JPS60214734A - 脳内の神経伝達改善用組成物 - Google Patents
脳内の神経伝達改善用組成物Info
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- JPS60214734A JPS60214734A JP59094739A JP9473984A JPS60214734A JP S60214734 A JPS60214734 A JP S60214734A JP 59094739 A JP59094739 A JP 59094739A JP 9473984 A JP9473984 A JP 9473984A JP S60214734 A JPS60214734 A JP S60214734A
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- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
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- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔発明の属する技術分野〕
本発明は、脳における神経伝達物質の作用を強化する方
法に関するものである。
法に関するものである。
通常の老化において、脳は神経伝達物質の先駆体に対す
る食餌及び血流に依存するノイロン、たとえばアセチル
コリン放出性(すなわち「コリン性」)ノイロン(これ
は、食餌レシチン又は循環コリンからアセチルコリンを
生成する);「カテコールアミン性」の遺恨(これはチ
ロシンからドーパミン、ノルエピネフイリン又はエピネ
フイリンを生成する);「セロトニン性」ノイロン(こ
れはトリプトファンからセロトニンを合成する);又は
「グリシン性」ノイマン(これはアミノ酸スレオニ/か
らグリシンを生成することがてきる)を含め種々のノイ
μ/を喪失する。ノイマンの細胞損失は、コリ/性ノイ
ロンが特定的に欠損しかつカテコールアミン性ノイロン
も喪失されうる老衰及びアルツハイメル病、又はドーパ
ミン性ノイロンに特に影響を与えるパーキンソン氏病の
ような特定の神経症において特に悪化する。残念ながら
、現在のところ特に一般的な老齢者又は神経症を有する
患者において、どの位の種類のノイマンが喪失されてい
るかを決定する手段はないさらに、他の神経伝達物質も
欠損していれば、欠損神経伝達物質の1つを補充する処
置は大して有益とならないであろう。理想的には、この
ノイマン喪失に対する処置は、数種の神経伝達剤の合成
及び放出を増大させうるが各伝達物質の放出が欠損して
いる場合にのみ効果を示すような薬剤を脳に供給するこ
とである。
る食餌及び血流に依存するノイロン、たとえばアセチル
コリン放出性(すなわち「コリン性」)ノイロン(これ
は、食餌レシチン又は循環コリンからアセチルコリンを
生成する);「カテコールアミン性」の遺恨(これはチ
ロシンからドーパミン、ノルエピネフイリン又はエピネ
フイリンを生成する);「セロトニン性」ノイロン(こ
れはトリプトファンからセロトニンを合成する);又は
「グリシン性」ノイマン(これはアミノ酸スレオニ/か
らグリシンを生成することがてきる)を含め種々のノイ
μ/を喪失する。ノイマンの細胞損失は、コリ/性ノイ
ロンが特定的に欠損しかつカテコールアミン性ノイロン
も喪失されうる老衰及びアルツハイメル病、又はドーパ
ミン性ノイロンに特に影響を与えるパーキンソン氏病の
ような特定の神経症において特に悪化する。残念ながら
、現在のところ特に一般的な老齢者又は神経症を有する
患者において、どの位の種類のノイマンが喪失されてい
るかを決定する手段はないさらに、他の神経伝達物質も
欠損していれば、欠損神経伝達物質の1つを補充する処
置は大して有益とならないであろう。理想的には、この
ノイマン喪失に対する処置は、数種の神経伝達剤の合成
及び放出を増大させうるが各伝達物質の放出が欠損して
いる場合にのみ効果を示すような薬剤を脳に供給するこ
とである。
を特徴とする病状、たとえばアルッハイメル不病(恐ら
く生存するノイマンがしばしば刺戟されて喪失ノイマン
を補給する)を処置するのに有用であり、さらにアセチ
ルコリンを放出することにより作用するか或いは副作用
としてアセチルコリンのノイμ/を消耗する薬剤に対す
る補給剤として有用であることが知られている。さらに
、チロシyを投与すると、同様に急速刺戟性フイルタか
らのカテコールアミ/の放出を高め、またトリプト。
ファン若しくはスレオニンを投与すると、それぞれセロ
トニン性若しくはグリシン性ノイロンにおける七四トニ
ン若しくはグリシン生成を高めることも知られている。
く生存するノイマンがしばしば刺戟されて喪失ノイマン
を補給する)を処置するのに有用であり、さらにアセチ
ルコリンを放出することにより作用するか或いは副作用
としてアセチルコリンのノイμ/を消耗する薬剤に対す
る補給剤として有用であることが知られている。さらに
、チロシyを投与すると、同様に急速刺戟性フイルタか
らのカテコールアミ/の放出を高め、またトリプト。
ファン若しくはスレオニンを投与すると、それぞれセロ
トニン性若しくはグリシン性ノイロンにおける七四トニ
ン若しくはグリシン生成を高めることも知られている。
さらに、これらアミノ酸のいずれかを投与する効果は、
インシュリン分泌を誘発しかつ脳中に摂取する所望アミ
ノ酸と競合する他のアミノ酸の血漿濃度を低下させるよ
うな炭水化物に対し適正割合でアミノ酸を与えることに
より高めうることも知られている。
インシュリン分泌を誘発しかつ脳中に摂取する所望アミ
ノ酸と競合する他のアミノ酸の血漿濃度を低下させるよ
うな炭水化物に対し適正割合でアミノ酸を与えることに
より高めうることも知られている。
患者に投与した際の神経伝達剤先駆体の゛効果を高める
手段を提供することが望ましい。神経伝達剤先駆体の組
合せを患者に投与した場合、相乗効果(添加物の効果よ
りも大きい)を得るためには、チロシンとコリンとの相
互作用を例とするような4つの条件が存在せねばならな
い。第1に、たとえば線条体のような脳領域にはドーパ
ミン性細胞とたとえばコリン性細胞(チロシンとコリン
の場合)との間に直接的相反シナプシスが存在せねばな
らないことが知られている。第2に、コリン性細胞とド
ーパミン性細胞との両者は、これら細胞が頻繁に刺戟す
る場合、多量の先駆体に露呈されると、より多量の神経
伝達物質を生成しかつ放出するという性質を有すること
も知られている。本発明の以前には、第3及び第4の条
件が必要であることは知られていなかった。第3の条件
は、コリン性細胞によるアセチルコリンの放出がドーパ
ミン性細胞の刺戟を増大させて、これら細胞をチロシン
依存性にせねばならないことである。第4の条件は、た
とえば老化又は病気によるように成る程度のドーパミン
性ノイロンの喪失が生存するドーパミン性ノイロンを頻
繁に刺戟し、かくしてチロシン依存性にすることである
。
手段を提供することが望ましい。神経伝達剤先駆体の組
合せを患者に投与した場合、相乗効果(添加物の効果よ
りも大きい)を得るためには、チロシンとコリンとの相
互作用を例とするような4つの条件が存在せねばならな
い。第1に、たとえば線条体のような脳領域にはドーパ
ミン性細胞とたとえばコリン性細胞(チロシンとコリン
の場合)との間に直接的相反シナプシスが存在せねばな
らないことが知られている。第2に、コリン性細胞とド
ーパミン性細胞との両者は、これら細胞が頻繁に刺戟す
る場合、多量の先駆体に露呈されると、より多量の神経
伝達物質を生成しかつ放出するという性質を有すること
も知られている。本発明の以前には、第3及び第4の条
件が必要であることは知られていなかった。第3の条件
は、コリン性細胞によるアセチルコリンの放出がドーパ
ミン性細胞の刺戟を増大させて、これら細胞をチロシン
依存性にせねばならないことである。第4の条件は、た
とえば老化又は病気によるように成る程度のドーパミン
性ノイロンの喪失が生存するドーパミン性ノイロンを頻
繁に刺戟し、かくしてチロシン依存性にすることである
。
本発明は、(a)コリン又はコリン先駆体と、(b)神
経伝達物質に対し先駆体となるアミノ酸、すなわちチロ
シン、トリプトファン又はスレオニンとの同時投与が、
それらの対応する両神経伝達物質、すなわち(a)アセ
チルコリン及び(b)ドーパミン、セレトニン又はグリ
シンの両者の放出を増大させるという知見に基づいてい
る。コリン又はコリン先駆体とアミノ酸とは同時に患者
に投与される。これら組成物の同時投与は老衰、アルッ
ハイメル病又はバーキンンン氏病のような神経症を有す
る患者に対し特に有用であるが、通常の老齢者又は特定
の神経伝達物質を放出するノイロンの欠損を有する患者
にも有用である。
経伝達物質に対し先駆体となるアミノ酸、すなわちチロ
シン、トリプトファン又はスレオニンとの同時投与が、
それらの対応する両神経伝達物質、すなわち(a)アセ
チルコリン及び(b)ドーパミン、セレトニン又はグリ
シンの両者の放出を増大させるという知見に基づいてい
る。コリン又はコリン先駆体とアミノ酸とは同時に患者
に投与される。これら組成物の同時投与は老衰、アルッ
ハイメル病又はバーキンンン氏病のような神経症を有す
る患者に対し特に有用であるが、通常の老齢者又は特定
の神経伝達物質を放出するノイロンの欠損を有する患者
にも有用である。
本発明によれば、コリン又は解離してコリンな生成する
化合物を、神経伝達物質に対し先駆体となるアミノ酸よ
り前に又はそれと−緒に患者へ経口投与して、コリン及
びアミノ酸の血中濃度を高め、それにより脳中のアセチ
ルコリン及びその他の神経伝達物質の濃度を上昇させる
。アセチルコリンは、コリンアセチルトランスフェラー
ゼ(OA’!’)により触媒される反応で、コリンとア
セチルOoAとから合成され、アミノ酸は他の酵素によ
り他の神経伝達物質に変換される。コリン又、ま解離し
てコリンな生成する化合物とアミノ酸との同時投与は、
アミノ酸とコリン若しくはコリン先駆体との両者の神経
学的効果を高めることが見出された。
化合物を、神経伝達物質に対し先駆体となるアミノ酸よ
り前に又はそれと−緒に患者へ経口投与して、コリン及
びアミノ酸の血中濃度を高め、それにより脳中のアセチ
ルコリン及びその他の神経伝達物質の濃度を上昇させる
。アセチルコリンは、コリンアセチルトランスフェラー
ゼ(OA’!’)により触媒される反応で、コリンとア
セチルOoAとから合成され、アミノ酸は他の酵素によ
り他の神経伝達物質に変換される。コリン又、ま解離し
てコリンな生成する化合物とアミノ酸との同時投与は、
アミノ酸とコリン若しくはコリン先駆体との両者の神経
学的効果を高めることが見出された。
コリンはコリン塩又はエステル、たとえば塩化物、重酒
石酸塩若しくはステアリン酸塩などとして、或いはコリ
ンまで解離する化合物、たとえばスピンゴミエリン、シ
チジンージホスホコリン、アシルグリセロホスホコリン
、たとえばレシチン、リソレシチン、グリセロホスファ
チジルコリン、その混合物などとして投与することがで
きる。本明細書中に使用するアシルグリセロホスホコリ
ンという用語は式: %式% 〔式中、FA、及びFA9は同一でも異なってもよく、
6〜26個の炭素原子、一般に16〜24個の炭素原子
を有する脂肪酸残基であって、飽和でも不飽和でもよく
、たとえばパルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリ
ン酸、オレイン酸、リノール酸、エイコセン酸、アラキ
ドン酸、ドコサヘキサン酸、エノコサベンクエン酸、リ
ルン酸、その混合物などとすることができる〕の化合物
を意味する。アシログリセロホスホコリy (1) 脂
肪酸残基は、このアシログリセロホスホコリン(たとえ
ば、レシチン)をホスホリバーゼム1若しくはA2(1
個の脂肪酸残基を開裂する)と反応させ、又は次いでホ
スホリパーゼBCJmu酸残基の両者を開裂することが
望ましい場合)と反応させ、かつ次いで開裂化合物を所
望の脂肪酸と反応させて容易に変化させることができる
。これらのコリン生成化合物も、通常より低い血漿コリ
ン濃度を有する患者、たとえば腎臓透析を受けている患
者へ投与することができる。コリン減としてはアシルグ
リセロホスホコリン、たとえばレシチンを使用するのが
好適である。何故なら、これはコリンと異なり腸内にお
いて分解しないからである。コリン又はコリンまで解離
する化合物は、患者の血流中に少なくとも約20〜30
ナノモル/ml、一般に約10〜50ナノモル/コのコ
リン濃度が得られるように投与される。たとえば、塩化
コリンなカプセル又は錠剤として投与する場合、適する
投与量は約1〜30g7日、好ましくは3〜20g/日
であり、500〜1ooo1ng/カプセル若しくは錠
剤1個として分割投与する。塩化コリンなたとえば甘味
エリキシルなどのような慣用の液体キャリヤと混合した
液状として投与する場合、約1〜1,0,9/15ゴ、
好ましくは約2〜5 g715mを使用することができ
る。液体キャリヤ中にレシチンを使用する場合、これは
約0.1〜50g/日の量で投与される。レシチンを粒
状、錠剤又はカプセルとして投与する場合、これは約0
.1〜10097日、一般に約10〜50ナノ日の量で
使用される。通常、レシチンは純粋化合物として入手で
きず、レシチンが混合物の約20〜30重量%を占める
他のホスホリピドとの混合物として入手される。
石酸塩若しくはステアリン酸塩などとして、或いはコリ
ンまで解離する化合物、たとえばスピンゴミエリン、シ
チジンージホスホコリン、アシルグリセロホスホコリン
、たとえばレシチン、リソレシチン、グリセロホスファ
チジルコリン、その混合物などとして投与することがで
きる。本明細書中に使用するアシルグリセロホスホコリ
ンという用語は式: %式% 〔式中、FA、及びFA9は同一でも異なってもよく、
6〜26個の炭素原子、一般に16〜24個の炭素原子
を有する脂肪酸残基であって、飽和でも不飽和でもよく
、たとえばパルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリ
ン酸、オレイン酸、リノール酸、エイコセン酸、アラキ
ドン酸、ドコサヘキサン酸、エノコサベンクエン酸、リ
ルン酸、その混合物などとすることができる〕の化合物
を意味する。アシログリセロホスホコリy (1) 脂
肪酸残基は、このアシログリセロホスホコリン(たとえ
ば、レシチン)をホスホリバーゼム1若しくはA2(1
個の脂肪酸残基を開裂する)と反応させ、又は次いでホ
スホリパーゼBCJmu酸残基の両者を開裂することが
望ましい場合)と反応させ、かつ次いで開裂化合物を所
望の脂肪酸と反応させて容易に変化させることができる
。これらのコリン生成化合物も、通常より低い血漿コリ
ン濃度を有する患者、たとえば腎臓透析を受けている患
者へ投与することができる。コリン減としてはアシルグ
リセロホスホコリン、たとえばレシチンを使用するのが
好適である。何故なら、これはコリンと異なり腸内にお
いて分解しないからである。コリン又はコリンまで解離
する化合物は、患者の血流中に少なくとも約20〜30
ナノモル/ml、一般に約10〜50ナノモル/コのコ
リン濃度が得られるように投与される。たとえば、塩化
コリンなカプセル又は錠剤として投与する場合、適する
投与量は約1〜30g7日、好ましくは3〜20g/日
であり、500〜1ooo1ng/カプセル若しくは錠
剤1個として分割投与する。塩化コリンなたとえば甘味
エリキシルなどのような慣用の液体キャリヤと混合した
液状として投与する場合、約1〜1,0,9/15ゴ、
好ましくは約2〜5 g715mを使用することができ
る。液体キャリヤ中にレシチンを使用する場合、これは
約0.1〜50g/日の量で投与される。レシチンを粒
状、錠剤又はカプセルとして投与する場合、これは約0
.1〜10097日、一般に約10〜50ナノ日の量で
使用される。通常、レシチンは純粋化合物として入手で
きず、レシチンが混合物の約20〜30重量%を占める
他のホスホリピドとの混合物として入手される。
本発明の方法において、コリン又はコリンまで解離する
化合物は、アミノ酸と同時に投与される。
化合物は、アミノ酸と同時に投与される。
本発明で使用される組成物の投与は経口的、腹腔内、皮
下、静脈又は筋肉内で行なうことができる。
下、静脈又は筋肉内で行なうことができる。
アミノ酸チロシン若しくはチロシン先駆体(7エ二ル7
ラニン)、スレオニン又はトリプトファンはそのまま
で、或いは塩若しくはエステルとして、ペプチドとして
、又は代謝されて生体内でアミノ酸を与える化合物(た
とえばα−ケトアミノ酸)として使用することができる
。便利には、本発明に使用する組成物は、たとえば水又
は、無菌塩溶液のような、無害のベヒクルに1又は通常
の固体希釈剤若しくはキャリヤを含有する錠剤若しくは
粉末として、或いは食品又は腸内栄養混合物として混合
し又は溶解させる。本発明に使用する組成物は、望まし
くない副作用を避けるような濃度で投与される。ヒトに
おいて、チロシンの有用投与量は約0,5〜250■/
kg(投与経路に依存する)であり、好ましくは静脈投
与の場合には約0.5〜50■/kl?であり、かつ経
口投与の場合には10〜200 q/に9である。スレ
オニン及びトリプトファンの投与量も同様である。でき
ればチロシン若しくはフェニルアラニンの投与は、脳中
への吸収が競合しかつドーパミンをそれ自体では生成し
ないような他のアミノ酸の不存在下で行なうべきである
。トリプトファンを投与する場合、これはカフェイン又
はその他の緩和な刺戟剤と共に投与して、眠気に対する
作用を抑制することができる。
ラニン)、スレオニン又はトリプトファンはそのまま
で、或いは塩若しくはエステルとして、ペプチドとして
、又は代謝されて生体内でアミノ酸を与える化合物(た
とえばα−ケトアミノ酸)として使用することができる
。便利には、本発明に使用する組成物は、たとえば水又
は、無菌塩溶液のような、無害のベヒクルに1又は通常
の固体希釈剤若しくはキャリヤを含有する錠剤若しくは
粉末として、或いは食品又は腸内栄養混合物として混合
し又は溶解させる。本発明に使用する組成物は、望まし
くない副作用を避けるような濃度で投与される。ヒトに
おいて、チロシンの有用投与量は約0,5〜250■/
kg(投与経路に依存する)であり、好ましくは静脈投
与の場合には約0.5〜50■/kl?であり、かつ経
口投与の場合には10〜200 q/に9である。スレ
オニン及びトリプトファンの投与量も同様である。でき
ればチロシン若しくはフェニルアラニンの投与は、脳中
への吸収が競合しかつドーパミンをそれ自体では生成し
ないような他のアミノ酸の不存在下で行なうべきである
。トリプトファンを投与する場合、これはカフェイン又
はその他の緩和な刺戟剤と共に投与して、眠気に対する
作用を抑制することができる。
さらに、アミノ酸は、たとえば蔗糖、ブドウ糖などのよ
うなインシュリン放出性炭水化物と共に投与して、脳吸
収につき競合するようなロイシン、イソロイシン及びバ
リンの血漿濃度を低下させることもできる。
うなインシュリン放出性炭水化物と共に投与して、脳吸
収につき競合するようなロイシン、イソロイシン及びバ
リンの血漿濃度を低下させることもできる。
以下の例により本発明を説明するが、これらのみに限定
されない。
されない。
1ユ
コリンとチロシンとの同時投与がそれらの個々の効果の
合計よりもずっと大きい効果をもたらすこと、すなわち
これらが互いに補強し合うことを示すために、ラッテに
つき試験を行なった。成体の雄スプラグドーリ一種のラ
ッテに対し脳の片側に病巣を与えた。他方の側は正常な
対照として作用させた(従来、片側病巣によっては影響
を受けないことが示されている)。この病巣は、黒質か
ら線条体まで延在するドーパミン性ノイpン(すなわち
、その喪失がヒトのパーキンソン氏病の最大原因となる
が、「通常」の老齢者にも欠損しているフィリン)を部
分的に破壊した。フィリンの75%が破壊されると、生
存する黒質ノイロンはそれらが刺戟する頻度を増大させ
ることにより応答することが従来示されている。この点
に関し、対応する損失を有する動物又はヒトは、ストレ
スを受けない限りこれらの徴候を示さない。しかしなが
ら、50〜60%の病巣を越えると、これらの徴候が一
般に表われる。さらに、これらの動物において、補給的
にチロシンを投与してもドーパミンの合成若しくは放出
に対し何らの効果も示さず(ドーパミン代謝物HVA、
ホモバニリン酸及びDOPAO、すなわちジヒドロキシ
フェニル酢酸の線条体中の濃度を測定して推定される)
、病巣側においてその合成及び放出を高めることが従来
水されている。
合計よりもずっと大きい効果をもたらすこと、すなわち
これらが互いに補強し合うことを示すために、ラッテに
つき試験を行なった。成体の雄スプラグドーリ一種のラ
ッテに対し脳の片側に病巣を与えた。他方の側は正常な
対照として作用させた(従来、片側病巣によっては影響
を受けないことが示されている)。この病巣は、黒質か
ら線条体まで延在するドーパミン性ノイpン(すなわち
、その喪失がヒトのパーキンソン氏病の最大原因となる
が、「通常」の老齢者にも欠損しているフィリン)を部
分的に破壊した。フィリンの75%が破壊されると、生
存する黒質ノイロンはそれらが刺戟する頻度を増大させ
ることにより応答することが従来示されている。この点
に関し、対応する損失を有する動物又はヒトは、ストレ
スを受けない限りこれらの徴候を示さない。しかしなが
ら、50〜60%の病巣を越えると、これらの徴候が一
般に表われる。さらに、これらの動物において、補給的
にチロシンを投与してもドーパミンの合成若しくは放出
に対し何らの効果も示さず(ドーパミン代謝物HVA、
ホモバニリン酸及びDOPAO、すなわちジヒドロキシ
フェニル酢酸の線条体中の濃度を測定して推定される)
、病巣側においてその合成及び放出を高めることが従来
水されている。
片側病巣を設定してから約1週間後、動物に塩化コリン
のみ(10ナノモル/kg)又はチロシンつみ(250
■/ユ)又はその両者を摂取させ、1時間後に殺した。
のみ(10ナノモル/kg)又はチロシンつみ(250
■/ユ)又はその両者を摂取させ、1時間後に殺した。
HVAとDOPAOとを病巣のない側及び病巣側からの
線条体において測定した(第1表)。非病巣側において
は、チロシンだけ又はコリンだけのいずれもドーパミン
放出を高めなかった(すなわち、代謝物HVA及びDO
PAOの線条体濃度に反映される)。しかしながら、こ
れら両化合物を与えると代謝物における顕著な増加をも
たらした。病巣側においては、前記に示したようにチロ
シンのみがドーパミン放出を高め(DOPAOを0.1
1から0.19まで高め、かツHvAを0.08から0
.14まで高める)、コリンだけのものは効果がなかっ
た。これら2種の先駆体を与えると、ドーパミン放出を
著しく増加させた(D。
線条体において測定した(第1表)。非病巣側において
は、チロシンだけ又はコリンだけのいずれもドーパミン
放出を高めなかった(すなわち、代謝物HVA及びDO
PAOの線条体濃度に反映される)。しかしながら、こ
れら両化合物を与えると代謝物における顕著な増加をも
たらした。病巣側においては、前記に示したようにチロ
シンのみがドーパミン放出を高め(DOPAOを0.1
1から0.19まで高め、かツHvAを0.08から0
.14まで高める)、コリンだけのものは効果がなかっ
た。これら2種の先駆体を与えると、ドーパミン放出を
著しく増加させた(D。
PAOを0.28まで高め、かツHVAを0.24まで
高めた)。コリンによるチロシン効果の強化は恐らく線
条体自身におけるアセチルコリン放出の増加に反映する
。次いで、アセチルコリンはトランスシナプシス又はプ
レシナプシス受容体を介して作用する。セレトニン性、
ノルアドレナリン性及びグリシン性のフイルタもプリン
性ノイロンとシナグシス接触すると思われるので、血中
コリン濃度の上昇はこれら先駆体(トリプトファン、チ
ロシフ、スレオニン)の効果を高めることが明らかであ
る。さらに、脳は、フイルタがその刺戟頻度を変調する
ことにより応答するかどうかを決定する。
高めた)。コリンによるチロシン効果の強化は恐らく線
条体自身におけるアセチルコリン放出の増加に反映する
。次いで、アセチルコリンはトランスシナプシス又はプ
レシナプシス受容体を介して作用する。セレトニン性、
ノルアドレナリン性及びグリシン性のフイルタもプリン
性ノイロンとシナグシス接触すると思われるので、血中
コリン濃度の上昇はこれら先駆体(トリプトファン、チ
ロシフ、スレオニン)の効果を高めることが明らかであ
る。さらに、脳は、フイルタがその刺戟頻度を変調する
ことにより応答するかどうかを決定する。
「正常」な非病巣側におけるドーパミン放出を高めるチ
ロシン+コリンの能力は、先駆体の混合物が明白な神経
症を併なわずにヒトにおける有用な効果を示すという証
明を与える(たとえば、老齢者は幾つかのフイルタを喪
失しているが、明確な徴候を示すものは極く僅かである
。子供及び若年層は、「最小の脳機能不全」を有する)
。
ロシン+コリンの能力は、先駆体の混合物が明白な神経
症を併なわずにヒトにおける有用な効果を示すという証
明を与える(たとえば、老齢者は幾つかのフイルタを喪
失しているが、明確な徴候を示すものは極く僅かである
。子供及び若年層は、「最小の脳機能不全」を有する)
。
第 I 表
ラッテの線条体におけるドーパミン代謝物に対するコリ
ン+チロシンの効果 処置 非病巣側 病巣側 DOPAOHVA DOPAOHVA 比較 0.52 0.48 0.11 0.08チロシ
y O,510,500,190,14*コリン 0.
56 0.53 0.12 0.08本 チロシン+コリン 0.66 0.58 0.28 0
.24**動物は塩化コリン(10ナノモル/kI!、
経口)、チロシフ (250M9/kI!、腹腔内)又
、jlfii者ヲ、6−ヒドロキシドーパミンにより部
分的な片側黒質病巣を設置してから5〜8日後に摂取し
た。
ン+チロシンの効果 処置 非病巣側 病巣側 DOPAOHVA DOPAOHVA 比較 0.52 0.48 0.11 0.08チロシ
y O,510,500,190,14*コリン 0.
56 0.53 0.12 0.08本 チロシン+コリン 0.66 0.58 0.28 0
.24**動物は塩化コリン(10ナノモル/kI!、
経口)、チロシフ (250M9/kI!、腹腔内)又
、jlfii者ヲ、6−ヒドロキシドーパミンにより部
分的な片側黒質病巣を設置してから5〜8日後に摂取し
た。
これら動物をその1時間後に殺した。データはナノグラ
ム/組織ダとして示す。
ム/組織ダとして示す。
* P<0.05 対応する比較組織とは異なる。
本*P<0.01 対応する比較組織とは異なる。
手続補正書
補正をする者
代理人
補正の対象 蒲111#GO−214734(6)補正
の内容 別紙の通り (5) コリン先駆体がシチジンージホスホコリンでボ
ッ 1番 化の悪影響を緩和する方法。
の内容 別紙の通り (5) コリン先駆体がシチジンージホスホコリンでボ
ッ 1番 化の悪影響を緩和する方法。
(14) コリン先駆体がアシルグリセロホスホコリン
である特許請求の範囲第10項記載の方法。
である特許請求の範囲第10項記載の方法。
(I5) コリン先駆体がレシチンである特許請求の範
囲第10項記載の方法。
囲第10項記載の方法。
(16) コリン先駆体が塩化コリンである特許請求の
範囲第10項記載の方法。
範囲第10項記載の方法。
αη コリン先駆体がシチジンージホスホコリンである
特許請求の範囲第10項記載の方法。
特許請求の範囲第10項記載の方法。
α〜 アミノ酸がチロシンである特許請求の範囲第10
項記載の方法。
項記載の方法。
翰 アミノ酸がトリプトファンである特許請求の範囲第
10項記載の方法。
10項記載の方法。
翰 アミノ酸がスレオニンである特許請求の範囲第10
項記載の方法。
項記載の方法。
CI)投与組成物がインシュリン放出性炭水化物を含む
特許請求の範囲第10項記載の方法。
特許請求の範囲第10項記載の方法。
Qり 投与組成物がインシュリン放出性炭水化物を含む
特許請求の範囲第15項記載の方法。
特許請求の範囲第15項記載の方法。
(ハ)投与組成物がインシュリン放出性炭水化物を含む
特許請求の範囲第16項記載の方法。
特許請求の範囲第16項記載の方法。
(財)投与組成物がインシュリン放出性炭水化物を含む
特許請求の範囲第17項記載の方法。」五 明細書4頁
下から3行の「ノイコン」を「ノイマン」に訂正する。
特許請求の範囲第17項記載の方法。」五 明細書4頁
下から3行の「ノイコン」を「ノイマン」に訂正する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 (1)” (a)フェニルアラニン、チロシン、スレオ
ニン、トリプトファ/及びその混合物よりなる群から選
択されるアミノ酸と、(b)患者の血中コリン濃度を約
10〜50ナノモル/1まで上昇させかつ充分量の脳ア
セチルコリンを放出するのに有効な量のコリン、コリン
先駆体及びその混合物よりなる群から選択される化合物
とからなる組成物。 (2) コリン先駆体がアシルグリセロホスホコリンで
ある特許請求の範囲第1項記載の組成物。 (3) コリン先駆体がレシチンである特許請求の範囲
第1項記載の組成物。 (4) コリン先駆体が塩、化コリンである特許請求の
範囲第1項記載の組成物。 IRI コ1】ソ沈[&?−シ手Qンーυ±ス永コ11
ンである特許請求の範囲第1項記載の組成物。 (6) アミノ酸がチロシンである特許請求の範囲第1
項記載の組成物。 (7) アミノ酸がトリプトファンである特許請求の範
囲第1項記載の組成物。 (8) アミノ酸がスレオニンである特許請求の範囲第
1項記載の組成物。 (9) インシュリン放出性炭水化物を含む特許請求の
範囲第1項記載の組成物。 輪 インシュリン放出性炭水化物を含む特許請求の範囲
第6項記載の組成物。 (6) インシュリン放出性炭水化物を含む特許請求の
範囲第7項記載の組成物。 (ロ)インシュリン放出性炭水化物を含む特許請求の範
囲第8項記載の組成物。 (ロ)←)フェニルアラニン、チロシン、スレオニン、
トリプトファン及びその混合物よりなる群から選択され
るアミノ酸と、(b)患者の血中コリン濃度を約10〜
50ナノモル/IILlまで上昇させかつ充分量の脳ア
セチルコリンを放出するのに有効な最のコリン、コリン
先駆体及びその混合物よりなる群から選択される化合物
とからんる組成物を投与することを特徴とする、患者に
おける神経症又は老化の悪影響を緩和する方法。 (14)コリン先駆体がシチジンージホスホコリンであ
る特許請求の範囲第10項記載の方法。 (15)コリン先駆体がレシスチである特許請求の範囲
第10項記載の方法。 (16)コリン先駆体が塩化コリンである特許請求の範
囲第10項記載の方法。 (17)コリン先駆体がシチジン−ジホスホコリンであ
る特許請求の範囲第10項記載の方法。 (18)アミノ酸がチロシンである特許請求の範囲第1
0項記載の方法。 (19)アミノ酸がトリプトフアンである特許請求の範
囲第10項記載の方法。 (20)アミノ酸がスレオニンである特許請求の範囲第
10項記載の方法。 (21)投与組成物がインシュリン放出成炭水化物を含
む特許請求の範囲第10項記載の方法。 (22)投与組成物がインシュリン放出成炭水化物を含
む特許請求の範囲第15項記載の方法。 (23)投与組成物がインシュリン放出成炭水化物を含
む特許請求の範囲第16項記載の方法。 (24)投与組成物がインシュリン放出成炭水化物を含
む特許請求の範囲第17項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US49520283A | 1983-05-16 | 1983-05-16 | |
US495202 | 1983-05-16 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS60214734A true JPS60214734A (ja) | 1985-10-28 |
JPH0141124B2 JPH0141124B2 (ja) | 1989-09-04 |
Family
ID=23967687
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP59094739A Granted JPS60214734A (ja) | 1983-05-16 | 1984-05-14 | 脳内の神経伝達改善用組成物 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0125900B1 (ja) |
JP (1) | JPS60214734A (ja) |
AT (1) | ATE45672T1 (ja) |
CA (1) | CA1228301A (ja) |
DE (1) | DE3479477D1 (ja) |
ES (1) | ES8602409A1 (ja) |
GR (1) | GR79973B (ja) |
IL (1) | IL71819A (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2657013B1 (fr) * | 1990-01-18 | 1992-05-15 | Medgenix Group Sa | Composition dietetique a base de polypeptides et acides amines. |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS54145219A (en) * | 1978-04-24 | 1979-11-13 | Massachusetts Inst Technology | Composition for increasing dopamine and norepinephilin content within neurosynapse |
JPS5566512A (en) * | 1978-11-15 | 1980-05-20 | Massachusetts Inst Technology | Method and composition for treating difficulties by administration of choline or choline dissociating compound |
JPS56500374A (ja) * | 1979-04-05 | 1981-03-26 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1114295A (en) * | 1977-11-02 | 1981-12-15 | John H. Growdon | Process and composition for treating disorders by administering choline or a compound that dissociates to choline |
US4296119A (en) * | 1978-04-24 | 1981-10-20 | Massachusetts Institute Of Technology | Process and composition for reducing blood pressure in animals |
EP0005333B1 (en) * | 1978-04-24 | 1982-04-07 | Massachusetts Institute Of Technology | A pharmaceutical composition comprising an amino acid for reducing blood serum prolactin levels |
DE2915433A1 (de) * | 1979-04-17 | 1980-10-30 | Christensen Plantorgan Werk | Verwendung von physiologisch vertraeglichen methyldonatoren |
US4397866A (en) * | 1979-05-07 | 1983-08-09 | Massachusetts Institute Of Technology | Process for increasing glycine levels in the brain and spinal cord |
-
1984
- 1984-05-11 AT AT84303195T patent/ATE45672T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-05-11 DE DE8484303195T patent/DE3479477D1/de not_active Expired
- 1984-05-11 EP EP84303195A patent/EP0125900B1/en not_active Expired
- 1984-05-13 IL IL71819A patent/IL71819A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-05-14 JP JP59094739A patent/JPS60214734A/ja active Granted
- 1984-05-15 ES ES532873A patent/ES8602409A1/es not_active Expired
- 1984-05-16 GR GR74742A patent/GR79973B/el unknown
- 1984-05-16 CA CA000454518A patent/CA1228301A/en not_active Expired
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS54145219A (en) * | 1978-04-24 | 1979-11-13 | Massachusetts Inst Technology | Composition for increasing dopamine and norepinephilin content within neurosynapse |
JPS5566512A (en) * | 1978-11-15 | 1980-05-20 | Massachusetts Inst Technology | Method and composition for treating difficulties by administration of choline or choline dissociating compound |
JPS56500374A (ja) * | 1979-04-05 | 1981-03-26 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0125900B1 (en) | 1989-08-23 |
DE3479477D1 (en) | 1989-09-28 |
CA1228301A (en) | 1987-10-20 |
ES532873A0 (es) | 1985-12-16 |
ES8602409A1 (es) | 1985-12-16 |
IL71819A0 (en) | 1984-09-30 |
EP0125900A1 (en) | 1984-11-21 |
IL71819A (en) | 1987-12-31 |
GR79973B (ja) | 1984-10-31 |
JPH0141124B2 (ja) | 1989-09-04 |
ATE45672T1 (de) | 1989-09-15 |
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