JP4295429B2 - L−カルニチンまたはアルカノイルl−カルニチンおよび長鎖アルカノイルを含む組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、脂質代謝異常または血小板凝集の増大に起因する疾患の予防および治療のための医薬組成物に関する。
【0002】
工業国の人口事情の中で、ゆっくりではあるが漸進的な予想寿命の増加が注目されている;これはイタリアだけの現象ではなく、他の工業化された西欧諸国や日本の問題でもある。西欧諸国での主な死亡原因は、本質的に心血管系の疾患に帰することが出来る。そしてこの疾患は死因となる以外に、長期間の入院と不具の原因でもあり、国家衛生機関にかなりの経費の負担をかけている。
【0003】
イタリアでは、脂質代謝異常関連の心血管性疾患は、全死亡率の40%以上を占めている。コレステロールと冠血管性心臓障害の間の関係に関する我々の知識は近年行われた疫学研究からのものである。これらの研究の結論は、重症の冠血管性アテローム性動脈硬化症および冠血管性心疾患の進行は、血清コレステロールレベルと密接に関連していることを示す。末梢神経障害は多数の人々を悩ましており、一般的には彼等に死をもたらすことはないが、その生活の質を悪化させ得る。これらの病状は、その原因がウイルス性(ヘルペス帯状疱疹)、虚血性(アテローム性動脈硬化症)、代謝性(糖尿病、腎臓および肝臓不全)、毒性(アドリアマイシン、イソニアジド、ニトロフラントイン)、物理的(圧縮、トラッピング(trapping)、破壊)、放射線および遺伝的要因に起因し得、免疫系疾患に関連する要因にも起因し得るので、異種群の疾患を構成する。更に、疾患形態の実際の病因が何であっても、異常な膜流動性は細胞脂質、コレステロール、ガングリオシドまたは血小板凝集の異常の結果として常に検出され得る。
【0004】
文献中に近年報告されたデータは実際、糖尿病性末梢神経疾患の発症が、血小板凝集の増大により促進されることを示す。
【0005】
高脂血症の場合、適切な食餌による食習慣の矯正は常に最初に取られる治療的手段である。しかしながら、厳格な食餌規制が多くの患者が耐え難いものであること、高コレステロール血症が重篤であることまたは遺伝的抵抗性のために、満足のいく結果が常に得られるとは限らない。
【0006】
これらの患者において所望される結果、すなわちトリグリセリドおよびコレステロールの血中レベルの正常化を得るためには、薬理学的治療に訴えなければならない。市場には高トリグリセリド血症および高コレステロール血症の治療のために有用な多くの薬物がある。フィブレートやスタチンはこの目的のための最良の薬剤であるが、副作用が全くないというわけではない。動物やヒトにおける実験の結果は、コレステロールレベルを低下させるために、これら2種類の薬物を用いた薬理学的治療は心疾患のためにかなり危険な状態にある患者に短期間のみ与えられるべきであることを示唆している(ジャマ(JAMA) 1996年;275:55-60)。リグノセリン酸(テトラコサノール)からトリアコンタノールに渡るC24-C32の長鎖脂肪酸アルコールの混合物であり、サトウキビのワックスクチクラ、コメまたは小麦の胚芽オイル、イチョウ(Ginkgo biloba)またはエフェドラ ゲラディナ(Ephedra geradina)の葉から得られたポリコサノールは臨床実施に実験的に導入かつ実施され、脂質代謝疾患の治療のために用いられることが知られている。血小板の凝集へのポリコサノールの同様の好ましい効果が実験的にも臨床的にも見出されている。
【0007】
L-カルニチンおよび多くのアルカノイルL-カルニチンの血清トリグリセリドおよび血清コレステロール低下作用がよく知られている;US特許4,255,449およびUS特許4,268,524は、種々の心血管障害の病因子を構成する、低密度リポタンパク質(LDL)+超低密度リポタンパク質(VLDL)の高密度リポタンパク質(HDL)に対する異常な高比率を正常化するための、L-カルニチンおよびアルカノイルL-カルニチンの使用をそれぞれ記載する。脂肪酸のβ酸化によりL-カルニチンはその蓄積を妨げることが出来、細胞外および細胞内ミトコンドリアCoAの調節により細胞エネルギーの要求を補充することが出来る(ブレムナー ワイ(Bremner Y)、ティブス(TIBS)2、207、1977)。
【0008】
同様によく知られているのは、末梢神経疾患の臨床治療におけるアセチルL-カルニチンの使用である;例えば、US特許4,751,242を参照されたい。L-カルニチンおよび特にアセチルL-カルニチンまたはプロピオニルL-カルニチンは、シクロオキシゲナーゼおよびリポオキシゲナーゼにより種々の血管収縮および凝集促進因子が生成される元となる脂肪基質を変化させ、その合成を低下させかつ抗凝集因子および血管拡張因子の合成を促進させることにより作用し得る。
【0009】
L-カルニチンまたは、直鎖または分枝鎖アルカノイルが2-6炭素原子を有するアルカノイルL-カルニチン、またはその薬理学上許容される塩の、長鎖(C24-C30)脂肪アルコール、特にポリコサノールまたはポリコサノールを含む天然抽出物との協調的使用-この用語は本明細書において詳細に定義する-は、そのコレステロール血値およびトリグリセロール血値低下および血小板凝集抑制作用に関して高い共同的効果を示すという驚くべき知見が得られた。
【0010】
よく知られるようにL-カルニチンまたはアルカノイルL-カルニチンおよびポリコサノールに毒性および副作用がないために、心血管性疾患の危険性の高い高コレステロール血症および/または高トリグリセリド血症の患者の短期、中期または長期の治療および、血小板凝集の増大および低下した酸素濃度に関連する病気(虚血)、例えば末梢神経障害や、特に糖尿病性末梢神経障害の予防と治療のために、本発明によるその協調使用は有用かつ安全なものとなる。
【0011】
明細書中に記載されている発明の内容中、前記化合物の「協調的使用」が意味するものは、その共投与、すなわちL-カルニチンまたはアルカノイルL-カルニチンの一つ、またはその薬理学上許容される塩の一つと、少なくとも一つのポリコサノールの実質上の同時投与、または、これとは別の、含まれるいずれかの賦形剤に加えて前記の作用成分の組み合わせ物または混合物を含む組成物の投与のいずれかである。
【0012】
それゆえ本発明の範囲はL-カルニチンまたはアルカノイルL-カルニチン、またはその薬理学上許容される塩の一つのポリコサノールとの共投与と、2つの活性成分の混合物を含む経口または非経口で投与され得る医薬組成物の両方を包含する。
【0013】
ポリコサノールは好ましくはトリアコンタノール、ヘキサコンタノール、エココサノール、ヘキサコサノール、テトラコサノール、ドトリアコンタノールおよびテトラコンタノールまたはそれらを含む天然産物または天然産物からの抽出物から選択されるべきであり、一方、アルカノイルL-カルニチンは、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリルおよびイソバレリルL-カルニチンまたはその薬理学上許容される塩の一つから選択されるべきである。
【0014】
より好ましくは、ポリコサノールはヘキサコサノールおよびアルカノイルL-カルニチン、プロピオニルL-カルニチンまたはその薬理学上許容される塩の一つであるべきである。
【0015】
アルカノイルL-カルニチンの薬理学上許容される塩が意味することは、有害な毒性または副作用を引き起こさない酸との塩のいずれかである。これらの酸は薬理学者および製薬における専門家によく知られている。
【0016】
アルカノイルL-カルニチンの薬理学上許容される塩の例は、クロライド、ブロマイド、オロテート、アスパルテート、酸アスパルテート、酸シトレート、酸ホスフェート、フマレートおよび酸フマレート、ラクテート、マレエートおよび酸マレエート、酸オキサレート、酸サルフェート、グルコースホスフェート、タートレートおよび酸タートレートであるが、これに限られない。
【0017】
単位投与量の形態の一つの好ましい組成物は、1-100mgのポリコサノールまたは等量の前記のポリコサノールを含む天然抽出物および100-2000mgのL-カルニチンまたは等量のアルカノイルL-カルニチンを含む組成物である。
【0018】
この新規な医薬組成物は、例えばアテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、虚血およびアテローム性心血管障害および末梢血管障害において生じる組織における高濃度の脂質に関連するすべての疾患状態の予防および治療に有用であり、血小板凝集増大および酸素濃度低下に関連する疾患、例えば末梢神経疾患および特に糖尿病性神経障害などの予防および治療に有用である。
【0019】
以下に記載するのは、L-カルニチンまたはその誘導体と上記のポリコサノールまたはポリコサノールを含む天然抽出物の組み合わせを用いて達成される驚くべきかつ思いがけない共同効果を立証することを目指した、最も意義深い実験研究の毒性試験の結果である。
【0020】
毒性試験
2g/kgのL-カルニチンまたは500mg/kgのヘキサコサノールを、単独または同投与量にて組み合わせてラットとマウスの両方に経口投与したが、こうして処置された動物は全く死亡せず、毒性のいずれの顕性の兆候も示さなかった。カルニチン250mg/kgまたはヘキサコサノール20mg/kgの、単独または組み合わせでの、30日間に延長した連続毎日投与においても、毒性反応または不十分な許容度のいずれの兆候も生まなかった。
【0021】
処置前後の体重と血液化学パラメーターを測定したが、コントロール動物と比較して有意な違いが全く示されなかった。さらに、主要器官(心臓、肺、肝臓、副腎および膵臓)の柔組織の組織学実験において、異常は見出されなかった。
【0022】
低酸素誘導ウサギの乳頭筋におけるATP濃度のテスト
平均体重2kgのニュージーランドウサギにこれらのテストを100mg/kgのL-カルニチンまたは10mg/kgのヘキサコサノールまたは、同投与量で組み合わされた2つの物質を含む溶液の3日間連続した毎日静脈注射を施し、試験に供した。処置しない一群の動物をコントロールグループとした。
【0023】
処置された全動物およびコントロール動物は、治療の3日目の終わり、最後の注射の2時間後に屠殺した。心臓を取り除き、直径1mmおよび厚さ4-5mmである乳頭筋の同等切片を単離した。これらの組織を(100%)飽和O2溶液を有する恒温槽中で潅流した。実験的低酸素条件をO2の代わりに槽中へN2(100%)を導入することにより作成した。乳頭筋のATP含量をストレーラー ビーエル(Strehler BL)により記載されている方法(酵素学IIIにおける方法-N.Y.アカド(Acad).プレス、871、1957)に従って分析した。90分間通常の潅流条件下に保持した組織サンプルを、低酸素条件下に60分置いた後に分析を行った。
【0024】
これらの実験で得られた結果は、L-カルニチンとヘキサコサノールの組み合わせを用いて処置された動物群においてのみATP濃度が通常レベルにとどまり、単なる追加的効果のみならず、低酸素におけるATP低下作用に対する乳頭筋のATPの保護におけるL-カルニチンとヘキサコサノールの真の共同作用が達成されることを示す。
【0025】
【0026】
冠血管結紮により誘導される心臓無酸素症のテスト
セリチ(Selych)ら(アンジオロジー11-398、1960)およびクラーク(Clark)ら(ジェイ ファーマコル メソッズ3-357、1980)により開示された技術による冠血管結紮により誘導される心筋無酸素症による左心室不整脈に対するL-カルニチンおよびヘキサコサノールおよびその組み合わせによる保護作用を評価するためのテストを行った。平均体重が350-400gのオスのウイスターラットに左冠状動脈の閉塞手術を行った。不整脈は冠血管結紮の4-7分以内に起こった。次いでコントロールラットのグループと、結紮の15分前に左心室にL-カルニチン(100mg/kg)、ヘキサコサノール(10mg/kg)または2つの物質を等投与量にて組み合わせて含む溶液をゆっくりと注射したラットのグループの両方に関して、心室異所性収縮を30分間数えた。
【0027】
左心室に注射されたL-カルニチンとヘキサコサノールの組み合わせは、異所性収縮の回数を大きく減少させた(コントロールに比べて70%以上の低下)が、L-カルニチンまたはヘキサコサノール単独の投与では、非常に限られた異所性収縮低下能しか認められなかった。。これらのテストは、心筋の収縮への無酸素症の有害な影響からの保護を提供することに関するL-カルニチンとヘキサコサノールの組み合わせの驚くべき共同効果をも示す。
【0028】
【0029】
実験的アテローム性動脈硬化症テスト
ラットにおける実験的アテローム性動脈硬化症の誘導試験において、L-カルニチンおよびヘキサコサノールの組み合わせを実験動物に投与することによりアテローム性動脈硬化症の発生が抑制され得、また組織損傷の誘導が減じられ、または抑えられることが明らかとなった。L-カルニチンとヘキサコサノールにより提供される保護は、2つの成分の個々の効果の合計から期待され得るものよりも実質上大きい。オスのウイスターラットを用い、実験的アテローム性動脈硬化症は、マニロウ(Manilow)により提案された方法(アテロスクレローシス 48:105、1983)により、24%カゼイン、10%コットンオイル、5%塩、60%シュガー、1%コレステロールおよびビタミンD2200mSTU/g食を含むアテローム性動脈硬化用食餌をラットに投与することにより誘導した。L-カルニチンおよびヘキサコサノールの両方の抗アテローム性動脈硬化症効果は、腹部大動脈の厚さとスダン(Sudan)IVにより誘導される染色の強度を1から5ポイントの得点システムを用いて重症度により測定する形態計測法を用いることにより評価した。その結果、L-カルニチンとヘキサコサノール両方がアテローム性動脈硬化障害の重症度を減じ得るが、最大の効果を生むのはとりわけこれら2つの化合物を組み合わせた使用であり、組み合わせは障害の発症を減じ得るかまたはほぼ完全に抑制することができるということを示すことが見出された。
【0030】
実験的コレステロール血症テスト
実験的コレステロール血症においても、L-カルニチンとヘキサコサノールの組み合わせの顕著な共同効果が検出された。これらのテストにおいて、実験的コレステロール血症はサートリ(Sirtori)により記載される方法(サートリ シーアール(Sirtori CR)、アテロスクレローシス26-27、1977)に従って誘導した。2つの化合物を組み合わせて用いるのと同様に、L-カルニチンとヘキサコサノールの両方を用いた処置を、毎日6週間、コレステロール血値低下食と組み合わせて継続して行った。処置の6週目の終わりに、血液コレステロールを、コレステロール低下食のみを与えたコントロール動物およびL-カルニチンまたはヘキサノールまたは2つの化合物の組み合わせにより処置した動物において分析した。ロシュラン(Roschlan)により記載された分析法(ロシュラン ピー(Roschlan P)、クリン ケム クリン バイオケム(Clin Chem Clin Biochem)12:403、1975)を用いた。記録されたコレステロール血値は、L-カルニチンまたはヘキサコサノール単独のコレステロール血症抑制作用はかなり小さいが、その組み合わせた使用は強力なコレステロール血症低下作用を呈し、これらのテストに関しても懸著な程度の共同作用を提示することを立証するものであった。
【0031】
【0032】
血小板凝縮抑制テスト
少なくとも300,000血小板/mm3を含む健康なボランティアからの血漿を用いてテストを行った。
【0033】
血小板測定をCA580A血小板測定器(デルコン(Delcon))を用いて行った。血小板の凝集を、凝集剤として2.5および5ng/mlのコラーゲンを用いて、ボーン(Born)とクロス(Cross)により記載された技術(ボーン ワイブイアール(Born YVR)、クロス エム(Cross M)、ジェイ フィジオル(J Physiol)26:25、1963)に従って誘導した。
【0034】
血小板の凝集を、エルヴィ(Elvi)840凝集測定器を用いて写真測定にて(ボーン ブイジェイアール(Born VJR)、ネイチャー194:927、1962)測定した。
【0035】
血小板の凝集をベース条件とL-カルニチン、ヘキサコサノールおよびL-カルニチン-ヘキサコサノールの組み合わせの存在下で10分間インキュベーションした後に測定した。コラーゲン(2.5ng/mL)により誘導された凝集効果は、L-カルニチンの存在により変化しなかったが、ヘキサコサノールはコラーゲン(ED505.5ng/ml)により誘導される血小板の凝集を部分的にのみ抑制し得た。。
【0036】
L-カルニチンとヘキサコサノールを同じ投与量で組み合わせた時、血小板凝縮の100%の抑制が達成された。L-カルニチンとヘキサコサノールの間の懸著な、そして驚くべき共同効果がこのように血小板凝縮の抑制に関して観察された。
【0037】
L-カルニチンまたはアルカノイルL-カルニチンまたはその薬理学上許容される塩の一つとヘキサコサノールの間の重量対重量比は広い範囲内で変化し得る。好ましくは、この比は1:1から2000:1の範囲であるべきである。一つの好ましい比は50:1である。
【0038】
本発明による組成物の無制限の例をこれ以下に示す。記載の簡潔化と単純化のために、L-カルニチンのみについて記載するが、記載された組成物は上記のアルカノイルL-カルニチンおよびL-カルニチンおよび上記のアルカノイルL-カルニチンの薬理学上許容される塩にも当てはまると理解されるべきである。
【0039】
1)
L-カルニチン 250mg
ヘキサコサノール 5mg
2)
L-カルニチン 500mg
ヘキサコサノール 10mg
3)
L-カルニチン 125mg
サトウキビの天然抽出物
ヘキサコサノール量として 10mg
4)
L-カルニチン 250mg
小麦の胚芽抽出物
ヘキサコサノール量として 10mg
5)
L-カルニチン 250mg
コメの胚芽抽出物
ヘキサコサノール量として 10mg
6)
L-カルニチン 250mg
ヘキサコサノール 5mg
ビタミンE 5mg
ビタミンB1 1mg
ビタミンB2 1mg
ビタミンA 1mg
カルシウムパントテネート10mg
マグネシウム 10mg
セレニウム 1mg
亜鉛 1mg
マンガン 1mg
Claims (11)
- L-カルニチンまたは、直鎖若しくは分枝鎖アルカノイルが2-6炭素原子を有するアルカノイルL-カルニチン、またはその薬理学上許容される塩および少なくとも1つのポリコサノールを活性成分として含み、コレステロール血値およびトリグリセリド血値低下作用を有する、脂質代謝異常、血小板の凝集増大または虚血性組織損傷に起因する疾患の治療のための、経口または非経口投与され得る医薬組成物。
- アルカノイルL-カルニチンが、アセチルL-カルニチン、プロピオニルL-カルニチン、ブチリルL-カルニチン、バレリルL-カルニチンおよびイソバレリルL-カルニチンから成る群から選択される請求項1の医薬組成物。
- ポリコサノールが、トリアコンタノール、ヘキサコサノール、ヘキサコンタノール、エココサノール、テトラコサノール、ドトリアコンタノールおよびテトラコンタノールから成る群から選択される請求項1の医薬組成物。
- ポリコサノールがそれ自体でまたは、それを含む天然産物からの抽出物の形態で存在する請求項3の医薬組成物。
- 抽出物が小麦の胚芽、コメの胚芽、サトウキビのワックスクチクラ、イチョウ(Ginkgo biloba)の葉、または高濃度のポリコサノールを含む他の天然産物から得られる請求項4の医薬組成物。
- L-カルニチンまたはアルカノイルL-カルニチンの薬理学上許容される塩が、クロライド、ブロマイド、オロテート、アスパルテート、酸アスパルテート、酸シトレート、酸ホスフェート、フマレートおよび酸フマレート、ラクテート、マレエートおよび酸マレエート、酸オキサレート、酸サルフェート、グルコースホスフェート、タートレートおよび酸タートレートから成る群から選択される請求項1の医薬組成物。
- ポリコサノールがヘキサコサノールであり、アルカノイルL-カルニチンがアセチルL-カルニチンまたはプロピオニルL-カルニチンまたはその薬理学上許容される塩の一つである請求項1の医薬組成物。
- 心血管、抗血栓およびアテローム性動脈硬化性疾患、末梢脈管障害、末梢神経障害、および糖尿病性末梢神経障害の治療のための請求項1の医薬組成物。
- 1-100mgのポリコサノールおよび100-1000mgのL-カルニチンまたはアルカノイルL-カルニチンを含む単位投与形態の請求項1の医薬組成物。
- 脂質代謝異常、血小板凝集増大および酸素濃度の低下による虚血性の組織損傷に起因する疾患の予防および治療のための医薬を製造するための、L-カルニチンまたは、直鎖若しくは分枝鎖アルカノイル基が2-6炭素原子を有するアルカノイルL-カルニチンまたはその薬理学上許容される塩の一つとポリコサノールの使用。
- ポリコサノールが、トリアコンタノール、ヘキサコサノール、ヘキサコンタノール、エココサノール、テトラコサノール、ドトリアコンタノールおよびテトラコンタノールから成る群から選択され、アルカノイルL-カルニチンが、アセチルL-カルニチン、プロピオニルL-カルニチン、ブチリルL-カルニチン、バレリルL-カルニチンおよびイソバレリルL-カルニチンまたはその薬理学上許容される塩の一つから選択される請求項10の使用。
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