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Die
hierin beschriebene Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung,
umfassend ein Statin und L-Carnitin oder eines seiner Alkanoylderivate,
die zur Vorbeugung und Behandlung von Statin-induzierten toxischen
oder Nebenwirkungen nützlich
ist.
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Kardiovaskuläre Erkrankungen,
die sich auf Lipidmetabolismus-Erkrankungen
beziehen, sind in industrialisierten Ländern sehr häufig. In
Italien machen sie beispielsweise mehr als 40% der Gesamtmortalität aus (R.
Capocaccia, G. Farchi, S. Prati et al.: La mortalità' in Italia nell'anno 1989. Rapporto
ISTISAN 1992/22). Unsere Kenntnis bezüglich der Beziehungen zwischen
Cholesterin und Koronarherzerkrankungen stammt von epidemiologischen
Studien, die in den letzten Jahren durchgeführt wurden. Die Schlußfolgerungen
dieser Studien zeigen an, daß die
Entwicklung von ernsthafter Koronararteriosklerose eng mit den Serumcholesteringehalten
verbunden ist (H. C. McGill Jr. et al.: The International Atherosclerosis
Project. Lab. Invest. 18: 463–653, 1968;
A. Keys: Seven Countries: Death and Coronary Heart Disease. Harvard
University Press, Cambridge, 1980).
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Die
Korrektur der Eßgewohnheiten
durch eine angemessene Diät
ist immer die erste Maßnahme,
die bei Fällen
von Hyperlipidämie
angewandt wird. Gute Ergebnisse werden jedoch aufgrund der weit
verbreiteten Intoleranz der strengen Diätroute, aufgrund der Schwere
der Hypercholesterolämie
oder der Resistenz vom genetischen Typ nicht immer erzielt.
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In
diesen Fällen
erweist es sich zum Erzielen der gewünschten Ergebnisse, d.h. zur
Wiederherstellung der normalen Blutgehalte von Triglyceriden und
Cholesterin, als notwendig, auf die pharmakologische Behandlung
mit Lipid senkenden Arzneimitteln zurückzugreifen. Diese Kategorie
umfaßt
sowohl Arzneimittel, die häufig
die Cholesteringehalte erniedrigen, als auch Arzneimittel, die häufig Triglyceridgehalte
reduzieren.
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Die
zuerst genannte Gruppe von Arzneimitteln umfaßt Statine, Probucol und Harze,
und die letztere Gruppe umfaßt
Fibrate, Nikotinsäure
und Fettsäuren
der omega-3-Serien.
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Die
Statine (Simvastatin, Lovastatin, Pravastatin, Fluvastatin und dergleichen)
sind Hydroxy-methylglutaryl-Coenzym A (HMG-CoA)-Reduktase inhibitoren.
Durch Inhibition dieses Enzyms vermindern sie die hepatische Synthese
von Cholesterin (Lancet 1994; 334: 1383–1389). Zum Kompensieren der
Reduktion beim intrazellulären
Cholesterin erzeugt die Leberzelle mehr Rezeptoren für Lipoproteine
der LDL- und VLDL-Serie, die auf diese Weise vom Blutstrom entfernt
werden.
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Zusätzlich verursachen
die Statine eine geringere Absorption von Cholesterin diätetischen
Ursprungs im Darm und einen verminderten Output von Apoprotein B,
das in Lipoproteinen niedriger Dichte (LDL) vorhanden ist.
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Die
Statine werden besser als die anderen Cholesterin erniedrigenden
Mittel toleriert, aber haben einige Nachteile: die häufigsten
Nebenwirkungen, die durch diese Arzneimittel verursacht werden,
sind gastrointestinale Erkrankungen, Hautausschläge und Kopfschmerzen.
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Eine
Anzahl von Patienten hat über
Schlafstörungen
geklagt (E. J. Schaffer, N. Engl. J. Med., 319: 1222, 1998; Lancet,
339: 547, 29. Februar 1992), während
signifikante Erhöhungen
der Transaminaseaktivität (GOT
und GPT) und bei CK im Vergleich zu den Basalwerten bei Patienten
beobachtet wurden, die Statine in Dosen von 40 mg/kg einnahmen (Schweiz.
Med. Wochenschr., 29. Juni 1991; 121(26): 977–83).
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Darüber hinaus
haben Patienten, die mit Simvastatin behandelt werden, Nebenwirkungen,
die sich auf Myopathie, Rhabdomyolyse, Muskelschmerzen und Erhöhungen des
Serum-CK und der LDH-Aktivität
beziehen (J. P. Dedlypere & A.
Vermeulen (1991), Ann. Intern. Med. 114: 342; N. Bizzarro et al.
(1992) Clin. Chem. 38: 1504).
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EP 0 383 432 beschreibt
die Kombination eines HMG-CoA-Reduktaseinhibitors und Coenzym Q10
für die
Behandlung von Skelettmuskelmyopathie, die durch Statine verursacht
werden.
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Es
wurde berichtet, daß Statine
eine Reduktion der Todeszahl aufgrund der Koronarherzerkrankung verursachen,
aber auf der anderen Seite wurde eine Erhöhung der Todesfälle aufgrund
anderer Vorfälle
wie Tumoren oder Trauma bei behandelten Patienten beobachtet (G.
Davey-Smith, F. Song, T. A. Sheldon, Cholesterol lowering and mortality:
the importance of considering initial level at risk. BMJ 1993; 306:
1367–1373; U.
Ravnshov, Cholesterol lowering trials in coronary heart disease:
frequency of citation and outcome. BMJ 1992; 305: 15–19). Junge
Ratten, die mit unterschiedlichen Cholesterin erniedrigenden Mitteln
(Simvastatin, Lovastatin und Pravastatin) behandelt werden, zeigen
Anzeichen von Myopathie, wenn hohe Dosen an Simvastatin verwendet
werden (J. C. Reijneveld et al., 1976, Pediatr. Res. 39: 1028–1035).
Darüber
hinaus haben Bhuiyan et al (J. Bhuiyan & D. W. Seccombe, 1996, Lipids 31:
867–870)
bewiesen, daß die
Verabreichung von Lovastatin an Kaninchen eine signifikante Verminderung
beim hepatischen, Herz- und Skelettmuskel-L-Carnitin verursacht.
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Die
Ergebnisse von Experimenten bei Tieren und menschlichen Subjekten
haben nahegelegt, daß zur Verminderung
der Cholesteringehalte die pharmakologische Behandlung mit Statinen
nur bei Patienten mit hohem Risiko von Herzerkrankung in kurzer
Zeit verwendet werden sollten (JAMA, 1996; 275: 55–60).
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Gleichermaßen bekannt
sind die Triglycerid und Cholesterin erniedrigenden Wirkungen einer
Anzahl von Alkanoylcarnitinen, insbesondere Acetyl-L-carnitin. Das US-Patent
4,268,524 beschreibt ein therapeutisches Verfahren zur Erhöhung des
Gehalts an Lipoproteinen hoher Dichte (HDL), um so selektiv das
LDL + VLDL:HDL-Verhältnis
im Plasma von Patienten mit einem Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen
zu reduzieren, bei denen dieses Verhältnis abnormal hoch ist. Dieses
Verfahren umfaßt
die tägliche
Verabreichung von 5–50
mg/kg Alkanoylcarnitin oder einem seiner pharmakologisch akzeptablen
Salze.
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Die
internationale Patentanmeldung WO 99/01126, die im Namen des Anmelders
angemeldet worden ist, beschreibt die Verwendung von Alkanoyl-L-carnitin in Kombination
mit Statinen zur Behandlung von Erkrankungen, die mit Lipidmetabolismus-Erkrankungen
zusammenhängen.
WO 99/01126 beschreibt nicht, daß Carnitin oder die Alkanoyl-L-carnitine
eine Schutzwirkung auf Statin-induzierte toxische oder Nebenwirkungen ausübt, oder
legt dieses nahe.
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Es
wurde nun unerwarteterweise festgestellt, daß die koordinierte Verwendung – dieser
Ausdruck wird nachfolgend genau definiert – von L-Carnitin oder einem
Alkanoyl-L-carnitin, worin das lineare oder verzweigte Alkanoyl
2 bis 6 Kohlenstoffatome hat, oder eines der pharmakologisch akzeptablen
Salze davon und eines Statins eine Schutzwirkung gegenüber Statin-induzierten
toxischen oder Nebenwirkungen bewirkt.
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Der
gut bekannte Mangel an toxischen und Nebenwirkungen von L-Carnitin
und den Alkanoyl-L-carnitinen und die Schutzwirkung, die durch diese
Verbindungen auf Statin-induzierte toxische oder Nebenwirkungen
ausgeübt
wird, erlaubt, daß die
Statine bei höheren
Dosen als üblicherweise
verabreicht verwendet werden können
(10–20
mg/Tag).
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Die
erfindungsgemäße koordinierte
Verwendung ist insbesondere nützlich
und sicher für
die Behandlung von hypercholesterolämischen und/oder hyper triglyceridämischen
Patienten mit einem hohen Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen
mit kurzer, mittlerer oder langer Dauer.
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Aufgrund
der Schutzwirkung, die durch L-Carnitin oder durch die Alkanoyl-L-carnitine
ausgeübt
wird, wurde nun tatsächlich
festgestellt, daß es
möglich
ist, höhere
Dosen von Statin als normalerweise bei der menschlichen Therapie
zu verwenden, während
die Dosis von L-Carnitin oder Alkanoyl-L-carnitinen 100–3.000 mg/Tag
sein kann.
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Im
Zusammenhang mit der hierin beschriebenen Erfindung ist mit der "koordinierten Verwendung" der oben erwähnten Verbindungen
unabhängig
entweder (i) die Ko-Verabreichung, d.h. die im wesentlichen gleichzeitige
Verabreichung von L-Carnitin oder einem der oben genannten Alkanoyl-L-carnitine
oder einem ihrer pharmakologisch akzeptablen Salze und eines Statins
oder (ii) die Verabreichung einer Zusammensetzung, umfassend die
oben genannten aktiven Bestandteile in Kombination und in einer
Mischung zusätzlich
zu möglichen
Exzipienten gemeint. Mit Ko-Verabreichung ist ebenfalls eine Packung
oder ein hergestellter Gegenstand gemeint, umfassend verschiedene
Verabreichungsformen von L-Carnitin oder einem der oben genannten
Alkanoyl-L-carnitine oder einem ihrer pharmakologisch akzeptablen
Salze und eines Statins, begleitet von Instruktionen für die koordinierte
gleichzeitige Aufnahme der aktiven Bestandteile entsprechend einer
Dosierungsroute, die auf der Grundlage des Zustands des Patienten
durch den behandelnden Arzt festgelegt wird.
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Die
hierin beschriebene Erfindung betrifft die Verwendung von L-Carnitin
oder einem Alkanoyl-L-carnitin, worin das lineare oder verzweigte
Alkanoyl 2 bis 6 Kohlenstoffatome hat, oder eines ihrer pharmakologisch
akzeptablen Salze zur Erzeugung eines medizinischen Mittels, das
zur Behandlung von Statin-induzierten toxischen oder Nebenwirkungen
nützlich
ist.
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Das
Statin ist bevorzugt ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin
und Fluvastatin, während
das Alkanoyl-L-carnitin
bevorzugt ausgewählt
ist aus der Gruppe bestehend aus Acetyl-L-carnitin, Propionyl-L-carnitin, Butyryl-L-carnitin,
Valeryl-L-carnitin und Isovaleryl-L-carnitin oder einer der pharmakologisch
akzeptablen Salze davon.
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Mehr
bevorzugt ist das Statin Simvastatin und das Alkanoyl-L-carnitin
ist Propionyl-L-carnitin oder eines der pharmakologisch akzeptablen
Salze davon.
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Noch
mehr bevorzugt ist das Statin Simvastatin und das Carnitin ist L-Carnitin
oder eines der pharmakologisch akzeptablen Salze davon.
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Mit
einem pharmakologisch akzeptablen Salz eines Alkanoyl-L-carnitins
ist irgendein Salz von diesem mit einer Säure gemeint, das keine toxischen
oder Nebenwirkungen ergibt. Diese Säuren sind dem Pharmakologen
und den Experten auf dem Gebiet der pharmazeutischen Technologie
gut bekannt.
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Beispiele
von pharmazeutisch akzeptablen Salzen von Alkanoyl-L-carnitinen
sind, obwohl sie nicht ausschließlich sind, Chlorid, Bromid,
Orotat, saures Asparat, saures Citrat, saures Phosphat, Fumarat
und saures Fumarat, Maleat und saures Maleat, Mucat, saures Oxalat,
saures Sulfat, Glucosephosphat, Tartrat und saures Tartrat.
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Durch
Favorisierung der Verwendung von größeren Dosen an Statinen erlaubt
die Kombination dieser Erfindung eine bessere Behandlung von Erkrankungen,
die mit Lipidmetabolismus-Störungen
zusammenhängen,
wodurch ein größerer therapeutischer
Erfolg erzielt wird.
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Die
erfindungsgemäße Kombination
trägt ebenfalls
zum Heilen und zur Verlängerung
der Lebensdauer der behandelten Patienten bei, unter anderem aufgrund
der Erhöhung
der therapeutischen Erfolgsraten aufgrund der Möglichkeit, die geplanten Behandlungsprotokolle
für längere Zeitdauern
aufrechtzuerhalten, ohne die Behandlung aufgrund der toxischen oder
Nebenwirkungen der Statine absetzen zu müssen.
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Die
Schutzwirkung von L-Carnitin oder einem Alkanoyl-L-carnitin auf
die toxischen oder Nebenwirkungen von Statinen wurde durch die Ergebnisse
der experimentellen Studien, die unten angegeben sind, bestätigt.
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Obwohl
in diesen Beispielen nur auf L-Carnitin Bezug genommen wird, ist
jedoch zu verstehen, daß ein
solcher Schutz ebenfalls durch die oben erwähnten Alkanoyl-L-carnitine
und durch deren pharmakologisch akzeptable Salze erzielt wird.
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Beispiel 1
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Männliche
Wistar-Ratten mit einem Alter von 23 Tagen und einem Gewicht von
45–50
g wurden verwendet. Die Tiere waren in Polycarbonatkäfigen mit
jeweils 5 Tieren pro Käfig
untergebracht, bei einer konstanten Temperatur von 22 ± 2°C und bei
einer relativen Feuchtigkeit von 55 ± 15% mit einem Licht-Dunkel-Zyklus
von 12 Stunden gehalten, wurden mit 4RF21-Pelletfutter (Mucedola)
gefüttert,
wobei sie Leitungswasser nach Bedarf trinken konnten.
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Die
Kontrollgruppe bestand aus 14 Tieren, während die Gruppen, die mit
Simvastatin in verschiedenen Dosen und mit Simvastatin plus L-Carnitin
ent sprechend dem folgenden experimentellen Muster behandelt wurden,
aus jeweils 10 Tieren bestanden:
Kontrolle (keine Behandlung)
Simvastatin
70 mg/kg
Simvastatin 140 mg/kg
Simvastatin 210 mg/kg
Simvastatin
70 mg/kg + L-Carnitin 400 mg/kg
Simvastatin 140 mg/kg + L-Carnitin
400 mg/kg
Simvastatin 210 mg/kg + L-Carnitin 400 mg/kg
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L-Carnitin
wurde durch orale Verabreichung über
eine Magensonde zweimal täglich
(2 × 200
mg/kg), suspendiert in 0,5%iger Carboxymethylcellulose (CMC), oder
bei alleiniger Verabreichung in Wasser den mit Statin behandelten
Gruppen gegeben.
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Simvastatin
wurde oral in 0,5%iger Carboxymethylcellulose (CMC) suspendiert
(10 ml/kg) verabreicht.
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Die
Behandlungsdauer war 9 Tage.
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24
Stunden nach der letzten Behandlung wurden die Tiere anästhesiert
und Blutproben wurden aus der Sublingualvene genommen.
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Das
Blut wurde 30 Min. bei 400 Upm zentrifugiert und somit erhaltenes
Serum wurde zum Auswerten der Plasmagehalte von CK, GOT, GPT und
Cholesterin verwendet.
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Die
CK-, GOT-, GPT- und Cholesterinanalysen wurden unter Verwendung
eines automatischen Cobas Mira S-Analysegeräts (Roche) und Roche-Diagnostikkits durchgeführt.
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Weil
die Plasmaenzymaktivität
eine stark asymmetrische Verteilung zeigte, wurde beschlossen, die Daten
unter Verwendung des nicht-parametrischen Mann-Whitney-U-Tests zu
analysieren; die Testdaten sind als Mittelwerte zusammen mit den
assoziierten Bereichen angegeben.
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Die
erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben.
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Die
Signifikanz der mit Statin (alleine) behandelten Gruppen wurde gegenüber der
Kontrollgruppe berechnet.
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Die
Signifikanz der mit Statin im Kombination mit L-Carnitin behandelten
Gruppen wurde gegenüber der
mit Statin alleine behandelten Gruppe berechnet.
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Die
in Tabelle 1 angegebenen Werte zeigen an, daß die Verabreichung von Simvastatin
bei der höchsten
Dosis (210 mg/kg) eine wesentliche und signifikante Erhöhung beim
Plasma GOT (p < 0,002),
GPT (p < 0,002)
und CK (p < 0,05)
im Vergleich zu den Kontrollen verursachte. Bei einer niedrigeren
Dosis (140 mg/kg) verursachte die Simvastatin-Behandlung eine Erhöhung bei
allen untersuchten Enzymaktivitäten
mit GOT (p < 0,002)
und GPT (p < 0,02).
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Die
Simvastatin-Behandlung bei der niedrigsten Dosis (70 mg/kg) erhöhte nicht
signifikant die untersuchte Enzymaktivität.
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Der
Cholesteringehalt wurde nur bei der höchsten verwendeten Simvastatin-Dosis
signifikant erniedrigt.
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Die
Verabreichung von L-Carnitin an Gruppen, die mit Simvastatin behandelt
waren, zeigte eine niedrigere Plasma-CK-Aktivität im vergleich zu der Gruppe,
die mit Simvastatin alleine behandelt war. Statistisch war die L-Carnitin-Verabreichung
signifikant wirksam für
den Ausgleich der Plasma-CK-Erhöhung bei
den Simvastatin-Dosen von 140 und 210 mg/kg (Tabelle 1).
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Die
Simvastatin-Behandlung bei der niedrigsten Dosis (70 mg/kg) in Kombination
mit L-Carnitin verminderte die Plasma-CK-Aktivität im Vergleich zu Simvastatin
alleine bei der gleichen Dosis, obwohl dies nicht in einem statistisch
signifikanten Ausmaß erfolgte.
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Die
Ergebnisse dieser Untersuchungen belegen einen wesentlichen Beweis
der Schutzwirkung von L-Carnitin und den Alkanoyl-L-carnitinen bezüglich der
toxischen und Nebenwirkungen von Statinen, was die Basis der hierin
beschriebenen Erfindung ausmacht.
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In
einem zweiten Experiment, das gleichermaßen wie das erste durchgeführt wurde,
wobei der einzige Unterschied darin bestand, daß L-Carnitin dem Trinkwasser
der Tiere zugegeben wurde, wurden vergleichbare Ergebnisse erzielt.
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Daher
umfaßt
eine weitere Realisierung der hierin beschriebenen Erfindung die
koordinierte Verwendung von L-Carnitin oder einem seiner Alkanoylderivate
oder einem der pharmakologisch akzeptablen Salze davon und eines
Statins gemäß den obigen
Definitionen bei der Behandlung von Tieren, wie beispielsweise Vieh
und insbesondere Haustieren. Bei dieser besonderen Realisierung
kann L-Carnitin oder eines seiner Derivate in fester Form, wie beispielsweise
Fumarat, Tartrat oder Mucat, zum Auflösen in Trinkwasser oder in
dosierter flüssiger
Form zur Verdünnung
vorliegen.
