ES2237073T3 - Combinacion con actividad hipolipemiante sustancialmente exenta de efectos toxicos o secundarios inducidos por farmacos hipolimiantes. - Google Patents
Combinacion con actividad hipolipemiante sustancialmente exenta de efectos toxicos o secundarios inducidos por farmacos hipolimiantes.Info
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Abstract
Uso de L-carnitina o una alcanoil-L-carnitina, en la que el alcanoilo lineal o ramificado tiene 2-6 átomos de carbono, o de una de sus sales farmacológicamente aceptables, para la preparación de un agente medicinal útil para el tratamiento de los efectos tóxicos o secundarios inducidos por un inhibidor de la HMG-CoA reductasa.
Description
Combinación con actividad hipolipemiante
sustancialmente exenta de efectos tóxicos o secundarios inducidos
por fármacos hipolipemiantes.
La invención descrita en este documento trata de
una composición farmacéutica que comprende una estatina y
L-carnitina o uno de sus derivados alcanoílo, útil
para la prevención y el tratamiento de los efectos tóxicos o
secundarios inducidos por las estatinas.
Las enfermedades cardiovasculares relacionadas
con alteraciones en el metabolismo de lípidos son muy frecuentes en
los países industrializados. En Italia, por ejemplo, suponen más
del 40% de la mortalidad global (Capocaccia, R., Farchi, G., Prati,
S. y col.: La mortalità' in Italia nell'anno 1989. Rapporto ISTISAN
1992/22). Nuestro conocimiento de la relación entre el colesterol y
la enfermedad coronaria cardiaca radica en estudios epidemiológicos
realizados en años recientes. Las conclusiones de estos estudios
indican que el desarrollo de la ateroesclerosis coronaria grave
está relacionada estrechamente con los niveles plasmáticos de
colesterol (McGill H.C. Jr. y col.: The International
Atherosclerosis Project. Lab. Invest. 18: 463-653,
1968; Keys A.: Seven Countries: Death and Coronary Heart Disease.
Harvard University Press, Cambridge, 1980).
La corrección de los hábitos alimenticios
mediante una dieta apropiada es siempre la primera medida a adoptar
en casos de hiperlipidemia. Sin embargo, no siempre se consiguen
buenos resultados debido a la amplia intolerancia al estricto
régimen alimenticio, a la gravedad de la hipercolesterolemia o a una
resistencia de tipo genético.
En estos casos, para conseguir los resultados
deseados, es decir, para restaurar los niveles sanguíneos normales
de triglicéridos y de colesterol, es necesario recurrir a un
tratamiento farmacológico con fármacos hipolipemiantes. Esta
categoría incluye tanto fármacos que reducen prevalentemente los
niveles de colesterol como fármacos que reducen prevalentemente los
niveles de triglicéridos.
El primer grupo de fármacos incluye las
estatinas, el probucol y las resinas, y el último grupo los
fibratos, el ácido nicotínico y los ácidos grasos de la serie
omega-3.
Las estatinas (simvastatina, lovastatina,
pravastatina, fluvastatina y similares) son inhibidores de la
hidroximetilglutaril coenzima A (HMG-CoA)
reductasa. Mediante la inhibición de esta enzima, reducen la
síntesis hepática de colesterol (Lancet, 1994; 334:
1383-1389). Para compensar la reducción del
colesterol intracelular, el hepatocito produce más receptores para
las lipoproteínas de las series LDL y VLDL, que de este modo son
eliminadas del torrente sanguíneo.
Además, las estatinas causan una menor absorción
del colesterol de la dieta en el intestino, y una reducida
producción de apoproteína B presente en las lipoproteínas de baja
densidad (LDL).
Las estatinas son mejor toleradas que otros
agentes hipocolesterolemiantes, pero presentan ciertos
inconvenientes: los efectos secundarios más habituales causados por
estos fármacos son trastornos gastrointestinales, erupciones
cutáneas y dolor de cabeza.
Numerosos pacientes se han quejado de
alteraciones del sueño (E. J. Schaffer, N. England J. Med., 319:
1222, 1988; Lancet, 339: 547, 29 de febrero de 1992), mientras que
se han observado aumentos significativos en la actividad de las
transaminasas (GOT y GPT) y en la CK en comparación con los valores
basales, en pacientes en tratamiento con estatinas a unas dosis de
40 mg/kg (Schweiz Med Wochenschr, 29 de junio de 1991; 121 (26):
977-83).
Además, los pacientes tratados con simvastatina
presentan efectos secundarios relacionados con miopatía,
rabdomiólisis, dolor muscular y un aumento de la actividad
plasmática de la CK y la LDH [Dedlypere, J. P. & Vermeulen, A.
(1991) Ann. Intern. Med. 114: 342; Bizzarro, N. y col. (1992) Clin.
Chem. 38: 1504].
El documento EP 0383432 describe la combinación
de un inhibidor de la HMG-CoA reductasa y de la
coenzima Q10 para el tratamiento de la miopatía musculoesquelética
causada por las estatinas.
Se ha informado de que las estatinas causan una
reducción en el número de muertes debidas a una enfermedad
coronaria cardiaca, pero por otro lado, se ha registrado un aumento
en las muertes debido a otros sucesos tales como tumores o
traumatismos en pacientes tratados (Davey-Smith, G.,
Song, F., Sheldon, T. A., Cholesterol lowering and mortality: the
importance of considering initial level at risk. BMJ 1993;
306: 1367-1373; Ravnshov, U.; Cholesterol lowering
trials in coronary heart disease: frequency of citation and
outcome. BMJ 1992; 305: 15-19). Ratas
jóvenes tratadas con diferentes agentes hipocolesterolemiantes
(simvastatina, lovastatina y pravastatina) muestran signos de
miopatía cuando se usan altas dosis de simvastatina (Reijneveld, J.
C. y col., 1976 Pediatr. Res. 39: 1028-1035).
Además, Bhuiyan y col. (Bhuiyan, J. & Seccombe, D. W. 1996
Lipids 31: 867-870) han demostrado que la
administración de lovastatina a conejos causa una significativa
reducción en la L-carnitina hepática, cardiaca y
musculoesquelética.
Los resultados de experimentos con animales y con
personas han sugerido que, para reducir los niveles de colesterol,
el tratamiento farmacológico con estatinas sólo debería usarse en
pacientes con un alto riesgo de enfermedad coronaria a corto plazo
(JAMA, 1996; 275: 55-60).
Igualmente, son bien conocidos los efectos
hipotriglicemiantes e hipocolesterolemiantes de numerosas
alcanoilcarnitinas, en particular de la
acetil-L-carnitina. La patente de
EE.UU. 4.268.524 describe un procedimiento terapéutico para
aumentar el nivel de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) de
forma que se reduzca selectivamente la proporción LDL + VLDL:HDL en
el plasma de pacientes con riesgo de enfermedad cardiovascular, en
los que esta proporción es anormalmente alta. Este procedimiento
incluye la administración diaria de 5-50 mg/kg de
alcanoilcarnitina o de una de sus sales farmacológicamente
aceptables.
La solicitud de patente internacional WO99/01126,
presentada en nombre del solicitante, describe el uso de
alcanoil-L-carnitina en combinación
con estatinas para el tratamiento de enfermedades relacionadas con
alteraciones en el metabolismo de los lípidos. El documento
WO99/01126 no describe ni sugiere que la
L-carnitina ni las
alcanoil-L-carnitinas ejerzan una
acción protectora sobre los efectos tóxicos o secundarios inducidos
por las estatinas.
Ahora se ha averiguado inesperadamente que el uso
coordinado -este término se definirá de forma precisa a
continuación- de la L-carnitina o una
alcanoil-L-carnitina, en la que el
alcanoílo lineal o ramificado tiene 2-6 átomos de
carbono, o una de sus sales farmacológicamente aceptables y una
estatina, ofrecen una acción protectora frente a los efectos tóxicos
o secundarios inducidos por las estatinas.
La conocida carencia de efectos tóxicos y
secundarios de la L-carnitina y de las
alcanoil-L-carnitinas, y la acción
protectora ejercida por estos compuestos sobre los efectos tóxicos
o secundarios inducidos por las estatinas, permiten que las
estatinas se usen a unas dosis mayores a las administradas
habitualmente (10-20 mg/día).
El uso coordinado según la invención es
particularmente útil y seguro para el tratamiento de pacientes
hipercolesterolémicos y/o hipertrigliceridémicos con un alto riesgo
de enfermedad cardiovascular a corto, medio o largo
pla-
zo.
zo.
Gracias al efecto protector ejercido por la
L-carnitina o por las
alcanoil-L-carnitinas, se ha
averiguado que, de hecho, es posible usar unas dosis de estatinas
mayores que las usadas normalmente en la terapia humana, mientras
que la dosis de L-carnitina o de
alcanoil-L-carnitinas puede ser de
100-3.000 mg/día.
En el contexto de la invención descrita en este
documento, lo que se entiende por "uso coordinado" de los
compuestos mencionados anteriormente es, indiferentemente, bien (i)
la coadministración, es decir, la administración sustancialmente
simultánea de L-carnitina o de una de las
anteriormente mencionadas
alcanoil-L-carnitinas o una de sus
sales farmacológicamente aceptables, y una estatina, o bien (ii) la
administración de una composición que comprende los principios
activos mencionados anteriormente en combinación y en una mezcla,
además de los posibles excipientes. Lo que se entiende por
coadministración es también un envase o un artículo manufacturado,
que comprende distintas formas de administración de
L-carnitina o de una de las anteriormente
mencionadas alcanoil-L-carnitinas o
una de sus sales farmacológicamente aceptables, y una estatina,
acompañado por las instrucciones para la ingesta simultánea
coordinada de los principios activos según un régimen de
dosificación establecido por el médico de atención primaria según
el estado del paciente.
La invención descrita en este documento trata del
uso de L-carnitina o de una
alcanoil-L-carnitina, en la que el
alcanoílo lineal o ramificado tiene 2-6 átomos de
carbono, o de una de sus sales farmacológicamente aceptables, para
la preparación de un agente medicinal útil para el tratamiento de
los efectos tóxicos o secundarios inducidos por las estatinas.
La estatina se elige preferiblemente del grupo
formado por lovastatina, simvastatina, pravastatina y fluvastatina,
mientras que la alcanoil-L-carnitina
se elige preferiblemente del grupo formado por
acetil-L-carnitina,
propionil-L-carnitina,
butiril-L-carnitina,
valeril-L-carnitina e
isovaleril-L-carnitina o una de sus
sales farmacológicamente aceptables.
Más preferiblemente, la estatina es simvastatina,
y la alcanoil-L-carnitina es
propionil-L-carnitina o una de sus
sales farmacológicamente aceptables.
Incluso más preferiblemente, la estatina es
simvastatina, y la carnitina es L-carnitina o una
de sus sales farmacológicamente aceptables.
Lo que se entiende por una sal farmacológicamente
aceptable de una
alcanoil-L-carnitina es cualquier
sal de esta con un ácido que no aumenten los efectos tóxicos o
secundarios. Estos ácidos son bien conocidos por los farmacólogos y
por los expertos en tecnología farmacéutica.
Algunos ejemplos de sales farmacéuticamente
aceptables de alcanoil-L-carnitinas,
aunque no exclusivamente éstas, son cloruro, bromuro, orotato,
aspartato ácido, citrato ácido, fosfato ácido, fumarato y fumarato
ácido, maleato y maleato ácido, mucato, oxalato ácido, sulfato
ácido, fosfato de glucosa, tartrato y tartrato ácido.
Mediante el favorecimiento del uso de dosis más
grandes de estatinas, la combinación según la invención permite un
mejor tratamiento de las enfermedades relacionadas con alteraciones
en el metabolismo de lípidos, consiguiendo así un éxito terapéutico
mayor.
La combinación según la invención también
contribuye a la curación y a prolongar las vidas de los pacientes
tratados, entre otras cosas gracias al aumento de las tasas de
éxito terapéutico debido a la posibilidad de mantener los protocolos
de tratamiento programado durante periodos más largos, sin tener
que interrumpir el tratamiento debido a los efectos tóxicos o
secundarios de las estatinas.
La acción protectora de la
L-carnitina o de una
alcanoil-L-carnitina sobre los
efectos tóxicos o secundarios de las estatinas ha sido confirmada
por los resultados de los estudios experimentales, de los que se
informa a continuación.
Por tanto, en estos ejemplos se hace referencia
únicamente a la L-carnitina; sin embargo, debe
entenderse que dicha protección también desproporcionada por las
alcanoil-L-carnitinas mencionadas
anteriormente y por sus sales farmacológicamente aceptables.
Se usaron ratas Wister macho de 23 días de edad y
con un peso de 45-50 g. Los animales se instalaron
en jaulas de policarbonato, 5 animales por jaula, mantenidas a una
temperatura constante de 22 \pm 2ºC y a una humedad relativa del
55 \pm 15%, con un ciclo de luz-oscuridad de 12
horas, alimentados con pienso 4RF21 (Mucedola), con agua del grifo
para beber ad libitum.
El grupo de control estaba formado por 14
animales, mientras que los grupos tratados con simvastatina a
varias dosis y con simvastatina más L-carnitina
estaba formado por 10 animales cada uno, según el siguiente diseño
experimental:
- -
- control (sin tratamiento);
- -
- simvastatina 70 mg/kg;
- -
- simvastatina 140 mg/kg;
- -
- simvastatina 210 mg/kg;
- -
- simvastatina 70 mg/kg + L-carnitina 400 mg/kg;
- -
- simvastatina 140 mg/kg + L-carnitina 400 mg/kg;
- -
- simvastatina 210 mg/kg + L-carnitina 400 mg/kg.
La L-carnitina se suministró
mediante la administración oral a través de un tubo gástrico dos
veces al día (2 x 200 mg/kg) suspendida en carboximetilcelulosa
(CMC) al 0,5% para los grupos tratados con la estatina, o en agua
cuando se administró sola.
La simvastatina se administró por vía oral
suspendida en carboximetilcelulosa (CMC) al 0,5% (10 ml/kg).
La duración del tratamiento fue de 9 días.
24 horas después del último tratamiento, los
animales se anestesiaron y se tomaron muestras sanguíneas de la
vena sublingual.
La sangre se centrifugó a 400 rpm durante 30 min,
y el suero así obtenido se usó para evaluar los niveles plasmáticos
de CK, GOT, GPT y colesterol.
Los análisis de CK, GOT, GPT y colesterol se
llevarán a cabo usando un analizador automático Cobas Mira S
(Roche) y los kits de diagnóstico de Roche.
Dado que la actividad enzimática plasmática
mostró una distribución altamente sesgada, se decidió analizar los
datos usando la prueba de la U no paramétrica de
Mann-Whitney; los datos de la prueba se muestran
como los valores medianos junto con los intervalos asociados.
Los resultados obtenidos se detallan en la Tabla
1.
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Prueba de la U de Mann-Whitney:\cr -
significación: *** = p < 0,002; ** = p < 0,02; * = p <
0,05;\cr \begin{minipage}{145mm} - la significación de los
grupos tratados con estatina (sola) se calculó frente al grupo de
control;\end{minipage} \cr \begin{minipage}{145mm} - la
significación de los grupos tratados con estatina en combinación con
L-carnitina se calculó frente al grupo tratado con
estatina
sola.\end{minipage} \cr}
Los resultados presentados en la Tabla 1 indican
que la administración de simvastatina a la dosis más alta (210
mg/kg)causó un aumento sustancial y significativo en las GOT
(p < 0,002), GPT (p < 0,002) y CK (p < 0,05) plasmáticas
comparadas con los controles. A una dosis menor (140 mg/kg), el
tratamiento con simvastatina causó un aumento en todas las
actividades enzimáticas ensayadas, con GOT (p < 0,002) y GPT (p
< 0,02).
El tratamiento con simvastatina a la dosis más
baja (70 mg/kg) no aumentó significativamente la actividad
enzimática ensayada.
El nivel de colesterol se redujo
significativamente únicamente con la dosis de simvastatina más alta
usada.
La administración de L-carnitina
a los grupos tratados con simvastatina mostró una actividad
plasmática de la CK menor comparada con el grupo tratado con
simvastatina sola. Estadísticamente, la administración de
L-carnitina fue significativamente eficaz para
contrarrestar la elevación plasmatica de la CK con las dosis de
simvastatina de 140 y 210 mg/kg (Tabla 1).
El tratamiento con simvastatina a la dosis más
baja (70 mg/kg) en combinación con L-carnitina
redujo la actividad plasmática de la CK en comparación con la
simvastatina sola a la misma dosis, aunque no hasta un nivel
estadísticamente significativo.
Los resultados de estos estudios proporcionan una
evidencia sustancial de la acción protectora de la
L-carnitina y de las
alcanoil-L-carnitinas sobre los
efectos tóxicos y secundarios de las estatinas, lo que constituye la
base para la invención descrita en este documento.
En un segundo experimento realizado del mismo
modo que el primero, la única diferencia fue que la
L-carnitina se administró en el agua de bebida de
los animales, y se obtuvieron unos resultados comparables.
Por lo tanto, una realización adicional de la
invención descrita en este documento comprende el uso coordinado de
L-carnitina o uno de sus derivados alcanoílo o una
de sus sales farmacológicamente aceptables, y de una estatina,
según las definiciones anteriores, en el tratamiento de animales,
tales como, por ejemplo, ganado, y particularmente, mascotas. En
esta realización particular, la L-carnitina o uno
de sus derivados, puede estar en forma sólida, tal como, por
ejemplo, fumarato, tartrato o mucato, para disolverse en el agua de
vida, o en forma líquida dosificadora, para diluir.
Claims (10)
1. Uso de L-carnitina o una
alcanoil-L-carnitina, en la que el
alcanoilo lineal o ramificado tiene 2-6 átomos de
carbono, o de una de sus sales farmacológicamente aceptables, para
la preparación de un agente medicinal útil para el tratamiento de
los efectos tóxicos o secundarios inducidos por un inhibidor de la
HMG-CoA reductasa.
2. Uso según la Reivindicación 1, en el que la
cantidad del inhibidor de la HMG-CoA reductasa es
mayor de 20 mg/día.
3. Uso según la Reivindicación 1, en el que el
inhibidor de la HMG-CoA reductasa se elige del grupo
formado por lovastatina, simvastatina, pravastatina y
fluvastatina.
4. Uso según la Reivindicación 3, en el que el
inhibidor de la HMG-CoA reductasa es
simvastatina.
5. Uso según la Reivindicación 1, en el que la
alcanoil-L-carnitina se elige del
grupo formado por
acetil-L-carnitina,
propionil-L-carnitina,
butiril-L-carnitina,
valeril-L-carnitina e
isovaleril-L-carnitina.
6. Uso según la Reivindicación 5, en el que la
alcanoil-L-carnitina es
propionil-L-carnitina.
7. Uso según la Reivindicación 1, en el que está
presente la L-carnitina.
8. Uso según la Reivindicación 1, en el que la
sal farmacológicamente aceptable de la L-carnitina o
de las alcanoil-L-carnitinas se
elige del grupo formado por cloruro, bromuro, orotato, aspartato
ácido, citrato ácido, fosfato ácido, fumarato y fumarato ácido,
maleato y maleato ácido, mucato, oxalato ácido, sulfato ácido,
fosfato de glucosa, tartrato y tartrato ácido.
9. Uso según la Reivindicación 1, en el que la
administración es secuencial.
10. Uso según la Reivindicación 1, en el que la
administración es sustancialmente simultánea.
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| EP99830415A EP1064943B1 (en) | 1999-06-30 | 1999-06-30 | Combination having antilipemic activity substantially free from toxic or side effects due to antilipemic drugs |
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| Publication Number | Publication Date |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| ES (1) | ES2237073T3 (es) |
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Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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