DE69001146T2 - Koenzym Q10 mit HMG-COA-Reduktase-Inhibitoren. - Google Patents
Koenzym Q10 mit HMG-COA-Reduktase-Inhibitoren.Info
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Description
- Das Coenzym Q&sub1;&sub0; (2, 3-Dimethoxy-5-methyl-6-decaprenyl-1,4-benzochinon) ist eine Redox-Komponente in der Atmungskette und wird in allen Zellen gefunden, die Mitochondrien aufweisen. Es ist somit ein essentieller Cofaktor bei der Erzeugung von Stoffwechsel-Energie und ist für die Muskelfunktion besonders wichtig. Beispielsweise haben Folkers et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 82: 901 (1985), die Coenzym Q&sub1;&sub0;-Spiegel (CoQ&sub1;&sub0;) in Proben aus einer endomyocardialen Biopsie, die von Patienten mit unterschiedlichen Stadien der Cardiomyopathie entnommen worden waren, gemessen. Folkers et al. berichten, daß diese Daten abnehmende Coenzym Q&sub1;&sub0;-Spiegel im Gewebe mit einer zunehmenden Schwere der Symptome einer Herzkrankheit, zeigen. Folkers et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 82: 4513 (1985), berichteten in einer Doppelblindstudie über eine verbesserte Herzleistung einiger Patienten beim Erhalt einer oralen Gabe CoQ&sub1;&sub0;.
- HMG-CoA Reduktase-Inhibitoren stellen eine neue Klasse von Cholesterin-senkenden Medikamenten dar. Relativ gering Dosen dieses Arzneimittels senken die Cholesterin-Spiegel im Plasma in wirksamer Weise. Von diesen Arzneimitteln wird angenommen, daß sie durch eine Hemmung der chemischen Umwandlung von HMG-CoA zu Nevalonat, die ein früher und geschwindigkeitsbestimmender Schritt bei der Biosynthese von Cholesterin ist, wirken. Ein Seitenweg des Mevalonat-Cholesterin-Biosyntheseweges in Säugerzellen führt zu der Bildung von CoQ&sub1;&sub0;. [Mitteilung von Brown und Goldstein, J. Lipid Res., 21, 505 (1980)]. Des weiteren können hohe Lovastatin-Spiegel CoQ&sub1;&sub0; in der Leber verringern (MK-803 NDA-Bericht). Compactin senkt LDL-gebundenes CoQ&sub1;&sub0; in Dosen, die bei Menschen angewendet werden [H. Mabuchi et al., N E. J. Med., 478 (August 1981)].
- The Physician's Desk Reference; 42. Ausg., 1366 (1988) beschreibt, daß mit der Lovastain-Therapie eine Skelettmuskel-Myalgie in Verbindung gebracht worden ist. Tobert, N. E. J. Med., 48 (7. Jan. 1988) beschreibt, daß bei einer sehr kleinen Zahl von Patienten (0,5 Prozent) die Myopathie anscheinend mit einer Lovastain-Therapie verbunden ist. Eine begleitende Therapie mit immunsuppressiven Medikamenten, einschließlich Cyclosporin, mit Gemfibrozil oder Niacin oder einer Kombination, scheint das Myopathie-Risiko zu vergrößern. (J.A. Tobert, Am. J. Cariol. 1988, 62: 28J-34J). Die Myopathie ist beim Absetzen der Lovastatin-Therapie reversibel. Etwa 1,9% der in klinischen Tests mit Lovastatin behandelten Patienten zeigten asymptomatische, jedoch deutliche und anhaltende Transaminase- Zunahmen. (J.A. Tobert, Am. J. Cariol. 1988, 62: 28J-34J). Der erhöhte Transaminase-Spiegel ist beim Absetzen der Therapie reversibel.
- Obwohl eine Therapie zur Senkung des Cholesterins unter Verwendung von HMG-CoA Reduktase-Inhibitoren im allgemeinen frei von Nebenwirkungen ist, wäre es von beträchtlichem Vorteil, der Myopathie und den erhöhten Transaminse-Spiegeln, die bei einem kleinen Prozentsatz von Patienten beobachtet worden sind, entgegenzuwirken. Da CoQ&sub1;&sub0; bei Patienten mit Herzversagen durch Perfusionsstörungen vorteilhaft ist, sollte die Kombination mit HMG-CoA Reduktase-Inhibitoren bei solchen Patienten nützlich sein, die das zusätzliche Risiko hoher Cholesterin-Spiegel aufweisen.
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines HMG-CoA Reduktase-Inhibitors und von Coenzym Q&sub1;&sub0; zur Herstellung eines Medikaments, das für die zusätzliche Verabreichung eines HMG-CoA Reduktase-Inhibitors und einer wirksamen Menge Coenzym Q&sub1;&sub0; geeignet ist, um der Skelettmuskel-Myopathie, die mit dem HMG-CoA Reduktase-Inhibitor einhergeht, mittels einer Therapie entgegenzuwirken, bei der dem Patienten HMG-CoA Reduktase verabreicht wird. Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung eines HMG-CoA Reduktase-Inbibitors und von Coenzym Q&sub1;&sub0; zur Herstellung eines Medikaments, das für die zusätzliche Verabreichung eines HMG-CoA Reduktase-Inhibitors und einer wirksamen Menge Coenzym Q&sub1;&sub0; geeignet ist, um der Leberschädigung, die mit dem HMG-CoA Reduktase-Inhibitor einhergeht, mittels einer Therapie entgegenzuwirken, bei der dem Patienten HMG-COA Reduktase verabreicht wird.
- Der verwendete HMG-CoA Reduktase-Inhibitor kann Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, XU-62-320 (Natrium-3, 5-dihydroxy- 7-(3-(4-fluorphenyl)-1-(methylethyl)-1H-indol-2yl]-hept-6- enoat) oder jede andere Substanz aus der Klasse von Verbindungen sein, die die HMG-CoA Reduktase hemmen. Die Herstellung von Lovastatin (U.S. Patentschrift 4231 938), Simvastatin (U.S. Patentschrift 4 444 784) und Pravastatin (U.S. Patentschrift 4 346 227) sind bereits in der Patentliteratur beschrieben worden. Die Herstellung von XU- 62-320 wird in der WIPO Patentschrift W084/02131, veröffentlicht am 7.Juni 1984, beschrieben.
- Das Coenzym Q&sub1;&sub0; wird von Kanegafuchi Chemical Industrv Co., Ltd. hergestellt und ist leicht erhältlich.
- Bei ihrer Anwendung in der Wirkung gegen Myopathie und Leberschädigung, insbesondere gegen erhöhte Transaminse-Spiegel, muß die vorliegende Erfindung dementsprechend so verstanden werden, daß sie für eine Vermeidung von Myopathie und Leberschädigung oder erhöhte Transaminase-Spiegel, die sonst in der Leber auftreten können, sowie für eine Verbesserung von Myopathie, Leberschädigung und erhöhten Transaminase-Spiegeln sorgt. Die Bezeichnung Gegenwirkung muß dementsprechend so verstanden werden, daß sie sowohl eine vorbeugende oder prophylaktische als auch eine heilende oder behandelnde Funktion verbindet.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können oral oder parenteral in Form einer Kapsel, Tablette, eines injizierbaren Präparates oder dergleichen verabreicht werden. Die allgemeine Menge des HNG-CoA Reduktase-Inhibitors liegt in der gleichen oder einer ähnlichen Größenordnung wie die, die bei der HMG-CoA Reduktase- Therapie angewendet worden ist. Im allgemeinen werden bei Verabreichung von Q&sub1;&sub0; bis 80 mg/Tag des HMG-CoA Reduktase- Inhibitors in einer einzigen oder einer aufgeteilten Dosis zufriedenstellende Ergebnisse erhalten. Die Dosis an Q10 kann zwischen 25 mg und 1 g pro Tag, in einer einzigen oder aufgeteilten Dosis, variieren. Es können auch Tabletten oder Kapseln verabreicht werden, die beide Verbindungen in den angegebenen Dosierungsbereichen enthalten.
- Als spezielle Ausführungsform eines erfindungsgemäßen Präparates werden 20 mg Lovastatin und 35 mg Coenzym Q&sub1;&sub0; mit genügend fein verteilter Lactose formuliert, um eine Gesamtmenge von 580 bis 590 mg zur Füllung einer Kapsel aus Hartgelatine der Größe 0 zu liefern. Gegebenenfalls werden ein Trägerstoff, wie fein verteilte Cellulose, ein Abbaumittel, wie Explotat und ein Gleitmittel, wie Magnesiumstearat hinzugegeben.
Claims (5)
1. Pharmazeutisches, antihypercholesterinämisches
Präparat, das in der Lage ist, der Skelettmuskel-Myopatie
entgegenzuwirken, umfassend einen pharmazeutischen Träger
und eine wirksame Menge HMG-CoA Reduktase-Inhibitor sowie
eine wirksame Mexige Coenzym Q&sub1;&sub0;.
2. Präparat nach Anspruch 1, bei dem der HMG-CoA
Reduktase-Inhibitor aus Lovastatin, Simvastatin,
Pravastatin oder XU-62-320 ausgewählt ist.
3. Verwendung eines HMG-CoA Reduktase-Inhibitors
und von Coenzym Q&sub1;&sub0; zur Herstellung eines Medikaments, das
für die zusätzliche Verabreichung eines HMG-CoA Reduktase-
Inhibitors und einer wirksamen Menge Coenzym Q&sub1;&sub0; geeignet
ist, um der Skelettmuskel-Myopatie, die mit der HMG-CoA
Reduktase einhergeht, mittels einer Therapie
entgegenzuwirken, bei der dem Patienten HMG-CoA Reduktase verabreicht
wird.
4. Verwendung nach Anspruch 3, bei der der HMG-CoA
Reduktase-Inhibitor aus der Gruppe bestehend aus
Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin oder XU-62-30
ausgewählt wird.
5. Verwendung eines HMG-CoA Reduktase-Inhibitors
und von Coenzym Q&sub1;&sub0; zur Herstellung eines Medikaments, das
für die zusätzliche Verabreichung eines HMG-CoA Reduktase-
Inhibitors und einer wirksamen Menge Coenzym Q&sub1;&sub0; geeignet
ist, um den mit HMG-CoA Reduktase einhergehenden erhöhten
Transaminasespiegeln mittels einer Therapie
entgegenzuwirken, bei der dem Patienten HMG-CoA Reduktase verabreicht
wird.
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