JP2001520644A - カルニチン化合物およびｄｈｅａまたはｄｈｅａ−ｓを含む造骨促進製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 仮骨の形成の促進および骨折の治療のためのデヒドロエピアンドロステロン若しくはデヒドロエピアンドロステロンサルフェートとの併用における、いくらかの低級アルカノイルＬ-カルニチンまたはその製剤学上許容できる塩の使用を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】 カルニチン化合物およびＤＨＥＡまたはＤＨＥＡ-Ｓを含む 造骨促進製剤 本発明は、造骨細胞の増殖および成長を刺激することにより、骨折のような外 傷性の骨組織病の治療にも、骨粗鬆症のような加齢に関係する骨組織病の治療に も有用な薬物に関する。 骨折は全ての年齢層によく起こる病状である。年配者は骨粗鬆症により引き起 こされる骨の非常な虚弱化の結果として骨折しやすいが、若者や大人はほとんど の場合、主にスポーツや交通事故により引き起こされる外傷性の出来事の結果と して骨折する。 骨折患者の数日から数ヶ月にわたる入院期間はほとんど、骨折のタイプ、患者 の年齢および患者の一般状況に依存する。 回復期間は様々で、病状の程度に依存する。この期間の終わりに、患者はレン トゲン撮影検査および仮骨形成の診断のために病院に戻る。 不幸にも、全ての患者が同程度の治癒を呈するわけではなく、彼等の中には、 仮骨の形成が貧弱であったり、時に、不完全である場合もある。これらの事情の ために、患者は更なる期間、就労日数を損失し、更なる治療費用を費やして、動 けない状態を余儀なくされる。 現在までのところ、直接骨細胞または造骨細胞に作用し、仮骨の形成および傷 害の治癒を伴うその増殖を特に促す特別な治療法はない。整形外科の分野では、 可能であればビタミン、特にビタミンＤおよび無機塩との併用で、更年期後の骨 粗鬆症の予防のための特効薬である、カルシトニン、又はビスリン酸塩(例えば アレンドロ酸塩)の形で、骨折の補助的な治療法が提供される。 この上で、直接造骨細胞に作用し、その増殖と仮骨の形成を促し、その結果平 均的な治癒期間を短くすることが出来る新規な薬物の発見は、回復期間の短縮を もたらすことにより患者に有益な効果をもたらすであろう。そのような患者の実 質的人数の点から考えて、医療介護支出の結果的な節約および１年間の就労日数 の増大に関して、社会経済的な利益は明らかである。 それゆえ本発明の目的は、現在使用されている治療薬の限界と不十分な効果を 克服し、造骨細胞の成長と増殖を刺激することにより仮骨の形成と骨折の治癒を 促進する薬物を提供することである。 この目的は本発明に従い、低級アルカノイルＬ-カルニチン又はその製剤学上 許容出来る塩を、デヒドロエピアンドロステロン(ＤＨＥＡ)又はデヒドロエピア ンドロステロンサルフェート(ＤＨＥＡ-Ｓ)と調和的に使用することにより達成 されるが、上述の化合物の「調和的使用」が意味するものは、例えば実質上同時 に投与する、該活性成分の共投与であるか、いずれかの適当な賦形剤または他の 活性成分に加えて該活性成分の混合物を含む、配合組成物の投与かのどちらかで ある。 本発明はさらに、経川非経口、腸内または経皮経路により投与され得、仮骨の 形成や骨折の治癒を促すのに適した上述の活性成分を含む製剤にも関する。 Ｌ-カルニチンのアルカノイル誘導体のこれまでの使用法についてはよく知ら れている。 例えば、アセチル-Ｌ-カルニチンはＣＮＳ、特に、アルツハイマー疾患や糖尿 病性管疾患などの病理学的障害の治療に使用され、プロピオニル-Ｌ-カルニチン は末梢血管疾患や充血性心疾患の治療のために使用されてきた。 Ｌ-カルニチンのアルカノイル誘導体の他の治療的使用法も知られており、文 献中に広く報告されている。 デヒドロエピアンドロステロンおよびデヒドロエピアンドロステロンサルフェ ートはすでに何年も前から知られているホルモンであるが、研究者がこれらの物 質に注目し始めたのはつい最近のことである。 これらのホルモンの代謝上の役割と活性は、まだ完全には明らかにされていな い。 最近の臨床データにより、ＤＨＥＡ(Ｓ)の減少と心虚血などの年齢が関係する 病気との関連性が示されている(バレット-コナー Ｅ、エーデルスタイン ＳＬ .デヒドロエピアンドロステロンサルフェートの先見的研究と年配者における認 識作用.Ｆ.Ａｍ ゲリアット ソク１９９４；４２：４２０−２３)；体脂肪の 量および分布の変化(ウイリアムズ ＤＰ,ボイデン ＴＷ,パメンター ＲＷ,ロ ーマン ＴＧ，コイング ＳＢ．月経前の女性における体脂肪率と脂肪分布のデ ヒド ロエピアンドロステロンとの関係.Ｆ クリン エンドクリノル メタブ１９９ ３；７７：８０−８５)；インシュリン非依存性糖尿病とある型の癌の発生(エベ リング Ｐ,キオヴィスト Ａ.デヒドロエピアンドロステロンの生理学的重要性 。ランセット１９９４；３４３：１４７９−９１)。 ＫＭ チウ、Ｎ ビンクレイ、Ａ シューとＳ.グレイエンスタインはジェイ ボーン マイナー レス,９(増刊号１),Ｓ３５４,１９９４に、豚の骨髄および サルの大腿骨から採取した「造骨様細胞」におけるアルカリホスファターゼ(Ａ ＬＰ)の作用について記述し、この活性がＬ-カルニチンおよびＤＨＥＡ-Ｓの存 在により調節され、促進されることを見出した。同じ研究で発明者は、ＤＨＥＡ -Ｓがカルニチン アシル トランスフェラーゼ酵素の合成を誘導し、その活性 を増大させ、次いで脂肪酸のミトコンドリア膜を通過する輸送を促進することが できることを報告している。 Ｌ-カルニチンはＤＨＥＡにより引き起こされるエネルギーの産生における制 限要素であるから、これらの作用機構はともに、よく協調したときにのみβ酸化 の実質上の増大をおこす(バッテリ Ｄ,ベレイ Ｍ,ニア Ｎ,バカランティ コ ントリ Ｍ,パスクリ ロンシェティ Ｉ,ボビレヴァ Ｖ,ラーディ− ＨＡ.ラ ット肝臓におけるデヒドロエピアンドロステロンおよびカルニチン治療の効果。 バイオケム モル バイオル イント１９９４，Ｖｏｌ／Ｉｓｓ／Ｐｇ３３／６ ：１０６３−７１)。 これらの相補的な作用機構と造骨細胞特異的アルカリホスファターゼ活性の増 大は、これら２つの化合物の適切な、協調性のある供給がある所で造骨細胞は好 適に刺激されて増殖し、増殖過程を維持するために、即ち仮骨の形成と骨折の治 癒を維持するために必須の大量のエネルギーを引き出すことが出来るということ を意味する。 驚くべきことに、これ以下でＤＨＥＡまたはＤＨＥＡ-Ｓとの併用において特 徴づけられる低級アルカノイルＬ-カルニチンが、同じホルモンと併用のＬ-カル ニチンよりも明らかに強い程度で造骨細胞の形成と増殖を共作用的に促進するこ とが今回見出された。 本発明の新たな治療的使用のために有用なアルカノイルＬ-カルニチンは、直 鎖または分岐アルカノイルが2-8の炭素原子を有し、好ましくは2-6の炭素原子を 有するものである。 アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリルおよびイソバレリルＬ-カルニ チンが特に好ましい。 アルカノイルＬ-カルニチンの製剤学上許容できる塩が意味するものは、望ま しくない毒性や副作用を起こさない酸との後者の塩のいずれかである。 これらの塩は、薬理学者や製薬における専門化によく知られている。 このような塩の無制限の例は、塩化物、臭化物、オロチン酸塩、酸アスパラギ ン酸塩、酸クエン酸塩、酸リン酸塩、フマル酸塩および酸フマル酸塩、酪酸塩、 マレイン酸塩および酸マレイン酸塩、酸オキサロ酸塩、酸硫酸塩、グルコースリ ン酸塩、酒石酸塩および酸酒石酸塩である。 本発明の組成物中、アルカノイルＬ-カルニチンに対するＤＨＥＡ又はＤＨＥ Ａ-Ｓの重量対重量比は０.００１：１から０.１：１の範囲である。 本発明の組成物はその上、ビタミン、無機塩、抗酸化剤および植物繊維を含み 得、それ自体は経口、非経口、腸内、または局所的使用のために、錠剤、カプセ ル、顆粒、粉末、またはアンプルの製剤に、固体、粉末、顆粒、またはリポゾー ムの形態で存在し得る。 無制限の例により、本発明による多くの組成物が以下に与えられる。簡潔化と 単純化を図るため、アセチルＬ-カルニチンのみについて記載するが、これは記 された組成物が全ての上述のアルカノイルＬ-カルニチンおよびその製剤学上許 容できる塩に適用出来ると理解されたい。 組成物の例： 1.アセチルＬ-カルニチン５００ｍｇ、ＤＨＥＡ-Ｓ５０ｍｇ、α-トコフェロー ル アセテート１ｍｇ、ビタミンＤ₂１５μｇ。 2.アセチルＬ-カルニチン１０００ｍｇ、ＤＨＥＡ-Ｓ５０ｍｇ、α-トコフェロ ール アセテート１ｍｇ、ビタミンＤ₂１５μｇ。 3.アセチルＬ-カルニチン５００ｍｇ、ＤＨＥＡ-Ｓ５０ｍｇ、α-トコフェロー ル アセテート１ｍｇ、β-カロテン２ｍｇ、ビタミンＤ₂１５μｇ、セレニウム ０.０５ｍｇ、亜鉛２.５ｍｇ、マグネシウム１０ｍｇ。 4.アセチルＬ-カルニチン５００ｍｇ、ＤＨＥＡ-Ｓ５０ｍｇ、α-トコフェロー ル アセテート１ｍｇ、β-カロテン２ｍｇ、ビタミンＤ₂１５μｇ、セレニウム ０.０５ｍｇ、亜鉛２.５ｍｇ、マグネシウム１０ｍｇ、コバルト０.５ｍｇ。 5.アセチルＬ-カルニチン１０００ｍｇ、ＤＨＥＡ-Ｓ５０ｍｇ、α-トコフェロ ール アセテート１ｍｇ、β-カロテン２ｍｇ、ビタミンＤ₂１５μｇ、セレニウ ム０.０５ｍｇ、亜鉛２.５ｍｇ、マンガン１ｍｇ、マグネシウム１０ｍｇ、コバ ルト０.５ｍｇ。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 仮骨の形成の促進、および骨折の治癒に好適で、有効成分としてアルカノ イルＬ-カルニチン(直鎖状または分岐状アルカノイルは2-8炭素原子、好ましく は2-6炭素原子を有する)、またはその製剤学上許容できる塩、およびデヒドロエ ピアンドロステロン若しくはデヒドロエピアンドロステロンサルフェート、およ び１またはそれ以上の製剤学上許容できる賦形剤を含有する、経口、非経口、腸 内または経皮投与が可能な製剤。 ２． アルカノイルＬ-カルニチンが、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バ レリルおよびイソバレリルＬ-カルニチンから成る群から選択される、請求項１ の製剤。 ３． デヒドロエピアンドロステロン又はデヒドロエピアンドロステロンサルフ ェートのアルカノイルＬ-カルニチンに対する重量対重量比が０.００１：１から ０.１：１の範囲にある、前記請求項のいずれかの組成物。 ４． さらにビタミン、無機塩、抗酸化剤および植物繊維を含む前記請求項のい ずれかの組成物。 ５． 経口、非経川腸内または局所使用のための、錠剤、カプセル、顆粒、粉末 またはアンプルの製剤に、固体、半固体、液体、半液体、粉末、顆粒またはリポ ゾームの形態で存在する、前記請求項のいずれかの組成物。 ６． 仮骨の形成および骨折の治癒を促進するのに適した薬物を製造するための 、アルカノイルが2-8炭素原子、好ましくは2-6炭素原子を有するアルカノイルＬ -カルニチン若しくはその薬剤学上許容できる塩とヒドロエピアンドロステロン 若しくはヒドロエピアンドロステロンサルフェートとの調和的使用。