ES2224380T3 - Composicion farmaceutica promotora de osteoblastos que comprende un compuesto de carnitina y dhea o dhea-s. - Google Patents

Abstract

Se describe la utilización de L-carnitinas de alcanoílo inferior o de sus sales farmacológicamente aceptables con sulfato de deshidroepiandrosterona o deshidroepiandrosterol para promover la formación de callo óseos y para la reparación de fracturas.

Description

Composición farmacéutica promotora de osteoblastos que comprende un compuesto de carnitina y DHEA o DHEA-S.

La presente invención trata de un fármaco que, mediante la estimulación de la multiplicación y el crecimiento de los osteoblastos, es útil en el tratamiento de enfermedades del tejido óseo de naturaleza traumática, tales como fracturas, y las relacionadas con el envejecimiento, tales como osteoporosis.

Las fracturas de huesos constituyen una patología ampliamente extendida en todos los grupos de edades. En la gran mayoría de los casos, los jóvenes y adultos sufren fracturas óseas como resultado de episodios traumáticos causados, principalmente, por actividades deportivas o por accidentes de tráfico, mientras que los ancianos son objeto de tal patología como consecuencia de la mayor fragilidad de los huesos a causa de la osteoporosis.

El periodo de hospitalización de pacientes con fracturas óseas, que puede durar desde algunos días hasta varios meses, depende en gran medida del tipo de fractura, la edad del paciente y su estado de salud general.

La duración del periodo de convalecencia varía y depende de la gravedad de la enfermedad. Al final de este periodo, el paciente vuelve al hospital para someterse a estudios radiográficos y para la determinación de la formación del callo óseo.

Por desgracia, no todos los pacientes presentan el mismo grado de curación y algunos de ellos presentan una mala, y a veces incompleta, formación del callo óseo. A causa de estos hechos, el paciente está obligado a permanecer inactivo durante un periodo de tiempo mayor, con la consiguiente pérdida de días de trabajo y más costes derivados de la hospitalización.

Hasta la fecha, no existen medidas terapéuticas específicas que actúen directamente sobre las células óseas, u osteoblastos, que favorezcan específicamente su multiplicación con formación de callo óseo y curación de la lesión. En los departamentos de cirugía ortopédica, se proporciona tratamiento adyuvante para las fracturas en forma de calcitonina o bifosfonatos (por ejemplo, alendronato), fármacos específicos para la prevención de la osteoporosis posmenopáusica, posiblemente en combinación con vitaminas, en particular vitamina D, y sales minerales.

En función de esto, el descubrimiento de nuevos fármacos que actúan directamente sobre los osteoblastos y que favorezcan su multiplicación y la formación de callo óseo y que, por tanto, sean capaces de reducir el tiempo medio de curación tendría un efecto beneficioso sobre el paciente al dar lugar a una reducción del tiempo de recuperación. En vista del gran número de tales pacientes, está claro el beneficio socioeconómico en términos del ahorro resultante en los costes de la asistencia sanitaria y del aumento de los días de trabajo durante el año.

Por tanto, el objeto de la presente invención es proporcionar un fármaco que supere las limitaciones y la eficacia poco satisfactoria de los agentes terapéuticos usados en la actualidad y que acelere la formación de callo óseo y la curación de las fracturas mediante la estimulación del crecimiento y la proliferación de los osteoblastos.

Este objeto se alcanza de acuerdo con la presente invención a través del uso coordinado de alcanoil-L-carnitinas inferior, o de sus sales farmacéuticamente aceptables, junto con deshidroepiandrosterona (DHEA) o sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEA-S), donde lo que se quiere decir con "uso coordinado" de los compuestos mencionados anteriormente es la coadministración, es decir la administración sustancialmente simultánea, de dichos principios activos, o la administración de una composición de combinación que contiene una mezcla de dichos principios activos además de cualquier excipiente adecuado u otros principios activos.

Además, la presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen los principios activos mencionados anteriormente, que se pueden administrar por las vías oral, parentteral, rectal o transdérmica son adecuadas para estimular la formación del callo óseo y la curación de fracturas.

Los usos previos de los derivados alcanoílo de la L-carnitina se conocen bien. Por ejemplo, la acetil-L-carnitina se ha usado para el tratamiento de alteraciones patológicas del SNC, en particular la enfermedad de Alzheimer y la neuropatía diabética; la propionil-L-carnitina se ha usado para tratar enfermedades vasculares periféricas e insuficiencia cardiaca congestiva.

Se conocen otros usos terapéuticos de los derivados alcanoílo de L-carnitina y se ha informado acerca de ellos de forma muy extensa en la bibliografía.

Aunque la deshidroepiandrosterona y el sulfato de deshidroepiandrosterona son hormonas que se conocen desde hace muchos años, sólo recientemente los investigadores han centrado cada vez más su atención sobre estas sustancias.

El papel metabólico y la actividad de estas hormonas todavía no se han aclarado por completo.

Recientes datos clínicos muestran la existencia de una relación entre una disminución de la DHEA (S) y las enfermedades relacionadas con la edad, tales como isquemia cardiaca (Barrett-Connor E, Edelstein SL. A prospective study of dehydroepiandrosterone sulfate and cognitive function in an older population. F Am Geriat Soc 1994; 42: 420-23); variaciones en las cantidades o la distribución de las grasas corporales (Williams DP, Boyden TW, Pamenter RW, Lohman TG, Coing SB. Relationship of body fat percentage and fat distribution with dehydroepiandrosterone sulfate in premenstrual females. F Clin Endocrinol Metab 1993; 77: 80-85); inicio de diabetes sacarina no insulinodependiente y algunas formas de cáncer (Ebeling P, Kiovisto A. Physiological importance of dehydroepia-androsterone. Lancet 1994; 343: 1479-91).

KM Chiu, N Binkley, A Shug y S. Grayenstein en J Bone Miner Res, 9 (Supl. 1), S354, 1994, describen la actividad de la fosfatasa alcalina (ALP) sobre las "células de tipo osteoblastos" obtenidas de la médula ósea de fémures de cerdo y de mono, y han encontrado que esta actividad está modulada y estimulada por la presencia de L-carnitina y DHEA-S. En el mismo estudio, los investigadores comunican que la DHEA-S es capaz de inducir la síntesis y de aumentar la actividad de las enzimas carnitín acil transferasas, estimulando de este modo el transporte de ácidos grasos a través de la membrana mitocondrial.

Ambos mecanismos de acción dan lugar a un incremento sustancial de la \beta-oxidación sólo si están bien sincronizados, dado que la L-carnitina es el elemento limitante de la producción de energía inducida por la DHEA (Battelli D, Bellei M, Kneer N, Baccaranti Contri M, Pasquali Ronchetti I, Bobyleva V, Lardy HA. Effects of dehydro-epiandrosterone and carnitine treatment on rat liver. Biochem Mol Biol Int 1994, Vol/Iss/pág. 33/6: 1063-71).

Estos mecanismos de acción complementarios y el aumento de la actividad de la fosfatasa alcalina específica de osteoblastos significa que, en presencia de un adecuado y coordinado suministro de estos dos compuestos, se estimula adecuadamente la replicación de los osteoblastos y son capaces de usar una cantidad mayor de energía esencial para el mantenimiento de los procesos de reparación, es decir, para la formación del callo óseo y la curación de fracturas.

Sorprendentemente, en la actualidad se ha encontrado que las alcanoil-L-carnitinas inferiores, que se especificarán en la presente más adelante, en combinación con DHEA o DHEA-S estimulan de forma sinérgica la formación y la proliferación de osteoblastos en bastante mayor medida que la L-carnitina combinada con las mismas hormonas.

Las alcanoil-L-carnitinas útiles para el nuevo uso terapéutico de la presente invención son aquéllas en las que el alcanoílo lineal o ramificado tiene 2-8 átomos de carbono y, preferiblemente, 2-6 átomos de carbono.

En particular se prefieren acetil, propionil, butiril, valeril e isovaleril L-carnitinas.

Lo que se quiere decir con una sal farmacológicamente aceptable de alcanoil-L-carnitina es cualquier sal de esta última con un ácido que no da lugar a toxicidad indeseada o a efectos secundarios.

Estos ácidos son bien conocidos para los farmacólogos y los expertos en farmacia.

Los ejemplos no limitantes de tales sales son cloruro, bromuro, orotato, aspartato ácido, citrato ácido, fosfato ácido, fumarato y fumarato ácido, lactato, maleato y maleato ácido, oxalato ácido, sulfato ácido, glucosa fosfato, tartrato y tartrato ácido.

En las composiciones de la presente invención, la proporción ponderal entre DHEA o DHEA-S y la alcanoil-L-carnitina está en el intervalo de 0,001:1 a 0,1:1.

Las composiciones de la presente invención también pueden comprender de forma adicional vitaminas, sales minerales, antioxidantes y fibras vegetales y se pueden presentar en formas sólidas, polvos, granulares o liposómicos en comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos o ampollas para uso oral, parenteral, rectal o tópico.

A modo de ejemplos no limitantes, se proporciona a continuación en la presente memoria una serie de composiciones según la invención. Por el bien de la brevedad y simplicidad, sólo se hará referencia a la acetil-L-carnitina, entendiéndose que las composiciones descritas se pueden aplicar a todas las alcanoil-L-carnitinas mencionadas anteriormente y a sus sales farmacológicamente aceptables.

Ejemplos de composiciones

1. Acetil-L-carnitina 500 mg, 50 mg de DHEA-S, 1 mg de acetato de \alpha-tocoferol, 15 \mug de vitamina D_{2}.

2. Acetil-L-carnitina 1000 mg, 50 mg de DHEA-S, 1 mg de acetato de \alpha-tocoferol, 15 \mug de vitamina D_{2}.

3. Acetil L-carnitina 500 mg, 50 mg de DHEA-S, 1 mg de acetato de \alpha-tocoferol, 2 mg de \beta-caroteno, 15 pg de vitamina D_{2}, 0,05 mg de selenio, 2,5 mg de cinc, 10 mg de magnesio.

4. Acetil L-carnitina 500 mg, 50 mg de DHEA-S, 1 mg de acetato de \alpha-tocoferol, 2 mg de \beta-caroteno, 15 pg de vitamina D_{2}, 0,05 mg de selenio, 2,5 mg de cinc, 10 mg de magnesio, 0,5 mg de cobalto.

5. Acetil L-carnitina 1000 mg, 50 mg de DHEA-S, 1 mg de acetato de \alpha-tocoferol, 2 mg de \beta-caroteno, 15 \mug de vitamina D_{2}, 0,05 mg de selenio, 2,5 mg de cinc, 1 mg de manganeso, 10 mg de magnesio, 0,5 mg de cobalto.

Claims (6)

1. Una composición farmacéutica administrable por vía oral, parenteral, rectal o transdérmica, adecuada para estimular la formación de callo óseo y para la curación de fracturas, que comprende como sus principios activos una alcanoil-L-carnitina en la que el alcanoílo lineal o ramificado tiene 2-8 átomos de carbono, preferiblemente 2-6 átomos de carbono, o una sal de la misma farmacológicamente aceptable, y deshidroepiandrosterona o sulfato de deshidroepiandrosterona y uno o más excipientes farmacológicamente aceptables.

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que la alcanoil-L-carnitina se selecciona del grupo que comprende acetil, propionil, butiril, valeril e isovaleril L-carnitina.

3. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la proporción ponderal entre deshidroepiandrosterona o sulfato de deshidroepiandrosterona y la alcanoil-L-carnitina se encuentra en el intervalo de 0,001:1 a 0,1:1.

4. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que además comprende vitaminas, sales minerales, antioxidantes y fibras vegetales.

5. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que se presenta en forma sólida, semisólida, líquida, semilíquida, polvo, granular o liposómica en comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos o ampollas para uso oral, parenteral, rectal o tópico.

6. El uso coordinado de una alcanoil-L-carnitina, en el que el alcanoílo tiene 2-8 átomos de carbono, preferiblemente 2-6 átomos de carbono, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, e hidroepiandrosterona o sulfato de hidroepiandrosterona, para producir una medicación adecuada para estimular la formación del callo óseo y la curación de fracturas óseas.