ES2586106T3 - Tratamiento de la osteoporosis - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula** en donde: R1 representa hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo, nitro, -ORa, SRa, SORa, -5 SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaRb, - NRaCORb, -NRaCO2Rb, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, o un grupo hidrocarburo que comprende un grupo de cadena lineal, ramificada o cíclico que contiene cada uno hasta 18 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico que contiene hasta 18 átomos de carbono y al menos un heteroátomo; R2 representa, independientemente en cada caso, hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo, nitro, -ORa, SRa, SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, o un grupo hidrocarburo que comprende un grupo de cadena lineal, ramificada o cíclico que contiene cada uno hasta 18 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico que contiene hasta 18 átomos de carbono y al menos un heteroátomo; R3 representa un grupo hidrocarburo que comprende un grupo de cadena lineal, ramificado o cíclico que contiene cada uno hasta 18 átomos de carbono, sustituido por al menos un resto incluido un sustituyente -CO2Ra; en donde R3 está representado por la siguiente fórmula (II):**Fórmula** en donde el enlace libre representa el punto de acoplamiento del fragmento estructural de fórmula (II) al resto de compuesto de fórmula (I); Rc, Rd y Re se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C1-6 (que puede ser de cadena lineal o ramificada); q es 1, 2, 3 o 4; r y s se seleccionan independientemente de 0, 1, 2, 3 o 4; representa un doble enlace, y Re no está presente en la anterior fórmula (II); opcionalmente en donde el fragmento estructural de fórmula (II) se selecciona de: -CH2CH>=C(CH3)(CH2)2CO2H; y -CH2CH>=C(CH3)CO2H. en donde Ra y Rb representan independientemente, en cada caso, hidrógeno, o un grupo hidrocarburo que comprende un grupo de cadena lineal, ramificada o cíclico que contiene cada uno hasta 18 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico que contiene hasta 18 átomos de carbono y al menos un heteroátomo; y n es 1, 2, 3 o 4; o un solvato farmacéuticamente aceptable o, más específicamente, una de sus sales; para su uso en el tratamiento de la osteoporosis y/o la osteopenia.

Description

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DESCRIPCION

Tratamiento de la osteoporosis Campo de la invencion

La presente invencion se refiere a compuestos para su utilizacion en el tratamiento de la osteoporosis y la osteopenia y a las combinaciones que comprenden dichos compuestos.

La osteoporosis es una enfermedad de los huesos que conduce a un mayor riesgo de fractura. En la osteoporosis la densidad mineral osea (DMO) se reduce, la microarquitectura osea se interrumpe y la cantidad y variedad de protemas no colagenas en el hueso se altera. La Organizacion Mundial de la Salud define la osteoporosis (en las mujeres) como desviaciones tfpicas de 2,5 de la densidad mineral osea por debajo de la masa osea maxima (promedio de las mujeres sanas de 30 anos de edad). La osteoporosis es mas frecuente en mujeres despues de la menopausia, cuando se denomina osteoporosis posmenopausica, pero tambien se puede desarrollar en los hombres, y puede ocurrir en cualquiera, en presencia de determinados trastornos hormonales y otras enfermedades cronicas o como resultado de medicaciones, especialmente los glucocorticoides, cuando la enfermedad se denomina osteoporosis provocada por esteroides o glucocorticoides y, como resultado de los estados de carencia nutritiva u otros trastornos metabolicos, como por ejemplo, pero no limitado a, la hiponatremia o como una consecuencia secundaria de cancer. Teniendo en cuenta su influencia sobre el riesgo de fractura por fragilidad, la osteoporosis puede afectar significativamente la esperanza de vida y la calidad de vida.

La osteopenia es una afeccion en donde la densidad mineral osea es inferior a la normal. Es considerada por muchos medicos que es un precursor de la osteoporosis. Mas espedficamente, la osteopenia se define como una puntuacion T de densidad mineral osea entre -1,0 y -2,5. Por otra parte, la osteopenia puede provocarse en condiciones espedficas, tales como reposo prolongado en cama o pasar un tiempo prolongado en un ambiente de microgravedad, tal como vuelo en orbita cercano a la Tierra o espacial.

El mecanismo subyacente en todos los casos de osteoporosis es un desequilibrio entre la resorcion osea y la formacion de hueso. En el hueso normal, hay constante remodelacion de la matriz del hueso; hasta un 10% del total de la masa osea puede estar experimentando remodelacion en cualquier momento. El hueso es reabsorbido por los osteoclastos (que proceden de las celulas precursoras de la medula osea). En el proceso de remodelacion los osteoblastos depositan hueso nuevo.

Los tres mecanismos principales por los que se desarrolla la osteoporosis son: una masa osea maxima inadecuada (el esqueleto desarrolla insuficiente masa y concentracion durante el crecimiento), excesiva resorcion osea e inadecuada formacion de hueso nuevo durante la remodelacion. La interaccion de estos tres mecanismos causa el desarrollo de tejido oseo fragil. Los factores hormonales determinan fuertemente la tasa de resorcion osea; falta de estrogenos (p. ej., como resultado de la menopausia) aumenta la resorcion osea, asf como disminuye la deposicion de hueso nuevo, que normalmente tiene lugar en huesos que soportan peso. La forma a del receptor de estrogeno parece ser la mas importante en la regulacion del recambio oseo. Ademas del estrogeno, el metabolismo del calcio juega un papel importante en el recambio oseo, y la insuficiencia de calcio y vitamina D conduce a la alteracion de la deposicion de hueso; ademas, las glandulas paratiroides reaccionan a concentraciones bajas de calcio segregando hormona paratiroidea, que aumenta la resorcion osea para asegurar suficiente calcio en la sangre.

La osteoporosis puede estar limitada en grado de desarrollo por los cambios de estilo de vida y la medicacion; en personas con osteoporosis, el tratamiento puede implicar ambos. El cambio de estilo de vida incluye una nutricion equilibrada adecuada, la prevencion de cafdas y ejercicio. La medicacion existente incluye calcio, vitamina D, vitamina K, bifosfonatos, calcitonina, teriparatida, ranelato de estroncio, reemplazo de hormonas y del receptores de estrogeno.

En la osteoporosis confirmada, los farmacos de bifosfonatos son a menudo el tratamiento de primera lmea. Los bisfosfonatos prescritos con mayor frecuencia son actualmente alendronato sodico (Fosamax™) por via oral, risedronato (Actonel™) por via oral o etidronato (Didronel™) por via oral, o ibandronato (Boniva™) por via oral a diario o una vez al mes o zolendronato (Zorneta™) una vez al mes o una vez al ano por via intravenosa o pamidronato (Aredia™) una vez al mes o 3-6 veces al mes por via intravenosa. Los bifosfonatos se absorben relativamente mal por via oral, y por lo tanto deben tomarse con el estomago vado, al menos 30 minutos antes de una comida o bebida. Tambien estan asociados con la esofagitis y por lo tanto son mal tolerados; la administracion semanal o una vez al mes disminuye la probabilidad de esofagitis.

Sin embargo la administracion intermitente de formulaciones intravenosas tal como zolendronato estan implicadas en una enfermedad bucal rara pero desagradable denominada osteonecrosis de la mandfbula.

Teriparatida tiene un curso de tiempo limitado para su empleo en la eficacia del tratamiento de la osteoporosis, pero en muchos pafses solo esta autorizado para el tratamiento si los bifosfonatos han fallado o estan contraindicados; y pacientes jovenes o con radioterapia anterior o enfermedad de Paget deben evitar este medicamento.

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Ranelato de estroncio por via oral es un tratamiento oral alternativo, sugerido para estimular la proliferacion de osteoblastos, asf como la inhibir la proliferacion de los osteoclastos. Sin embargo, aumenta el riesgo de tromboembolia venosa por lo que es menos adecuado en pacientes con riesgo de trombosis por diferentes razones. Tambien el estroncio no debe tomarse con alimentos o preparados que contienen calcio ya que el calcio compite con el estroncio durante la absorcion. Sin embargo, es esencial que el calcio, el magnesio y la vitamina D en cantidades terapeuticas debe tomarse a diario, pero no al mismo tiempo que el estroncio.

La estrogenoterapia restitutiva continua siendo un buen tratamiento para la prevencion de la osteoporosis, pero, en este momento, no es universalmente recomendada a menos que existan otras indicaciones para su uso tambien. Hay incertidumbre y controversia acerca de si el estrogeno se debe recomendar en mujeres en la primera decada despues de la menopausia.

Por tanto, hay necesidad de un nuevo tratamiento para la osteoporosis y la osteopenia que supere las deficiencias en los tratamientos anteriormente disponibles.

Sorprendentemente, se ha descubierto recientemente que determinados compuestos de naftoquinona son capaces de inhibir la perdida osea y pueden proporcionar un tratamiento beneficioso para la osteoporosis y/o la osteopenia.

Atkins J. G. et al. 08/2009 describe un estudio llevado a cabo sobre la familia de la vitamina K, que demuestra su funcion en el metabolismo oseo mediante la induccion de mineralizacion in vitro de osteoblastos humanos y como posibles agentes terapeuticos para enfermedades del esqueleto.

La presente invencion es como se reivindica en las reivindicaciones 1 a 13.

Las referencias a utilizar en la osteoporosis se consideran en la presente memoria que incluyen referencias a osteopenia, a menos que se especifique o aparente de otra manera.

En la presente memoria se describen composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de formula (I) con un vetnculo farmaceuticamente aceptable. En otro aspecto de la presente invencion, se proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) y un vetnculo, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable, para el tratamiento de la osteoporosis y/o la osteopenia, y para el utilizacion en combinaciones como se describe en la presente memoria.

El termino "composicion", como en composicion farmaceutica, pretende abarcar un producto que comprende el/los principio(s) activo(s), y el/los ingrediente(s) inerte(s) (excipientes farmaceuticamente aceptables) que constituyen el vetnculo, asf como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinacion, formacion de complejos o agregacion de cualquiera de dos o mas de los ingredientes, o de la disociacion de uno o mas de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o mas de los ingredientes. Por consiguiente, las composiciones farmaceuticas de la presente invencion abarcan cualquier composicion preparada mezclando un compuesto de formula (I), principio(s) activo(s) adicional(es) y excipientes farmaceuticamente aceptables.

Las composiciones farmaceuticas adecuadas pueden encontrarse en, por ejemplo, The Science and Practice de Pharmacy de Remington, 19a ed., Mack Printing Company, Easton, Pensilvania. (1995). Para administracion parenteral, puede emplearse una solucion acuosa parenteralmente aceptable, que esta exenta de pirogenos y tiene requisitos de pH, isotonicidad y estabilidad. Las soluciones adecuadas seran bien conocidas por los expertos en la tecnica, estando descritos numerosos metodos en la bibliograffa. Una breve resena de los metodos de administracion de farmacos tambien se puede encontrar en, p. ej., Langer, Science (1990) 249, 1527.

En la presente memoria se hace referencia al compuesto de formula (I) para incluir una referencia a todas las sales o tautomeros farmaceuticamente aceptables, a menos sino que se deduzca por el contexto.

Por consiguiente, en su aspecto mas amplio la presente invencion se refiere a compuestos de formula (I) o una de sus sales o tautomeros farmaceuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento de, y la preparacion de medicamentos para el tratamiento de la osteoporosis y/o la osteopenia.

La expresion "sales farmaceuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases atoxicas farmaceuticamente aceptables incluidas las bases inorganicas y las bases organicas (por ejemplo, dada la presencia del sustituyente -CO2Ra presente en R3), o sales preparadas a partir de acidos atoxicos farmaceuticamente aceptables que incluyen acidos inorganicos y acidos organicos (por ejemplo, en el caso en que un sustituyente basico esta presente en cualquiera de R1 o R2).

Las sales derivadas de bases inorganicas incluyen de aluminio, amonio, calcio, cobre, ferrico, ferroso, litio, magnesio, potasio, sodio, cinc y similares. Las sales derivadas de bases organicas atoxicas farmaceuticamente aceptables incluidas las sales de aminas primarias, secundarias, y terciarias, aminas sustituidas incluidas las aminas sustituidas de origen natural, aminas dclicas y resinas de intercambio ionico basicas, tales como arginina, betama, cafema, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, isopropilamina, lisina, morfolina,

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piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procama, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina y similares.

Las sales derivadas de acidos incluyen acido acetico, bencensulfonico, benzoico, alcanforsulfonico, cftrico, etansulfonico, fumarico, glutamico, bromhffdrico, clorhffdrico, isetionico, lactico, maleico, mandelico, metansulfonico, mtrico, pamoico, pantotenico, fosforico, succmico, sulfurico, tartarico, p-toluensulfonico y similares.

Como se menciono anteriormente, tambien estan representados por la formula I los solvatos de los compuestos y sus sales. Los solvatos preferidos son solvatos formados por la incorporacion en la estructura en estado solido (p. ej., estructura cristalina) de los compuestos de la invencion de moleculas de un disolvente atoxico farmaceuticamente aceptable (denominado en adelante disolvente de solvatacion). Ejemplos de dichos disolventes incluyen agua, alcoholes (tales como etanol, isopropanol y butanol) y sulfoxido de dimetilo. Los solvatos se pueden preparar por recristalizacion de los compuestos de la invencion con un disolvente o mezcla de disolventes que contiene el disolvente de solvatacion. Si se ha formado o no un solvato en cualquier caso dado puede determinarse sometiendo cristales del compuesto a analisis utilizando tecnicas normalizadas y bien conocidas, tal como el analisis termogravimetrico (TGE), calorimetna diferencial de barrido (DSC) y la cristalograffa de rayos X.

La solvatos pueden ser solvatos estequiometricos o no estequiometricos. Solvatos especialmente preferidos son los hidratos, y los ejemplos de hidratos incluyen hemihidratos, monohidratos y dihidratos.

Para una exposicion mas detallada de los solvatos y los metodos utilizados para preparar y caracterizarlos, vease Bryn et al., Solid-State Chemistry of Drugs, segunda edicion, publicado por SSCI, Inc. de West Lafayette, IN., EE.UU., 1999, ISBN 0-967-06710-3.

La presente descripcion tambien incluye dentro de su alcance el uso de profarmacos de los compuestos de formula (I). En general, dichos profarmacos son derivados funcionales de los compuestos de formula (I), que son facilmente convertibles in vivo en el compuesto requerido. Los procedimientos convencionales para la seleccion y preparacion de derivados de profarmacos adecuados son bien conocidos en la tecnica. El termino "profarmaco" de un compuesto correspondiente de formula I incluye cualquier compuesto que, despues de la administracion (p. ej. administracion oral o parenteral), se metaboliza in vivo para formar ese compuesto en una cantidad experimentalmente detectable, y dentro de un tiempo predeterminado (p. ej. dentro de un intervalo de dosificacion de entre 6 y 24 horas (es decir, de una a cuatro veces al dfa)).

Los profarmacos de los compuestos de formula I se pueden preparar modificando grupos funcionales presentes en el compuesto de tal manera que las modificaciones se escinden, in vivo cuando dicho profarmaco se administra a un mairnfero. Las modificaciones se consiguen normalmente sintetizando el compuesto original con un sustituyente del profarmaco. Los profarmacos incluyen compuestos de formula I en donde un hidroxilo, amino, sulfhidrilo, carboxilo o carbonilo en un compuesto de formula I esta unido a cualquier grupo que puede escindirse in vivo para regenerar el grupo hidroxilo, amino, sulfhidrilo, carboxilo o carbonilo libre, respectivamente.

Ejemplos de profarmacos incluyen, pero no se limitan a, esteres y carbamatos de grupos funcionales hidroxilo, grupos esteres de grupos funcionales carboxilo, derivados de N-acilo y N-bases de Mannich. Informacion general sobre profarmacos puede encontrarse p. ej. en Bundegaard, H. "Design of Prodrugs", pags. 1-92, Elsevier, Nueva York-Oxford (1985).

En un aspecto, el profarmaco no es la vitamina K. A menos que se indique lo contrario, el termino "vitamina K", como se emplea en la presente memoria se refiere a la vitamina K1 y vitamina K2 en conjunto y no a analogos artificiales de la vitamina K.

Los compuestos de formula I pueden contener dobles enlaces y por lo tanto existen como isomeros geometricos E (entgegen) y Z (zusammen) sobre cada doble enlace individual. Todos estos isomeros y sus mezclas estan incluidos dentro del alcance de la invencion.

Los compuestos de formula I pueden existir como regioisomeros y pueden tambien presentar tautomena. Todas las formas tautomeras y sus mezclas estan incluidos dentro del alcance de la invencion.

Los compuestos de formula I pueden contener uno o mas atomos de carbono asimetricos y por lo tanto pueden presentar propiedades opticas y/o diastereoisomena. Los diastereoisomeros pueden separarse usando tecnicas convencionales, p. ej. cromatograffa o cristalizacion fraccionada. Los diversos estereoisomeros pueden aislarse por separacion de una mezcla racemica u otra mezcla de los compuestos, utilizando tecnicas convencionales, p. ej. cristalizacion fraccionada o HPLC. Alternativamente, los isomeros opticos deseados pueden prepararse por reaccion de los materiales de partida opticamente activos apropiados en condiciones que no den lugar a racemizacion o epimerizacion (es decir, un metodo de grupo “quiral”), por reaccion del material de partida apropiado con un “auxiliar quiral” que posteriormente puede eliminarse en una etapa adecuada, por modificacion (es decir una resolucion, incluida una resolucion dinamica), por ejemplo con un acido homoquiral seguido de separacion de los derivados diastereomericos por medios convencionales tales como cromatograffa, o por reaccion con un reactivo quiral o un

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catalizador quiral apropiados todo en condiciones conocidas por los expertos. Todos los estereoisomeros y sus mezclas estan incluidos dentro del alcance de la invencion.

El compuesto de formula (I), o las composiciones farmaceuticas que comprenden el compuesto de formula (I), para uso mencionado en los susodichos aspectos de la invencion pueden utilizarse en un metodo de tratamiento medico. Por lo tanto, en la presente memoria se describe un metodo de tratamiento o prevencion de osteoporosis y/o osteopenia, metodo que comprende la administracion de una cantidad eficaz de un compuesto de formula (I), o una composicion farmaceutica que comprende el compuesto de formula (I), a un paciente necesitado de dicho tratamiento.

El tratamiento de la osteoporosis/osteopenia, como se describe en la presente memoria incluye la prevencion de la perdida osea, la atenuacion de la perdida osea, la estimulacion de crecimiento oseo o un aumento en la densidad osea y tambien incluye osteoporosis por inactividad, por ejemplo, pacientes sometidos a reposo en cama prolongado, los que estan en condiciones de poca gravedad y los paraplejicos (p. ej. tratamiento de osteoporosis/osteopenia, como se describe en la presente memoria incluye la prevencion de la perdida osea, la atenuacion de la perdida osea, la estimulacion de crecimiento oseo o un aumento de la densidad osea. Este incluye osteoporosis por inactividad, por ejemplo, los pacientes sometidos a reposo en cama prolongado, los que estan en condiciones de poca gravedad y los paraplejicos).

Por lo tanto, en otro aspecto de la invencion se refiere a lo siguiente.

(a) Un compuesto de formula (I), o una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I), como se ha definido anteriormente en la presente memoria, para su uso en la prevencion de la perdida osea, la atenuacion de la perdida osea, la estimulacion de crecimiento oseo, para producir un aumento en la densidad osea y para tratar o prevenir la osteoporosis por inactividad (p. ej., por ejemplo, los pacientes sometidos a reposo prolongado en cama, los que estan en condiciones de poca gravedad y los paraplejicos).

En la presente memoria se describen:

(b) Uso de un compuesto de formula (I), o una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula

(I), como se define en la presente memoria anteriormente, para la preparacion de un medicamento para la prevencion de la perdida osea, la atenuacion de la perdida osea, la estimulacion del crecimiento oseo, para producir un aumento en la densidad osea y para tratar o prevenir osteoporosis por inactividad (p. ej., por ejemplo, pacientes sometidos a reposo prolongado en cama, los que estan en condiciones de poca gravedad y los paraplejicos).

(c) Un metodo para la prevencion de la perdida osea, la atenuacion de la perdida osea, la estimulacion de crecimiento oseo, para producir un aumento en la densidad osea y para tratar o prevenir osteoporosis por inactividad (p. ej. pacientes sometidos a reposo prolongado en cama, los que estan condiciones de poca gravedad y los paraplejicos), metodo que comprende la administracion de una cantidad eficaz de un compuesto de formula (I), o una composicion farmaceutica que comprende el compuesto de formula (I), a un paciente necesitado de dicho tratamiento.

En un aspecto el compuesto de formula (I), o una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I), se utiliza en la prevencion de la osteoporosis mediante la prevencion de la reduccion de la densidad osea, y se utiliza en un ambito profilactico. El tratamiento tambien puede llevarse a cabo en pacientes que ya padecen osteoporosis, para prevenir o reducir cualquier disminucion de la densidad osea.

Por lo tanto, un aspecto mas de la invencion se refiere a lo siguiente.

(A) Un compuesto de formula (I), o una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I), como se ha definido anteriormente en la presente memoria, para su uso en la prevencion o el tratamiento de la osteoporosis y/o la osteopenia en un paciente:

(a) evitando la reduccion de la densidad osea en un paciente sensible a la osteoporosis y/o la osteopenia; o

(b) evitando o reduciendo cualquier disminucion de la densidad osea en un paciente que padece osteoporosis

y/u osteopenia.

(B) Uso de un compuesto de formula (I), o de una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I), como se ha definido anteriormente en la presente memoria, para la preparacion de un medicamento destinado a la prevencion o el tratamiento de la osteoporosis y/o la osteopenia en un paciente:

(a) evitando la reduccion de la densidad osea en un paciente sensible a la osteoporosis y/o la osteopenia; o

(b) evitando o reduciendo cualquier disminucion de la densidad osea en un paciente que padece osteoporosis

y/u osteopenia.

(C) Un metodo para la prevencion o el tratamiento de la osteoporosis y/o la osteopenia en un paciente:

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(a) evitando la reduccion de la densidad osea en un paciente sensible a la osteoporosis y/o la osteopenia; o

(b) evitando o reduciendo cualquier disminucion de la densidad osea en un paciente que padece osteoporosis y/u osteopenia,

metodo que comprende la administracion de una cantidad eficaz de un compuesto de formula (I), o una composicion farmaceutica que comprende el compuesto de formula (I), a un paciente necesitado de dicho tratamiento.

En un aspecto, la utilizacion del compuesto descrito en la presente memoria es para individuos que han reducido los niveles de hormonas esteroideas, por ejemplo, que han reducido los niveles de estrogeno en las mujeres, o reducido los niveles de testosterona en los hombres, o reducido los niveles de dehidroepiandrosterona [DHEA], en comparacion con aquel en la que se mantiene la densidad osea normal. En un aspecto, esto es en mujeres menopausicas. En un aspecto, esto es en adultos de mas de 50, 55, 60, 65 o mas de 70 anos de edad.

Por lo tanto la expresion "paciente sensible a la osteoporosis y/o la osteopenia" como se usa en la presente memoria puede referirse a:

(i) pacientes que han reducido los niveles de hormonas esteroideas, por ejemplo niveles reducidos de estrogeno en mujeres, o niveles reducidos de testosterona en varones, o niveles reducidos de dehidroepiandrosterona [DHEA], en comparacion con aquellos en los que se mantiene la densidad osea normal;

(ii) pacientes posmenopausicas;

(iii) pacientes adultos mayores de 50, 55, 60, 65 o mayores de 70 anos de edad; y/o

(iv) pacientes sometidos a reposo prolongado en cama, los que estan en condiciones de poca gravedad y/o pacientes paraplejicos.

Para evitar dudas, en el contexto de la presente invencion, el termino "tratamiento" incluye referencias a tratamiento terapeutico o paliativo de los pacientes necesitados de dicho tratamiento, asf como al tratamiento profilactico y/o diagnostico de pacientes que son sensibles a las condiciones patologicas correspondientes.

Los terminos "paciente" y "pacientes" incluyen referencias a pacientes mairnferos (p. ej. humanos).

La expresion "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto, que confiere un efecto terapeutico al paciente tratado (p. ej. suficiente para tratar o prevenir la enfermedad). El efecto puede ser objetivo (es decir, medible mediante algun analisis o marcador) o subjetivo (es decir el sujeto da una indicacion o siente un efecto).

El termino "halogeno" como se emplea en la presente memoria incluye fluor, cloro, bromo y yodo (p. ej. bromo o , mas especialmente, cloro o fluor).

El termino "hidrocarburo" tal como se utiliza en la presente memoria con referencia a cualquiera de R1, R2, R3, Ra y Rb incluye alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alquilo, arilo, aril-alquilo, aril-alquenilo y arilo-alquinilo.

Los grupos alquilo adecuados incluyen grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que contienen de 1 a 18 atomos de carbono, o mas preferiblemente 1 a 9 atomos de carbono. Por ejemplo, los ejemplos tfpicos pueden incluir metilo o etilo, o propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo o similares de cadena lineal o ramificada.

Los grupos alquenilo adecuados incluyen grupos alquenilo de cadena lineal y ramificada que contienen de 2 a 18 atomos de carbono, y puede incluir vinilo, alilo o restos de isopreno, 2-, 3- o 4-pentenilo, o 2-, 3- o 4-hexenilo o similares, y formas isomeras de los mismos. Los grupos alquenilo presentes en los compuestos de la invencion pueden incluir uno o mas grados de insaturacion.

Los grupos alquinilo adecuados incluyen grupos alquinilo de cadena lineal y ramificada que contienen de 2 a 18 atomos de carbono. Por ejemplo, los ejemplos tfpicos pueden incluir grupos etinilo y propinilo.

Los grupos cicloalquilo adecuados incluyen grupos que contienen de 3 a 7 atomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo o ciclohexilo.

Los grupos arilo adecuados pueden incluir sistemas de hidrocarburos aromaticos que tiene un anillo, dos o tres anillos condensados, tales como fenilo o naftilo. Un grupo arilo especialmente adecuado puede ser fenilo.

Los grupos heterodclicos adecuados pueden incluir sistemas de anillo que tiene 5 o 6 atomos en el anillo de los cuales al menos un atomo del anillo es oxfgeno, azufre o nitrogeno. Los sistemas de anillos pueden ser aromaticos o no aromaticos. Los ejemplos pueden incluir piperazinilo, morfolinilo, pirrolilo, imidazolilo, tienilo, furanilo u otros sistemas de anillo heterodclico conocidos.

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Segun una realizacion preferida de la presente invencion, R1 representa un grupo hidrocarbonado que comprende un grupo de cadena lineal, ramificada o dclico que contiene cada uno hasta 18 atomos de carbono. Mas preferiblemente R1 representa un grupo alquilo, incluidos grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que contienen de 1 a 18 atomos de carbono, o mas preferiblemente 1 a 9 atomos de carbono (p. ej. 1 a 6 atomos de carbono, tales como 1 a 5 atomos de carbono). Se prefiere especialmente que R1 represente metilo.

Segun otra realizacion preferida de la presente invencion, n representa 0 o, alternativamente, n es 4 y R2, en cada caso, es hidrogeno (p. ej. R2 representa hidrogeno y n es 4).

R3 representa un grupo hidrocarburo que comprende un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene hasta 18 atomos de carbono, preferiblemente un grupo alquilo o alquenilo apropiado, sustituido por al menos un resto que incluye un sustituyente -CO2Ra. Mas preferiblemente, R3 representa alquilo C1-9 o alquenilo C2-9, que puede ser de cadena lineal o ramificado, sustituido por al menos un resto que incluye un sustituyente -CO2Ra, en donde Ra es sustancialmente como se definio anteriormente en la presente memoria. Preferiblemente en el contexto de R3, Ra representa hidrogeno, o un grupo hidrocarburo que comprende un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificado que contiene hasta 18 atomos de carbono, preferentemente hasta 9 atomos de carbono, y aun mas preferiblemente hasta a 6 atomos de carbono. Preferiblemente Ra representa hidrogeno o alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada, en especial metilo.

R3 esta representado por la siguiente formula (II)

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donde el enlace libre representa el punto de acoplamiento del fragmento estructural de formula (II) al resto del compuesto de formula (I);

Ra como se definio anteriormente;

donde Rc, Rd y Re se seleccionan independientemente de hidrogeno o alquilo C1-6 (que puede ser de cadena lineal o ramificada);

q es 1, 2, 3 o 4;

r y s se seleccionan independientemente de 0, 1, 2, 3 o 4;

representa un doble enlace, y cuando se trata de un doble enlace Re no esta presente en la formula (II) anterior.

Preferiblemente la formula (II) representa un grupo alquilo C4-8 de cadena lineal o ramificada, o un grupo alquenilo C4-8 de cadena lineal o ramificada, sustituido por -CO2Ra, en donde preferiblemente Ra representa hidrogeno o alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada, en particular metilo (p. ej. Ra cuando se acopla a R3 representa H o CH3).

En la presente memoria el grupo descrito representado por la formula (II) es: -(CH2)7CO2H.

Grupos especialmente preferidos representados por la formula (II) incluyen:

-CH2CH=C(CH3)(CH2)2CO2H; y

-CH2CH=C(CH3)CO2H.

En la presente memoria se describen uno o mas de los siguientes compuestos:

(i) 2,3-dimetoxi-1,4-naftoquinona (XVI);

(ii) menadiona (III);

(iii) KCAT-5C-Me (XIX);

(iv) quinato Na-Me (VII);

(v) acido (4E)-6-(1,4-dihidro-2-metil-1,4-dioxonaftalen-3-il) -4-metilhex-4-enoico (VIII);

(vi) acido (2E)-4-(1,4-dihidro-2-metil-1,4-dioxonaftalen-3-il)-2-metilbut-2-enoico (XIV); y

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(vii) acido 8-(1,4-dihidro-2-metil-1,4-dioxonaftalen-3-il)octanoico (XV),

para su uso en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la osteoporosis y/o la osteopenia, o para su uso en el tratamiento de la osteoporosis y/o la osteopenia.

Para evitar dudas, si hay conflicto entre el nombre qmmico dado y la estructura qmmica, la estructura qmmica predomina.

Especialmente preferido es el acido (4E)-6-(1,4-dihidro-2-metil-1,4-dioxonaftalen-3-il)-4-metilhex-4-enoico (VIII) para su uso en terapia segun la presente invencion sustancialmente como se ha descrito anteriormente en la presente memoria.

En la presente memoria se describen nuevos compuestos para su uso en terapia segun la presente invencion sustancialmente como se ha descrito anteriormente en la presente memoria. Espedficamente, estos nuevos compuestos son el acido (2E)-4-(1,4-dihidro-2-metil-1,4-dioxonaftalen-3-il)-2-metilbut-2-enoico (XIV) y el acido 8- (1,4-dihidro-2-metil-1,4-dioxonaftalen-3-il)octanoico (XV).

En un aspecto el uso del compuesto descrito en la presente memoria puede formar parte de una politerapia junto con otro agente terapeutico. En otro aspecto el uso del compuesto descrito en la presente memoria en el tratamiento de la osteoporosis y/o la osteopenia puede formar parte de una politerapia junto con otro agente terapeutico.

Los compuestos descritos en la presente memoria se pueden usar en combinacion con un farmaco de bifosfonato, teriparatida, ranelato de estroncio o estrogenoterapia restitutiva, vitaminas, minerales o coagulantes.

El otro agente terapeutico puede ser un coagulante. Este puede usarse especialmente cuando el compuesto de la invencion tiene una actividad anticoagulante.

El otro agente terapeutico puede ser una vitamina K natural o sintetica (p. ej. la vitamina K3 o, mas especialmente, la vitamina K1, K2, K4 o K5). La invencion tambien se refiere a una combinacion de un compuesto de formula I con un coagulante, tal como la vitamina K (p. ej. la vitamina K3 o, mas especialmente, la vitamina Ki, K2, K4 o K5). La presente invencion tambien proporciona un proceso de preparacion de una politerapia para la osteoporosis y/o la osteopenia, en donde el compuesto de formula I se combina con un coagulante tal como la vitamina K (p. ej. la vitamina K3 o, mas especialmente, la vitamina Ki, K2, K4 o K5) y opcionalmente, un excipiente, vetnculo o diluyente farmaceutico.

En otro aspecto el otro agente terapeutico puede ser la vitamina D, en un aspecto, ya sea en una de las dos formas vitamina D3 o vitamina D2.

En otro aspecto el otro agente terapeutico puede ser vitamina Bi, B2 o B6 u otras vitaminas en mmimas cantidades o compuestos similares a vitaminas tales como acido folico o acido pantotenico.

En otro aspecto el otro agente terapeutico puede ser vitamina C o vitamina A.

En otro aspecto el otro agente terapeutico puede ser un mineral, tal como calcio y magnesio (p. ej. magnesio).

En otro aspecto, el otro agente terapeutico puede ser un farmaco de bifosfonato, teriparatida, ranelato de estroncio o estrogenoterapia restitutiva (es decir estrogeno).

En la presente memoria se describe el compuesto de formula I, o la combinacion del compuesto de formula I y un coagulante (p. ej. la vitamina Ki, K2, K4 o K5), en una combinacion con uno o mas compuestos seleccionados de la lista que consiste en: calcio, magnesio, un bifosfonato, teriparatida, ranelato de estroncio o de la estrogenoterapia restitutiva, o, mas concretamente, la vitamina D, las vitaminas Bi, B2, B6 u otros compuestos similares a las vitaminas, tales como, pero no limitados a, acido pantotenico o acido folico o combinaciones de los anteriores.

En un aspecto adicional, el compuesto descrito en la presente memoria se utiliza con la vitamina K (p. ej. vitamina Ki, K2, K4 o K5) y una u otras vitaminas mas o compuestos similares a vitaminas, tales como la vitamina Bi, B2 o B6 u otras vitaminas en mmimas cantidades o compuestos similares a vitaminas tales como el acido folico o acido pantotenico.

Los compuestos se pueden usar juntos en forma de preparacion combinada para uso simultaneo, separado o sucesivo en el tratamiento de la osteoporosis y/o la osteopenia. Por ejemplo, el compuesto de formula (I) puede administrarse por via oral y un coagulante puede administrarse por via intravenosa.

En la presente memoria se describe un metodo de preparacion de un medicamento combinado, que comprende la combinacion de un coagulante, por ejemplo la vitamina K, con el compuesto de formula (I).

Segun la invencion, los compuestos de formula (I) pueden administrarse solos (es decir, como monoterapia, tal como una monoterapia para la prevencion o tratamiento de la osteoporosis y/o la osteopenia). En formas de

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realizacion alternativas de la invencion, sin embargo, los compuestos de formula (I) pueden administrate en combinacion con otro agente terapeutico.

En la presente memoria se describe un producto de combinacion que comprende:

(A) un compuesto de formula (I), como se define anteriormente en la presente memoria , y

(B) otro agente terapeutico (p. ej. vitamina C, vitamina A o, mas concretamente, calcio, magnesio, un farmaco de bifosfonato, teriparatida, ranelato de estroncio, estrogenoterapia restitutiva, un coagulante (tal como vitamina K1, K2, K4 o K5), vitamina D (tal como vitamina D3 o vitamina D2), vitamina B1, B2 o B6 u otras vitaminas en mmimas cantidades o compuestos similares a las vitaminas como el acido folico o acido pantotenico),

en donde cada uno de los componentes (A) y (B) se formula mezclado con un adyuvante, diluyente o vehmulo farmaceuticamente aceptable.

Cuando se usa en la presente memoria, el termino "otro agente terapeutico" incluye referencias a uno o mas (p. ej. uno, dos o tres) agentes terapeuticos (p. ej. uno o dos agentes terapeuticos) seleccionados de un mineral, un farmaco de bifosfonato, teriparatida, ranelato de estroncio, estrogenoterapia restitutiva o, mas especialmente, un coagulante o una vitamina.

Otros agentes terapeuticos espedficos que pueden mencionarse incluyen, por ejemplo, calcio, magnesio, un farmaco de bifosfonato, teriparatida, ranelato de estroncio, estrogenoterapia restitutiva o, mas especialmente, el coagulante, vitamina K (tal como vitamina Ki, K2, K4 o K5 ) y vitaminas tales como la vitamina C, la vitamina A o, mas en particular, la vitamina D (tal como la vitamina D3 o la vitamina D2), vitamina Bi, B2 o Be, u otras vitaminas en mmimas cantidades o compuestos similares a vitaminas tales como el acido folico o el acido pantotenico.

De este modo otros aspectos de la invencion se refieren a un producto de combinacion que comprende:

(I) un compuesto de formula (I), como se define anteriormente en la presente memoria , y

(II) un coagulante (p. ej. la vitamina Ki, K2, K4 o K5),

(III) uno o mas (p. ej. tres, dos o, mas especialmente, uno) agentes seleccionados de vitamina C, vitamina A o, mas en especial, calcio, magnesio, un farmaco de bifosfonato, teriparatida, ranelato de estroncio, estrogeno, vitamina D (tal como vitamina D3 o vitamina D2), vitamina Bi, B2 o Be u otras vitaminas en mmimas cantidades o compuestos similares a las vitaminas como el acido folico o el acido pantotenico,

en donde cada uno de los componentes (I), (II) y (III) se formula mezclado con un adyuvante, diluyente o vehmulo farmaceuticamente aceptable.

Un producto de combinacion determinado que puede mencionarse en la presente memoria comprende:

(AA) un compuesto de formula (I), como se definio anteriormente en la presente memoria,

(BB) vitamina K (p. ej. vitamina Ki, K2, K4 o K5),

(CC) calcio, y (DD) vitamina D,

en donde cada uno de los componentes (AA), (BB), (CC) y (DD) se formula mezclado con un adyuvante, diluyente o veldculo farmaceuticamente aceptable.

Cuando en la presente memoria se emplea el termino "administrado sucesiva, simultanea o concomitantemente" incluye referencias a:

la administracion de formulaciones farmaceuticas independientes (una que contiene el compuesto de formula I y otra u otras mas que contienen uno o otros agentes terapeuticos mas); y

la administracion de una unica formulacion farmaceutica que contiene el compuesto de formula I y el otro u otros agente(s) terapeutico(s).

El producto de combinacion descrito anteriormente proporciona la administracion del componente (A) junto con el componente (B), y por lo tanto puede presentarse ya sea como formulaciones independientes, en donde al menos una de esas formulaciones comprende el componente (A) y al menos la otra comprende el componente (B), o pueden presentarse (es decir, formularse) como una preparacion combinada (es decir, presentarse como una unica formulacion incluido el componente (A) y el componente (B)). Los productos de combinacion que contienen mas de

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dos componentes (p. ej. los que contienen los componentes (I), (II) y (III) o (AA ), (BB), (CC) y (DD)) como se describio anteriormente pueden presentarse por analog^a.

Por lo tanto, se proporciona ademas:

(I) una formulacion farmaceutica incluido un compuesto de formula I, como se definio anteriormente en la presente memoria y otro agente terapeutico, mezclada con un adyuvante, diluyente o veldculo farmaceuticamente aceptable (cuya formulacion se denomina en adelante una "preparacion combinada"); y

(II) un juego de piezas que comprende componentes:

(i) una formulacion farmaceutica incluido un compuesto de formula I, como se definio anteriormente en la presente memoria, mezclado con un adyuvante, diluyente o veldculo farmaceuticamente aceptable; y

(ii) una formulacion farmaceutica incluido otro agente terapeutico, mezclado con un adyuvante, diluyente o veldculo farmaceuticamente aceptable,

cuyos componentes (i) y (ii) se proporcionan cada uno en una forma que es adecuada para la administracion junto con la otra.

El componente (i) del juego de piezas es por lo tanto el componente (A) mezclado con un adyuvante, diluyente o veldculo farmaceuticamente aceptable. Del mismo modo, el componente (ii) es el componente (B) mezclado con un adyuvante, diluyente o veldculo farmaceuticamente aceptable. Puede hacerse referencia a otras combinaciones por analogfa (p. ej. tres o cuatro combinaciones de componentes).

En la presente memoria se describe un metodo de preparacion de un medicamento combinado, comprendiendo el metodo la combinacion de un coagulante, por ejemplo vitamina K (vitamina K1, K2, K4 o K5), con el compuesto de formula (I).

Opcionalmente, el medicamento combinado entonces puede combinarse con cualquier excipiente, diluyente o veldculo farmaceuticamente aceptable para formar una composicion farmaceutica.

Opcionalmente, el medicamento combinado o la composicion farmaceutica puede formularse en un comprimido para administracion oral.

En la presente memoria se describe el uso de una combinacion como se ha descrito anteriormente en el medicamento, espedficamente en el tratamiento de la osteoporosis. En la presente memoria se describe el uso de la combinacion en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de la osteoporosis y/o la osteopenia.

En la presente memoria se describe un metodo para el tratamiento o la prevencion de la osteoporosis y/o la osteopenia, que comprende administrar a un paciente necesitado de tratamiento una cantidad terapeuticamente eficaz de compuestos o combinaciones de la invencion.

La magnitud de la dosis profilactica o terapeutica de un compuesto de formula (I) variara, por supuesto, con la naturaleza y la gravedad de la enfermedad a tratar y con el compuesto espedfico de formula I y su via de administracion. Tambien variara segun una variedad de factores, incluidos la edad, peso, salud general, sexo, dieta, tiempo de administracion, velocidad de excrecion, combinacion de farmacos y la respuesta de cada paciente. En general, la dosis diaria es de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 1.000 mg (p. ej. 0,001 mg a 100 mg) por kg de peso corporal de un mamffero, preferiblemente 0,01 mg a 10 mg por kg. Por otra parte, puede ser necesario usar dosificaciones fuera de estos lfmites en algunos casos.

La cantidad de principio activo que puede combinarse con los materiales portadores para producir una forma farmaceutica unica variara dependiendo del anfitrion tratado y del modo espedfico de administracion. Por ejemplo, una formulacion destinada a administracion oral de personas puede contener de 0,05 mg a 5 g de agente activo compuesto con una cantidad apropiada y conveniente de material portador que puede variar de 5 a 99,95 por ciento de la composicion total. Las formas farmaceuticas individuales contendran generalmente de 0,1 mg a 0,4 g de un principio activo, por lo general 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg o 400 mg. En cualquier caso, el medico general, u otra persona experta, sera capaz de determinar de forma rutinaria la dosis real, que sea la mas adecuada para cada paciente.

La cantidad de principio activo que puede combinarse con los materiales portadores para producir una forma farmaceutica unica variara dependiendo del anfitrion tratado y del modo espedfico de administracion. Por ejemplo, una formulacion destinada a administracion oral de personas puede contener de 0,05 mg a 5 g de agente activo compuesto con una cantidad apropiada y conveniente de material portador que puede variar de 5 a 99,95 por ciento de la composicion total. Las formas farmaceuticas individuales contendran generalmente de 0,1 mg a 0,4 g de un principio activo, por lo general 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg o 400 mg.

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Las dosis preferidas del compuesto de formula (I) son una dosis mayor de 40 mg al dfa, mas preferiblemente al menos de 45 mg al dfa.

La dosis diaria total puede administrate en una o mas dosis separadas en el transcurso del dfa, solas o en combinacion con otros tratamientos.

Los compuestos de formula (I) pueden administrarse por cualquier medio adecuado, por ejemplo por via oral, por pulverizacion para inhalacion, por via topica, parenteral o rectal en formulaciones de dosis individuales que contienen portadores, adyuvantes y vehfculos atoxicos farmaceuticamente aceptables convencionales. El termino "parenteral" como se emplea en la presente memoria incluye inyecciones subcutaneas, intravenosas, intramusculares, inyeccion intraesternal o tecnicas de infusion.

Las composiciones farmaceuticas que contienen el principio activo pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, en forma de comprimidos, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o granulos dispersables, emulsiones, capsulas duras o blandas o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas a uso oral pueden prepararse segun cualquier metodo conocido en la tecnica para la fabricacion de composiciones farmaceuticas y dichas composiciones pueden contener uno o mas agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de proporcionar preparaciones farmaceuticamente vistosas y agradables al paladar. Los comprimidos contienen el principio activo mezclado con excipientes farmaceuticamente aceptables atoxicos que son adecuados para la fabricacion de comprimidos. Estos excipientes pueden ser por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulacion y disgregantes, por ejemplo, almidon de mafz, o acido algmico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidon, gelatina o goma arabiga, y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, acido estearico o talco.

Los comprimidos pueden estar sin recubrir o pueden estar recubiertos mediante tecnicas conocidas para retrasar la desintegracion y absorcion en el aparato digestivo y proporcionar de este modo una accion mantenida durante un penodo mas largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo temporal tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Tambien se pueden revestir para formar comprimidos terapeuticos osmoticos para liberacion controlada.

Las formulaciones para uso oral tambien pueden presentarse como capsulas duras de gelatina en donde el principio activo esta mezclado con un diluyente solido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolm, o como capsulas blanda de gelatina en donde los principios activos se mezclan con disolventes miscibles en agua tales como propilenglicol, PEG y etanol, o un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina lfquida o aceite de oliva.

Por ejemplo, una composicion oral solida tal como un comprimido o capsula puede contener de 1 a 99% (p/p) de principio activo; de 0 a 99% (p/p) de diluyente o carga; de 0 a 20% (p/p) de un disgregante; 0 a 5% (p/p) de un lubricante; de 0 a 5% (p/p) de un fluidificante; de 0 a 50% (p/p) de un agente de granulacion o aglutinante; de 0 a 5% (p/p) de un antioxidante y de 0 a 5% (p/p) de un pigmento. Un comprimido de liberacion controlada puede contener ademas de 0 al 90% (p/p) de un polfmero de liberacion controlada.

Las suspensiones acuosas contienen el principio activo mezclado con excipientes adecuados para la preparacion de suspensiones acuosas. Dichos excipientes son agentes de suspension, por ejemplo carboximetilcelulosa sodica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polividona, goma de tragacanto y goma arabiga; agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fosfolfpido de origen natural, por ejemplo lecitina. Las suspensiones acuosas tambien pueden contener uno o mas conservantes, uno o mas agentes colorantes, uno o mas agentes aromatizantes y uno o mas agentes edulcorantes.

Una formulacion parenteral (tal como una solucion o suspension para inyectables o una solucion para infusion) puede contener de 1 a 50% (p/p) de principio activo; y de 50% (p/p) a 99% (p/p) de un excipiente o vehfculo lfquido o semisolido (p. ej. un disolvente tal como agua); y 0-20% (p/p) de uno u otros mas excipientes tales como agentes tamponantes, antioxidantes, estabilizadores de la suspension, agentes de ajuste de tonicidad y conservantes.

Las suspensiones oleosas pueden formularse poniendo en suspension el principio activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sesamo o aceite de coco, o en aceite mineral tal como parafina lfquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetflico. Pueden anadirse agentes edulcorantes y agentes aromatizantes para proporcionar una preparacion oral de sabor agradable. Estas composiciones pueden conservarse anadiendo un antioxidante tal como acido ascorbico, vitamina E o algun agente equivalente.

Los polvos dispersables y los granulos adecuados para la preparacion de una suspension acuosa mediante la adicion de agua proporcionan el principio activo mezclado con un agente dispersante o humectante, agente de suspension y uno o mas conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y de suspension se ejemplifican mediante los ya mencionados anteriormente. Tambien pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes.

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Las composiciones farmaceuticas descritas en la presente memoria tambien pueden estar en forma de emulsion de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo parafina lfquida o mezclas de estos. Agentes emulsionantes adecuados pueden ser fosfolfpidos naturales, por ejemplo soja, lecitina y esteres o esteres parciales derivados de acidos grasos y anhndridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitan, y productos de condensacion de dichos esteres parciales con oxido de etileno, por ejemplo monooleato de sorbitan polioxietilenado. Las emulsiones tambien pueden contener agentes edulcorantes y aromatizantes.

Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones tambien pueden contener un conservante y agentes aromatizantes y colorantes. Las composiciones farmaceuticas pueden estar en forma de suspension acuosa u oleaginosa inyectable esteril. Esta suspension puede formularse segun la tecnica conocida que utiliza agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspension. La preparacion inyectable esteril puede ser tambien una solucion o suspension inyectable esteril en un diluyente o disolvente atoxico parenteralmente aceptable, por ejemplo como una solucion en 1,3- butanodiol. Entre los vehnculos y disolventes aceptables que pueden emplearse estan el agua, la solucion de Ringer y la solucion isotonica de cloruro sodico. Tambien pueden usarse codisolventes tales como etanol, propilenglicol o polietilenglicoles. Ademas, como medio disolvente o de suspension, se emplean convencionalmente aceites fijos esteriles. Para este proposito puede emplearse cualquier aceite fijo suave incluidos los mono- o di-gliceridos sinteticos. Ademas, los acidos grasos tales como acido oleico encuentran utilizacion en la preparacion de inyectables.

Los compuestos de formula (I) tambien pueden administrarse en forma de supositorios para la administracion rectal del farmaco. Estas composiciones pueden prepararse mezclando el farmaco con un excipiente no irritante adecuado que es solido a temperatura ambiente pero lfquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundira en el recto para liberar el farmaco. Dichos materiales son manteca de cacao y polietilenglicoles.

Para uso topico, se emplean cremas, pomadas, geles, soluciones o suspensiones, etc., que contienen el compuesto de formula (l). (Para los fines de esta solicitud, la aplicacion topica incluira colutorios y gargaras.) Las formulaciones topicas pueden estar compuestas generalmente de un vehnculo farmaceutico, codisolvente, emulsionante, potenciador de penetracion, sistema conservante y emoliente.

Lista de figuras

A continuacion se describira la invencion, solo a modo de ejemplo, con referencia a las figuras adjuntas, en las que:

La figura 1 es un grafico que muestra la liberacion dependiente de la concentracion de la interleucina-6 de cultivos de celulas MG63 similares a osteoblastos por lipopolisacarido (LPS) de E. coli;

la figura 2 es un grafico de inhibicion dependiente de la concentracion de la liberacion de interleucina-6 estimulada por LPS de E. coli (25 ng/ml) de celulas MG63 similares a osteoblastos por quinato Na;

la figura 3 muestra un grafico de inhibicion dependiente de la concentracion de la liberacion de interleucina-6 estimulada por LPS de E. coli (25 ng/ml) de celulas MG63 similares a osteoblastos por el compuesto XIV de la presente invencion que solo es activo en la inhibicion de interleucina-6 de de celulas MG63 cultivadas similares a osteoblastos en concentraciones muy altas (10-5 M);

la figura 4 muestra un grafico de inhibicion dependiente de la concentracion de la liberacion de interleucina-6 estimulada por LPS de E. coli (25 ng/ml) de celulas MG63 similares a osteoblastos por el compuesto XV, que puede verse que es completamente inactivo en la inhibicion de interleucina-6 de celulas MG63 cultivadas similares a osteoblastos;

la figura 5 muestra el efecto del compuesto de la presente invencion sobre la viabilidad de las celulas MG63 cultivadas similares a osteoblastos al medir la absorcion de timina marcada con 3H en la formacion de ADN;

la figura 6A muestra datos de jCT cuantificados del compartimento trabecular de tibias de ratones (en forma de numero trabecular) en ratones sham operados (es decir, ratones con estres quirurgico tras una operacion simulada), ratones ovariectomizados (OVx) y animales OVx tratados con 15 jg/ratonMa de la compuesto de la presente invencion;

la figura 6B muestra datos de jCT cuantificados desde el compartimento trabecular de ratones tibias (en forma de porcentaje en volumen de hueso) en ratones sham operados, ratones oviarectomizados (OVx) y animales OVx tratados con 15 jg/raton/dfa del compuesto de la presente invencion;

la figura 7A muestra la imagen anterior-posterior por jCT de rayos X del compartimento trabecular de ratones sham, ratones OVx y ratones OVx tratados con quinato Na tras ovariectoirna;

la figura 7B son imagenes por jCT de rayos X coronal del tobillo a la rodilla del compartimento trabecular de ratones sham, ratones OVx y ratones OVx tratados con quinato Na tras ovariectomfa.

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la figura 8 es un ejemplo de una ruta sintetica para un compuesto de formula VIII (tambien denominado quinato Na en la presente memoria); y

la figura 9 es un ejemplo de una ruta sintetica para un compuesto V utilizado en la ruta mostrada en la figura 8.

La figura 10 muestra la inhibicion de Y-carboxilasa por KCAT-5C (XIV) en presencia de vitamina Ki 220 mM hidroquinona (n = 1)

La figura 11 muestra la inhibicion de Y-carboxilasa por KCAT-5C-Me (XIX) en presencia de vitamina Ki 220 mM hidroquinona (n = 1)

La figura 12 muestra la inhibicion de Y-carboxilasa por quinato Na (VIII) en presencia de vitamina K1 220 mM hidroquinona (n = 1)

La figura 13 muestra la inhibicion de Y-carboxilasa por quinato Na-Me (VII) en presencia de vitamina K1 220 mM hidroquinona (n = 1)

La figura 14 muestra la inhibicion de Y-carboxilasa por QCAT-Me (XVIII) en presencia de vitamina K1 220 mM hidroquinona (n = 1)

La figura 15 muestra la inhibicion de Y-carboxilasa por DMK (XVI) en presencia de vitamina K1 220 mM hidroquinona (n = 1)

La figura 16 muestra la inhibicion de Y-carboxilasa por la vitamina K3 en presencia de vitamina K1 220 mM hidroquinona (n = 1)

La figura 17 demuestra que el quinato Na no altera el numero trabecular del hueso normal

La figura 18 demuestra que el quinato Na inhibe la perdida de masa osea en extremidades neurectomizadas

La figura 19 demuestra que el quinato Na no altera el volumen de los huesos normales

La figura 20 demuestra que el quinato Na inhibe la perdida osea en extremidades neurectomizadas

Un compuesto segun la presente invencion puede sintetizarse por cualquier metodo adecuado. Un metodo adecuado se describe a continuacion haciendo referencia a Ruttimann et al. "Chimica" (1986) 40 (9) 290-306, y Gerorkzan et al. "Chem. Heterocyclic Compd. "(trad. al ingles) (1989) 2, 269 y figuras 8 y 9. Ademas, los compuestos de la invencion se pueden preparar por analogfa a los metodos descritos en el documento GB 2.314.773. Como se apreciara, los compuestos de la presente invencion pueden prepararse por analogfa con los metodos descritos en las referencias mencionadas anteriormente o pueden adquirirse en el mercado (donde se indica).

Como se muestra en la figura 8 en la presente memoria, se empleo el material de partida menadiona (Aldrich Chemical Company, Illinois) y se hizo reaccionar con ciclopentadieno en 25°C para generar el derivado condensado

(IV) del mismo. El tratamiento con base, O K+ (p. ej. terc-butoxido potasico) y posterior tratamiento con 4-metil-6- bromo-hex-4-eneoato de metilo (V), introdujo el sustituyente en 3 (VI). El compuesto intermedio se hizo reaccionar ademas por aplicacion de calor en el intervalo de 70°C a 110°C. Dando lugar a la eliminacion de ciclopentadieno con el aislamiento resultante del producto ester metflico del quinato Na (VII). La caracterizacion de este compuesto esta dada por Ruttimann et al. como se ha mencionado en la presente memoria anteriormente.

El compuesto VII se convierte en el correspondiente acido carboxflico por medio de la hidrolisis basica, por ejemplo usando KOH, y posterior tratamiento acido, por ejemplo usando H3O+ (p. ej. solucion acuosa de acido clorhfdrico), o equivalente, de manera conocida, generando de este modo quinato Na ( VIII). La caracterizacion de este compuesto esta dada por Ruttimann et al. como se ha mencionado en la presente memoria anteriormente.

La preparacion del compuesto intermedio (V) utilizado anteriormente se lleva a cabo como se muestra en la figura 9A. Bromuro de prenilo (Aldrich Chemical Company) (IX en donde L = Br) se convirtio en el epoxido mCPBA, que se calento posteriormente para derivar el intermedio (X) en donde L = Br. El tratamiento con Ac2O-DMAP genero el ester (XII) en donde L = Br, que se sometio a continuacion a la transposicion de Claisen (p. ej. Ireland-Claisen) utilizando reactivos patron tales como LDA y TMSCl (denominados TMSU en la figura 2A). El producto de los mismos transpuesto (XIII) en donde L = Br se convirtio en el ester metflico (V) por reaccion con CH2N2 para su uso en la preparacion de quinato Na como se definio anteriormente en la presente memoria. La caracterizacion del mismo la proporciona Gerorkzan et al. como se ha mencionado en la presente memoria anteriormente.

Alternativamente, una preparacion mas espedfica de compuesto intermedio (V) utilizado anteriormente se lleva a cabo como se muestra en la figura 9B. El alcohol premlico (17) se protegio con cloruro de terc-butildimetilsililo (TBDMSCl) para formar eter TBDMS 18 . La reaccion de 18 con acido meta-cloroperoxibenzoico formo el epoxido 19, que se sometio a transposicion posterior para formar el alcohol 20 a reflujo a alta temperatura. La reaccion de 20 con trimetilortoacetato en presencia de acido propionico produjo ester 21, que se desprotegio para proporcionar

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alcohol libre 22 (utilizando fluoruro de tetrabutilamonio). La posterior interconversion de grupos funcionales de 22 en el bromuro 23 (tambien denominado en la presente memoria compuesto (V)) se consiguio utilizando tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina.

Pueden emplearse metodos equivalentes para hacer otros compuestos dentro del alcance de la presente invencion.

Determinacion de la actividad biologica: Pueden probarse diversos compuestos de formula I usando los siguientes ensayos para determinar su actividad en la inhibicion de la perdida osea:

1. Uso de compuestos en la prevencion de la liberacion de IL-6, convenientemente a partir de una estirpe de celulas similares a osteoblastos, por ejemplo, MG63 como se describe en los ejemplos de la presente memoria. En un

aspecto, los compuestos de la invencion tienen una CI50 de 2-5 * 10 7 M o menos en dicho experimento.

2. Uso de compuestos en la inhibicion de la perdida osea en roedores deficientes en estrogeno, como se describio en los ejemplos en la presente memoria. En un aspecto, los compuestos de la invencion son capaces de evitar la perdida de la densidad osea cuando se compara con un roedor oviariectomizado de referencia.

Para evitar dudas la terminologfa, "que comprende", "comprender" y "comprende" en la presente memoria esta destinada por los inventores a ser opcionalmente sustituible por la terminologfa "que consiste en", "consistir en" y "consiste en", respectivamente, en cada caso. El termino "aproximadamente" (o "alrededor de") donde se emplee en todos los valores numericos permite una variacion del 5%, es decir, un valor de aproximadamente 1,25% significana entre 1,19% y 1,31%.

Debe entenderse que las realizaciones espedficas descritas en la presente memoria se muestran a modo de ilustracion y no como limitaciones de la invencion. Las principales caractensticas de esta invencion pueden emplearse en diversas realizaciones sin apartarse del alcance de la invencion. Los expertos en la tecnica reconoceran, o seran capaces de determinar usando no mas que estudios de rutina, numerosos equivalentes a los procedimientos espedficos descritos en la presente memoria. Dichos equivalentes se consideran dentro del alcance de esta invencion y estan abarcados por las reivindicaciones. Todas las publicaciones y solicitudes de patente mencionadas en la memoria son indicativas del nivel de experiencia de los expertos en la tecnica a la que pertenece esta invencion.

El empleo de la palabra "un" o "una" cuando se usa junto con la expresion "que comprende" en las reivindicaciones y/o la memoria puede significar "uno", pero tambien es consistente con el significado de "uno o mas", "al menos uno" y "uno o mas de uno". El empleo del termino "o" en las reivindicaciones es en el sentido de "y/o" a menos que se indique explfcitamente para referirse a alternativas solamente o las alternativas sean mutuamente excluyentes, aunque la descripcion apoya una definicion que se refiere solo a alternativas e "y/o". En toda esta solicitud, el termino "aproximadamente" se utiliza para indicar que un valor incluye la variacion inherente de error de la medicion, empleandose el metodo para determinar el valor, o la variacion que existe entre los temas a estudio.

La expresion "o una de sus combinaciones", como se emplea en la presente memoria se refiere a todas las permutaciones y combinaciones de los elementos enumerados que preceden a la expresion.

Elementos para su uso en combinacion pueden combinarse dentro de la misma formulacion, para administracion simultanea, o pueden utilizarse por separado, ya sea administrados simultanea o sucesivamente, y se refieren a combinaciones que en la presente memoria contempla todas estas posibilidades.

Todas las composiciones y/o metodos descritos y reivindicados en la presente memoria pueden realizarse y ejecutarse sin experimentacion indebida a la luz de la presente descripcion. Aunque las composiciones y metodos de esta invencion se han descrito en terminos de realizaciones preferidas, sera evidente para los expertos en la tecnica que se pueden aplicar variaciones a las composiciones y/o metodos y en las etapas o en la secuencia de etapas del metodo descrito en la presente memoria.

Cualquier aspecto individual de la invencion se puede combinar con cualquier otro aspecto, salvo donde se deduzca claramente del contexto.

La invencion se describira ademas haciendo referencia a los siguientes ejemplos, no limitativos:

Ejemplos

Ejemplo 1 Hay numerosos factores que regulan la fisiologfa osea. La orientacion de los agentes que inducen la resorcion osea mediante la seleccion/activacion de las celulas que inducen la perdida de hueso (osteoclastos) ha tenido limitada exposicion/eficacia. La mayona de los tratamientos actuales se centran en los osteoclastos una vez que han sido seleccionados o activados. Una familia de protemas producidas localmente (en el hueso) denominadas citocinas puede inducir una serie de estfmulos que pueden afectar el numero/actividad de osteoclastos. Una de estas citocinas se denomina interleucina-6 (IL-6). IL-6 es liberada por muchos tipos de celulas, incluidas las celulas

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

formadoras de hueso (osteoblastos), tras el desaffo de una serie de agonistas. Estos agonistas pueden ser fisiologicos (1,25(OH)2 vitamina D3, interleucina-1p) o fisiopatologicos (interleucina-1p; endotoxina bacteriana).

Los estudios in vitro se centraron en una estirpe de celulas similares a osteoblastos denominada MG63 inmortalizada que procede de un osteosarcoma humano (cancer de huesos). Estas celulas se cultivaron y se seleccionaron por su capacidad para sintetizar y liberar una variedad de citocinas incluida IL-6. Debido a que las actividades bien descritos de IL-6 provocaban la perdida de hueso, esta se centro en esta citocina (vease Manolagas S. C., Ann. NY Acad. Sci. 1 de mayo 1998; 840:194-204). Se considero la liberacion de IL-6 por las celulas MG63 cultivadas bajo la influencia de los agonistas descritos anteriormente. Aunque los tres agonistas causan la liberacion de IL-6 de las celulas MG63 cultivadas en funcion de la concentracion, el agonista que se utilizo por facilidad de manipulacion de las condiciones experimentales y de gestion de costes, fue lipopolisacarido bacteriano (LPS; E. coli). Como se muestra en la figura 1, IL-6 es liberada por LPS de las celulas MG63 cultivadas en funcion de la concentracion. Estos datos fueron utilizados para definir las condiciones para estudios posteriores; espedficamente, la concentracion de lipopolisacarido bacteriano que provoca un 50% de respuesta maxima a IL-6 de MG63, que se utilizo como las condiciones desafiantes para estudios con el compuesto de la presente invencion. Como puede verse en la figura 2 un compuesto de la presente invencion acido (4E)-6-(1,4-dihidro-2-metil-1,4-dioxonaftalen-3-il)-4- metilhex-4-enoico (VIII) (tambien denominado quinato Na en la presente memoria en este ejemplo) inhibe liberacion de IL-6 estimulada de celulas MG63 cultivadas en funcion de la concentracion con una CI50 de 2-5 x 10'7 M. IL-6 puede determinarse por inmunoanalisis comerciales, por ejemplo, el inmunoanalisis de IL-6 QuantiGlode R&D Systems.

La actividad equivalente de dos moleculas diferentes similares a quinato Na, a saber, acido (2E)-4-(1,4-dihidro-2- metil-1,4-dioxonaftalen-3-il)-2-metilbut-2-enoico (XIV ), y) acido 8-(1,4-dihidro-2-metil-1,4-dioxonaftalen-3-il)octanoico (XV), se muestran en las figuras 3 y 4 respectivamente.

La inhibicion de la liberacion de IL-6 no se debe a las celulas MG63 similares a osteoblastos que son destruidas por quinato Na ya que continuan la smtesis de ADN normal en todas las concentraciones ensayadas (hasta 10-5 M), lo que esta considerablemente fuera de cualquier intervalo terapeutico. La figura 5 muestra una incorporacion equivalente de 3H-Timina entre las muestras de referencia ("referenda + LPS" y "referenda - LPS") de las celulas MG63 similares a osteoblastos y las sometidas a concentraciones de quinato Na entre 10-8 M y 10-5 M. Esta falta de toxicidad celular se ha demostrado tambien en estirpes celulares cultivadas procedentes de la piel y el dgado.

Ejemplo 2 El modelo animal de osteoporosis mas ampliamente aceptado es el roedor deficientes en estrogeno, con este modelo, el efecto de la presente invencion se ha probado in vivo. Todos los procedimientos se realizaron bajo licencia del Ministerio del Interior y todos los requisitos eticos locales. Se asignaron al azar ratones C57Black para recibir ovariectoirna bilateral completa o simulacro de operacion. Los animales ovariectomizados se asignaron aleatoriamente para tratamiento o a un grupo de referencia no tratado. En la operacion habfa ocho animales en cada grupo.

Los ratones se alojaron en condiciones normales de alojamiento de animales con ciclos de 12 horas de luz y oscuridad en condiciones controladas de temperatura y de humedad durante 5 semanas. Los ratones del simulacro de operacion y los ovariectomizados de referencia recibieron 10% de etanol en inyecciones de vehfculo de solucion salina por via intraperitoneal una vez al dfa. Los ratones tratados con quinato Na recibieron una sola inyeccion (15 jg/ratonMa) administrada en 10% de etanol en inyecciones de solucion salina por via intraperitoneal. Todos los ratones recibieron el mismo volumen de muestra de ensayo y esta cumplfa con las regulaciones del Ministerio del Interior.

Despues de 5 semanas de tratamiento se sacrificaron los animales por un metodo del Programa 1 y se extirparon las tibias para analisis de tomograffa microcomputarizada (jCT) de rayos X. Como puede verse usando el numero trabecular (en la figura 6A) y el contenido de hueso en porcentaje en el compartimento trabecular (en la figura 6B) la dosis administrada de quinato Na atenuo completamente la perdida de hueso inducida por ovariectomfa que se observo en los animales de referencia ovariectomizados. Estas observaciones se presentan en las figuras 7a y B como imagenes de jCT. La figura 7A muestra la vista anterior-posterior del compartimiento trabecular tibial, la figura 7B muestra una vista coronal desde el tobillo hasta la rodilla.

Ejemplo 3 El quinato Na inhibe la reaccion de gamma-carboxilacion enzimatica dependiente de la vitamina K Se examino la actividad de quinato Na y compuestos relacionados en el ciclo de la vitamina K.

imagen2

Reductasa

Protema

Proteina

Carcoxilasa

Reductasa

Proteina

Proiema

Ciclo de la vitamina K para la Vitamina Ki

5 Ensayo con carboxilasa

Se utilizo el metodo de Houben et al. (Houben, R. J. et al. (1997). "Assay of Vitamin K-Dependent Carboxylase

Activity in Hepatic and Extrahepatic Tissues " Methods in Enzymology 282: 358-368). Todos los tubos

experimentales se prepararon anadiendo 25 jl de la preparacion de microsomas bovinos, 5 jl de acido 3-[(3-

colamidopropil)dimetilamonio]-2-hidroxi-1-propansulfonico (CHAPS) al 10%, 25 jl de solucion saturada de sulfato de

10 amonio y 5 jl de ditiotreitol (DTT) 0,1 M (Sigma), 25 jl de solucion saturada de sulfato de amonio (Sigma) y 5 jl de

osteocalcina descarboxilada (Oc-d) 500 mM. A medida que los compuestos se disolvfan en 10 jl de sulfoxido de

dimetilo (DMSO), se anadieron 10 l de DMSO a los tubos de referencia positiva y negativa. Se anadio tampon D

(NaCl 500 mM y Tris-HCl 25 mM (pH 7,5)) a cada tubo para dar un volumen uniforme de mezcla de reaccion (125

jl). Se anadieron los compuestos (KCAT-5C (XIV), KCAT-5C-Me (XIX), quinato Na (VIII), quinato Na-Me (VII),

15 QCAT-Me (XVIII), DMK (XVI) y la vitamina K3 (III)) o vitamina K1 (a una concentracion de 889 jM) (Konakion®,

micelas mezcladas de Hoffmann-la Roche) a los respectivos tubos aparte de la referencia negativa. La reaccion se

inicio inmediatamente por adicion a cada tubo de 5 jl de solucion de NaH5 * * * * 10 * * * 14 15 * * * * 20CO3 (New England Nuclear) (para dar

una radiactividad final de 5 jCi por tubo). Los tubos se mezclaron con un agitador vorticial y se colocan en un bano

de agua (20°C) durante 30 minutos. Se pipetearon 100 jl de cada mezcla en un vial que contema 800 jl de 5% (p/v)

20 de acido tricloroacetico (ATC) para precipitar la protema y detener la reaccion. El 14CO2 no incorporado se elimino por ebullicion durante 3 minutos. Despues de enfriar, se anadieron 5 ml de Optifluor y se midio el nivel de incorporacion de 14CO2 en un contador de centelleo lfquido Wallac Winspectral 1414.

5

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20

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30

Inhibicion de Gamma-carboxilasa humana biotecnologica Preparacion de compuestos

Los compuestos a ensayar se redujeron a sus formas de hidroquinona anadiendo DTT 0,2 M a una solucion de los compuestos en DMSO (dando una relacion v/v final de DTT:DMSO 1:3) e incubacion durante la noche en un bano de agua (37°C).

Ensayo con carboxilasa

En este ensayo se utilizo una preparacion microsomica diferente a la que se ha descrito anteriormente. Esta preparacion microsomica consiste en microsomas preparados a partir de celulas High Five de Trichoplusia ni que habfan tenido incorporado en su ADN el ADNc para la Y-carboxilasa humana. Estos microsomas se tomaron de existencias que se habfan preparado como se ha descrito por Houben, R. J., D. Jin, et al. (1999). "Osteocalcin binds tightly to the gamma-glutamylcarboxylase at a site distinct from that of the other known vitamin K-dependent proteins". Biochem. J. 341 (Pt 2): 265-9.

Las mezclas de reaccion normales conteman 5 pl de preparado microsomico, 5 pl de osteocalcina descarboxilada (OC-d) 500 mM (excepto para el tubo de referencia negativa), 25 pl de solucion saturada de sulfato de amonio, 5 pl de PC/CHAPS al 5%. Ademas de esto, se anadio a los tubos dMsO:DTT 0,2 M 1:3 (v/v) (para tener en cuenta el hecho de que los compuestos se disolvieron en DMSO:DTT 0,2 M 1:3) para dar un volumen total de 40 pl de DMSO:DTT 0,2 M por tubo. Se anadio una solucion de tampon D para dar todos a los tubos finales un volumen uniforme de 125 pl. El experimento se inicio anadiendo 10 pl de una mezcla de vitamina K:hidroquinona 1:1 (v/v) (concentracion final de 220 pM) y NaH14CO3 (radiactividad final de 5 pCi) a cada tubo, seguido de un intervalo de concentraciones de los compuestos.

Resultados

Activacion de gamma-carboxilasa de h^gado bovino

Ninguno de los compuestos ensayados aumento la incorporacion de 14CO2 en osteocalcina en un grado mayor que la referencia negativa. Por lo tanto, se puede concluir que ninguno de los compuestos tema actividad como cofactor para la Y-carboxilasa.

Inhibicion de gamma-carboxilasa humana biotecnologica

Se hallo que todos los compuestos ensayados inhiben la enzima Y-carboxilasa en presencia de de vitamina K1 reducida. A continuacion se muestran las curvas de respuesta a la concentracion. Los resultados se expresan como incorporacion de 14CO2frente a la concentracion del compuesto a prueba y se ilustran en las figuras 11-16.

Los resultados se resumen a continuacion:

Actividad inhibidora de los compuestos de prueba ordenados segun la actividad inhibidora

Compuesto

CI50 frente a vitamina K1 220 mM (pM)

DMK (XVI)

82,5

Quinato Na (VIII)

152

KCAT-5C (XIV)

340

Quinato Na-Me (VII)

358

Vitamina K3 (III)

460

KCAT-5C-Me (XIX)

514

QCAT-Me (XVIII)

534

imagen3

2,3-dimetoxi-1,4-naftoquinona (DMK, XVI)

imagen4

Vitamina K3 = menadiona (III)

KCAT-5C-Me (XIX))

imagen5

QCAT-Me (XVIII)

La presente invencion se refiere a todos los compuestos espedficos en los ejemplos, para los usos como se ha descrito en la presente memoria.

Ejemplo 4 Osteopenia por inactividad/osteoporosis por inactividad Neurectomia ciatica

5 Se provoco osteoporosis por inactividad por neurectomia ciatica (NC) del lado derecho. Se anestesiaron ratones con oxfgeno y halotano y se consiguio la NC extirpando un segmento de 3-4 mm del del nervio ciatico posterior a la articulacion de la cadera. El 4° dfa despues de la cirugfa los ratones se trataron con la referencia o quinato Na 5 dfas/ semana durante 2 semanas. Las tibias de ambas extremidades se analizaron por tomograffa microcomputarizada (|-iCT). Los resultados de los experimentos se muestran en las figuras 17-20.

10 El quinato Na inhibe la perdida de hueso en las extremidades neurectomizadas segun se evaluo por % de volumen oseo y numero trabecular.

Claims (12)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto de formula (I)

   imagen1

   en donde:

   5 R1 representa hidrogeno, halogeno, ciano, trifluorometilo, nitro, -ORa, SRa, SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaRb, -

   NRaCORb, -NRaCO2Rb, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, o un grupo hidrocarburo que comprende un grupo de cadena lineal, ramificada o dclico que contiene cada uno hasta 18 atomos de carbono, o un grupo heterodclico que contiene hasta 18 atomos de carbono y al menos un heteroatomo;

   R2 representa, independientemente en cada caso, hidrogeno, halogeno, ciano, trifluorometilo, nitro, -ORa, SRa, 10 SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, o un grupo hidrocarburo

   que comprende un grupo de cadena lineal, ramificada o dclico que contiene cada uno hasta 18 atomos de carbono, o un grupo heterodclico que contiene hasta 18 atomos de carbono y al menos un heteroatomo;

   R3 representa un grupo hidrocarburo que comprende un grupo de cadena lineal, ramificado o dclico que contiene cada uno hasta 18 atomos de carbono, sustituido por al menos un resto incluido un sustituyente -CO2Ra; en donde 15 R3 esta representado por la siguiente formula (II):

   CRCR11

   R5KtC?TTiCRcR* | [ CFTR*]---cOaR*

   t N

   (1L>

   en donde el enlace libre representa el punto de acoplamiento del fragmento estructural de formula (II) al resto de compuesto de formula (I);

   Rc, Rd y Re se seleccionan independientemente de hidrogeno o alquilo C1-6 (que puede ser de cadena lineal o 20 ramificada);

   q es 1, 2, 3 o 4;

   r y s se seleccionan independientemente de 0, 1, 2, 3 o 4;

   representa un doble enlace, y Re no esta presente en la anterior formula (II); opcionalmente en donde el fragmento estructural de formula (II) se selecciona de:

   25 -CH2CH=C(CH3)(CH2)2CO2H; y

   -CH2CH=C(CH3)CO2H.

   en donde Ra y Rb representan independientemente, en cada caso, hidrogeno, o un grupo hidrocarburo que comprende un grupo de cadena lineal, ramificada o dclico que contiene cada uno hasta 18 atomos de carbono, o un grupo heterodclico que contiene hasta 18 atomos de carbono y al menos un heteroatomo; y

   30 n es 1, 2, 3 o 4;

   5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   o

   un solvato farmaceuticamente aceptable o, mas espedficamente, una de sus sales; para su uso en el tratamiento de la osteoporosis y/o la osteopenia.
2. 2. El compuesto para su uso segun la reivindicacion 1, en donde:

   R1 o R2 representa hidrogeno, halogeno, ciano, trifluorometilo, nitro, -ORa, SRa, SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, o un grupo hidrocarburo que comprende un grupo de cadena lineal, ramificada o dclico que contiene cada uno hasta 18 atomos de carbono, o un grupo heterodclico que contiene hasta 18 atomos de carbono y al menos un heteroatomo;

   en donde Ra y Rb representan independientemente hidrogeno, o un grupo hidrocarburo que comprende un grupo de cadena lineal, ramificada o dclico que contiene cada uno hasta 18 atomos de carbono, o un grupo heterodclico que contiene hasta 18 atomos de carbono y al menos un heteroatomo;

   n es 1, 2, 3 o 4;

   opcionalmente en donde R1 representa un grupo alquilo incluidos grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que contienen de 1 a 9 atomos de carbono.
3. 3. El compuesto para su uso segun la reivindicacion 1 o 2, en donde:

   R1 representa un grupo hidrocarburo que comprende un grupo de cadena lineal, ramificada o dclico que contiene cada uno hasta 18 atomos de carbono, opcionalmente en donde R1 representa metilo.
4. 4. El compuesto para su uso segun una cualquiera de la reivindicacion 1 y la reivindicacion 3, en donde n representa 0.
5. 5. El compuesto para su uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 2 o 3, en donde n representa 4 y R2, en cada caso, es hidrogeno.
6. 6. El compuesto para su uso segun cualquier reivindicacion precedente, en donde el compuesto de formula (I) se selecciona de la lista que comprende:

   (i) quinato Na-Me (VII); mas espedficamente,

   (ii) acido (4E)-6-(1,4-dihidro-2-metil-1,4-dioxonaftalen-3-il)-4-metilhex-4-enoico (VIII);

   (iii) acido (2E)-4-(1,4-dihidro-2-metil-1,4-dioxonaftalen-3-il)-2-metilbut-2-enoico (XIV).
7. 7. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un vedculo, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable para el mismo, para su uso en tratamiento de la osteoporosis y/o la osteopenia.
8. 8. Un compuesto de formula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o la composicion segun la reivindicacion 7, para su uso en la prevencion de la perdida osea, la atenuacion de la perdida osea, la estimulacion del crecimiento oseo, para producir un aumento en la densidad osea en un paciente que lo necesita y/o tratar o evitar la osteoporosis por inactividad, o para su uso en la prevencion o tratamiento de la osteoporosis y/o la osteopenia en un paciente:

   (a) evitando la reduccion de la densidad osea en un paciente sensible a la osteoporosis y/o la osteopenia; o

   (b) evitando o reduciendo cualquier disminucion de la densidad osea en un paciente que padece osteoporosis y/o osteopenia.
9. 9. Un compuesto de formula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una composicion farmaceutica segun se define en la reivindicacion 7, para su uso como parte de una politerapia junto con otro agente terapeutico para su empleo en el tratamiento de osteoporosis y/o osteopenia.
10. 10. Un producto de combinacion que comprende:

    (A) un compuesto de formula (I), como se definio anteriormente en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 , y

    (B) otro agente terapeutico,

    en donde cada uno de los componentes (A) y (B) se formula mezclado con un adyuvante, diluyente o vedculo farmaceuticamente aceptable, para su empleo en el tratamiento de osteoporosis y/o osteopenia.
11. 11. Una formulacion farmaceutica incluido un compuesto de formula (I), como se definio en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y otro agente terapeutico, mezclado con un adyuvante, diluyente o vehnculo farmaceuticamente aceptable, para su empleo en el tratamiento de osteoporosis y/o osteopenia.
12. 12. Un juego de piezas que comprende:

    5 componentes:

    (i) una formulacion farmaceutica incluido un compuesto de formula (I), como se definio en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, mezclado con un adyuvante, diluyente o vehnculo farmaceuticamente aceptable; y

    (ii) una formulacion farmaceutica incluido otro agente terapeutico, mezclado con un adyuvante, diluyente o vehfculo farmaceuticamente aceptable,

    10 cuyos componentes (i) y (ii) se proporcionan cada uno en una forma que es adecuada para la administracion junto con la otra;

    o que comprende

    un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o la composicion de la reivindicacion 7 y un coagulante;

    para su empleo en el tratamiento de osteoporosis y/o osteopenia.

    15 13. Una combinacion de un compuesto de formula (I) como se definio en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o la

    composicion de la reivindicacion 7 con un coagulante, opcionalmente en donde el coagulante es la vitamina K, para su empleo en el tratamiento de osteoporosis y/o osteopenia.