ES2921230T3 - Seladelpar para el tratamiento de la colangitis biliar primaria - Google Patents

Abstract

Tratamiento de enfermedades colestáticas intrahepáticas por terapia con seladelpar o una sal de la misma. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Seladelpar para el tratamiento de la colangitis biliar primaria

Campo técnico

Esta invención se refiere al tratamiento de enfermedades colestásicas intrahepáticas.

Técnica anterior

Enfermedades colestásicas intrahepáticas

La colestasis es una afección en la cual el flujo de bilis desde el hígado hacia el duodeno se ralentiza o se bloquea. La colestasis se puede dividir convenientemente en dos tipos: colestasis intrahepática, dentro del hígado, donde la formación de bilis se ve perturbada por condiciones tales como diversas enfermedades, nutrición intravenosa prolongada, o como efecto secundario de determinados fármacos (tales como algunos antibióticos); y colestasis extrahepática, que se produce fuera del hígado, habitualmente donde el flujo de bilis está obstruido por un cierre mecánico parcial o completo del colédoco, tal como por tumores colangíticos, quistes, cálculos colangíticos, estenosis o presión sobre el colédoco; aunque la colangitis esclerosante primaria (CEP) puede ser intrahepática o extrahepática. Los síntomas comunes de la colestasis incluyen cansancio, prurito (escozor), ictericia y xantoma (depósitos de material rico en colesterol debajo de la piel). Los efectos de la colestasis son profundos y generalizados, lo que conduce a un empeoramiento de la hepatopatía con enfermedad sistémica, insuficiencia hepática y la necesidad de un trasplante de hígado.

Las enfermedades colestásicas intrahepáticas incluyen, en orden de frecuencia decreciente, colangitis biliar primaria (CBP, anteriormente conocida como cirrosis biliar primaria), colangitis esclerosante primaria (CEP), colestasis intrahepática familiar progresiva (CIFP) y síndrome de Alagille (SA),

La CBP es una enfermedad autoinmunitaria del hígado caracterizada por la destrucción lenta y progresiva de los pequeños conductos biliares del hígado, con los conductos intralobulillares afectados al principio de la enfermedad. Cuando estos conductos están dañados, la bilis se acumula en el hígado (colestasis) y con el paso del tiempo daña el tejido, lo que puede conducir a la cicatrización, fibrosis y cirrosis. Estudios recientes han demostrado que puede afectar hasta 1 de cada 3000 - 4000 personas, con una proporción de sexo de al menos 9:1 de mujeres con respecto a hombres. No existe cura para la CBP y, a menudo, es necesario realizar un trasplante de hígado; aunque medicamentos como el ácido ursodesoxicólico (UDCA, ursodiol) para reducir la colestasis y mejorar la función hepática, la colestiramina para absorber los ácidos biliares, el modafinilo para el cansancio y las vitaminas liposolubles (vitaminas A, D, E, y K, ya que la reducción del flujo de bilis dificulta la absorción de estas vitaminas), pueden retrasar la progresión para permitir una esperanza de vida y una calidad de vida normales. El UDCA (siglas del inglés ursodeoxycholic acid, ácido ursodesoxicólico) es el único fármaco aprobado en los Estados Unidos para tratar la CBP. Investigadores japoneses han informado que la adición de bezafibrato, un receptor alfa activado por el proliferador de peroxisomas (PPARa, peroxisome proliferator-activated receptor-a) y de un agonista del receptor X de pregnano, al UDCA, es útil en el tratamiento de pacientes que son resistentes a la monoterapia con UDCA, mejorando las enzimas biliares séricas, el colesterol (C) y los triglicéridos (TG).

La CEP es una hepatopatía colestásica crónica caracterizada por inflamación y fibrosis de las vías biliares intrahepáticas o extrahepáticas, que finalmente conduce a la cirrosis. Se cree que la causa subyacente de la inflamación es la autoinmunidad; y aproximadamente tres cuartas partes de los pacientes con CEP tienen enfermedad inflamatoria intestinal, generalmente colitis ulcerosa, aunque esto varía según el país, al igual que la prevalencia (que suele ser de 1 por cada 10.000) y la proporción de sexos (que suele ser predominantemente masculina). El tratamiento estándar incluye UDCA, que se ha demostrado que reduce los niveles elevados de enzimas hepáticas en personas con CEP, pero no ha mejorado la supervivencia hepática o la supervivencia general; y también incluye antipruriginosos, colestiramina, vitaminas liposolubles y antibióticos para tratar infecciones (colangitis bacteriana). En un estudio publicado en 2009, el tratamiento prolongado con dosis altas de UDCA se asoció a una mejoría en las pruebas hepáticas séricas en la CEP pero no mejoró la supervivencia y se asoció a tasas más altas de acontecimientos adversos graves. El trasplante de hígado es el único tratamiento prolongado demostrado.

CIFP se refiere a un grupo de tres tipos de trastornos autosómicos recesivos de la infancia asociados a colestasis intrahepática: deficiencia de colestasis intrahepática familiar 1 (CIFP-1), deficiencia de la bomba exportadora de sales biliares (CIFP-2) y deficiencia de la proteína de resistencia a fármacos múltiples 3 (CIFP-3). Tienen una incidencia combinada de 1 por cada 50.000 - 100.000. La aparición de la enfermedad suele ser antes de los 2 años, apareciendo normalmente la ClFP-3 más temprano, aunque se han diagnosticado pacientes con CIFP incluso en la adolescencia. Los pacientes suelen mostrar colestasis, ictericia y retraso del crecimiento; y el prurito intenso es característico. Puede aparecer hipoabsorción de grasas y deficiencia de vitaminas liposolubles. Los marcadores bioquímicos incluyen una Y-glutamil transpeptidasa (GGT) normal en CIFP-1 y CIFP-2, pero una GGT marcadamente elevada en CIFP-3; mientras que los niveles séricos de ácidos biliares están muy elevados; aunque los niveles séricos de colesterol no están habitualmente elevados, como se observa generalmente en la colestasis, porque la enfermedad se debe a un transportador y no a un problema anatómico con las células biliares. La enfermedad es habitualmente progresiva sin trasplante de hígado, lo que conduce a insuficiencia hepática y a la muerte en la infancia; y el carcinoma hepatocelular puede desarrollarse en CIFP-2 a una edad muy temprana. La medicación con UDCA es común; complementada con vitaminas liposolubles, colestiramina y enzimas pancreáticas en CIFP-1.

El SA, también conocido como síndrome de Alagille-Watson, escasez sindrómica del colédoco y displasia arteriohepática, es un trastorno autosómico dominante asociado a anomalías hepáticas, cardíacas, oculares y esqueléticas, así como a rasgos faciales característicos; con una incidencia de aproximadamente 1 por cada 100.000. Las anomalías hepáticas son conductos biliares estrechos y malformados dentro del hígado; y estos producen obstrucción del flujo de bilis, causando cirrosis (cicatrización) del hígado. El SA se produce predominantemente por cambios en el gen Jaggedl, localizado en el cromosoma 20. En el 3 %-5 % de los casos, el gen completo se elimina (se pierde) de una copia del cromosoma 20; en el resto, hay cambios o mutaciones en la secuencia de ADN de Jaggedl. En un número muy reducido de casos, menos del 1 por ciento, cambios en otro gen, Notch2, produce SA. En aproximadamente un tercio de los casos, la mutación se hereda; en aproximadamente dos tercios, la mutación es nueva en ese caso. No hay cura para el SA, aunque la gravedad de la hepatopatía alcanza habitualmente su punto máximo entre los 3 y los 5 años y, a menudo, se resuelve entre los 7 y los 8 años. En algunas personas, la hepatopatía progresará a una hepatopatía terminal y puede requerir un trasplante de hígado; aproximadamente el 15 % de los pacientes con SA requiere un trasplante de hígado. Diversos medicamentos diferentes, por ejemplo, UDCA, se han utilizado para mejorar el flujo de bilis y reducir el escozor, y muchos pacientes reciben altas dosis de vitaminas liposolubles.

La fosfatasa alcalina (ALP) y la GGT son marcadores clave de la colestasis. Aunque la elevación de uno solo de ellos no indica colestasis, y se necesitarían otros parámetros para su confirmación, la elevación tanto de la ALP como de la GGT es indicativa de colestasis; y una disminución en ambos indica una mejora de la colestasis. Por tanto, los niveles de ALP y de GGT sirven como marcadores bioquímicos para determinar la presencia de fisiopatología biliar presente en enfermedades colestásicas intrahepáticas, y el nivel de ALP se ha utilizado como marcador de criterio de valoración primario en estudios clínicos de enfermedades intrahepáticas tal como la CBP (incluidos los estudios que llevaron a la aprobación del ácido obeticólico por la FDA).

Tratamientos para enfermedades colestásicas intrahepáticas

Como se ha mencionado anteriormente, el UDCA es un tratamiento común para enfermedades colestáticas intrahepáticas, por su acción en la reducción de la colestasis y la mejora de la función hepática. Sin embargo, en una revisión sistemática en la Base de Datos Cochrane del UDCA en la CBP en 2012 se descubrió que, aunque el UDCA mostró una reducción en biomarcadores de patología hepática, ictericia y ascitis, no hubo pruebas en la bibliografía médica de ningún beneficio del UDCA sobre la mortalidad o el trasplante de hígado, mientras que su uso se asoció a aumento de peso y costes.

El ácido obeticólico (ácido 6a-etilquenodesoxicólico, OCALIVA de Intercept Pharmaceuticals), un análogo de ácido biliar semisintético que es un agonista muy fuerte del receptor farnesoide X, ha sido aprobado recientemente por la FDA de EE. UU. para el tratamiento de la CBP. Sin embargo, el único tratamiento prolongado para muchos pacientes con enfermedades colestásicas intrahepáticas es el trasplante de hígado.

Sería deseable desarrollar tratamientos farmacológicos para las enfermedades colestásicas intrahepáticas.

Seladelpar

Seladelpar (DCI recomendada) es el compuesto de fórmula

El nombre químico de seladelpar es ácido (R)-2-(4-((2-etoxi-3-(4-(trifluorometil)fenoxi)propil)tio)-2-metilfenoxi) acético [nombre según la IUPAC generado por CHEM-DRAW ULTRA 12.0], y tiene el número de código MBX-8025. Seladelpar y su síntesis, formulación y uso se desvelan, por ejemplo, en la patente de Estados Unidos n.° 7301050 (compuesto 15 en la Tabla 1, Ejemplo M, reivindicación 49), en la patente de Estados Unidos n.° 7635718 (compuesto 15 en la Tabla 1, Ejemplo M) y en la patente de Estados Unidos n.° 8106095 (compuesto 15 en la Tabla 1, Ejemplo M, reivindicación 14). Se desvelan sales de lisina (L-lisina) de seladelpar y compuestos relacionados en la patente de Estados Unidos n.° 7709682 (sal de L-lisina de seladelpar en todos los ejemplos, formas cristalinas reivindicadas).

Seladelpar es un fuerte agonista (2 nM), activo por vía oral, del receptor 8 activado por el proliferador de peroxisomas (PPAP5). Es específico (>600 veces y >2500 veces en comparación con los receptores de PPARa y el receptor y activado por el proliferador de peroxisomas). La activación de PPAR8 estimula la oxidación y utilización de ácidos grasos, mejora el metabolismo de lípidos y lipoproteínas plasmáticas, la utilización de glucosa y la respiración mitocondrial, y conserva la homeostasia de las células madre. De acuerdo con la patente de Estados Unidos n.° 7301050, los agonistas de PPAR8, tales como seladelpar, se sugieren para tratar afecciones mediadas por PPAR8, incluyendo "diabetes, enfermedades cardiovasculares, síndrome metabólico X, hipercolesterolemia, hipocolesterolemia por lipoproteínas de alta densidad (HDL, high density lipoprotein), hipercolesterolemia por lipoproteínas de baja densidad (LDL, low density lipoprotein), dislipidemia, ateroesclerosis y obesidad", incluyendo la dislipidemia hipertrigliceridemia e hiperlipidemia mixta.

Bays et al. informaron sobre un estudio de fase 2 de la sal dihidrato de L-lisina de seladelpar en dislipidemia mixta (6 grupos, 30 sujetos/grupo: placebo oral una vez al día, atorvastatina (ATV) 20 mg, o sal dihidrato de L-lisina de seladelpar en cápsulas de 50 o 100 mg (calculado como el ácido libre) sola o combinada con ATV 20 mg, durante 8 semanas), "MBX-8025, A Novel Peroxisome Proliferator Receptor-8 Agonist: Lipid and Other Metabolic Effects in Dyslipidemic Overweight Patients Treated with and without Atorvastatin", J. Clin. Endocrin. Metab., 96(9), 2889-2897 (2011) y Choi et al., "Effects of the PPAR8 agonist MBX-8025 on atherogenic dyslipidemia", Atherosclerosis, 220, 470­ 476 (2012). En comparación con el placebo, seladelpar solo y en combinación con ATV redujo significativamente (P < 0,05) la apolipoproteína B-100 en un 20 %-38 %, las LDL en un 18 %-43 %, los triglicéridos (TG) en un 26 %-30 %, el C no HDL (colesterol no HDL) en un 18 %-41 %, los ácidos grasos libres en un 16 %-28 % y la proteína C reactiva de alta sensibilidad en un 43 %-72 %; aumentó el C HDL (colesterol HDL) en un 1 %-12 % y también redujo el número de pacientes con síndrome metabólico y un predominio de partículas pequeñas de LDL. Seladelpar redujo las partículas de LDL pequeñas/muy pequeñas en un 40 %-48 % en comparación con una reducción del 25 % con ATV; y seladelpar aumentó las partículas grandes de LDL en un 34 %-44 % en comparación con una disminución del 30 % con ATV. Seladelpar redujo significativamente la ALP en un 32 %-43 %, en comparación con reducciones de solo el 4 % en el grupo de control y el 6 % en el grupo de ATV; y redujo significativamente la GGT en un 24 %-28 %, en comparación con una reducción de solo el 3 % en el grupo de control y un aumento del 2 % en el grupo de ATV. Por tanto, seladelpar corrige las tres anomalías lipídicas en la dislipidemia mixta - reduce los TG y las LDL y aumenta las HDL, disminuye selectivamente las partículas pequeñas y densas de LDL (92 %), reduce la inflamación cardiovascular y mejora otros parámetros metabólicos, incluida la reducción de las aminotransferasas séricas, aumenta la sensibilidad a la insulina (disminuye la evaluación del modelo homeostático-la resistencia a la insulina, la glucosa plasmática en ayunas y la insulina), reduce la GGT y la ALP, reduce significativamente (>2 veces) el porcentaje de sujetos que cumplen los criterios del síndrome metabólico y tiende hacia una disminución de la circunferencia de la cintura y a un aumento de la masa corporal magra. Seladelpar fue seguro y generalmente bien tolerado, y también redujo los niveles de enzimas hepáticas. Como se explica en la publicación de solicitud de patente de E^e . UU. N.° 2010/0152295, seladelpar convierte el patrón de tamaño de partículas de LDL I (un tamaño de partícula de LDL predominante de 25,75 nm a 26,34 nm) al patrón A (un tamaño de partícula de LDL predominante mayor que 26,34 nm); y del patrón B (un tamaño de partícula de LDL predominante inferior a 25,75 nm) al patrón I o A, donde el tamaño de partícula de LDL se mide mediante electroforesis en gel de gradiente.

En el documento WO 2015/143178 se describe el tratamiento de enfermedades colestásicas intrahepáticas mediante terapia con seladelpar o una sal de seladelpar.

Sumario de la invención

Esta invención se refiere a un compuesto que es seladelpar o una sal del mismo para su uso en el tratamiento de la colangitis biliar primaria, en donde el compuesto se administra por vía oral a una dosis de 5 mg/día -10 mg/día cuando la dosis se calcula como seladelpar.

Dado que seladelpar reduce la fosfatasa alcalina y la Y-glutamil transpeptidasa, que se elevan en las enfermedades colestásicas intrahepáticas, su uso dará como resultado una reducción de la colestasis y proporcionará un tratamiento eficaz para estas enfermedades (otros fármacos, tales como los fibratos, que también reducen la ALP y la GGT en pacientes dislipidémicos, se sabe que reducen la colestasis en las enfermedades colestásicas intrahepáticas).

Las realizaciones preferidas de esta invención se caracterizan por la memoria descriptiva y por las características de las reivindicaciones 1 a 5.

Descripción de la invención

Definiciones

Las "enfermedades colestásicas intrahepáticas" y su tratamiento se describen en las subsecciones tituladas "Enfermedades colestásicas intrahepáticas" y "Tratamientos de enfermedades colestásicas intrahepáticas" de la Técnica Anterior.

"Tratar" o "tratamiento" de un prurito colestásico intrahepático en un ser humano incluye uno o más de:

(1) prevenir o reducir el riesgo de desarrollar una enfermedad colestásica intrahepática, es decir, hacer que los síntomas clínicos de una enfermedad colestásica intrahepática no se desarrollen en un sujeto que puede estar predispuesto a una enfermedad colestásica intrahepática pero que todavía no experimenta o muestra síntomas de la enfermedad colestásica intrahepática (es decir, profilaxis);

(2) inhibir una enfermedad colestásica intrahepática, es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad colestásica intrahepática o sus síntomas clínicos; y

(3) aliviar una enfermedad colestásica intrahepática, es decir, causando regresión, reversión o mejora de la enfermedad colestásica intrahepática o reducción del número, frecuencia, duración o gravedad de sus síntomas clínicos.

Una "cantidad terapéuticamente eficaz" de seladelpar o una sal de seladelpar significa esa cantidad que, cuando se administra a un ser humano para tratar una enfermedad colestásica intrahepática, es suficiente para efectuar el tratamiento de la enfermedad colestásica intrahepática. La cantidad terapéuticamente eficaz para un sujeto particular variará dependiendo de la edad, de la salud y del estado físico del sujeto que se vaya a tratar, de la enfermedad colestásica intrahepática y de su extensión, de la evaluación de la situación médica y de otros factores relevantes. Se espera que la cantidad terapéuticamente eficaz esté dentro de un intervalo relativamente amplio que pueda determinarse a través de un ensayo establecido.

"Seladelpar" se describe en la subsección titulada "Seladelpar" de la Técnica Anterior.

En la presente invención se incluyen sales (por ejemplo, sales farmacéuticamente aceptables) de seladelpar y son útiles en los métodos descritos en esta solicitud. Preferentemente, estas sales se forman con ácidos farmacéuticamente aceptables. Véase, por ejemplo, "Handbook of Pharmaceutically Acceptable Salts", Stahl and Wermuth, eds., Verlag Helvetica Chimica Acta, Zúrich, Suiza, para un análisis exhaustivo de sales farmacéuticas, su selección, preparación y uso. Salvo que el contexto requiera otra cosa, una referencia a seladelpar es una referencia tanto al compuesto como a sus sales.

Dado que seladelpar contiene un grupo carboxilo, puede formar sales cuando el protón ácido presente reacciona con bases inorgánicas u orgánicas. Habitualmente seladelpar se trata con un exceso de un reactivo alcalino, tal como hidróxido, carbonato o alcóxido, que contiene un catión apropiado. Cationes tales como Na+, K+, Ca2+, Mg2+ y NH4+ son ejemplos de cationes presentes en sales farmacéuticamente aceptables. Por lo tanto, como bases inorgánicas adecuadas se incluyen, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio e hidróxido de sodio. También pueden prepararse sales usando bases orgánicas, tales como sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas de origen natural, y aminas cíclicas, incluyendo isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, trometamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, A/-alquilglucaminas, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, W-etilpiperidina, y similares. Como se indica en la subsección "Seladelpar", actualmente seladelpar se formula como su sal dihidrato de L-lisina; y seladelpar también se ha estudiado en ensayos clínicos como su sal de calcio.

"Que comprende" o "que contiene" y sus variantes gramaticales, son expresiones de inclusión y no de limitación y pretenden especificar la presencia de componentes, grupos, etapas y similares expuestos, pero no excluir la presencia o adición de otros componentes, grupos, etapas y similares. Por tanto, "que comprende" no significa "que consiste en", "que consiste sustancialmente en" o "que consiste solamente en"; y, por ejemplo, una formulación "que comprende" un compuesto debe contener ese compuesto, pero también puede contener otros principios activos y/o excipientes.

Formulación y administración

Seladelpar se administra por cualquier vía oral adecuada para el sujeto que se esté tratando y para la naturaleza de la afección del sujeto. Otras vías de administración desveladas en el presente documento incluyen la administración por inyección, incluyendo la inyección intravenosa, intraperitoneal, intramuscular y subcutánea, mediante suministro a través de la mucosa o transdérmico, a través de aplicaciones tópicas, aerosol nasal, supositorios y similares. Opcionalmente, las formulaciones pueden ser formulaciones liposómicas, emulsiones, formulaciones diseñadas para administrar el fármaco a través de membranas mucosas o formulaciones transdérmicas. Pueden encontrarse formulaciones adecuadas para cada uno de estos métodos de administración, por ejemplo, en "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20.a ed., Gennaro, ed., Lippincott Williams & Wilkins, Filadelfia, Pa., EE.UU. Dado que seladelpar está disponible por vía oral, las formulaciones habituales serán orales, y las formas farmacéuticas habituales serán comprimidos o cápsulas para administración oral. Como se menciona en la subsección "Seladelpar", seladelpar se ha formulado en cápsulas para ensayos clínicos.

Dependiendo del modo de administración previsto, las composiciones farmacéuticas puede estar en forma de formas farmacéuticas sólidas, semisólidas o líquidas, preferentemente en una forma farmacéutica unitaria adecuada para la administración individual de una dosificación exacta. Además de una cantidad eficaz de seladelpar, las composiciones pueden contener excipientes adecuados farmacéuticamente aceptables, incluyendo adyuvantes, que faciliten el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que puedan usarse de forma farmacéutica. "Excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a un excipiente o mezcla de excipientes que no interfiere con la eficacia de la actividad biológica del compuesto o compuestos activos y que no es tóxico ni indeseable de otro modo para el sujeto al que se administra.

Para composiciones sólidas, los excipientes convencionales incluyen, por ejemplo, calidades farmacéuticas de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, talco, celulosa, glucosa, sacarosa, carbonato de magnesio y similares. Las composiciones líquidas farmacológicamente administrables pueden prepararse, por ejemplo, disolviendo, dispersando, etc., en agua, un compuesto activo, como se describe en el presente documento, y adyuvantes farmacéuticos opcionales, o un excipiente acuoso, tal como, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa y similares, para formar una solución o suspensión. Si se desea, la composición farmacéutica a administrar también puede contener pequeñas cantidades de excipientes auxiliares no tóxicos, tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes tamponadores del pH y similares, por ejemplo, acetato sódico, monolaurato de sorbitán, acetato sódico de trietanolamina, oleato de trietanolamina, etc.

Para administración oral, la composición adoptará generalmente la forma de un comprimido o cápsula; o, específicamente para uso pediátrico, puede ser una solución, suspensión o jarabe acuoso o no acuoso. Los comprimidos y cápsulas son formas de administración oral preferidas. Los comprimidos y cápsulas para uso oral incluirán generalmente uno o más excipientes habitualmente utilizados, tales como lactosa y almidón de maíz. Habitualmente también se añaden agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Cuando se utilizan suspensiones líquidas, el agente activo puede combinarse con excipientes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, también pueden añadirse agentes aromatizantes, colorantes y/o edulcorantes. Otros excipientes opcionales para su incorporación en una formulación oral incluyen conservantes, agentes de suspensión, agentes espesantes y similares.

Habitualmente, una composición farmacéutica de seladelpar o un kit que comprende composiciones de seladelpar, se envasa en un recipiente con una etiqueta o instrucciones, o ambas, indicando el uso de la composición farmacéutica o kit en el tratamiento de la colangitis biliar primaria.

La cantidad de seladelpar o de una sal del mismo para dosificación oral es de 5 mg/día -10 mg/día, cuando la cantidad se calcula como seladelpar, para un sujeto adulto con CBP, dependiendo del estadio de la enfermedad y de factores tales como la función hepática y renal.

Ejemplos

Ejemplo 1

Los sujetos de ensayo eran mujeres u hombres adultos, con un diagnóstico de CBP por al menos dos de los tres siguientes criterios: (a) antecedentes de fosfatasa alcalina (ALP) por encima del límite superior de la normalidad (LSN) durante al menos seis meses, (b) concentraciones positivas de anticuerpos antimitocondriales > 1/40 en inmunofluorescencia o M2 positivos por enzimoinmunoanálisis de adsorción o anticuerpos positivos antinucleares específicos de CBP, y (c) resultado documentado de biopsia hepática coherente con CBP, en una dosis estable y recomendada de UDCa durante los últimos doce meses, y ALP > 1,67 x LSN. Los criterios de exclusión incluyeron AST o ALT > 3 x LSN, bilirrubina total (BILT) > 2 x LSN, hepatitis autoinmunitaria o antecedentes de hepatitis vírica crónica, CEP, el uso vigente de fibratos o simvastatina, el uso de colchicina, metotrexato, azatioprina o esteroides sistémicos en los dos meses previos, el uso de un tratamiento experimental para la CBP y el uso de un inmunosupresor experimental o no aprobado. El criterio principal de valoración del estudio fue la disminución de la ALP, y el criterio secundario de valoración fue la tasa de respuesta de los sujetos que alcanzaron una ALP < 1,67 * LSN y una bilirrubina total dentro del límite normal, y una disminución de la ALP > 15 %. Otros criterios secundarios de valoración fueron, cambios en la GGT, en la BlLT y en la 5'-nucleotidasa, que son otros marcadores bioquímicos reconocidos de la colestasis. Los sujetos se asignaron aleatoriamente para recibir placebo, 50 mg/día o 200 mg/día de seladelpar por vía oral durante 12 semanas. Durante el estudio, se observaron tres casos de aumentos asintomáticos en las transaminasas (dos en el grupo que recibió 200 mg y uno en el que recibió 50 mg). Los tres fueron reversibles al cesar el tratamiento y no estuvieron acompañados por elevación de la BILT. Como el estudio ya había mostrado una clara señal de eficacia, se interrumpió. Después de desenmascarar el estudio, se analizaron cambios en el criterio principal de valoración ALP utilizando los datos disponibles de los 26 sujetos (10 del grupo tratado con placebo, 9 del grupo tratado con 50 mg/día de seladelpar y 7 del grupo tratado con 200 mg/día de seladelpar) incluidos en el estudio y que completaron al menos dos semanas de tratamiento. Según el plan estadístico original, los cambios en la a Lp se calcularon utilizando la última observación realizada. Las disminuciones medias desde el inicio en la ALP para los grupos que recibieron dosis de 50 mg/día y 200 mg/día, fueron del 57 % y del 62 %, respectivamente, en comparación con el 0,37 % del grupo tratado con placebo (p < 0,0001 para ambos). Las tasas de respuesta para los grupos tratados con placebo, 50 mg/día y 200 mg/día fueron del 10 %, 67 % y 100 %, respectivamente, a pesar de que los niveles iniciales de ALP eran diferentes a 239, 313 y 280 U/l. Los valores de p que comparan las tasas de respuesta para los grupos de 50 mg/día y 200 mg/día con placebo fueron de 0,020 y 0,0004 (prueba exacta de Fisher), respectivamente.

Por tanto, seladelpar presenta un efecto anticolestásico rápido y fuerte en sujetos con CBP. La falta de una respuesta a la dosis sugirió que también podrían ser eficaces dosis más bajas. Dado que un estudio preclínico finalizado recientemente con seladelpar, mostró que la vía de eliminación principal del fármaco se realizaba a través de la bilis y que el fármaco se concentraba en la bilis, y dado que los sujetos con CBP presentaban una alteración del flujo biliar, la exposición del fármaco al hígado en sujetos con CBP, podría haber sido mayor que en estudios clínicos previos en sujetos con función hepática normal, lo que explicaba tanto el efecto anticolestásico más fuerte como los efectos de la transaminasa. Los sujetos que recibieron seladelpar también manifestaron mejoras en los parámetros metabólicos, incluyendo reducciones de C LDL de 16 % y 26 % para los grupos que recibieron dosis de 50 mg/día y 200 mg/día, respectivamente, frente a 0,8 % con respecto al grupo que recibió placebo, después de dos semanas de dosificación. También cabe destacar que, a pesar del fuerte efecto anticolestásico, no se notificaron acontecimientos adversos de prurito durante el tratamiento.

Ejemplo 2

Sujetos adultos con una enfermedad colestásica intrahepática, tal como CBP, se trataron por vía oral con dosis de 5 mg/día, 10 mg/día, 25 mg/día o 50 mg/día de seladelpar. Los sujetos podían tomar sus otros medicamentos habituales, incluido el UDCA. Antes de realizar el estudio, los sujetos se evaluaron, y durante el estudio se evaluaron a intervalos, tal como cada 4 semanas durante el estudio y 4 semanas después de la última dosis del tratamiento con seladelpar, para las evaluaciones de seguridad y farmacodinámica. En cada visita, después de un ayuno de 12 horas, se extrae sangre y se recoge orina; y se realiza un perfil metabólico estándar, un hemograma completo y un análisis de orina estándar. La sangre se analiza para determinar los valores de CT, C HDL, TG, C VLDL, C LDL y apolipoproteína B, los marcadores de la función hepática, tales como fosfatasas alcalinas totales y específicas de huesos, de la Y-glutamil transpeptidasa y también de la bilirrubina total y conjugada. Los sujetos también llevan diarios de salud, que se revisan en cada visita. Los sujetos muestran una mejora de su enfermedad, que se manifiesta, por ejemplo, por una disminución en la ALP y la GGT.

Claims (5)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto que es seladelpar o una sal del mismo para su uso en el tratamiento de la colangitis biliar primaria, en donde el compuesto se administra por vía oral a una dosis de 5 - 10 mg/día cuando la dosis se calcula como seladelpar.

2. El compuesto para su uso según la reivindicación 1, en donde el compuesto es sal dihidrato de L-lisina de seladelpar.

3. El compuesto para su uso según las reivindicaciones 1 o 2, en donde el compuesto se administra a una dosis de 5 mg/día.

4. El compuesto para su uso según las reivindicaciones 1 o 2, en donde el compuesto se administra a una dosis de 10 mg/día.

5. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el compuesto se administra una vez/día.