RU2765460C2 - Лечение внутрипеченочных холестатических заболеваний - Google Patents
Лечение внутрипеченочных холестатических заболеваний Download PDFInfo
- Publication number
- RU2765460C2 RU2765460C2 RU2018146504A RU2018146504A RU2765460C2 RU 2765460 C2 RU2765460 C2 RU 2765460C2 RU 2018146504 A RU2018146504 A RU 2018146504A RU 2018146504 A RU2018146504 A RU 2018146504A RU 2765460 C2 RU2765460 C2 RU 2765460C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- celadelpar
- liver
- disease
- day
- treatment
- Prior art date
Links
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 48
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 45
- 230000001587 cholestatic effect Effects 0.000 title description 31
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- SBZKOWAPPRXYGA-XRIGFGBMSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;dihydrate Chemical compound O.O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O SBZKOWAPPRXYGA-XRIGFGBMSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- JWHYSEDOYMYMNM-QGZVFWFLSA-N 2-[4-[(2r)-2-ethoxy-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]propyl]sulfanyl-2-methylphenoxy]acetic acid Chemical compound C([C@@H](OCC)CSC=1C=C(C)C(OCC(O)=O)=CC=1)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 JWHYSEDOYMYMNM-QGZVFWFLSA-N 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 229950009639 seladelpar Drugs 0.000 abstract 3
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 21
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 21
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 21
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 description 17
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000007870 cholestasis Effects 0.000 description 16
- 231100000359 cholestasis Toxicity 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N ursodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N 0.000 description 16
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 12
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 11
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 11
- 201000011374 Alagille syndrome Diseases 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 9
- 201000002150 Progressive familial intrahepatic cholestasis Diseases 0.000 description 8
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 8
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 8
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 8
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 7
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 201000000742 primary sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 6
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 6
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 6
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 6
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 6
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 5
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 5
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 5
- -1 Na + Chemical class 0.000 description 5
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 5
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 5
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 5
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 108010015181 PPAR delta Proteins 0.000 description 4
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 4
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 4
- ZXERDUOLZKYMJM-ZWECCWDJSA-N obeticholic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)CCC(O)=O)CC[C@H]21 ZXERDUOLZKYMJM-ZWECCWDJSA-N 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 3
- 101710107035 Gamma-glutamyltranspeptidase Proteins 0.000 description 3
- 101710173228 Glutathione hydrolase proenzyme Proteins 0.000 description 3
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 3
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002202 anti-cholestatic effect Effects 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 3
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 102000006640 gamma-Glutamyltransferase Human genes 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100040202 Apolipoprotein B-100 Human genes 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 101000994439 Danio rerio Protein jagged-1a Proteins 0.000 description 2
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 2
- 101000955481 Homo sapiens Phosphatidylcholine translocator ABCB4 Proteins 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 150000008545 L-lysines Chemical class 0.000 description 2
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 description 2
- 102100039032 Phosphatidylcholine translocator ABCB4 Human genes 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000001258 dyslipidemic effect Effects 0.000 description 2
- 208000019298 familial intrahepatic cholestasis Diseases 0.000 description 2
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001024 intrahepatic cholestasis Diseases 0.000 description 2
- 230000007872 intrahepatic cholestasis Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 2
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 2
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 2
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229960001601 obeticholic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000003614 peroxisome proliferator Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001661 ursodiol Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical class C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N (z)-octadec-9-enoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCCN(CCO)CCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- 102000004008 5'-Nucleotidase Human genes 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010063409 Acarodermatitis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 101710095342 Apolipoprotein B Proteins 0.000 description 1
- 108010008150 Apolipoprotein B-100 Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 102100028282 Bile salt export pump Human genes 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 1
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010057573 Chronic hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 208000010334 End Stage Liver Disease Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000729 Fisher's exact test Methods 0.000 description 1
- 208000027761 Hepatic autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000049556 Jagged-1 Human genes 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 206010025476 Malabsorption Diseases 0.000 description 1
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108010093662 Member 11 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 206010048723 Multiple-drug resistance Diseases 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100038494 Nuclear receptor subfamily 1 group I member 2 Human genes 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 102100038831 Peroxisome proliferator-activated receptor alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100038824 Peroxisome proliferator-activated receptor delta Human genes 0.000 description 1
- 229940122054 Peroxisome proliferator-activated receptor delta agonist Drugs 0.000 description 1
- 108010001511 Pregnane X Receptor Proteins 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000447727 Scabies Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010060755 Type V hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010048214 Xanthoma Diseases 0.000 description 1
- 206010048215 Xanthomatosis Diseases 0.000 description 1
- 201000010390 abdominal obesity-metabolic syndrome 1 Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002529 anti-mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003460 anti-nuclear Effects 0.000 description 1
- 230000001139 anti-pruritic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003908 antipruritic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 229960000516 bezafibrate Drugs 0.000 description 1
- IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N bezafibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000010001 cellular homeostasis Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000003167 cholangitis Diseases 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 208000011444 chronic liver failure Diseases 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000841 delta opiate receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 210000002603 extrahepatic bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 208000009866 extrahepatic cholestasis Diseases 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 206010016165 failure to thrive Diseases 0.000 description 1
- 229940121360 farnesoid X receptor (fxr) agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000011544 gradient gel Substances 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 1
- 210000003228 intrahepatic bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000008604 lipoprotein metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 238000012317 liver biopsy Methods 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007449 liver function test Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 208000011661 metabolic syndrome X Diseases 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 230000006540 mitochondrial respiration Effects 0.000 description 1
- 229960001165 modafinil Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000006218 nasal suppository Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 229940055679 ocaliva Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000016236 parenteral nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 108091008765 peroxisome proliferator-activated receptors β/δ Proteins 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 108010043671 prostatic acid phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 208000005687 scabies Diseases 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 231100001055 skeletal defect Toxicity 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004249 sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- AYGJDUHQRFKLBG-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 AYGJDUHQRFKLBG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DCQXTYAFFMSNNH-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]ethanol;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.OCCN(CCO)CCO DCQXTYAFFMSNNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 229940117013 triethanolamine oleate Drugs 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 1
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Farming Of Fish And Shellfish (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтике, а именно к способу лечения первичного билиарного холангита. Способ лечения первичного билиарного холангита включает пероральное введение соединения, которое представляет собой селаделпар или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 5 мг/день или 10 мг/день, когда дозу рассчитывают как селаделпар. Вышеописанный способ эффективен для лечения первичного билиарного холангита при использовании указанной дозы селаделпара или его фармацевтически приемлемой соли, без побочных эффектов. 4 з.п. ф-лы, 2 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к лечению внутрипеченочных холестатических заболеваний.
Предпосылки создания изобретения
Внутрипеченочные холестатические заболевания
Холестаз представляет собой состояние, при котором прохождение желчи из печени в двенадцатиперстную кишку замедляется или блокируется. Холестаз удобно подразделять на два типа: внутрипеченочный холестаз, внутри печени, где образование желчи нарушается состояниями, такими как различные заболевания, длительное парентеральное питание, или в результате побочных эффектов некоторых лекарственных средств (таких как некоторые антибиотики); и внепеченочный холестаз, происходящий вне печени, типично, где прохождение желчи затрудняется из-за механического частичного или полного закрытия желчного протока, например, из-за опухолей желчных протоков, кист, камней в желчных протоках, стеноза или давления на желчный проток; хотя первичный склерозирующий холангит (PSC) может быть внутрипеченочным или внепеченочным. Обычные симптомы холестаза включают слабость, зуд (чесотка), желтуху и ксантому (отложение под кожей обогащенного холестерином вещества). Эффекты холестаза являются выраженными и обширными, приводящими к ухудшению заболевания печени с системным заболеванием, печеночной недостаточностью и необходимостью трансплантации печени.
Внутрипеченочные холестатические заболевания включают, в порядке уменьшения частоты заболевания, первичный билиарный холангит (PBC, ранее известный как первичный билиарный цирроз), первичный склерозирующий холангит (PSC), прогрессирующий наследственный внутрипеченочный холестаз (PFIC) и синдром Алажиля (AS).
PBC представляет собой аутоиммунное заболевание печени, характеризующееся медленной прогрессирующей деструкцией мелких желчных протоков печени, при этом интралобулярные протоки поражаются на ранней стадии заболевания. Когда эти протоки повреждены, желчь накапливается в печени (холестаз) и со временем повреждает ткани, что может привести к образованию рубцов, фиброзу и циррозу. Недавние исследования показали, что этим расстройством может страдать 1 из 3000-4000 человек при соотношении полов по меньшей мере 9:1 женщины:мужчины. Не существует никакого лечения PBC, и часто становится необходимой трансплантация печени; но такие лекарства, как урсодезоксихолевая кислота (UDCA, урсодиол) для уменьшения холестаза и улучшения функции печени, холестирамин для абсорбции желчных кислот, модафинил при усталости и жирорастворимые витамины (витамины A, D, E и K, поскольку снижение потока желчи затрудняет абсорбцию этих витаминов) могут замедлить прогрессирование, позволяя улучшить нормальную продолжительность и качество жизни. UDCA является единственным лекарственным средством, одобренным в Соединенных Штатах для лечения PBC. Японские исследователи сообщают, что добавление безафибрата, агониста активируемого пролифератором пероксисом рецептора-α, (PPARα) и прегнан-X-рецептора, к UDCA полезно при лечении пациентов, которые невосприимчивы к UDCA монотерапии, улучшая уровни сывороточных желчных ферментов, холестерина (C) и триглицеридов (TG).
PSC представляет собой хроническое холестатическое заболевание печени, характеризующееся воспалением внутри- или внепеченочных желчных протоков и фиброзом, что в конечном итоге приводит к циррозу. Считается, что первопричиной воспаления является аутоиммунитет; и приблизительно три четверти пациентов с PSC имеют воспалительное заболевание кишечника, обычно язвенный холит, хотя, как сообщается, оно варьируется в зависимости от страны, что касается распространенности (в основном, согласно сообщениям, 1 из 10000) и соотношения полов (в основном, согласно сообщениям, преимущественно лица мужского пола). Стандартное лечение включает UDCA, которое, как было показано, снижает повышенное количество ферментов печени у людей с PSC, но не улучшает выживаемость печени или общую выживаемость; а также включает противозудные средства, холестирамин, жирорастворимые витамины и антибиотики для лечения инфекций (бактериальный холангит). В исследовании, о котором сообщалось в 2009 году, длительная UDCA терапия при высоких дозах ассоциировалась с улучшением результатов анализов сыворотки на печеночные пробы при PSC, но не улучшала выживаемость и ассоциировалась с более высокой частотой серьезных нежелательных явлений. Трансплантация печени является единственным проверенным долгосрочным лечением.
PFIC относится к группе из трех типов аутосомно-рецессивных расстройств детского возраста, связанных с внутрипеченочным холестазом: дефицит семейного внутрипеченочного холестаза 1 (PFIC-1), дефицит насоса экспорта солей желчных кислот (PFIC-2) и дефицит белка 3 множественной лекарственной резистентности (PFIC-3). Они имеют общую частоту возникновения заболевания 1 на 50000-100000. Начало заболевания обычно происходит в возрасте до 2 лет, при этом PFIC-3 обычно появляется раньше, но PFIC у пациентов диагностируется даже в подростковом возрасте. Пациенты обычно демонстрируют холестаз, желтуху и неспособность к развитию; и характерным признаком является сильный зуд. Может возникать нарушение всасывания жира и дефицит жирорастворимых витаминов. Биохимические маркеры включают нормальную γ-глутамилтранспептидазу (GGT) при PFIC-1 и PFIC-2, но заметно повышенный уровень GGT при PFIC-3; при этом уровни желчных кислот в сыворотке значительно повышены; хотя уровни холестерина в сыворотке обычно не повышены, как это обычно наблюдается при холестазе, потому что заболевание связано с транспортером, а не с анатомической проблемой с клетками печени. Без трансплантации печени заболевание обычно прогрессирует, что приводит к печеночной недостаточности и смерти в детском возрасте; и гепатоцеллюлярная карцинома может развиться при PFIC-2 в очень раннем возрасте. UDCA является традиционным лечением; дополняемое жирорастворимыми витаминами, холестирамином и панкреатическими ферментами при PFIC-1.
AS, также известный как синдром Алажиля-Ватсона, синдромальная недостаточность желчных протоков и артериогепатическая дисплазия, является аутосомно-доминантным расстройством, связанным с печеночными, сердечными, глазными и скелетными аномалиями, а также с характерными чертами лица; с частотой возникновения примерно 1 на 100000. Печеночные аномалии представляют собой суженные и неправильно сформированные желчные протоки в печени; и это приводит к обструкции потока желчи, вызывая цирроз (рубцевание) печени. AS преимущественно вызывается изменениями в гене Jagged1, расположенном в хромосоме 20. В 3-5% случаев весь ген делетирован (отсутствует) из одной копии хромосомы 20; в остальных случаях присутствуют изменения или мутации в последовательности ДНК Jagged1. В очень небольшом числе случаев, менее 1%, изменения в другом гене, Notch2, приводят к AS. Примерно в одной трети случаев мутация является наследственной; примерно в двух третях случаев мутация является новой в этом случае. Не существует никакого лекарства от AS, хотя тяжесть заболевания печени типично достигает пика в возрасте от 3 до 5 лет и часто проходит к 7-8 годам. У некоторых людей заболевание печени прогрессирует до терминальной стадии заболевания печени, и может потребоваться трансплантация печени; примерно 15% пациентов с AS нуждаются в трансплантации печени. Ряд различных лекарственных средств, например, UDCA, используют для улучшения прохождения желчи и уменьшения зуда, и многим пациентам назначают высокие дозы жирорастворимых витаминов.
Щелочная фосфатаза (ALP) и GGT являются ключевыми маркерами холестаза. Хотя повышение только одного из них не указывает на холестаз, и для подтверждения могут потребоваться другие параметры, повышение как ALP, так и GGT указывает на холестаз; и уменьшение обоих указывает на улучшение холестаза. Таким образом, уровни ALP и GGT служат в качестве биохимических маркеров присутствия патофизиологии билиарного тракта, присутствующей при внутрипеченочных холестатических заболеваниях, а уровень ALP используется в качестве маркера основного результата в клинических исследованиях внутрипеченочных заболеваний, таких как PBC (в том числе в исследованиях, приводящих к одобрению FDA обетихолевой кислоты).
Лечения для внутрипеченочных холестатических заболеваний
Как указано выше, UDCA является традиционным лечением внутрипеченочных холестатических заболеваний, поскольку обладает действием, уменьшающим холестаз и улучшающим функцию печени. Однако, Кокрановский обзор UDCA при PBC в 2012 году показал, что, хотя UDCA показывает снижение биомаркеров патологии печени, желтухи и асцитов, в медицинской литературе не было доказательств какого-либо полезного эффекта UDCA в отношении смертности или трансплантации печени, при этом использование этого средства было связано с увеличением массы тела и повышением затрат.
Обетихолевая кислота (6α-этилхенодеоксихолевая кислота, Intercept Pharmaceuticals's OCALIVA), полусинтетический аналог желчной кислоты, который является высокоэффективным агонистом фарнезоидного X рецептора, недавно был одобрен US FDA для лечения PBC. Однако единственным рассчитанным на долгосрочную перспективу лечением для многих пациентов с внутрипеченочными холестатическими заболеваниями является трансплантация печени.
Было бы желательно разработать фармакологические лечения для внутрипеченочных холестатических заболеваний.
Селаделпар
Селаделпар (рекомендованное международное непатентованное название) представляет собой соединение формулы
Селаделпар имеет химическое название (R)-2-(4-((2-этокси-3-(4-(трифторметил)фенокси)пропил)тио)-2-метилфенокси)уксусная кислота [IUPAC название, полученное при помощи CHEMDRAW ULTRA 12.0] и кодовый номер MBX-8025. Селаделпар и его синтез, формулирование и применение раскрыты, например, в патенте США № 7301050 (соединение 15 в Таблице 1, Пример M, пункт 49 формулы изобретения), патенте США № 7635718 (соединение 15 в Таблице 1, Пример M) и патенте США № 8106095 (соединение 15 в Таблице 1, Пример M, пункт 14 формулы изобретения). Лизиновые (L-лизин) соли селаделпара и родственные соединения раскрыты в патенте США № 7709682 (селаделпар L-лизиновая соль в примерах, заявлены кристаллические формы).
Селаделпар является перорально активным сильным (2 нМ) агонистом активируемого пролифератором пероксисом рецептора-δ (PPARδ). Он является специфическим (в >600 раз и в >2500 раз по сравнению с PPARα и активируемыми пролифератором пероксисом γ-рецепторами). Активация PPARδ стимулирует окисление и утилизацию жирных кислот, улучшает метаболизм липидов и липопротеинов в плазме, утилизацию глюкозы и митохондриальное дыхание, а также сохраняет гомеостаз стволовых клеток. В соответствии с патентом США № 7301050, агонисты PPARδ, такие как селаделпар, предлагаются для лечения состояний, опосредованных PPARδ, включая ʺдиабет, сердечно-сосудистые заболевания, метаболический синдром X, гиперхолестеринемию, гипо-липопротеины высокой плотности (HDL)-холестеринемию, гипер-протеины низкой плотности (LDL)-холестеринемию, дислипидемию, атеросклероз и ожирениеʺ, при этом указанная дислипидемия включает гипертриглицеридемию и смешанную гиперлипидемию.
Фаза 2 исследования соли селаделпар-L-лизина дигидрата при смешанной дислипидемии (6 групп, 30 субъектов/группа: один раз в день перорально плацебо, аторвастатин (ATV) 20 мг или соль селаделпар-L-лизина дигидрат при 50 или 100 мг (в расчете на свободную кислоту) капсулы отдельно или в комбинации с ATV (20 мг, в течение 8 недель) были описаны Bays et al., ʺMBX-8025, A Novel Peroxisome Proliferator Receptor-δ Agonist: Lipid and Other Metabolic Effects in Dyslipidemic Overweight Patients Treated with and without Atorvastatinʺ, J. Clin. Endocrin. Metab., 96(9), 2889-2897 (2011) и Choi et al., ʺEffects of the PPAR-δ agonist MBX-8025 on atherogenic dyslipidemiaʺ, Atherosclerosis, 220, 470-476 (2012). По сравнению с плацебо, селаделпар отдельно и в комбинации с ATV существенно (P <0,05) снижал аполипопротеин B-100 на 20-38%, LDL на 18-43%, триглицериды (TG) на 26-30%, не-HDL-C на 18-41%, свободные жирные кислоты на 16-28% и высокочувствительный C-реактивный белок на 43-72%; это повышало уровень HDL-C на 11%, а также уменьшило число пациентов с метаболическим синдромом и преобладание мелких LDL частиц. Селаделпар уменьшал количество мелких/очень мелких LDL частиц на 40-48% по сравнению с 25% снижением при использовании ATV; и селаделпар повышал количество крупных LDL частиц на 34- 44% по сравнению с 30% снижением при использовании ATV. Селаделпар существенно снижал ALP на 32-43%, по сравнению со снижением только на 4% в контрольной группе и 6% в группе ATV; и значительно снижал GGT на 24-28%, по сравнению со снижением только на 3% в контрольной группе и увеличением на 2% в группе ATV. Таким образом, селаделпар корректирует все три липидные аномалии при смешанной дислипидемии: снижает TG и LDL и повышает уровень HDL, селективно истощает частицы LDL низкой плотности (92%), уменьшает сердечно-сосудистое воспаление и улучшает другие метаболические параметры, включая снижение аминотрансфераз в сыворотке крови, повышает чувствительность к инсулину (снижает инсулинорезистентность, оцененную на основании гомеостатической модели, уровень глюкозы в плазме натощак и инсулина), снижает GGT и ALP, существенно (более чем в 2 раза) снижает процент субъектов, соответствующих критериям метаболического синдрома, и его действие обычно приводит к уменьшению окружности талии и увеличению мышечной массы тела. Селаделпар был безопасен и в целом хорошо переносился, а также снижал уровни печеночных ферментов. Как объясняется в публикации патентной заявки США № 2010-0152295, селаделпар преобразует паттерн I распределения LDL частиц по размерам (преобладающий размер LDL частиц от 25,75 нм до 26,34 нм) в паттерн А (преобладающий размер LDL частиц более 26,34 нм); и паттерн B (преобладающий размер LDL частиц менее 25,75 нм) в паттерн I или А, где размер LDL частиц измеряют методом градиентного гель-электрофореза.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение представляет способ лечения внутрипеченочного холестатического заболевания, включающий введение селаделпара или его соли.
Поскольку селаделпар снижает уровни щелочной фосфатазы и γ-глутамилтранспептидазы, которые повышены при внутрипеченочных холестатических заболеваниях, его применение будет приводить к уменьшению холестаза и обеспечивать эффективное лечение этих заболеваний (другие лекарственные средства, такие как фибраты, которые также снижают ALP и GGT у дислипидемических пациентов, как известно, уменьшают холестаз при внутрипеченочных холестатических заболеваниях).
Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения охарактеризованы описанием изобретения и признаками пунктов 1-10 формулы изобретения, представленной в настоящей заявке.
Описание изобретения
Определения
ʺВнутрипеченочные холестатические заболеванияʺ и их лечение описаны в подразделах, озаглавленных ʺВнутрипеченочные холестатические заболеванияʺ и ʺЛечения для внутрипеченочных холестатических заболеванийʺ раздела Предпосылки создания изобретения.
ʺОсуществление леченияʺ или ʺлечениеʺ внутрипеченочного холестатического заболевания у человека включает одно или несколько из следующего:
(1) предотвращение или снижение риска развития внутрипеченочного холестатического заболевания, т.е. предотвращение развития клинических симптомов внутрипеченочного холестатического заболевания у субъекта, который может быть предрасположен к внутрипеченочному холестатическому заболеванию, но который еще не испытывал или не демонстрировал симптомов внутрипеченочного холестатического заболевания (т.е. профилактика);
(2) ингибирование внутрипеченочного холестатического заболевания, т.е. остановка или уменьшение развития внутрипеченочного холестатического заболевания или его клинических симптомов; и
(3) облегчение внутрипеченочного холестатического заболевания, т.е. обеспечение регрессии, реверсии или уменьшение интенсивности внутрипеченочного холестатического заболевания или уменьшение количества, частоты, длительности или тяжести его клинических симптомов.
ʺТерапевтически эффективное количествоʺ селаделпара или соли селаделпара означает такое количество, которое при введении человеку для лечения внутрипеченочного холестатического заболевания является достаточным для эффективного лечения внутрипеченочного холестатического заболевания. Терапевтически эффективное количество для конкретного субъекта варьируется в зависимости от возраста, состояния здоровья и физического состояния субъекта, подлежащего лечению, внутрипеченочного холестатического заболевания и его степени, оценки медицинской ситуации и других соответствующих факторов. Ожидается, что терапевтически эффективное количество будет находиться в относительно широком диапазоне, который можно определить путем рутинного испытания.
ʺСеладелпарʺ описан в подразделе, озаглавленном ʺСеладелпарʺ раздела Предпосылки создания изобретения.
Соли (например, фармацевтически приемлемые соли) селаделпара включены в настоящее изобретение и являются полезными в способах, описанных в настоящей заявке. Эти соли предпочтительно образуются с фармацевтически приемлемыми кислотами. Подробное обсуждение фармацевтических солей, их выбор, получение и использование см., например, в ʺHandbook of Pharmaceutically Acceptable Saltsʺ, Stahl and Wermuth, eds., Verlag Helvetica Chimica Acta, Zürich, Switzerland. Если контекст не требует иного, ссылка на селаделпар является ссылкой как на соединение, так и на его соли.
Поскольку селаделпар содержит карбоксильную группу, он может образовывать соли, когда присутствующий кислотный протон взаимодействует с неорганическими или органическими основаниями. Обычно селаделпар обрабатывают избытком щелочного реагента, такого как гидроксид, карбонат или алкоксид, содержащий подходящий катион. Катионы, такие как Na+, K+, Ca2+, Mg2+ и NH4 +, являются примерами катионов, присутствующих в фармацевтически приемлемых солях. Подходящие неорганические основания поэтому включают гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия и гидроксид натрия. Соли также можно получить с использованием органических оснований, например, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая встречающиеся в природе замещенные амины, и циклических аминов, включая изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, трометамин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, N-алкилглюкамины, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин и т.п. Как отмечено в подразделе ʺСеладелпарʺ, в настоящее время селаделпар формулируют в виде егоь соли L-лизин дигидрата; и селаделпар также исследовали в клинических испытаниях в виде его кальциевой соли.
ʺВключающийʺ или ʺсодержащийʺ и их грамматические варианты являются словами, означающими включение, а не ограничение, и указывают на присутствие указанных компонентов, групп, стадий и т.п., но не исключают присутствие или добавление других компонентов, групп, стадий и т.п. Таким образом, ʺвключающийʺ не означает ʺсостоящий изʺ, ʺсостоящий по существу изʺ или ʺсостоящий только изʺ; и, например, композиция, ʺсодержащаяʺ соединение, должна содержать это соединение, но также может содержать другие активные ингредиенты и/или эксципиенты.
Формулирование и введение
Селаделпар можно вводить любым путем, подходящим для субъекта, которого лечат, и природы состояния субъекта. Пути введения включают введение путем инъекции, включая внутривенную, интраперитонеальную, внутримышечную и подкожную инъекцию, трансмукозальную или трансдермальную доставку, путем местного нанесения, введение при помощи назального спрея, суппозитория и т.п., или его можно вводить перорально. Композиции необязательно могут представлять собой липосомальные композиции, эмульсии, композиции, предназначенные для введения лекарственного средства через слизистые оболочки, или трансдермальные композиции. Подходящие композиции для каждого из этих способов введения можно найти, например, в ʺRemington: The Science and Practice of Pharmacyʺ, 20th ed., Gennaro, ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., U.S.A. Поскольку селаделпар является перорально доступным, типичные композиции будут пероральными, а типичные лекарственные формы будут представлять собой таблетки или капсулы для перорального введения. Как указано в подразделе ʺСеладелпарʺ, селаделпар был сформулирован в виде капсул для клинических испытаний.
В зависимости от предполагаемого способа введения, фармацевтические композиции могут быть в форме твердых, полутвердых или жидких лекарственных форм, предпочтительно в виде стандартной лекарственной формы, подходящей для однократного введения точной дозы. В дополнение к эффективному количеству селаделпара, композиции могут содержать подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты, в том числе адъюванты, которые облегчают переработку активных соединений в препараты, которые можно использовать фармацевтически. ʺФармацевтически приемлемый эксципиентʺ относится к эксципиенту или смеси эксципиентов, которые не влияют на эффективность биологической активности активного соединения(соединений) и которые не являются токсичными или иным образом нежелательными для субъекта, которому их вводят.
Для твердых композиций типичные наполнители включают, например, фармацевтические сорта маннита, лактозы, крахмала, стеарата магния, натрий сахарина, талька, целлюлозы, глюкозы, сахарозы, карбоната магния и т.п. Жидкие фармакологически вводимые композиции можно, например, получить путем растворения, диспергирования и т.д. активного соединения, описанного в настоящей заявке, и необязательных фармацевтических адъювантов в воде или водном эксципиенте, таком как, например, вода, физиологический раствор, водный раствор декстрозы и т.п., с образованием раствора или суспензии. Если желательно, фармацевтическая композиция для введения также может содержать незначительные количества нетоксичных вспомогательных эксципиентов, таких как смачивающие вещества или эмульгаторы, буферные агенты для регулирования рН и т.п., например, ацетат натрия, сорбитанмонолаурат, триэтаноламин натрий ацетат, триэтаноламинолеат и т.д.
Для перорального введения композиция обычно принимает форму таблетки или капсулы; или, особенно для применения в педиатрии, это может быть водный или неводный раствор, суспензия или сироп. Таблетки и капсулы являются предпочтительными формами для перорального введения. Таблетки и капсулы для перорального применения обычно включают один или несколько обычно используемых эксципиентов, таких как лактоза и кукурузный крахмал. Также обычно добавляют смазывающие вещества, такие как стеарат магния. Когда используют жидкие суспензии, активное вещество может быть объединено с эмульгирующими и суспендирующими эксципиентами. Если желательно, также можно добавить ароматизаторы, красители и/или подсластители. Другие необязательные эксципиенты для включения в пероральную композицию включают консерванты, суспендирующие агенты, загустители и т.п.
Как правило, фармацевтическую композицию селаделпара или набор, включающий композиции селаделпара, упаковывают в контейнер с этикеткой или инструкциями, или и тем и другим, указывающими применение фармацевтической композиции или набора для лечения внутрипеченочного холестатического заболевания.
Ожидается, что подходящее количество селаделпара или его соли для перорального введения будет 5-50 мг/день, предпочтительно 10-35 мг/день, при этом количество указано в расчете на селаделпар, для взрослого субъекта с внутрипеченочным холестатическим заболеванием, в зависимости от заболевания и стадии заболевания и таких факторов, как функция печени и почек. Таким образом, подходящее количество селаделпара для перорального введения взрослым при таких заболеваниях, как PSC и PBC, будет на уровне или ниже нижнего предела количеств, использованных в предыдущих клинических испытаниях, но в пределах диапазона испытания, описанного в Примере 2. Подходящие снижения дозы в направлении нижнего предела диапазона, описанного выше, будут осуществлять для субъектов детского возраста с заболеваниями, такими как AS и PFIC, в зависимости от таких дополнительных факторов, как возраст и масса тела.
Специалист в области, связанной с лечением внутрипеченочного холестатического заболевания, сможет определить терапевтически эффективное количество селаделпара или соли селаделпара для конкретного заболевания, стадии заболевания и пациента для достижения терапевтически эффективного количества без излишних экспериментов, и опираясь на личные знания и раскрытие, представленное в настоящей заявке.
Примеры
Пример 1
Участвующие в испытании субъекты были взрослыми субъектами мужского или женского пола с диагнозом PBC на основании по меньшей мере двух из следующих трех критериев: (a) уровень щелочной фосфатазы (ALP) выше верхнего предела нормы (ULN) в течение по меньшей мере шести месяцев, (b) положительные титры антимитохондриальных антител > 1/40, определеные методом иммунофлуоресценции, или M2 положительные по данным твердофазного иммуно-ферментного анализа или положительные PBC-специфические антинуклеарные антитела, и (c) документально подтвержденный результат биопсии печени, подтверждающий PBC, введение стабильной и рекомендованной дозы UDCA в течение последних двенадцати месяцев, и ALP ≥ 1,67 × ULN. Критерии исключения включали AST или ALT ≥ 3 × ULN, общий билирубин (TBIL) ≥ 2 × ULN, аутоиммунный гепатит или историю хронического вирусного гепатита, PSC, принимаемые на данный момент времени фибраты или симвастатин, применение колхицина, метотрексата, азатиоприна или системных стероидов в течение предыдущих двух месяцев, применение экспериментального лечения для PBC, и применение экспериментального или неодобренного иммуносепрессанта. Первичной конечной точкой исследования было снижение ALP, и вторичной конечной точкой была частота положительных ответов для субъектов, достигающих ALP < 1.67 × ULN и общий билирубин в пределах нормы, и > 15% снижение ALP. Дополнительными вторичными конечными точками были изменения уровней GGT, TBIL и 5′-нуклеотидазы, которые являются другими общепризнанными биохимическими маркерами холестаза. Субъекты были рандомизированы для приема либо плацебо 50 мг/день, либо 200 мг/день селаделпара перорально в течение 12 недель. В ходе исследования наблюдали три случая асимптоматического повышения уровней трансаминазы (два в группе 200 мг и один в группе 50 мг). Все три случая были обратимыми при прекращении лечения и не сопровождались повышением TBIL. Поскольку исследование уже показало явный сигнал эффективности, исследование было прекращено. После того как данные исследования были демаскированы, изменения в первичной конечной точке ALP анализировали с использованием данных, имеющихся для 26 субъектов (10 в группе плацебо, 9 в группе 50 мг/день селаделпара и 7 в группе 200 мг/день селаделпара), участвовавших в исследовании и завершивших по меньшей мере двухнедельный курс лечения. В соответствии с исходным статистическим планом, изменения в ALP рассчитывали с использованием данных последних наблюдений. Средние снижения ALP от исходного уровня для групп введения дозы 50 мг/день и 200 мг/день составили 57% и 62%, соответственно, в сравнении с 0,37% для группы плацебо (p < 0,0001 для обеих групп). Чатота положительных ответов для групп плацебо, 50 мг/день и 200 мг/день составила 10%, 67% и 100%, соответственно, несмотря на то, что исходные ALP уровни были разными при 239, 313 и 280 Ед./л. p-значения, сравнивающие частоту положительных ответов для групп 50 мг/день и 200 мг/день с группой плацебо, были 0,020 и 0,0004 (точный критерий Фишера), соответственно. Таким образом, селаделпар демонстрирует быстрый и сильный антихолестатический эффект у субъектов с PBC. Отсутствие дозозависимого эффекта говорит о том, что более низкие дозы также могут быть эффективными. Поскольку недавно завершенное доклиническое испытание с использованием селаделпара показало, что основным путем выведения лекарственного средства из организма является выведение через желчь, и что лекарственное средство сконцентрировано в желчи, и поскольку у субъектов с PBC нарушено выделение желчи, степень воздействия лекарственного средства на печень у субъектов с PBC может быть выше, чем в предыдущих клинических исследованиях у субъектов с нормальной функцией печени, что объясняет как более сильный антихолестатический эффект, так и эффекты трансаминаз. Субъекты, получающие селаделпар, также демонстрировали улучшения метаболических параметров, включая снижение уровней LDL-C на 16 и 26% для групп введения доз 50 мг/день и 200 мг/день, соответственно, vs. 0,8% для плацебо после двух недель введения. Также примечательно то, что, несмотря на сильный антихолестатический эффект, в ходе лечения не было никаких сообщений о неблагоприятных явлениях, таких как зуд.
Пример 2
Взрослым субъектам с внутрипеченочным холестатическим заболеванием, таким как PBC, вводили перорально селаделпар в дозах 5, 10, 25 или 50 мг/день. Субъектам разрешали принимать обычные принимаемые ими лекарства, включая UDCA. Субъектов оценивали перед исследованием и с интервалами в ходе исследования, например, каждые 4 недели в период исследования и через 4 недели после последней дозы лечения седеладпаром, для оценки безопасности и фармакодинамики. Во время каждого визита после 12-часового голодания брали кровь и мочу; и осуществляли стандартные метаболические анализы, полный анализ крови и стандартный анализ мочи. Кровь анализировали на TC, HDL-C, TG, VLDL-C, LDL-C и аполипопротеин B, на маркеры функции печени, такие как общие и костно-специфические щелочные фосфатазы, на γ-глутамилтранспептидазу, а также на общий и конъюгированный билирубин. Субъекты также вели дневники здоровья, которые проверялись при каждом визите. Субъекты показали улучшение заболевания, что проявлялось, например, в снижении ALP и GGT.
Хотя настоящее изобретение было описано в сочетании с конкретными вариантами осуществления и примерами, для специалиста в данной области техники, на основании его знаний и настоящего раскрытия, должно быть очевидно, что эквиваленты конкретно раскрытых веществ и способов также будут применимы к настоящему изобретению; и такие эквиваленты предусматриваются как включенные в следующую формулу изобретения.
Claims (5)
1. Способ лечения первичного билиарного холангита, включающий пероральное введение соединения, которое представляет собой селаделпар или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 5 мг/день или 10 мг/день, когда дозу рассчитывают как селаделпар.
2. Способ по п. 1, где соединение представляет собой селаделпара L-лизин дигидрат.
3. Способ по п. 1 или 2, где доза составляет 5 мг/день.
4. Способ по любому из пп. 1 или 2, где доза составляет 10 мг/день.
5. Способ по любому из пп. 1-4 для введения один раз в день.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662343688P | 2016-05-31 | 2016-05-31 | |
US62/343,688 | 2016-05-31 | ||
PCT/US2017/029620 WO2017209865A1 (en) | 2016-05-31 | 2017-04-26 | Treatment of intrahepatic cholestatic diseases |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2018146504A RU2018146504A (ru) | 2020-07-09 |
RU2018146504A3 RU2018146504A3 (ru) | 2020-07-27 |
RU2765460C2 true RU2765460C2 (ru) | 2022-01-31 |
Family
ID=58699276
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018146504A RU2765460C2 (ru) | 2016-05-31 | 2017-04-26 | Лечение внутрипеченочных холестатических заболеваний |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US10272058B2 (ru) |
EP (1) | EP3463328B1 (ru) |
JP (1) | JP7079735B2 (ru) |
KR (1) | KR102408288B1 (ru) |
CN (1) | CN109195594A (ru) |
AU (1) | AU2017274293B2 (ru) |
BR (1) | BR112018074147A2 (ru) |
CA (1) | CA3024155C (ru) |
DK (1) | DK3463328T3 (ru) |
ES (1) | ES2921230T3 (ru) |
HR (1) | HRP20220903T1 (ru) |
HU (1) | HUE059838T2 (ru) |
IL (1) | IL263372B2 (ru) |
LT (1) | LT3463328T (ru) |
MX (1) | MX2018014915A (ru) |
NZ (1) | NZ748721A (ru) |
PL (1) | PL3463328T3 (ru) |
PT (1) | PT3463328T (ru) |
RS (1) | RS63345B1 (ru) |
RU (1) | RU2765460C2 (ru) |
SG (1) | SG11201810123SA (ru) |
SI (1) | SI3463328T1 (ru) |
UA (1) | UA122719C2 (ru) |
WO (1) | WO2017209865A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201808360B (ru) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10272058B2 (en) | 2014-03-20 | 2019-04-30 | Cymabay Therapeutics, Inc. | Treatment of intrahepatic cholestatic diseases |
DK3119384T3 (en) | 2014-03-20 | 2018-12-03 | Cymabay Therapeutics Inc | TREATMENT OF INTRAHEPATHIC COLESTASTIC DISEASES |
US10512622B2 (en) | 2017-07-14 | 2019-12-24 | Cymabay Therapeutics, Inc. | Treatment of intrahepatic cholestatic diseases |
AU2019378845A1 (en) * | 2018-11-16 | 2021-06-03 | Cymabay Therapeutics, Inc. | Combination treatment of NAFLD and NASH |
PT4225291T (pt) | 2021-02-01 | 2024-06-07 | Cymabay Therapeutics Inc | Tratamento de colangiopatias com seladelpar |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7301050B2 (en) * | 2003-09-19 | 2007-11-27 | Janssen Pharmaceutical N.V. | 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs |
WO2015143178A1 (en) * | 2014-03-20 | 2015-09-24 | Cymabay Therapeutics, Inc. | Treatment of intrahepatic cholestatic diseases |
Family Cites Families (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7101993B1 (en) | 1990-01-11 | 2006-09-05 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotides containing 2′-O-modified purines |
US7015315B1 (en) | 1991-12-24 | 2006-03-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Gapped oligonucleotides |
US5739135A (en) | 1993-09-03 | 1998-04-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
US6166197A (en) | 1995-03-06 | 2000-12-26 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds having pyrimidine nucleotide (S) with 2'and 5 substitutions |
AU5359496A (en) | 1995-03-06 | 1996-09-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Improved process for the synthesis of 2'-o-substituted pyrimidines and oligomeric compounds therefrom |
DK0882061T3 (da) | 1996-02-14 | 2004-09-27 | Isis Pharmaceuticals Inc | Sukkermodificerede gapped oligonukleotider |
US5883109A (en) | 1996-07-24 | 1999-03-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for lowering serum lipid levels employing an MTP inhibitor in combination with another cholesterol lowering drug |
US6066653A (en) | 1997-01-17 | 2000-05-23 | Bristol-Myers Squibb Co. | Method of treating acid lipase deficiency diseases with an MTP inhibitor and cholesterol lowering drugs |
US7407943B2 (en) | 2001-08-01 | 2008-08-05 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of apolipoprotein B expression |
US7511131B2 (en) | 2002-11-13 | 2009-03-31 | Genzyme Corporation | Antisense modulation of apolipoprotein B expression |
US7981915B2 (en) | 2003-04-30 | 2011-07-19 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Methods for modulating PPAR biological activity for the treatment of diseases caused by mutations in the CFTR gene |
NZ549721A (en) | 2004-03-05 | 2010-08-27 | Univ Pennsylvania | Methods for treating disorders or diseases associated with hyperlipidemia and hypercholesterolemia while minimizing side-effects |
JO3006B1 (ar) | 2005-09-14 | 2016-09-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | املاح ليسين مبتكرة من مشتقات حامض 4-((فينوكسي الكيل)ثيو) فينوكسي الخليك |
ES2712052T3 (es) | 2008-10-17 | 2019-05-09 | Cymabay Therapeutics Inc | Métodos para reducir partículas de LDL pequeñas y densas |
NZ720946A (en) * | 2009-04-29 | 2017-09-29 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same |
RU2012145950A (ru) | 2010-03-30 | 2014-05-10 | Новартис Аг | Применения ингибиторов dgati |
JOP20200043A1 (ar) | 2011-05-10 | 2017-06-16 | Amgen Inc | طرق معالجة أو منع الاضطرابات المختصة بالكوليسترول |
EA201691039A1 (ru) | 2013-11-20 | 2016-11-30 | Саймабэй Терапьютикс, Инк. | Лечение гомозиготной семейной гиперхолестеринемии |
US20160279085A1 (en) | 2013-11-20 | 2016-09-29 | Cymabay Therapeutics, Inc. | Treatment of Severe Hyperlipidemia |
US10272058B2 (en) | 2014-03-20 | 2019-04-30 | Cymabay Therapeutics, Inc. | Treatment of intrahepatic cholestatic diseases |
CN106163508A (zh) | 2014-04-11 | 2016-11-23 | 西玛贝医药公司 | Nafld和nash的治疗 |
JP2017519028A (ja) | 2014-06-26 | 2017-07-13 | サイマベイ・セラピューティクス・インコーポレイテッドCymaBay Therapeutics,Inc. | 重度の高トリグリセリド血症の処置 |
US10512622B2 (en) | 2017-07-14 | 2019-12-24 | Cymabay Therapeutics, Inc. | Treatment of intrahepatic cholestatic diseases |
LT3687523T (lt) | 2017-09-26 | 2022-03-25 | Cymabay Therapeutics, Inc. | Cholestazinio niežulio gydymas seladelparu |
WO2020102351A1 (en) | 2018-11-16 | 2020-05-22 | Cymabay Therapeutics, Inc. | Treatment of obesity and its complications |
AU2019378845A1 (en) | 2018-11-16 | 2021-06-03 | Cymabay Therapeutics, Inc. | Combination treatment of NAFLD and NASH |
-
2017
- 2017-04-25 US US15/496,875 patent/US10272058B2/en active Active
- 2017-04-26 PT PT177229432T patent/PT3463328T/pt unknown
- 2017-04-26 CA CA3024155A patent/CA3024155C/en active Active
- 2017-04-26 JP JP2018562567A patent/JP7079735B2/ja active Active
- 2017-04-26 DK DK17722943.2T patent/DK3463328T3/da active
- 2017-04-26 HU HUE17722943A patent/HUE059838T2/hu unknown
- 2017-04-26 MX MX2018014915A patent/MX2018014915A/es unknown
- 2017-04-26 AU AU2017274293A patent/AU2017274293B2/en active Active
- 2017-04-26 UA UAA201811776A patent/UA122719C2/uk unknown
- 2017-04-26 HR HRP20220903TT patent/HRP20220903T1/hr unknown
- 2017-04-26 EP EP17722943.2A patent/EP3463328B1/en active Active
- 2017-04-26 LT LTEPPCT/US2017/029620T patent/LT3463328T/lt unknown
- 2017-04-26 SG SG11201810123SA patent/SG11201810123SA/en unknown
- 2017-04-26 NZ NZ748721A patent/NZ748721A/en unknown
- 2017-04-26 RS RS20220620A patent/RS63345B1/sr unknown
- 2017-04-26 SI SI201731175T patent/SI3463328T1/sl unknown
- 2017-04-26 ES ES17722943T patent/ES2921230T3/es active Active
- 2017-04-26 KR KR1020187037704A patent/KR102408288B1/ko active IP Right Grant
- 2017-04-26 BR BR112018074147-7A patent/BR112018074147A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2017-04-26 WO PCT/US2017/029620 patent/WO2017209865A1/en unknown
- 2017-04-26 RU RU2018146504A patent/RU2765460C2/ru active
- 2017-04-26 CN CN201780033512.XA patent/CN109195594A/zh active Pending
- 2017-04-26 PL PL17722943.2T patent/PL3463328T3/pl unknown
-
2018
- 2018-11-29 IL IL263372A patent/IL263372B2/en unknown
- 2018-12-11 ZA ZA2018/08360A patent/ZA201808360B/en unknown
-
2019
- 2019-03-28 US US16/367,660 patent/US10478411B2/en active Active
- 2019-10-09 US US16/597,313 patent/US10813895B2/en active Active
-
2020
- 2020-09-18 US US17/024,971 patent/US11000494B2/en active Active
-
2021
- 2021-04-03 US US17/221,784 patent/US11596614B2/en active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7301050B2 (en) * | 2003-09-19 | 2007-11-27 | Janssen Pharmaceutical N.V. | 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs |
WO2015143178A1 (en) * | 2014-03-20 | 2015-09-24 | Cymabay Therapeutics, Inc. | Treatment of intrahepatic cholestatic diseases |
Non-Patent Citations (6)
Title |
---|
Bays H. E. et al. MBX-8025, a novel peroxisome proliferator receptor-δ agonist: lipid and other metabolic effects in dyslipidemic overweight patients treated with and without atorvastatin // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2011. - Т. 96. - N. 9. - С. 2889-2897. * |
Choi Y. J. et al. Effects of the PPAR-δ agonist MBX-8025 on atherogenic dyslipidemia // Atherosclerosis. - 2012. - Т. 220. - N. 2. - С. 470-476. * |
Sahebkar A., Chew G. T., Watts G. F. New peroxisome proliferator-activated receptor agonists: potential treatments for atherogenic dyslipidemia and non-alcoholic fatty liver disease // Expert opinion on pharmacotherapy. - 2014. - Т. 15. - N. 4. - С. 493-503. * |
Кляритская И. Л., Курченко М. Г. Синдром холестаза: патогенез, диагностические подходы, стратегии лечения // Крымский терапевтический журнал. - 2004. - N. 1. * |
Расин М. С. Роль рецепторов, активирующих пролиферацию пероксисом, в патологии печени // Сучасна гастроентерологiя. - 2013. - N. 3. - С. 122-127. * |
Расин М. С. Роль рецепторов, активирующих пролиферацию пероксисом, в патологии печени // Сучасна гастроентерологiя. - 2013. - N. 3. - С. 122-127. Кляритская И. Л., Курченко М. Г. Синдром холестаза: патогенез, диагностические подходы, стратегии лечения // Крымский терапевтический журнал. - 2004. - N. 1. Bays H. E. et al. MBX-8025, a novel peroxisome proliferator receptor-δ agonist: lipid and other metabolic effects in dyslipidemic overweight patients treated with and without atorvastatin // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2011. - Т. 96. - N. 9. - С. 2889-2897. Choi Y. J. et al. Effects of the PPAR-δ agonist MBX-8025 on atherogenic dyslipidemia // Atherosclerosis. - 2012. - Т. 220. - N. 2. - С. 470-476. Sahebkar A., Chew G. T., Watts G. F. New peroxisome proliferator-activated receptor agonists: potential treatments for atherogenic dyslipidemia and non-alcoholic fatty liver disease // Expert opinion on pharmacotherapy. - 2014. - Т. 15. - N. 4. - С. 493-503. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11406611B2 (en) | Treatment of intrahepatic cholestatic diseases | |
RU2765460C2 (ru) | Лечение внутрипеченочных холестатических заболеваний | |
US11224580B2 (en) | Treatment of intrahepatic cholestatic diseases | |
EP4225291B1 (en) | Treatment of cholangiopathies with seladelpar |