ITRM970217A1 - Composizione farmaceutica comprendente una alcanoil l-carnitina, atta a stimolare la moltiplicazione e la crescita degli osteoblasti - Google Patents
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Description
La presente invenzione riguarda un farmaco che, stimolando la moltiplicazione e la crescita degli osteoblasti, è utile nel trattamento delle patologie dei tessuti ossei, sia di natura traumatica, quali le fratture, che quelle legate al'lnvecchiamento, quali l’osteoporosi.
Le fratture ossee rappresentano una patologia diffusa nell'ambito di tutte le fasce di età. Le persone giovani e gli adulti nella grande maggioranza dei casi si procurano fratture ossee a causa di eventi traumatici provocati principalmente da attività sportive o da incidenti stradali mentre le persone anziane sono soggette a tale patologia a causa della maggiore fragilità delle ossa causata dalla osteoporosi.
Il periodo di ospedalizzazione di pazienti con fratture ossee che può durare da qualche giorno a molti mesi dipende in larga misura dal tipo di frattura, dall’età del paziente e dalle condizioni generali dello stesso.
Il periodo di convalescenza è più o meno lungo, ed è in funzione della gravità della patologia. Alla fine di tale periodo il paziente ritorna in ospedale per gli accertamenti radiografici e per la determinazione della formazione del callo osseo.
Purtroppo non tutti i pazienti presentano lo stesso grado di guarigione, alcuni di essi presentando una scarsa, a volte completa mancanza di formazione del callo osseo. A causa di questi eventi, il paziente è obbligato a rimanere inattivo per un ulteriore periodo di tempo, con perdita di giornate lavorative ed aggravio delle spese ospedaliere.
A tutt'oggi non esistono presidi terapeutici specifici che agiscono direttamente sulla cellula dell’osso, l'osteoblasto, favorendone in modo specifico la moltiplicazione con formazione del callo osseo e rimarginazione della ferita. Nei reparti di ortopedia, come terapia coadiuvante delle fratture vengono utilizzati la calcitonina o gli alendronati, farmaci specifici nel prevenire l’osteoporosi postmenopausale, eventualmente in associazione con vitamine, in modo particolare la vitamina D, e sali minerali.
In base a ciò. la scoperta di nuovi farmaci che agiscono direttamente sugli osteoblasti favorendone la moltiplicazione e la formazione del callo osseo, capaci quindi di far diminuire il tempo medio di guarigione, avrebbe un effetto benefico sul paziente determinando un minore tempo di ricupero. Considerato il rilevante numero di tali pazienti, è evidente il benefìcio socio-economico che ne deriverebbe per il risparmio sulle spese sanitarie ed il maggior numero di giornate lavorate durante Tanno.
Costituisce pertanto lo scopo della presente invenzione fornire un farmaco che, superando le limitazioni e la insoddisfacente efficacia dei presidi terapeutici attualmente impiegati, acceleri la formazione del callo osseo e la rimarginazione delle fratture attraverso la stimolazione della crescita e della proliferazione degli osteoblasti.
Questo scopo viene conseguito secondo la presente invenzione attraverso l’uso coordinato di alcanoil L-carnitine inferiori o loro sali farmacologicamente accettabili con il deidroepiandrosterone (DHEA) o il deidroepiandrosterone solfato (DHEA-S), ove per “uso coordinato” dei composti anzidetti si intende indifferentemente sia la cosomministrazione, cioè la somministrazione sostanzialmente simultanea, di detti principi attivi, sia la somministrazione di una composizione di associazione contenente in miscela i predetti principi attivi, oltre ad eventuali ed opportuni eccipienti o altri principi attivi.
La presente invenzione riguarda pertanto anche composizioni farmaceutiche somministrabili per via orale, parenterale, rettale o transdermica atte a favorire la formazione del callo osseo e la rimarginazione delle fratture, che comprendono i principi attivi sopramenzionati.
Precedenti usi degli alcanoil-derivati della L-carnitina sono già noti. Ad esempio il brevetto italiano n° 1240780 depositato il 26 febbraio 1990 riguarda l’uso della L-carnitina per il ricupero del tono muscolare in soggetti immobilizzati (fratture), mentre il brevetto italiano n° 1245869 depositato il 5 giugno 1991 riguarda l’uso della propionil L-carnitina per la stessa indicazione terapeutica.
Altri usi terapeutici degli alcanoil-derivati della L-carnitina sono noti ed ampiamente riportati in letteratura.
Sebbene il deidroepiandrosterone e il deidroepiandrosterone solfato siano ormoni conosciuti da molti anni, solamente da poco tempo si và focalizzando intorno a loro l’interesse dei ricercatori.
Il ruolo metabolico e l’attività di questi ormoni non sono stati ancora completamente chiariti.
Recenti dati clinici mettono in relazione il decremento del DHEA (S) con patologie legate all’età quali: ischemia cardiaca (Barrett-Connor E, Edelstein SL. A. prospective study of dehydroepiandrosterone sulfate and cognitive function in an older population. F Am Geriat Soc 1994; 42: 420-23.); variazioni della quantità o distribuzione dei grassi corporei (Williams DP, Boyden TW, Pamenter RW, Lohman TG, Coing SB. Relationship of body fat percentage and fat distribution with dehydroepiandrosterone sulfate in premenstrual females. F Clin Endocrinol Metab 1993; 77: 80-85.); insorgenza del diabete mellito non insulino dipendente ed alcune forme di cancro (Ebeling P, Kiovisto A. Physiological importance of dehydroepiandrosterone. Lancet 1994: 343: 1479-81.).
K.M. Chiù, N. Binkley, A. Shug and S. Grayenstein in J. Bone Miner. res., 9 (Suppl. 1), S354, 1994, hanno descritto l’attività della fosfatasi alcalina (ALP) su “osteoblast-like cells” prelevate dal midollo osseo di femori di suino e di scimmia, e trovato che questa attività è modulata e favorita dalla presenza della L-carnitina e del DHEA-S. Nello stesso lavoro viene riportato che il DHEA-S è in grado di indurre la sintesi e di incrementare l’attività degli enzimi della carnitina aciltransferasi favorendo il trasporto degli acidi grassi attraverso la membrana mitocondriale.
Entrambi questi meccanismi di azione determinano un notevole incremento della JB -ossidazione solamente se sono ben sincronizzati, poiché la L-carnitina è l’elemento limitante nella produzione di energia indotta dal DHEA (Battelli D., Bellei M., Kneer N., Baccaranti Contri M., Pasquali Ronchetti I., Bobyleva V., Lardy H. A., Effects of dehydroepiandrosterone and camitine treatment on rat liver. Biochem-Mol-Biol-Int, 1994, Vol/Iss/Pg 33/6: 1063-1071).
Questi meccanismi di azione complementari ed il potenziamento dell’attività della fosfatasi alcalina, specifica per gli osteoblasti, fanno si che in presenza di un apporto adeguato e coordinato di questi due composti gli osteoblasti siano idoneamente stimolati alla replicazione ed abbiano a disposizione una maggiore quantità di energia indispensabile per supportare i processi riparativi cioè la formazione del callo osseo e la rimarginazione delle fratture.
E’ stato ora sorprendentemente trovato che le alcanoil L-carnitine inferiori che verranno specificate nel seguito in associazione a DHEA o DHEA-S promuovono sinergicamente la formazione e la proliferazione degli osteoblasti in maniera ben superiore a quella della L-carnitina in associazione agli stessi ormoni.
Le alcanoil L-camitine utili per il nuovo uso terapeutico secondo la presente invenzione sono quelle In cui I’alcanoile. lineare oppure ramificato, ha da 2 a 8 atomi di carbonio, preferibilmente da 2 a 6 atomi di carbonio.
Particolarmente preferite sono acetil, propionil, butirril, valerli e isovaleril L-carnitina.
Per sale farmacologicamente accettabile o di alcanoil L-camitine si intende qualsiasi sale di queste con un acido che non dia origine ad indesiderati effetti tossici o collaterali.
Tali acidi sono ben noti ai farmacologi ed agli esperti di tecnologia farmaceutica.
Esempi non limitativi di tali sali sono ad esempio cloruro, bromuro, orotato, aspartato acido, citrato acido, fosfato acido, fumarato e fumarato acido, lattato, maleato e maleato acido, ossalato acido, solfato acido, glucosio fosfato, tartrato e tartrato acido.
Nelle composizioni secondo l’invenzione il rapporto ponderale tra il DHEA o DHEA-S e la alcanoil L-carnitina è compreso tra 0,001:1 e 0,1:1.
Le composizioni secondo l’invenzione possono inoltre comprendere ulteriormente vitamine, sali minerali, agenti antiossidanti e fibre vegetali e presentarsi sotto forma solida, polverulenta, granulare o liposomica in compresse, capsule, granulati, polveri, fiale per uso orale, parenterale, rettale o topico.
A titolo esemplificativo e non limitativo vengono di seguito forniti esempi di alcune composizioni secondo la presente invenzione. A scopo di brevità e semplicità di esposizione, si farà riferimento alla sola acetil L-camitina, restando inteso che quanto viene descritto si applica a tutte le citate alcanoil L-carnitine ed ai loro sali farmacologicamente accettabili. Esempi di composizioni
1. Acetil L-carnitina 500 mg, DHEA-S 50 mg, acetato di alfatocoferolo 1 mg, vitamina D2 15 μg.
2. Acetil L-carnitina 1.000 mg, DHEA-S 50 mg, acetato di alfatocoferolo 1 mg, vitamina D2 15 4g.
3. Acetil L-carnitina 500 mg, DHEA-S 50 mg, acetato di alfatocoferolo 1 mg, J5-carotene 2 mg, vitamina D2 15 μg, selenio 0,05 mg,
zinco 2,5 mg, magnesio 10 mg.
4. Acetil L-carnitina 500 mg, DHEA-S 50 mg, acetato di alfatocoferolo 1 mg, J5-carotene 2 mg, vitamina D2 15 μg, selenio 0,05 mg,
zinco 2,5 mg, magnesio 10 mg, cobalto 0,5 mg.
5. Acetil L-carnitina 1.000 mg, DHEA-S 50 mg, acetato di alfatocoferolo 1 mg, JB-carotene 2 mg, vitamina D2 15 μg, selenio 0,05 mg, zinco 2,5 mg, manganese 1 mg . magnesio 10 mg, cobalto 0,5 mg.
Claims (5)
- RIVENDICAZIONI 1. Composizione farmaceutica somministrabile per via orale, parenterale, rettale o transdermica, idonea a favorire la formazione del callo osseo e la rimarginazione delle fratture, comprendente come principi attivi una alcanoil L-carnitina in cui l’alcanoile lineare o ramificato ha 2-8 atomi di carbonio, preferibilmente 2-6 atomi di carbonio, o un suo sale farmacologicamente accettabile, e il deidroepiandrosterone o il deidroepiandrosterone solfato e uno o più eccipienti farmacologicamente accettabili.
- 2. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1, in cui l’alcanoil L-carnitina è scelta fra acetil, propionil, butirril, valerli e isovaleril L-carnitina.
- 3. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti in cui il rapporto ponderale tra il deidroepiandrosterone o il deidroepiandrosterone solfato e la alcanoil L-carnitina è compreso tra 0,001:1 e 0,1:1.
- 4. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti comprendente ulteriormente vitamine, sali minerali, agenti antiossidanti e fibre vegetali.
- 5. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti che si presenta sotto forma solida, semisolida, liquida, semiliquida, polverulenta, granulare o liposomica, in compresse, capsule, granulati, polveri, fiale per uso orale, parenterale, rettale o topico. 7. Uso coordinato di una alcanoil L-carnitina in cui l’alcanoile ha 2-8 atomi, preferibilmente 2-6 atomi di carbonio o di un suo sale farmacologicamente accettabile e epiandrosterone o epiandrosterone solfato per produrre un medicamento atto a favorire la formazione del callo osseo e la rimarginazione delle fratture ossee.
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