JPH10513162A - 骨形成の疾患に作用する剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は骨形成の疾患と一緒になった状態の予防および／または治療のための剤に関する。この剤はクエン酸アルカリ金属塩および／または乳酸アルカリ金属塩および／またはマレイン酸アルカリ金属塩を、場合によりビタミンＫ、カルシウム塩およびビタミンＤから選ばれる１種もしくはそれ以上の活性物質と一緒に含有する。この剤は好ましくはクエン酸カリウムおよび／またはクエン酸ナトリウムまたは乳酸カリウムおよび／または乳酸ナトリウムを含有し、外科的骨折、特に骨粗鬆症または骨軟化症の予防および／または治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 骨形成の疾患に作用する剤 説明 本発明は骨形成の疾患と一緒になった状態の予防および／または治療のための 剤に関する。 骨代謝の疾患は、特に骨粗鬆症の発生という形で西洋の工業国に蔓延している 。 骨粗鬆症は骨形成の疾患および深刻な外科的骨折によって特徴づけられる病気 である。骨形成の疾患の場合、骨蛋白質、例えばコラーゲン、エラスチン、オス テオカルシンなどの合成の減少が発生する。カルシウムおよびリン酸塩の減少し た取り込みも存在する。そのような合成および／または取り込みの減少は骨粗鬆 症または、場合によっては、より深刻な骨粗鬆症を生じる。ビタミンＤおよびＫ は、例えば蛋白質の合成のために、およびカルシウムとリン酸塩の取り込みのた めに重要である。外科的骨折の場合、カルシウムの他に、リン酸塩も増加した量 で分泌され、加えて骨蛋白質が減少する。その結果骨粗鬆症は、骨質量の異化作 用および前面における骨密度の減少を伴なう、多要素の現象を構成する。この関 連で、異化作用の年比率は総計１％から２％までになる。しかし、その年比率が この値の複数倍まで上昇する可能性があり、且つそれが３％から４％を越える場 合には骨粗鬆症に関して劇的となる。外科的骨折の場合、とりわけカルシウムが 骨から排除され、その結果骨が簡単にもろくなってしまう。 骨形成の疾患を包含する他の病気には、普通にまたは過剰に形成されるアルブ ミン基礎骨格へのミネラルの不十分な取り込みに特徴づけられる骨軟化症が挙げ られる。これは、広範囲に亘る石灰化されていない骨の継ぎ目および弾性骨物質 の総体的な増加を伴って、骨のより顕著な軟性およびそれらがゆがめられる傾向 を生じる。 骨粗鬆症は通常６０代に発病する。男性の場合、より大きな骨質量、骨密度お よびテストステロンの連続的な生成のため、女性よりも後期に且つずっと軽症な 状態で発病する。 閉経後の女性の場合、頻繁に服用されているフッ化物と同様にエストロゲンの 投薬に加えて、骨代謝に関する疾患および外科的骨折の予防および治療に関連し て、とりわけカルシウムとビタミンＤがしばしば組み合せて使用される。 例えば、食事からの一日のカルシウムの摂取量を約６００から８００ｍｇの間 から約１０００から１５００ｍｇへと増加することが推奨されており、これらの 供給量は牛乳や乳製品の消費量の増加を通して達成されることができる。牛乳は ビタミンＤも含んでいるので、この方法によってビタミンＤの供給量も増加する 。 しかしながら、多くの人々は充分な量の牛乳や乳製品を採らないので、カルシ ウム塩やビタミンＤは慣用的に補助食によって、または薬として、独立した形で 摂取される。この方法によって外科的骨折の割合が下げられる。それにもかかわ らず、より少ない程度とはいえ、異化作用は進行する。それゆえに、カルシウム とビタミンＤの投与の他に、できるだけ簡単に消化でき、また骨からのカルシウ ムの損失によって特徴づけられる外科的骨折をさらに減少させるさらなる物質を 投与することが望ましい。 それゆえに、本発明の根底にある目的とは、骨形成の疾患と一緒になった状態 の予防および／または治療、特に外科的骨折に作用するための剤を提供すること にある。さらに、該剤は副作用を全く持っておらず、長期に亘る投与にも適して おり、さらに患者が便利に且つ簡単に摂取できるものであるべきである。加えて 、該剤は患者が摂取しているかも知れない他の薬物と適合性があるべきである。 さらにまた、本発明による剤は補助食または特別食としての使用にも適している べきである。 驚くべきことに、クエン酸アルカリ金属塩および／または乳酸アルカリ金属塩 および／またはマレイン酸アルカリ金属塩、好ましくはクエン酸ナトリウムおよ び／またはクエン酸カリウム、および／または乳酸ナトリウムおよび／または乳 酸カリウム、特にクエン酸カリウムおよび乳酸カリウムを摂取した結果として、 体内からのカルシウムの損失量、ゆえに外科的骨折を減少させることができるこ とが分かった。さらにまた、驚くべきことには、低投与量のビタミンＫ（フィロ キノン）の投与は、この方法によって外科的骨折を減少させ且つ骨の復元を促進 させるというカルシウムの代謝作用に影響があることが発見された。 それゆえに、本発明の主題は骨形成の疾患と一緒になった病気の予防および／ または治療のための剤であり、該剤はクエン酸アルカリ金属塩および／または乳 酸アルカリ金属塩および／またはマレイン酸アルカリ金属塩を、場合によりビタ ミンＫ、カルシウム塩およびビタミンＤから選ばれる１種もしくはそれ以上の活 性物質と一緒に含有することを特徴とする。本発明はさらに、骨形成の疾患と一 緒になった病気の予防および／または治療のための、場合によりビタミンＫ、カ ルシウム塩およびビタミンＤから選ばれる１種もしくはそれ以上の活性物質と併 用される、クエン酸アルカリ金属塩および／または乳酸アルカリ金属塩および／ またはマレイン酸アルカリ金属塩の使用に関する。本発明は好ましくは骨粗鬆症 や骨軟化症の予防および／または治療のための剤に関する。 上記のクエン酸アルカリ金属塩は容易に消化可能である。これは外科的骨折が 骨粗鬆症のようにゆっくりと長期間に亘って進行し、且つ適切な物質の長期間に 亘る適用によって効果が認められるだけであるという方法であるという理由のた め、重要である。 アルカリ金属塩に副作用はない。アルカリ金属塩は食品添加物として認められ ており、よって予防的に特別食の中に、あるいは補助食として使用されてもよい 。加えてアルカリ金属塩は味に関しても容易に加工できる。これは、特に必要な 延長された投与に関して重要である。 クエン酸または乳酸またはマレイン酸のアルカリ金属塩は尿へのカルシウムの 分泌量を減らし、この手段によってカルシウムのバランスを改善し、また骨から 放出されるカルシウムが減少するため骨の異化作用の速度を減少させる。加えて クエン酸または乳酸またはマレイン酸のアルカリ金属塩は、骨の成長を促進させ 、ゆえに骨粗鬆症の発生および進行を妨げる蛋白質であるオステオカルシンを増 加させる。 アルカリ金属塩として、クエン酸および／または乳酸および／またはマレイン 酸のナトリウム塩および／またはカリウム塩らが使用されてもよい。多くの場合 （例えば、同時高血圧を伴なう場合）比較的多量のナトリウムの供給は望ましく ないためクエン酸カリウム塩および乳酸カリウム塩が好ましい。 クエン酸および／または乳酸および／またはマレイン酸のアルカリ金属塩の投 与量は通常１日当たりミリモルのカリウムまたはミリモルのナトリウムとして計 算して、１０ミリモルから１００ミリモルとなる。１日当たり２０から５０ミリ モルが好ましい。 クエン酸アルカリ金属としては、カリウムまたはナトリウムのモノクエン酸塩 、ジクエン酸塩およびトリクエン酸塩、トリクエン酸塩（例えばクエン酸トリカ リウム塩）が好ましい。乳酸塩としては、乳酸のナトリウムおよび／またはカリ ウム塩が使用される。 アルカリ金属塩は純粋な形態で摂取されてもよい。しかしながら、カルシウム 塩および／またはビタミンＤのような外科的骨折を減少させる他の物質との混合 物として摂取することが非常に賢明である。 ビタミンＫが、蛋白質であるオステオカルシンの形成を介して骨の石化の制御 においてある種の役割を果たしていることは公知である。しかしながら、今日ま でビタミンＫの不足が事実上決して起こらず、ゆえにビタミンＫの付加的な投与 は骨代謝に全く影響が無いと考えられていた。 驚くべきことに、本発明によると、少量のビタミンＫ、つまり１日当たり５０ から３００μｇの投与が外科的骨折を減少させることが発見された。これに関連 して、すべての形態のビタミンＫが使用される。ビタミンＫは容易に消化できる ビタミンＫ₁（フィロキノン）の形態で使用されるのが最良である。これに関連 して、最大の効果を上げるためにアルカリ金属塩および／またはカルシウム塩お よび／またはビタミンＤと一緒にビタミンＫ₁を投与することが特に好ましい。 この点に関して、すべての形態のビタミンＫが使用されてもよい。しかしながら 、ビタミンＤ₃（コレカルシフェロール）が好ましい。 本発明による剤は経口手段によって投与され、この投与手段に適切ないかなる 処方、例えば溶解されるべき錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、粉剤の形態に処 方されてもよい。この目的のため、これらの成分は、場合によってはラクトース 、スクロース、マグネシウムステアレート、タルクのような補助的物質の使用に よって、公知の方法でタブレットへ加圧成形される。そのような処方はそれ自身 が公知であるガレヌスの教示に準じて、およびそれ自身が公知である結合剤の混 入によって処方される。本発明による剤は好ましくは水に溶解されるのに適する 形 態に処方される。 アルカリ金属塩は水に溶解される粉末の形態で使用されてもよいし、また起泡 性の錠剤の形態で使用されてもよい。これに関連して、クエン酸塩または乳酸塩 は、その場で製造され、起泡性の錠剤は、例えば炭化水素カリウムおよび／また は炭化水素ナトリウムおよびクエン酸および／または乳酸を含有する。水中での 泡起性の錠剤の溶解の後に、クエン酸アルカリ金属塩または乳酸アルカリ金属塩 は、それぞれクエン酸または乳酸と炭酸水素塩との反応によって形成される。味 を改善するためには、慣用の調味料が、場合によっては着色料、安定剤、甘味料 などの付加的な物質と一緒に、使用されてもよい。 以下の実施例が本発明をさらに詳しく説明する。 実施例 実施例１ 本発明による剤は、互いに緊密に混合された以下の物質によって製造された。 ３.２５ｇのクエン酸トリカリウム塩（＝３０ミリモルのカリウム） ４.５０ｇのカルシウム−Ｌ−ラクテート水和物（６００ｍｇのカルシウム） １０μｇのビタミンＤ３（コレカルシフェロール） 芳香族物質 サッカリン 該剤は水（およそ１００ｍｌから２００ｍｌ）に溶かされて摂取された。 本発明による剤は１０日間に亘って閉経後の女性１０人のグループに毎日投与 され、次いで４.５０ｇのカルシウム−Ｌ−ラクテート水和物（６００ｍｇのカ ルシウム）と１０μｇのビタミンＤ₃が比較の目的のために１０日間に亘って女 性１０人によって毎日摂取された。両方の試験期間中とも尿へのカルシウムの分 泌量が測定され、ゆえにカルシウムのバランスが作成された。 結果 本発明による混合物：１日分の尿の中の平均のカルシウム分泌量：２０３ｍｇ のカルシウム 比較混合物（クエン酸カリウム塩は含まれていない）：１日分の尿の中の平均の カルシウム分泌量：２６５ｍｇのカルシウム １日当たり約６０ｍｇによるカルシウムバランスの改善。これは１年当たり約 ２０ｇのカルシウムに相当する。人間の骨格組織は約１０００ｇのカルシウムを 含有するため、よって異化作用の割合は約２％分減少する。加えて、本発明によ る剤が摂取されていた間に、（血清中の）オステオカルシンは４.８ｎｇ／ｍｌ から５.９ｎｇ／ｍｌまで増加され、比較調剤の摂取がなされた後、オステオカ ルシンは５.１ｎｇ／ｍｌまで下がった。 実施例２ 実施例１の実験が繰り返された。それぞれ１０人の閉経後の女性からなる２つ のグループが、本発明による実施例１からなる混合物か、或いは乳酸カルシウム 塩とビタミンＤ₃（クエン酸カリウム塩は含まれていない）のどちらかを用いて 、それぞれ１年間ずつ処置された。１年後に％換算での骨の減少率が測定された 。 ％換算での骨の減少率 カルシウム＋ビタミンＤ₃： −１.２％ 本発明による剤 ＋１.５％ 慣用の処置法を用いても骨の減少は発生したが、本発明の剤を用いると、骨質 量を増加させることさえも可能であった。 実施例３ 本発明による剤は、互いに緊密に混合された以下の物質によって生成された。 ３.２５ｇのクエン酸トリカリウム塩（＝３０ミリモルのカリウム） ４.５０ｇのカルシウム−Ｌ−ラクテート水和物（６００ｍｇのカルシウム） １０μｇのビタミンＤ₃（コレカルシフェロール） １２０μｇのビタミンＫ₁（フィロキノン）および 芳香族物質 サッカリン 該剤は水（およそ１００ｍｌから２００ｍｌ）に溶かされて摂取された。 １０人の閉経後の女性のグループが、それぞれの場合において１４日間づつ、 以下の Ｉ） ４.５０ｇのカルシウム−Ｌ−ラクテート水和物と１０μｇのビタミ ンＤ₃ （比較グループ） II） 実施例１で特定された本発明による剤 III）実施例３で特定された本発明による剤 を用いて処置された。 以下が測定された；カルシウムの尿への分泌量、血清中のオステオカルシンの 量、ヒドロキシプロリンの尿への分泌量。（より高いオステオカルシンは骨形成 の増加を示すのに対し、より高いヒドロキシプロリンの分泌量は外科的骨折の強 化を示す。） この結果は、実施例１で特定された本発明による混合物（グループII）は外科 的骨折を抑制することおよびビタミンＫ（グループIII）の付加的な投与は外科 的骨折の減少に関して付加的な好ましい効果を上げるということ示している。 実施例４ ロゼンジ錠剤が、タルク、マグネシウムステアレート、フレーバーおよびサッ カリンのような補助的な物質の使用によって慣用の方法で加圧成形された。 １錠は、 １.５０ｇのクエン酸トリカリウム塩 ２.００ｇのカルシウム−Ｌ−ラクテート水和物 ３μｇのビタミンＤ₃（コレカルシフェロール） ６０μｇのビタミンＫ₁（フィロキノン） を含有した。 ６０歳以上の男性１０人が、それぞれの場合において２週間に亘って、毎日３ 錠のロゼンジ錠剤を摂取した（グループＩ）。２週間の中断の後、彼らは４.５ ｇのカルシウム−Ｌ−ラクテート水和物と９μgのビタミンＤ₃を補助食として２ 週間に亘って摂取した（グループII）。本発明による混合物（グループ I）を用 いた場合、１日当たりの平均的なカルシウムバランスは＋４４ｍｇカルシウム／ 日であった。これに反して、比較混合物を用いた場合は、たった＋５ｍｇカルシ ウム／日であった。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９７年２月１３日 【補正内容】 (1).３頁１行〜５頁末行（翻訳文２頁２２行〜５頁１０行）を下記のとおり訂正 する。 驚くべきことに、クエン酸カリウム塩および／または乳酸カリウム塩および／ またはマレイン酸カリウム塩、特にクエン酸カリウム塩および／または乳酸カリ ウム塩を摂取した結果として、体内からのカルシウムの損失、ゆえに外科的骨折 を減少させることができることが分かった。さらにまた、驚くべきことには、低 投与量のビタミンＫ（フィロキノン）の投与は、この方法によって、外科的骨折 を減少させ且つ骨の復元を促進させるというカルシウムの代謝作用に影響がある ことが発見された。 それゆえに、本発明の主題は、i)カリウムのクエン酸塩、乳酸塩および／また はマレイン酸塩、ii)ビタミンＤ、およびiii)カルシウム塩を含有する骨形成の 疾患と一緒になった状態の予防および／または治療のための剤である。本発明は さらに、骨形成の疾患と一緒になった病気の予防および／または治療のための、 カルシウム塩およびビタミンＤと併用される、クエン酸カリウム塩および／また は乳酸カリウム塩および／またはマレイン酸カリウム塩の使用に関する。 本発明は好ましくは、または骨粗鬆症の予防および／または治療のための剤に 関する。 上記のクエン酸カリウム塩は容易に消化可能である。これは外科的骨折が骨粗 鬆症のようにゆっくりと長期間に亘って進行し、且つ適切な物質の長期間に亘る 使用によってのみ効果が認められる工程であるという理由のため、重要である。 カリウム塩に副作用はない。カリウム塩は食品添加物として認められており、 よって予防的に特別食の中に、あるいは補助食として使用されてもよい。加えて カリウム塩は味に関しても容易に加工できる。これは、特に必要上延長された投 与に関して重要である。 カリウムのクエン酸塩または乳酸塩またはマレイン酸塩は尿へのカルシウムの 分泌を減らし、この手段によってカルシウムのバランスを改善し、また骨から放 出されるカルシウムが減少するため骨の異化作用の速度を減少させる。加えてこ れらの塩は、骨の形成を促進させ、ゆえに骨粗鬆症の発生および進行を妨げる蛋 白質であるオステオカルシンを増加させる。 多くの場合（例えば、同時高血圧を伴なう場合）比較的多量のナトリウムの供 給は望ましくないためクエン酸カリウム塩および乳酸カリウム塩が好ましい。 カリウムのクエン酸塩および／または乳酸塩および／またはマレイン酸塩の投 与量はミリモルのカリウムとして計算して、通常１日当たり１０ミリモルから１ ００ミリモルとなる。１日当たり２０から５０ミリモルが好ましい。 クエン酸カリウムとして、カリウムのモノクエン酸塩、ジクエン酸塩およびト リクエン酸塩、例えばクエン酸トリカリウム塩の如きトリクエン酸塩が好ましい 。 カリウム塩は、カルシウム塩および／またはビタミンＤのような外科的骨折を 減少させる他の物質との混合物として摂取されるべきである。 ビタミンＫが、蛋白質であるオステオカルシンの形成を介して骨の石化の制御 においてある種の役割を演じていることは公知である。しかしながら、今日まで ビタミンＫの不足が実際には決して起こらず、ゆえにビタミンＫの付加的な投与 は骨代謝に全く影響が無いと思わされていた。 驚くべきことに、本発明によると少量のビタミンＫ、つまり１日当たり５０か ら３００μｇの投与が外科的骨折を減少させることが発見された。これに関連し て、すべての形態のビタミンＫが使用される。ビタミンＫは容易に消化できるビ タミンＫ₁（フィロキノン）の形態で使用されるのが最良である。これに関連し て、最大の効果を上げるためにカリウム塩、カルシウム塩およびビタミンＤと一 緒にビタミンＫ₁を投与することが特に好ましい。この点に関して、すべての形 態のビタミンＫが使用されてもよい。しかしながら、ビタミンＤ₃（コレカルシ フェロール）が好ましい。 本発明による剤は経口手段によって投与され、この投与手段に適切ないかなる 方法、例えば溶解される錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、粉剤の形態に調製さ れてもよい。この目的のために、各成分は場合によってはラクトース、スクロー ス、マグネシウムステアレート、タルクのような補助的な物質の使用法によって 、公知の方法でタブレットへと圧縮成形される。そのような製剤はそれ自身が公 知であるガレヌスの教示に準じて、およびそれ自身が公知である結合剤の混入に よって調製される。本発明による剤は好ましくは水に溶解されるのに適する形態 に 調製される。 カリウム塩は水に溶解される粉末の形態で使用されてもよいし、また泡起性の 錠剤の形態で使用されてもよい。これに関連して、クエン酸塩または乳酸塩は、 その場で生成され、起泡性錠剤は例えば炭酸水素カリウムおよび／または炭酸水 素ナトリウムおよびクエン酸および／または乳酸を含有する。水中での泡起性の 錠剤の溶解の後に、クエン酸カリウム塩または乳酸カリウム塩が、それぞれクエ ン酸または乳酸と炭酸水素との反応によって形成される。味を改善するためには 、場合によっては着色料、安定剤、甘味料などの付加的な物質と一緒に慣用のフ レーバーおよび芳香族物質が使用されてもよい。 以下の実施例が本発明をさらに詳しく説明する。 (2).請求の範囲を下記のとおり訂正する。 請求の範囲 １．i)カリウムのクエン酸塩、乳酸塩および／またはマレイン酸塩、ii)ビタミ ンＤ、およびiii)カルシウム塩を含有する骨形成の疾患と一緒になった状態の予 防および／または治療のための剤。 ２．ビタミンＫをさらに含有することを特徴とする、請求項１による剤。 ３．カルシウム塩がカルシウム−Ｌ−ラクテート水和物であることを特徴とする 、請求項１または２による剤。 ４．カリウムに関して、１０〜１００ミリモルのカリウムのクエン酸塩もしくは 乳酸塩を含有することを特徴とする、請求項１〜３の少なくとも１つによる剤。 ５．１５〜６０ミリモルのカリウムに相当する、５〜２０ミリモルのクエン酸ト リカリウム塩を含有する、請求項４による剤。 ６．外科的骨折の予防および／または治療のための、請求項１〜５の少なくとも １つによる剤。 ７．骨形成の疾患と一緒になった状態の予防および／または治療のための剤を調 製するための、および外科的骨折の予防および／または治療のための剤を調製す るための、請求項１〜５に規定される組成物の使用。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．クエン酸アルカリ金属塩および／または乳酸アルカリ金属塩および／または マレイン酸アルカリ金属塩を、場合によりビタミンＫ、カルシウム塩およびビタ ミンＤから選ばれる１種もしくはそれ以上の活性物質と一緒に、含有することを 特徴とする、骨形成の疾患と一緒になった状態の予防および／または治療のため の剤。 ２．クエン酸カリウムおよび／またはクエン酸ナトリウムを含有することを特徴 とする、請求項１による剤。 ３．乳酸カリウムおよび／または乳酸ナトリウムを含有することを特徴とする、 請求項１による剤。 ４．アルカリ金属に対して、１０〜１００ミリモルのクエン酸もしくは乳酸のア ルカリ金属塩を含有することを特徴とする、請求項１〜３の少なくとも１つによ る剤。 ５．１５〜６０ミリモルのカリウムに相当する、５〜２０ミリモルのクエン酸ト リカリウム塩を含有する、請求項４による剤。 ６．外科的骨折の予防および／または治療のための、請求項１〜５の少なくとも １つによる剤。 ７．クエン酸アルカリ金属塩および／または乳酸アルカリ金属塩および／または マレイン酸アルカリ金属塩を、場合によりビタミンＫ、カルシウム塩およびビタ ミンＤから選ばれる１種もしくはそれ以上の活性物質と一緒に、含有する剤。 ８．クエン酸カリウムおよび／またはクエン酸ナトリウムを含有することを特徴 とする、請求項７による剤。 ９．乳酸カリウムおよび／または乳酸ナトリウムを含有することを特徴とする、 請求項７による剤。 １０．アルカリ金属に対して、１０〜１００ミリモルのクエン酸アルカリ金属塩 および／または乳酸アルカリ金属塩を含有することを特徴とする、請求項７〜９ のいずれかによる剤。 １１．１５〜６０ミリモルのカリウムに相当する、５〜２０ミリモルのクエン酸 トリカリウム塩を含有する、請求項１０による剤。 １２．クエン酸アルカリ金属塩および／または乳酸アルカリ金属塩および／また はマレイン酸アルカリ金属塩を、場合によりビタミンＫ、カルシウム塩およびビ タミンＤから選ばれる１種もしくはそれ以上の活性物質と一緒に、骨形成の疾患 と一緒になった状態の予防および／または治療のために使用すること。 １３．クエン酸カリウムおよび／またはクエン酸ナトリウムを使用することを特 徴とする、請求項１２による使用。 １４．乳酸カリウムおよび／または乳酸ナトリウムを使用することを特徴とする 、請求項１２による使用。 １５．アルカリ金属に対して、１５〜１００ミリモルのクエン酸もしくは乳酸の アルカリ金属塩を使用することを特徴とする、請求項１２〜１４の少なくとも１ つによる使用。 １６．１５〜６０ミリモルのカリウムに相当する、５〜２０ミリモルのクエン酸 トリカリウム塩を使用する、請求項１４による使用。 １７．外科的骨折の予防および／または治療のための剤を製造するための、請求 項１２〜１６の少なくとも１つによる使用。