JP2016169388A - 胆汁酸捕捉剤として使用するためのポリイミダゾール - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本件の発明は、胆汁酸捕捉剤として使用するためのポリイミダゾールに関する。本件の発明は、胆汁酸の塩と結合して、胃腸管から、除去をするのに有効であるところの架橋アミンのポリマーを提供するものである。これらの胆汁酸の結合ポリマー、あるいは、その薬学的な組成物を、被験体に投与することによって、高コレステロール血症、糖尿病、そう痒症、過敏性腸症候群−下痢(IBS−D)、胆汁酸の吸収不良などを含めた各種状態を治療することができるところのものである。
【選択図】なし
Description
R21、R22、R23およびR24は独立して水素、C1〜C12アルキル、アリールまたはヘテロシクロであり;ただし、
R21、R22、R23およびR24のうちの少なくとも1つはR2−NH−R26であり、残りはR2−NH−R26窒素またはイミダゾール窒素よりも架橋モノマーとの反応性が低く;
R2はC2〜C14アルキレンであり;
R26は水素、C1〜C16ヒドロカルビル、C1〜C16置換ヒドロカルビル、または、−CH3基もしくは1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC1〜C50アルキル、または−CH3基もしくは1つ以上の−CH2−基がヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルコキシもしくはアリールオキシで置換されているC1〜C50アルキルであり;
架橋モノマーに由来するポリマーセグメントの算出logP(cLogP)が0.1より大きい。
アミンモノマーが式2A:
R22は水素またはC1〜C12アルキルであり;
R2はC5〜C14アルキレンであり;
R26は水素、C1〜C20アルキルまたはC1〜C20置換アルキルであり;
架橋モノマーがエピクロロヒドリン、グアニジン、グアニジウム塩、式X−R1−Xを有する化合物またはそれらの組合せであり、式中、
Xはそれぞれ独立して脱離基であり、R1はC8〜C16アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキ
ル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC5〜C50アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がヒドロキシで置換されているC5〜C50アルキレンである。
R1はC2〜C16アルキレン、アリーレン、ジメチルビフェニル、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミン、アミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C50アルキレンであり;
R3は独立してC1〜C20アルキレン;またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C20アルキレン;または1つ以上の−CH2−基がヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルコキシもしくはアリールオキシで置換されているC1〜C50アルキレンであり;
R4は独立して水素またはC1〜C12アルキルであり;
R11およびR12は独立して水素またはアルキルである;
Xは独立して脱離基であり;
アミンは5つ以下の可能な反応部位を有する。
R1はC2〜C16アルキレン、アリーレン、ジメチルビフェニル、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C50アルキレンであり;
R3は独立してC1〜C20アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C20アルキレンであり;
R11およびR12は独立して水素またはアルキルであり;
Xは独立して脱離基である。
R1はC2〜C16アルキレン、アリーレン、ジメチルビフェニル、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミン、アミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C50アルキレンであり;
R3は独立してC1〜C20アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C20アルキレンであり;
R2はC2〜C14アルキレンであり;
R4は独立して水素またはC1〜C12アルキルであり;
R11およびR12は独立して水素またはアルキルであり;
Xは独立して脱離基であり;
アミンは5つ以下の可能な反応部位を有する。
R1はC2〜C16アルキレン、アリーレン、ジメチルビフェニル、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C50アルキレンであり;
R3は独立してC1〜C20アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C20アルキレンであり;
R2はC2〜C14アルキレンであり;
R11およびR12は独立して水素またはアルキルであり;
Xは独立して脱離基である。
R1はC2〜C16アルキレン、アリーレン、ジメチルビフェニル、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミン、アミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C50アルキレンであり;
R3は独立してC1〜C20アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C20アルキレン;
R2はC2〜C14アルキレンであり;
R4は独立してC1〜C12アルキルであり;
R11およびR12は独立して水素またはアルキルであり;
Xは独立して脱離基であり;
アミンは5つ以下の可能な反応部位を有する。
R21、R22、R23およびR24は独立して水素、C1〜C12アルキル、アリールまたはヘテロシクロであり;
R25はC1〜C16ヒドロカルビレン、C1〜C16置換ヒドロカルビレン、または1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC1〜C50アルキレン、または1つ以上の−CH2−基がヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルコキシもしくはアリールオキシで置換されているC1〜C50アルキレンであり、ただし、
R21、R22、R23およびR24のうちの少なくとも1つは−R2−N(R26)(R27)であり;
R2はC2〜C14アルキレンであり;
R26およびR27は独立して水素、C1〜C16ヒドロカルビレン、C1〜C16置換ヒドロカルビレン、または1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC1〜C50アルキレン、または1つ以上の−CH2−基がヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルコキシもしくはアリールオキシで置換されているC1〜C50アルキレンであり;
R2、R25、R26、R27のうちの少なくとも1つの算出logP(cLogP)は0.1より大きい。
アミンモノマーが構造:
R2はC2〜C14アルキレンであり;
R3およびR31は独立してC1〜C20アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C20アルキレンであり;
R4は独立してC1〜C12アルキルであり;
R11およびR12は独立して水素またはアルキルであり;
架橋モノマーがグアニジン、グアニジウム塩、式X−R1−Xを有する化合物またはそれらの組合せであり、式中、
Xはそれぞれ独立して脱離基であり、R1はC8〜C16アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC5〜C50アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がヒドロキシで置換されているC5〜C50アルキレンである。
アミンモノマーが構造:
R2はC2〜C14アルキレンであり;
R3およびR31は独立してC1〜C20アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C20アルキレンであり;
R4は独立して水素またはC1〜C12アルキルであり;
R11およびR12は独立して水素またはアルキルであり;
架橋モノマーがエピクロロヒドリン、グアニジン、グアニジウム塩、式X−R1−Xを有する化合物またはそれらの組合せであり、式中、
Xはそれぞれ独立して脱離基であり、R1はC8〜C16アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC5〜C50アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がヒドロキシで置換されているC5〜C50アルキレンである。
アミンモノマーが構造:
架橋モノマーがエピクロロヒドリンである。
R21、R22、R23およびR24は独立して水素、C1〜C12アルキル、アリールまたはヘテロシクロであり;ただし、
R21、R22、R23およびR24のうちの少なくとも1つはR2−NH−R26であり、残りはR2−NH−R26窒素またはイミダゾール窒素よりも架橋モノマーとの反応性が低く;
R2はC2〜C14アルキレンであり;
R26は水素、C1〜C16ヒドロカルビル、C1〜C16置換ヒドロカルビル、または1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC1〜C50アルキル、または1つ以上の−CH2−基がヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルコキシもしくはアリールオキシで置換されているC1〜C50アルキルであり;
架橋モノマーに由来するポリマーセグメントの算出clogPが0.1より大きい。
R2はC2〜C14アルキレンであり;
R26は水素、C1〜C20アルキルまたはC1〜C20置換アルキルである。
各種好適な実施形態では、R22は水素、メチル、エチルまたはプロピルであり;R2はC3〜C6アルキレンであり;R26は水素またはC1〜C6アミノ−置換アルキルであり;好ましくは、R22は水素であり、R2はプロピレンであり、R26は水素である。
エステル、ビス(ハロメチル)アリールまたはそれらの組合せであり得る。
トリグリシジルエーテル、N,N−ジグリシジル−4−グリシジルオキシアニリン、トリメチロールエタントリグリシジルエーテル、トリメチロールプロパントリグリシジルエーテル、グリセロールプロポキシラートトリグリシジルエーテル、トリフェニロールメタントリグリシジルエーテル、1,2−シクロヘキサンジカルボン酸ジグリシジルエステル、イソシアヌル酸(S,S,S)−トリグリシジルエステル、イソシアヌル酸(R,R,R)−トリグリシジルエステル、1,3−ビス−(2,3−エポキシプロピルオキシ)−2−(2,3−ジヒドロキシプロピルオキシ)プロパン、2、6−ジ(オキシラン−2−イルメチル)−1、2,3,5,6,7−ヘキサヒドロピロロ[3,4−f]イソインドール−1,3,5,7−テトラオン、5−ヒドロキシ−6,8−ジ(オキシラン−2−イルメチル)−4−オキソ−4h−クロメン−2−カルボン酸エチル、ビス[4−(2,3−エポキシ−プロピルチオ)フェニル]−スルフィド、トリエポキシイソシアヌル酸、3,7,14−トリス[[3−(エポキシプロポキシ)プロピル]ジメチルシリルオキシ]−1,3,5,7,9,11,14−ヘプタシクロペンチルトリシクロ[7.3.3.15,11]ヘプタシロキサン、ビス(ハロメチル)ベンゼン、ビス(ハロメチル)ビフェニル、ビス(ハロメチル)ナフタレン、ビス(2−クロロエチル)塩化アンモニウム、トリス(2−クロロエチル)塩化アンモニウム、クロロ酢酸メチルまたはそれらの組合せである。
アミンモノマーが式2A:
R22は水素またはC1〜C12アルキルであり;
R2はC5〜C14アルキレンであり;
R26は水素、C1〜C20アルキルまたはC1〜C20置換アルキルであり;
架橋モノマーがエピクロロヒドリン、グアニジン、グアニジウム塩、式X−R1−Xを有する化合物またはそれらの組合せであり、式中、
Xはそれぞれ独立して脱離基であり、R1はC8〜C16アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC5〜C50アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がヒドロキシで置換されているC5〜C50アルキレンである。
好適な実施形態では、R22は水素またはメチルであり、R2はC6〜C8アルキレンであり、R26は水素であり、架橋モノマーはエピクロロヒドリンまたはX−CH2−CH(OH)−CH2−Xである。上記好適な実施形態のいくつかでは、アミンポリマーはX−R1−Xの架橋モノマーをさらに含み、式中、Xはそれぞれ独立して脱離基であり、R1はC8〜C16アルキレンである。
R3は独立してC1〜C20アルキレン;またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C20アルキレン;または1つ以上の−CH2−基がヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルコキシもしくはアリールオキシで置換されているC1〜C50アルキレンであり;
R4は独立して水素またはC1〜C12アルキルであり;
R11およびR12は独立して水素またはアルキルであり;
Xは独立して脱離基であり;
アミンは5つ以下の可能な反応部位を有する。
R3は独立してC1〜C20アルキレンであり;
R11およびR12は独立して水素またはアルキルであり;
Xは独立して脱離基である。
いくつかの実施形態では、R1はC2〜C16アルキレンであり;好ましくは、R1はC8〜C12アルキレンである。他のアミンポリマーでは、R3はC3〜C12アルキレンである。
R3は独立してC1〜C20アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C20アルキレンであり;
R2はC2〜C14アルキレンであり;
R4は独立して水素またはC1〜C12アルキルであり;
R11およびR12は独立して水素またはアルキルであり;
Xは独立して脱離基であり;
アミンは5つ以下の可能な反応部位を有する。
R3は独立してC1〜C20アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C20アルキレンであり;
R2はC2〜C14アルキレンであり;
R11およびR12は独立して水素またはアルキルであり;
Xは独立して脱離基である。
R1はC2〜C16アルキレン、アリーレン、ジメチルビフェニル、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミン、アミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C50アルキレンであり;
R3は独立してC1〜C20アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C20アルキレンであり;
R2はC2〜C14アルキレンであり;
R4は独立してC1〜C12アルキルであり;
R11およびR12は独立して水素またはアルキルであり;
Xは独立して脱離基であり;
アミンは5つ以下の可能な反応部位を有する。
各種好適な実施形態では、R4はメチルであり、これらおよびその他の実施形態では、R2はC2〜C4アルキレンであり、R3はC10〜C12アルキレンである。
R21、R22、R23およびR24は独立して水素、C1〜C12アルキル、アリールまたはヘテロシクロであり;
R25はC1〜C16ヒドロカルビレン、C1〜C16置換ヒドロカルビレン、または1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC1〜C50アルキレン、または1つ以上の−CH2−基がヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルコキシもしくはアリールオキシで置換されているC1〜C50アルキレンであり、ただし、
R21、R22、R23およびR24のうちの少なくとも1つは−R2−N(R26)(R27)であり;
R2はC2〜C14アルキレンであり;
R26およびR27は独立して水素、C1〜C16ヒドロカルビレン、C1〜C16置換ヒドロカルビレン、または1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC1〜C50アルキレン、または1つ以上の−CH2−基がヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルコキシもしくはアリールオキシで置換されているC1〜C50アルキレンであり;
R2、R25、R26、R27のうちの少なくとも1つの算出logP(cLogP)が0.1より大きい。
アミンモノマーが構造:
R2はC2〜C14アルキレンであり;
R3およびR31は独立してC1〜C20アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C20アルキレンであり;
R4は独立してC1〜C12アルキルであり;
R11およびR12は独立して水素またはアルキルであり;
架橋モノマーがエピクロロヒドリン、グアニジン、グアニジウム塩、式X−R1−Xを有する化合物またはそれらの組合せであり、式中、
Xはそれぞれ独立して脱離基であり、R1はC8〜C16アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC5〜C50アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がヒドロキシで置換されているC5〜C50アルキレンである。
好適な実施形態では、架橋モノマーはエピクロロヒドリンである。これらの実施形態のいくつかでは、R4はメチルであり、R2はC10〜C12アルキレンであり、R3およびR31は独立してC2〜C4アルキレンである。
アミンモノマーが構造:
R2はC2〜C14アルキレンであり;
R3およびR31は独立してC1〜C20アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C20アルキレンであり;
R4は独立して水素またはC1〜C12アルキルであり;
R11およびR12は独立して水素またはアルキルであり;
架橋モノマーがエピクロロヒドリン、グアニジン、グアニジウム塩、式X−R1−Xを有する化合物またはそれらの組合せであり、式中、
Xはそれぞれ独立して脱離基であり、R1はC8〜C16アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC5〜C50アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がヒドロキシで置換されているC5〜C50アルキレンである。
好適な実施形態では、架橋モノマーはエピクロロヒドリンである。これらの実施形態のいくつかでは、R4は水素またはメチルであり、R2はC10〜C12アルキレンであり、R3およびR31は独立してC2〜C4アルキレンである。いくつかの実施形態では、アミンモノマーは式8の構造を有する。他の実施形態では、アミンモノマーは式9の構造を有する。アミンモノマーが式7、8または9の構造を有する実施形態では、アミンポリマーは、式NR11R12−R1−NR11R12を有するアミンモノマーをさらに含むことができ、式中、R1はC2〜C16アルキレン、アリーレン、ジメチルビフェニル、またはアルキレン基の1つ以上の−CH2−基がアミン、アミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC2〜C50アルキレンであり;R11およびR12は独立して水素またはアルキルである。
アミンモノマーが構造:
架橋モノマーがエピクロロヒドリンである。
られているように、算出logPで表される。
験条件下で結合した各成分の量をmmol/gポリマー数で算出する。プロトコル1のアッセイAの条件下でのin vitroにおける胆汁酸塩結合親和性は、最大で約0.75mmol/gポリマーとなる。このようにして、本発明のアミンポリマーのin vitroでの胆汁酸塩結合親和性は、アッセイA溶液での測定で約0.3〜約0.75mmol/gポリマー、具体的には約0.46〜約0.75mmol/gポリマー、より具体的には約0.55〜約0.75mmol/gポリマーとなる。いくつかの場合には、リン酸塩結合親和性を測定するために、塩基性移動相を用いた液体クロマトグラフィーにより、強陰イオン交換カラムでリン酸イオンの濃度も決定した。本発明のポリマーは、アッセイAを用いた測定で、in vitroでリン酸塩と0.2mmol/gポリマー未満、具体的には約0.15mmol/gポリマー以下、より具体的には約0.10mmol/gポリマー以下の量で結合する。
なくとも0.4mmol胆汁酸塩、ポリマー1グラムあたり少なくとも0.5mmol胆汁酸塩、ポリマー1グラムあたり少なくとも0.6mmol胆汁酸塩、またはそれを上回るin vivo結合能を有し得る。
混合物は通常、モノマーを含む。
rk)から入手可能なNiro Method No.A8d(2005年9月に改訂)を用いて測定することができる。
lvern Instruments Ltd.、Malvern、U.K.から入手可能)またはこれに相当するものを用いて、温度を37℃に維持して決定することができる。
体積密度(BD)=M/V0
タップ密度(TD)=M/Vf
圧縮性指数(CI、Carr指数とも呼ばれる)=100*(TD−BD)/TD。
タゴニスト)、アスピリン、ビタミンB6(またはピリドキシン)、ビタミンB12(またはシアノコバラミン)、葉酸の水溶性薬学的塩もしくはエステル(例えば、ナトリウム塩およびメチルグルカミン塩)、抗酸化ビタミン(例えば、ビタミンCおよびE、ならびにβ−カロテン)またはそれらの組合せである。
うな賦形剤;セルロース調製物、例えばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび/またはポリビニルピロリドン(PVP)など;ならびに当該技術分野で公知の各種着香剤である。必要に応じて崩壊剤、例えば架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩(アルギン酸ナトリウムなど)などを添加してもよい。
ェニル、置換ビフェニルまたは置換ナフチルなどを表す。フェニルおよび置換フェニルがより好適なアリール基である。また「アリール」という用語はヘテロアリールも包含する。
キルまたはアリールである)、アミノ(−N(RA)(RB)、式中、RAおよびRBは独立して水素、アルキルまたはアリールである)、ハロ(フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード)、シリル、ニトロ(−NO2)、エーテル(−ORA、式中、RAはアルキルまたはアリールである)、エステル(−OC(O)RA、式中、RAはアルキルまたはアリールである)、ケト(−C(O)RA、式中、RAはアルキルまたはアリールである)、ヘテロシクロなどに置き換わっていることを意味する。可能な置換基のリストの前に「置換(された)」という用語を置く場合、この用語はそのグループのすべての構成要素に適用されるものとする。つまり、「任意に置換されたアルキルまたはアリール」という語句は「任意に置換されたアルキルまたは任意に置換されたアリール」と解釈されるものとする。
小腸下部で見られる条件を模倣した条件においてアミンポリマーを測定した(Northfield,TCおよびMcColl,I(1973)“Postprandial concentrations of free and conjugated bile salts down the length of the normal human small intestine”,Gut 14:513−518,Borgstrom,Bら(1957)“Studies of intestinal digestion and absorption in the human”,J Clin Invest 36:1521−1536.)。
定するために、Phenomenex Luna C8(2)カラム(100Å、5μm、50×2.00mm)とUV検出器とを備えたHPLCシステムに50μLの試料溶液を注入した。水、25mMリン酸緩衝液(pH=3)およびアセトニトリルの勾配を用いて、流速0.4mL/分で試料を解析した。波長205nmでのGCおよびGDCのシグナルをUV検出器から検出した。異なる濃度のGCおよびGDC標準品からなる検量溶液も同じHPLCシステムに注入した。次いで、ピーク面積対濃度をプロットして各成分の検量曲線を作成した。試料で見られたGCおよびGDCのピーク面積、ならびに対応する検量曲線に基づき、試料中の各成分の濃度をmMで算出した。
食後の小腸上部で見られる条件を模倣した条件においてもアミンポリマーを測定した(Fordtran,JSおよびLocklear,TW(1966)“Ionic constituents and osmolality of gastric and
small−intestinal fluids after eating”,Am J Dig Dis 11:503−521;Northfield,TCおよびMcColl,I(1973)“Postprandial concentrations of free and conjugated bile salts down
the length of the normal human small intestine”,Gut 14:513−518;Evans,DFら(1988)“Measurement of gastrointestinal pH profiles in normal ambulant human subjects”,Gut 29:1035−1041)。上のプロトコル1に記載されている方法で、試験ポリマーの胆汁酸塩結合能を2.5mg/mlのポリマー濃度で評価した。ただし、試験溶液は以下のものを使用した:50mMのN,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)−2−アミノエタンスルホン酸(BES)、50mMナトリウムBES、6.5mMリン酸ナトリウム、4.6mMグリココール酸ナトリウム、4.6mMグリコデオキシコール酸ナトリウム、1.2mMオレイルグリセロール、9mMオレイン酸、150mM塩化ナトリウム、pH7.0。凍結乾燥させたポリマーを16×100mmのホウケイ酸試験管に正確に分注して、各試験管が28〜33mgの試験試料を含むようにした。特定の場合には、ポリマーの濃度を2.5mg/ml〜1mg/mlに調節した。それ以外は、解析に供した
ろ液をガラス製ICバイアルのみに分注したことを除いて、上のプロトコル1に記載されているものと同じ手順であった。
in vivoデータを収集するために、雄性Golden Syrianハムスター(8〜9週齢)をCharles River Laboratories(Wilmington、MA)から入手した。到着時はハムスターをげっ歯類用飼料Teklad 2018(Madison、WI)で飼育した。実験期間中は食餌および水を自由摂取させた。ハムスターを少なくとも7日間順化させてから、体重によってそれぞれ少なくとも5個体からなる群に無作為化した。次いで、すべての個体を高脂肪、高ショ糖の西洋型食餌D12079B(Research Diet、New Brunswick、NJ)で3日間飼育した後に、実験を開始した。アミンポリマーを0.5%の用量で西洋型食餌に配合して、試験食餌を調製した。実験を開始するために、全ハムスターを糞便の分離/収集が可能な個別の代謝ケージに移した。試験群の個体では試験食餌に切り替え、未処置群の個体ではアミンポリマーを添加しない西洋型食餌を与え続けた。摂餌量を次の4日間連続で測定した。各ハムスターから処置期間の最後の3日間の糞便を収集してプールし、凍結乾燥させてから、乳鉢と乳棒ですりつぶしてホモジナイズした。次いで、糞便の胆汁酸塩解析用に糞便試料の抽出を行った。
間ボルテックスし、次いで1,000×gで5分間、遠心分離した。ジエチルエーテル相を20mlのガラス製バイアルに移した。ジエチルエーテル6mlでさらに2回の抽出を行い、抽出物をプールした。気流下でエーテルを完全に蒸発させた。次いで残留物をメタノール3mlに溶解させ、LC−MSにより胆汁酸塩(コール酸、3−OH−12オキソ−コラン酸、ケノデオキシコール酸、デオキシコール酸およびリトコール酸)を定量化した。
並列合成法を用いてイミダゾール架橋物質の合成を行った。イミダゾールモノマーを40mLのガラス製バイアルに分注した。各バイアルに、式X−R1−X(式中、Xはブロモであり、R1は下表に挙げたものである)の架橋モノマー(1,10−ジブロモデカンおよび1,12−ジブロモドデカンの場合はN,N’−ジメチルホルムアミド(DMF)中40重量%、ジブロモオクタンの場合はそのまま)の溶液、溶媒およびNa2CO3を加えた。バイアルにふたをして、70℃で17時間加熱した。ほとんどのバイアルが固体のポリマープラグを含んでいた。ポリマーを水中で洗浄し、次いでメタノール中で膨潤させて粉砕し、メタノール中(2回)で洗浄し、塩酸水溶液(0.5M)、水(1回)、水酸化ナトリウム(0.01M、3回)、水(2回)で洗浄して、乾くまで凍結乾燥させた。
(コール酸+ケノデオキシコール酸)×100/(コール酸+ケノデオキシコール酸+3−OH−12オキソ−コラン酸+デオキシコール酸+リトコール酸)
並列合成法を用いてイミダゾール架橋物質の合成を行った。イミダゾールモノマーを40mLのガラス製バイアルに分注した。ジブロモプロパンおよびNa2CO3をバイアルに加えた。バイアルにふたをして、70℃で17時間加熱した。バイアルは固体のポリマープラグを含んでいた。ポリマーを水中で洗浄し、次いでメタノール中で膨潤させて粉砕し、メタノール中(2回)で洗浄し、塩酸水溶液(0.5M)、水(1回)、水酸化ナトリウム(0.01M、3回)、水(2回)で洗浄して、乾くまで凍結乾燥させた。
(コール酸+ケノデオキシコール酸)×100/(コール酸+ケノデオキシコール酸+3−OH−12オキソ−コラン酸+デオキシコール酸+リトコール酸)
液体と粉末の分注能を有する分注ロボットを用いて、イミダゾール架橋物質の合成を行った。イミダゾールモノマーを8mLのガラス製バイアルに分注した。ジクロロキシレン、溶媒およびNa2CO3を下表に示す量で各バイアルに加えた。バイアルにふたをして、70℃で17時間加熱した。ほとんどのバイアルが固体のポリマープラグを含んでいた。ポリマーを水中で洗浄し、次いでメタノール中で膨潤させて粉砕し、メタノール中(2回)で洗浄し、塩酸水溶液(0.5M)、水(1回)、水酸化ナトリウム(0.01M、3回)、水(2回)で洗浄して、乾くまで凍結乾燥させた。
液体と粉末の分注能を有する分注ロボットを用いて、イミダゾール架橋物質の合成を行った。イミダゾールモノマーを40mLのガラス製バイアルに分注した。バイアルにエピクロロヒドリン(ECH)および水を加えた。バイアルにふたをして、70℃で17時間加熱した。ほとんどのバイアルが固体のポリマープラグを含んでいた。ポリマーをメタノール中で膨潤させて粉砕し、メタノール中(2回)で洗浄し、塩酸水溶液(1M)、水(3回)で洗浄して、乾くまで凍結乾燥させた。
(コール酸+ケノデオキシコール酸)×100/(コール酸+ケノデオキシコール酸+3−OH−12オキソ−コラン酸+デオキシコール酸+リトコール酸)
液体と粉末の分注能を有する分注ロボットを用いて、イミダゾール架橋物質の合成を行った。イミダゾールモノマーを40mLのガラス製バイアルに分注した。ジエポキシド架橋モノマー、および使用する場合は溶媒を、下表に示す量で各バイアルに加えた。バイアルにふたをして、70℃で17時間加熱した。ほとんどのバイアルが固体のポリマープラグを含んでいた。ポリマーをメタノール中で膨潤させて粉砕し、メタノール中(2回)で洗浄し、塩酸水溶液(試料2−A3およびA4では0.5M、試料4−B5およびB6では1M)、水(1回)、水酸化ナトリウム(0.01M、3回―試料2−A3およびA4の場合のみ)、水(2回)で洗浄して、乾くまで凍結乾燥させた。
液体と粉末の分注能を有する分注ロボットを用いて、イミダゾール架橋物質の合成を行った。イミダゾールモノマーを8mLのガラス製バイアルに分注した。各バイアルにトリメチロールプロパントリグリシジルエーテル(TTE)およびN,N’−ジメチルホルムアミド(DMF)を下表に示す量で加えた。バイアルにふたをして、70℃で17時間加熱した。ほとんどのバイアルが固体のポリマープラグを含んでいた。ポリマーをメタノール中で膨潤させて粉砕し、メタノール中(2回)で洗浄し、塩酸水溶液(1M)、水(3回)で洗浄して、乾くまで凍結乾燥させた。
液体と粉末の分注能を有する分注ロボットを用いて、イミダゾール架橋物質の合成を行った。イミダゾールモノマーを40mLのガラス製バイアルに分注した。各バイアルにジアミノドデカン(DADD)および溶媒および炭酸カリウムを下表に示す量で加えた。バイアルにふたをして、70℃で17時間加熱した。ほとんどのバイアルが固体のポリマープラグを含んでいた。ポリマーを水中で洗浄し、次いでDMF中で膨潤させて粉砕し、DMF中(2回)で洗浄し、水中(1回)で洗浄し、塩酸水溶液(0.5M)、水(1回)、炭酸ナトリウム水溶液(飽和、2回)、水(3回)で洗浄して、乾くまで凍結乾燥させた。
(コール酸+ケノデオキシコール酸)×100/(コール酸+ケノデオキシコール酸+3−OH−12オキソ−コラン酸+デオキシコール酸+リトコール酸)
ジアミノシクロヘキシルメタンをN−メチルピロリドン(NMP)に溶かした50重量%溶液および炭酸ナトリウムを40mLのバイアルに加えた。混合物を室温で10分間攪拌し、次いで、ジヨードプロピルイミダゾリウム架橋剤をNMPに溶かした40重量%溶液を加えた。混合物を80℃で加熱しながら、500RPMで18時間攪拌した。得られたゲルをメタノール中で粉砕し、メタノール(2×)、0.5M HCl、水、飽和NaHCO3、1M NaCl(2×)、そして水(2×)で洗浄した。
(コール酸+ケノデオキシコール酸)×100/(コール酸+ケノデオキシコール酸+3−OH−12オキソ−コラン酸+デオキシコール酸+リトコール酸)
液体と粉末の分注能を有する分注ロボットを用いて、イミダゾール架橋物質の合成を行った。イミダゾールモノマーを8mLのガラス製バイアルに分注した。各バイアルにジブロモデカン(DBD)および溶媒および炭酸ナトリウムを下表に示す量で加えた。バイアルにふたをして、70℃で17時間加熱した。ほとんどのバイアルが固体のポリマープラグを含んでいた。ポリマーをメタノール中で膨潤させて粉砕し、メタノール中(2回)で洗浄し、塩酸水溶液(0.5M)、水(3回)で洗浄して、乾くまで凍結乾燥させた。
液体と粉末の分注能を有する分注ロボットを用いて、イミダゾール架橋物質の合成を行った。イミダゾールモノマーを8mLのガラス製バイアルに分注した。各バイアルにエピクロロヒドリン(ECH)および溶媒および炭酸ナトリウムを下表に示す量で加えた。バイアルにふたをして、70℃で17時間加熱した。ほとんどのバイアルが固体のポリマープラグを含んでいた。ポリマーをメタノール中で膨潤させて粉砕し、メタノール中(2回)で洗浄し、塩酸水溶液(0.5M)、水(3回)で洗浄して、乾くまで凍結乾燥させた。
並列合成法を用いてイミダゾール架橋物質の合成を行った。下表に挙げたイミダゾールモノマー(6.3g)を、オーバーヘッドスターラー、凝縮器、温度計および油浴を備えた40mLのガラス製バイアルに分注した。次いで水を加えた。得られた混合物を5分間攪拌した。次いで、水性界面活性剤であるドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム塩(DBSA、15重量%水溶液)を加えた。得られた混合物を100rpmで10分間攪拌した。下表に挙げた架橋モノマー(例えば、ECH:エピクロロヒドリン)の溶液を加えた。次いで有機層を反応器に加え、有機層に、ヘプタン(26.18ml)、次いでオレイ
ン酸ソルビタン(Span80)溶液(ヘプタン中15重量%)を加えた。最終混合物を200rpmでオーバーヘッドスターラーにより攪拌した。反応の内部温度は70℃であり、16時間加熱した。
並列合成法を用いてイミダゾール架橋物質の合成を行った。下表に挙げたイミダゾールモノマー(5.5g、30.34mmol)を、オーバーヘッドスターラーと、凝縮器と、温度計と、油浴とを備えた40mLのガラス製バイアルに分注した。次いで水を加え(13.1mL)、得られた混合物を5分間攪拌した。次いで、水性界面活性剤であるドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム塩(3.38g、15重量%水溶液)を加えた。得られた混合物を100rpmで10分間攪拌した。下表に挙げた架橋モノマーの溶液(3.37g、36.41mmol)を加えた。次いで、有機層を反応器に加え、ヘプタン(26.18mL)、次いでオレイン酸ソルビタン(Span80)溶液(24.62mL、ヘプタン中15重量%)を加えた。最終混合物をオーバーヘッドスターラーにより200rpmで攪拌した。反応の内部温度は70℃であった。17時間後、80℃でヘプタンと水の共沸混合物を用いてディーン・スターク(Dean−Stark)処理を行い、水を除去した。これは循環油浴の温度を100℃まで3時間、次いで110℃まで上昇させることにより達成された。工程のエンドポイントは、混合物の温度が98℃に達することにより特定されるか、または、反応混合物に最初に加えた水がすべて回収されるまでであった。
上記の洗浄段階後に回収したビーズ(5.5g)を28.17mLのN−メチルピロリドン溶媒中に分散させた。次いで、式X−R1−X(式中、Xはブロモであり、R1は下
表に挙げたものである)の疎水性モノマーの溶液(9.96g、30.34mmol)を加え、混合物を200rpm、80℃で17時間攪拌した。得られた生成物をN−メチルピロリドンで1回、メタノールで2回、0.5M塩酸で2回、水で1回、炭酸水素ナトリウムで2回、最後に水で3回洗浄した。生成物を24時間、凍結乾燥により乾燥させた。
Mon1:7−(1H−イミダゾール−1−イル)ヘプタン−1−アミン
Mon2:7−(2−メチル−H−イミダゾール−1−イル)ヘプタン−1−アミン
Mon3:ビス−(3−アミノプロピル)アミン
ECH:エピクロロヒドリン
DCP:1,3−ジクロロプロパノール
Xlin 1:4,4’−(プロパン−1,3−ジイル)ビス(1−(10−ブロモデシル)−1−メチルピペリジニウム)
Hyph1:1,12−ジブロモドデカン
Hyph2:1,10−ジブロモデカン
並列合成法を用いてイミダゾール架橋物質の合成を行った。下表に挙げたイミダゾールモノマーを、マグネティックスターラーを備えた40mLのガラス製バイアルに分注した。次いで溶媒を加えた。水溶性の架橋剤に対しては水を使用し、有機可溶性の架橋剤に対してはN−メチルピロリドンを使用した。得られた溶液を5分間攪拌した。次いで、下表に挙げた架橋モノマーの溶液を加えた。バイアルにふたをして、攪拌しながら17時間、70℃で加熱した。透明な硬いゲルが得られた。このゲルをメタノール中、超音波ミキサーで30分間粉砕し、次いで、メタノールで2回、0.5M塩酸で1回、水で1回、炭酸水素ナトリウムで2回、最後に水で3回洗浄した。
Mon1:7−(1H−イミダゾール−1−イル)ヘプタン−1−アミン
Mon5:4−デシルジプロピルトリアミン
Mon6:1,10−ジアミノデカン
Mon7:1,12−ジアミノドデカン
Mon8:3−(12−アミノドデシル)−1−(3−アミノプロピル)−2−メチル−1H−イミダゾール−3−イウムブロミド
Mon9:1,3−ビス(7−アミノヘプチル)−1H−イミダゾール−3−イウムブロミド
Xlin2:2−メチル−1,3−ビス(オキシラン−2−イルメチル)−1H−イミダゾール−3−イウム
ECH:エピクロロヒドリン
Xlin3:1,12−ジブロモドデカン
アミノプロピルイミダゾール、エピクロロヒドリン、水およびドデシルベンゼン−スルホン酸ナトリウム塩溶液を、オーバーヘッドスターラーを装着した500mLの丸底フラ
スコに分注した。フラスコにヘプタンとオレイン酸ソルビタン(Span80)溶液との混合物を加えた。フラスコを窒素下、200rpmで攪拌し、70℃で17時間加熱した。この工程で粒径が17〜51μmの間のビーズが得られた。ポリマーをヘキサン中で洗浄し、エタノールで2回洗浄し、真空乾燥させて、白色ビーズを得た(35g、収率88%)。
(コール酸+ケノデオキシコール酸)×100/(コール酸+ケノデオキシコール酸+3−OH−12オキソ−コラン酸+デオキシコール酸+リトコール酸)
アミノプロピル−2−メチルイミダゾール、エピクロロヒドリン、水およびドデシルベンゼン−スルホン酸ナトリウム塩溶液を、オーバーヘッドスターラーを装着した500mLの丸底フラスコに分注した。フラスコにヘプタンとオレイン酸ソルビタン(Span80)溶液との混合物を加えた。フラスコを窒素下、200rpmで攪拌し、70℃で17時間加熱した。この工程で粒径が17〜51μmの間のビーズが得られた。ポリマーをヘキサン中で洗浄し、エタノールで2回洗浄し、真空乾燥させて、白色ビーズを得た。
1−(12−アミノドデシル)−イミダゾール、エピクロロヒドリン、水およびドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム塩溶液を、オーバーヘッドスターラーを装着した500mLの丸底フラスコに分注した。フラスコにヘプタンとオレイン酸ソルビタン(Span80)溶液との混合物を加えた。フラスコを窒素下、200rpmで攪拌し、70℃で17時間加熱した。生成物は粒径が17〜51μmの間のビーズであった。ポリマーをヘキサン中で洗浄し、エタノール(2回)で洗浄し、真空乾燥させて、白色ビーズを得た(35g、収率88%)。
(コール酸+ケノデオキシコール酸)×100/(コール酸+ケノデオキシコール酸+3−OH−12オキソ−コラン酸+デオキシコール酸+リトコール酸)
メチレンビス(1−メチルピペリジン)(5g、0.021mol)とをメタノール(50mL)に溶かした混合物を、17時間還流した。回転蒸発によりメタノールを除去した。残留物にトルエン(100mL)を加え、混合物を50℃で2時間攪拌した。ろ過により溶媒を除去した。ろ過により溶媒を除去した。固体をトルエン(100mL)、そしてエーテル(2×100mL)で洗浄した。高真空下で乾燥させた後、4,4’−(プロパン−1,3−ジイル)ビス(1−(11−ヒドロキシウンデシル)−1−メチルピペリジニウム)が白色粉末として得られた(15.5g、収率100%)。MS m/e(M2+),計算値290.3、実測値290.5であった。
ニトリル基質、ラネ−コバルト(Raney−cobalt)(40重量%)および水
(60mL)を反応容器に入れ、これを真空下に置いて、水素(700psi)で満たした。反応混合物を100℃で加熱し、圧力が安定するまで約30分間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をセライトパッドでろ過し、水で洗浄した。ろ液を濃縮して生成物を得た。
ol)をアセトニトリル45mLに溶かした溶液に7−ブロモヘプタンニトリル(9.0g、0.047mol)を加えた。反応物を70℃で17時間攪拌した。ロータリーエバポレーターにより溶媒を除去した。高真空下で乾燥させた後,1,3−ビス(6−シアノヘキシル)−1H−イミダゾール−3−イウムブロミドが黄色油として定量的収率で得られた。MS m/e(M+),計算値287.22、実測値287.07。1HNMRにより構造を確認した。
反応物を室温でさらに2時間攪拌した。質量スペクトルにより所望の生成物のピークを得た(m/e M+計算値195.11、実測値194.95であった)。この溶液をそのまま重合に使用した。
HNMRにより構造を確認した。
オーバーヘッドスターラーと凝縮器とを備えた120mLの三口フラスコに、ビス(3−アミノプロピルアミン)(357uL、2.55mmol)、水(5.06mL)、アセトニトリル(3.45mL)およびドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム塩溶液(2.03mL、水中15重量%)を加えた。混合物を5分間攪拌した。均質溶液が得られた後、TMBMP−DBD(3.21g、3.83mmol)を加えた。得られた混合物をさらに5分間攪拌した後、ヘプタン(16.3mL)およびオレイン酸ソルビタン(Span80)溶液(15.3mL、ヘプタン中15重量%)を加えた。最終混合物をオーバーヘッドスターラーにより約200rpmで攪拌した。外部の油を1時間で75℃まで上げた。16時間後、80℃でディーン・スターク(Dean−Stark)処理を行いアセトニトリルおよび水を除去した。これは油浴の温度を105℃まで上昇させることにより達成された。工程のエンドポイントは、混合物の温度が95℃に達したことにより特定するか、または反応混合物中の水がすべて回収されたときであった。
磁気攪拌子を備えた20mLのバイアル内で、TMBMP−DBDを用いた架橋ゲル1,4−ビス(3−アミノプロピル)ピペラジンの合成を行った。TMBMP−DBD(3.4g、4.05mmol)、水(2.52mL)およびアセトニトリル(1.28mL)をバイアルに分注した。混合物を5分間攪拌した後、1,4−ビス(3−アミノプロピル)ピペラジン(522μl、2.53mmol)を添加した。褐色の混合物を均質溶液が得られるまでさらに5〜10分間攪拌した後、DBU(379uL、2.53mmol)を加えた。バイアルにふたをして、75℃で17時間加熱した。バイアルには架橋ポリマーの固体プラグが含まれていた。ポリマーを粉砕し、エタノールで2回、0.5M HCl溶液で3回、飽和塩化ナトリウム溶液で1回、そして水で3回洗浄した。次いで生成物を凍結乾燥により乾燥させた。
磁気攪拌子を備えた20mLのバイアル内で、TMBMP−DBDを用いた架橋ゲル4−デシルジプロピレントリアミンの合成を行った。TMBMP−DBD(3.0g、3.58mmol)、水(2.33mL)およびアセトニトリル(1.19mL)をバイアルに分注した。混合物を5分間攪拌した後、4−デシルジプロピレントリアミン(606mg、2.23mmol)を加えた。褐色の混合物を均質溶液が得られるまでさらに5〜10分間攪拌した後、ジブロモウンデカン(DBU)(334uL、2.23mmol)を加えた。バイアルにふたをして、75℃で17時間加熱した。バイアルには架橋ポリマーの固体プラグが含まれていた。ポリマーを粉砕し、エタノールで2回、0.5M HCl溶液で3回、飽和塩化ナトリウム溶液で1回、そして水で3回洗浄した後、凍結乾燥により乾燥させた。
TMBMP−DBDを用いた架橋ゲルN−(3−アミノプロピル)イミダゾールの合成を、ハイスループットな実験方法を用いて行った。磁気攪拌子を備えた2mLのバイアルに、TMBMP−DBD(100mg、119μmol)、水(100μL)およびアセトニトリル(86μL)を分注した。混合物を5分間攪拌した後、N−(3−アミノプロピル)イミダゾール溶液(50μl、水中20重量%)およびDBU溶液(97μL、水中10重量%)を加えた。バイアルにふたをして、75℃で17時間加熱した。バイアルには架橋ポリマーの固体プラグが含まれていた。
(項目1)
架橋モノマーと、式1:
のイミダゾールモノマーまたはその塩との重合により生じた反復単位を含むアミンポリマーであって、式中、
R 21 、R 22 、R 23 およびR 24 は独立して水素、C 1 〜C 12 アルキル、アリールまたはヘテロシクロであり;ただし、
R 21 、R 22 、R 23 およびR 24 のうちの少なくとも1つはR 2 −NH−R 26 であり、かつ残りのR基はR 2 −NH−R 26 窒素またはイミダゾール窒素よりも架橋モノマーとの反応性が低く;
R 2 はC 2 〜C 14 アルキレンであり;
R 26 は水素、C 1 〜C 16 ヒドロカルビル、C 1 〜C 16 置換ヒドロカルビル、または−CH 3 基もしくは1つ以上の−CH 2 −基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC 1 〜C 50 アルキル、または−CH 3 基もしくは1つ以上の−CH 2 −基がヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルコキシもしくはアリールオキシで置換されているC 1 〜C 50 アルキルであり;
前記架橋モノマーに由来するポリマーセグメントの算出logP(cLogP)が0.1より大きい、
アミンポリマー。
(項目2)
項目1に記載のアミンポリマーであって、前記イミダゾールモノマーが式2:
R 22 は水素、C 1 〜C 12 アルキル、アリールまたはヘテロシクロであり;
R 2 はC 2 〜C 14 アルキレンであり;
R 26 は水素、C 1 〜C 20 アルキルまたはC 1 〜C 20 置換アルキルである、
アミンポリマー。
(項目3)
項目2に記載のアミンポリマーであって、前記イミダゾールモノマーが式2A:
の構造を有し、式中、
R 22 は水素またはC 1 〜C 12 アルキルである、
アミンポリマー。
(項目4)
R 22 がメチルである、項目3に記載のアミンポリマー。
(項目5)
R 22 が水素、メチル、エチルまたはプロピルであり;
R 2 がC 3 〜C 6 アルキレンであり;
R 26 が水素またはC 1 〜C 6 アミノ−置換アルキルである、
項目2または3に記載のアミンポリマー。
(項目6)
R 22 が水素であり、R 2 がプロピレンであり、R 26 が水素である、項目2または3に記載のアミンポリマー。
(項目7)
前記架橋モノマーが、2〜4つの可能な反応部位を有しかつ求核性置換を受けやすい、項目1〜6のいずれか1項に記載のアミンポリマー。
(項目8)
前記架橋モノマーが、ジハロアルカン、ハロアルキルオキシラン、アルキルオキシランスルホナート、ジエポキシド、トリエポキシド、テトラエポキシド、エポキシアルカン、ビス(ハロメチル)ベンゼン、トリ(ハロメチル)ベンゼン、テトラ(ハロメチル)ベンゼン、トシラート、ジグリシジルエーテル、トリグリシジルエーテル、ジグリシジルエステル、トリグリシジルエステル、ビス(ハロメチル)アリールまたはそれらの組合せである、項目1〜7のいずれか1項に記載のアミンポリマー。
(項目9)
前記架橋モノマーが一般式X−R 1 −Xであり、式中、Xはそれぞれ独立して脱離基であり、R 1 はC 2 〜C 16 アルキレン、アリーレン、−NH−C(NH)−NH−、−NH−C(NH 2 + )−NH−、ジメチルビフェニル、またはアルキレン基の1つ以上の−CH 2 −基がアミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC 2 〜C 50 アルキレンである、項目1〜7のいずれか1項に記載のアミンポリマー。
(項目10)
R 1 が、C 2 〜C 16 アルキレン、C 2 〜C 16 アリーレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH 2 −基がアミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC 2 〜C 50 アルキレンである、項目9に記載のアミンポリマー。
(項目11)
前記架橋モノマーが、1,2−ジブロモエタン、1,3−ジクロロプロパン、1,2−ジクロロエタン、1−ブロモ−2−クロロエタン、1,3−ジクロロプロパン、1,3−ジブロモプロパン、1,4−ジクロロブタン)、1,4−ジブロモブタン、1,5−ジクロロペンタン、1,5−ジブロモペンタン、1,6−ジクロロヘキサン、1,6−ジブロモヘキサン、1,7−ジクロロヘプタン、1,7−ジブロモヘプタン、1,8−クロロオクタン、1,8−ジブロモオクタン、1,9−ジクロロノナン、1,9−ジブロモノナン、1,10−ジクロロデカン、1,10−ジブロモデカン、1,11−ジブロモウンデカン、1,11−ジクロロウンデカン、1,12−ジクロロドデカン、1,12−ジブロモドデカン、ヨードメチル)オキシラン、1,3−ブタジエンジエポキシド、1,5−ヘキサジエンジエポキシド、4−トシルオキシ−l,2−エポキシブタン、ブロモ−1,2−エポキシブタン、1,2,7,8−ジエポキシオクタン、1,4−ビス(2’,3’−エポキシプロピル)ペルフルオロ−n−ブタン、1,2,9,10−ジエポキシデカン、トリス(2,3−エポキシプロピル)イソシアヌラート)、1,4−ジクロロメチルベンゼン、1,4−ジブロモメチルベンゼン、1,2,3−トリクロロベンゼン、1,2,4−トリクロロベンゼン、1,3,5−トリクロロベンゼン、1,2,3−トリブロモベンゼン、1,2,4−トリブロモベンゼン、1,3,5−トリブロモベンゼン、1,2,4,5−テトラクロロベンゼン、1,2,4,5−テトラブロモベンゼン、グリシジルトシラート、3−ニトロベンゼンスルホン酸グリシジル、メタクリル酸グリシジル、ジグリシジルエーテル、エチレングリコールジグリシジルエーテル、プロピレングリコールジグリシジルエーテル、1,4−ブタンジオールジグリシジルエーテル、1,2−エタンジオールジグリシジルエーテル、グリセロールジグリシジルエーテル、1,3−ジグリシジルグリセリルエーテル、ネオペンチルグリコールジグリシジルエーテル、ジエチレングリコールジグリシジルエーテル、1,4−ビス(グリシジルオキシ)ベンゼン、レゾルシノールジグリシジルエーテル、1,6−ヘキサンジオールジグリシジルエーテル、トリメチロールプロパンジグリシジルエーテル、1,4−シクロヘキサンジメタノールジグリシジルエーテル、2,2’−ビス(グリシジルオキシ)ジフェニルメタン、ビスフェノールFジグリシジルエーテル、ビスフェノールAジグリシジルエーテル、1,3−ビス(3−グリシドキシプロピル)テトラメチルジシロキサン、9,9−ビス[4−(グリシジルオキシ)フェニル]フッ素、4,4’−メチレンビス(N,N−ジグリシジルアニリン)、N,N−ジグリシジルアニリン)、トリグリシジルイソシアヌラート、グリセロールトリグリシジルエーテル、N,N−ジグリシジル−4−グリシジルオキシアニリン、トリメチロールエタントリグリシジルエーテル、トリメチロールプロパントリグリシジルエーテル、グリセロールプロポキシラートトリグリシジルエーテル、トリフェニロールメタントリグリシジルエーテル)、1,2−シクロヘキサンジカルボン酸ジグリシジルエステル、イソシアヌル酸(S,S,S)−トリグリシジルエステル、イソシアヌル酸(R,R,R)−トリグリシジルエステル、1,3−ビス−(2,3−エポキシプロピルオキシ)−2−(2,3−ジヒドロキシプロピルオキシ)プロパン、2、6−ジ(オキシラン−2−イルメチル)−1,2,3,5,6,7−ヘキサヒドロピロロ[3,4−f]イソインドール−1,3,5,7−テトラオン、5−ヒドロキシ−6,8−ジ(オキシラン−2−イルメチル)−4−オキソ−4h−クロメン−2−カルボン酸エチル、ビス[4−(2,3−エポキシ−プロピルチオ)フェニル]−スルフィド、トリエポキシイソシアヌル酸、3,7,14−トリス[[3−(エポキシプロポキシ)プロピル]ジメチルシリルオキシ]−1,3,5,7,9,11,14−ヘプタシクロペンチルトリシクロ[7.3.3.15,11]ヘプタシロキサン、ビス(ハロメチル)ベンゼン、ビス(ハロメチル)ビフェニル、ビス(ハロメチル)ナフタレン、アクリロルクロリド(acrylol chloride)、アクリル酸メチル、ビス(2−クロロエチル)塩化アンモニウム、トリス(2−クロロエチル)塩化アンモニウム、クロロ酢酸メチルまたはそれらの組合せである、項目8に記載のアミンポリマー。
(項目12)
前記架橋モノマーが、1,2−ジブロモエタン、1,3−ジクロロプロパン、1,2−ジクロロエタン、1−ブロモ−2−クロロエタン、1,3−ジクロロプロパン、1,3−ジブロモプロパン、1,4−ジクロロブタン)、1,4−ジブロモブタン、1,5−ジクロロペンタン、1,5−ジブロモペンタン、1,6−ジクロロヘキサン、1,6−ジブロモヘキサン、1,7−ジクロロヘプタン、1,7−ジブロモヘプタン、1,8−クロロオクタン、1,8−ジブロモオクタン、1,9−ジクロロノナン、1,9−ジブロモノナン、1,10−ジクロロデカン、1,10−ジブロモデカン、1,11−ジブロモウンデカン、1,11−ジクロロウンデカン、1,12−ジクロロドデカン、1,12−ジブロモドデカンまたはそれらの組合せである、項目11に記載のアミンポリマー。
(項目13)
前記架橋モノマーが、1,8−クロロオクタン,1,8−ジブロモオクタン,1,9−ジクロロノナン,1,9−ジブロモノナン,1,10−ジクロロデカン,1,10−ジブロモデカン,1,12−ジクロロドデカン,1,11−ジブロモウンデカン,1,11−ジクロロウンデカン,1,12−ジブロモドデカンまたはそれらの組合せである、項目12に記載のアミンポリマー。
(項目14)
前記架橋モノマーが二官能性である場合に、前記イミダゾールモノマーと前記架橋モノマーのモル比が約1:1〜約1:5である、項目1〜13のいずれか1項に記載のアミンポリマー。
(項目15)
前記架橋モノマーが三官能性である場合に、前記イミダゾールモノマーと前記架橋モノマーのモル比が約2:1〜約1:5である、項目1〜13のいずれか1項に記載のアミンポリマー。
(項目16)
前記イミダゾールモノマーと前記架橋モノマーのモル比が約1:1〜約1:2である、項目14または15に記載のアミンポリマー。
(項目17)
アミンモノマーと架橋モノマーとの重合により生じた反復単位を含むアミンポリマーであって、前記アミンモノマーが式2A:
の構造を有し、式中、
R 22 は水素またはC 1 〜C 12 アルキルであり;
R 2 はC 5 〜C 14 アルキレンであり;
R 26 は水素、C 1 〜C 20 アルキルまたはC 1 〜C 20 置換アルキルであり;
前記架橋モノマーがエピクロロヒドリン、グアニジン、グアニジウム塩、式X−R 1 −Xを有する化合物またはそれらの組合せであり、式中、
Xはそれぞれ独立して脱離基であり、R 1 はC 8 〜C 16 アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH 2 −基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC 5 〜C 50 アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH 2 −基がヒドロキシで置換されているC 5 〜C 50 アルキレンである、
アミンポリマー。
(項目18)
R 22 が水素またはメチルであり、R 2 がC 6 〜C 8 アルキレンであり、R 26 が水素であり、前記架橋モノマーがエピクロロヒドリンまたはX−CH 2 −CH(OH)−CH 2 −Xである、項目17に記載のアミンポリマー。
(項目19)
X−R 1 −Xの架橋モノマーをさらに含み、式中、Xはそれぞれ独立して脱離基であり、R 1 はC 8 〜C 16 アルキレンである、項目18に記載のアミンポリマー。
(項目20)
式NR 11 R 12 −R 1 −NR 11 R 12 を有するアミンと、式3:
の架橋イミダゾールモノマーまたはその塩との重合により生じた反復単位を含むアミンポリマーであって、式中、
R 1 はC 2 〜C 16 アルキレン、アリーレン、ジメチルビフェニル、またはアルキレン基の1つ以上の−CH 2 −基がアミン、アミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC 2 〜C 50 アルキレンであり;
R 3 は独立してC 1 〜C 20 アルキレン;またはアルキレン基の1つ以上の−CH 2 −基がアミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC 2 〜C 20 アルキレンであり;
R 4 は独立して水素またはC 1 〜C 12 アルキルであり;
R 11 およびR 12 は独立して水素またはアルキルであり;
Xは独立して脱離基であり;
前記アミンが5つ以下の可能な反応部位を有する、
アミンポリマー。
(項目21)
R 3 が、分岐C 3 〜C 20 アルキレン、または1つ以上の−CH 2 −基がヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルコキシもしくはアリールオキシで置換されているC 1 〜C 20 アルキレンである、項目20に記載のアミンポリマー。
(項目22)
R 3 が分岐C 3 〜C 20 アルキレンである、項目21に記載のアミンポリマー。
(項目23)
前記架橋モノマーが式3A:
R 1 はC 2 〜C 16 アルキレン、アリーレン、ジメチルビフェニル、またはアルキレン基の1つ以上の−CH 2 −基がアミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC 2 〜C 50 アルキレンであり;
R 3 は独立してC 1 〜C 20 アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH 2 −基がアミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC 2 〜C 20 アルキレンである、
項目20に記載のアミンポリマー。
(項目24)
R 4 が水素またはメチルである、項目20または21に記載のアミンポリマー。
(項目25)
前記アミンと前記架橋イミダゾールモノマーのモル比が約2:1〜約1:1である、項目20〜24のいずれか1項に記載のアミンポリマー。
(項目26)
前記アミンと前記架橋イミダゾールモノマーのモル比が約1.3:1である、項目20〜24のいずれか1項に記載のアミンポリマー
(項目27)
式NR 11 R 12 −R 1 −NR 11 R 12 を有するアミンと、式5:
の架橋イミダゾールモノマーまたはその塩との重合により生じた反復単位を含むアミンポリマーであって、式中、
R 1 はC 2 〜C 16 アルキレン、アリーレン、ジメチルビフェニル、またはアルキレン基の1つ以上の−CH 2 −基がアミン、アミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC 2 〜C 50 アルキレンであり;
R 3 は独立してC 1 〜C 20 アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH 2 −基がアミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC 2 〜C 20 アルキレンであり;
R 2 はC 2 〜C 14 アルキレンであり;
R 4 は独立して水素またはC 1 〜C 12 アルキルであり;
R 11 およびR 12 は独立して水素またはアルキルであり;
Xは独立して脱離基であり;
前記アミンが5つ以下の可能な反応部位を有する、
アミンポリマー。
(項目28)
R 3 が、分岐C 3 〜C 20 アルキレン、または1つ以上の−CH 2 −基がヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルコキシもしくはアリールオキシで置換されているC 1 〜C 20 アルキレンである、項目27に記載のアミンポリマー。
(項目29)
R 3 が分岐C 3 〜C 20 アルキレンである、項目28に記載のアミンポリマー。
(項目30)
前記架橋イミダゾールモノマーが式5A:
の構造を有し、式中、
R 1 はC 2 〜C 16 アルキレン、アリーレン、ジメチルビフェニル、またはアルキレン基の1つ以上の−CH 2 −基がアミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC 2 〜C 50 アルキレンである、
項目27に記載のアミンポリマー。
(項目31)
R 4 が水素またはメチルである、項目27〜29のいずれか1項に記載のアミンポリマー。
(項目32)
前記アミンと前記架橋イミダゾールモノマーのモル比が約2:1〜約1:1である、項目23〜3111のいずれか1項に記載のアミンポリマー。
(項目33)
前記アミンと前記架橋イミダゾールモノマーのモル比が約1.3:1である、項目23〜31のいずれか1項に記載のアミンポリマー。
(項目34)
R 1 がC 2 〜C 16 アルキレンである、項目23〜33のいずれか1項に記載のアミンポリマー。
(項目35)
R 1 がC 8 〜C 12 アルキレンである、項目34に記載のアミンポリマー。
(項目36)
R 3 がC 3 〜C 12 アルキレンである、項目23〜35のいずれか1項に記載のアミンポリマー。
(項目37)
式NR 11 R 12 −R 1 −NR 11 R 12 を有するアミンと、式6:
の架橋ピペリジニウムモノマーまたはその塩との重合により生じた反復単位を含むアミンポリマーであって、式中、
R 1 はC 2 〜C 16 アルキレン、アリーレン、ジメチルビフェニル、R 1 基とそれが結合している窒素が5員もしくは6員環を形成しているヘテロアリール、またはアルキレン基の1つ以上の−CH 2 −基がアミン、アミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC 2 〜C 50 アルキレンであり;
R 3 は独立してC 1 〜C 20 アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH 2 −基がアミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC 2 〜C 20 アルキレンであり;
R 2 はC 2 〜C 14 アルキレンであり;
R 4 は独立してC 1 〜C 12 アルキルであり;
R 11 およびR 12 は独立して水素またはアルキルであり;
Xは独立して脱離基であり;
前記アミンが5つ以下の可能な反応部位を有する、
アミンポリマー。
(項目38)
R 3 が、分岐C 3 〜C 20 アルキレン、または1つ以上の−CH 2 −基がヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルコキシもしくはアリールオキシで置換されているC 1 〜C 20 アルキレンである、項目37に記載のアミンポリマー。
(項目39)
R 3 が分岐C 3 〜C 20 アルキレンである、項目38に記載のアミンポリマー。
(項目40)
R 4 がメチルである、項目37〜39のいずれか1項に記載のアミンポリマー。
(項目41)
R 2 がC 2 〜C 4 アルキレンである、項目37〜40のいずれか1項に記載のアミンポリマー。
(項目42)
R 3 がC 10 〜C 12 アルキレンである、項目37〜41のいずれか1項に記載のアミンポリマー。
(項目43)
前記アミンモノマーが式2A:
の構造を有し、式中、
R 22 は水素またはC 1 〜C 12 アルキルであり;
R 2 はC 2 〜C 14 アルキレンであり;
R 26 は水素、C 1 〜C 20 アルキルまたはC 1 〜C 20 置換アルキルである、
項目37〜42のいずれか1項に記載のアミンポリマー。
(項目44)
R 22 が水素またはメチルであり、R 2 がC 6 〜C 8 アルキレンであり、R 26 が水素である、項目43に記載のアミンポリマー。
(項目45)
X−R 1 −Xの架橋モノマーをさらに含み、式中、Xはそれぞれ独立して脱離基であり、R 1 はC 8 〜C 16 アルキレンである、項目37〜44に記載のアミンポリマー。
(項目46)
式(4):
のセグメントを含むアミンポリマーであって、式中、
R 21 、R 22 、R 23 およびR 24 は独立して水素、C 1 〜C 12 アルキル、アリールまたはヘテロシクロであり;
R 25 はC 1 〜C 16 ヒドロカルビレン、C 1 〜C 16 置換ヒドロカルビレン、または1つ以上の−CH 2 −基がアミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC 1 〜C 50 アルキレン、または1つ以上の−CH 2 −基がヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルコキシもしくはアリールオキシで置換されているC 1 〜C 50 アルキレンであり、ただし、
R 21 、R 22 、R 23 およびR 24 のうちの少なくとも1つは−R 2 −N(R 26 )(R 27 )であり;
R 2 はC 2 〜C 14 アルキレンであり;
R 26 およびR 27 は独立して水素、C 1 〜C 16 ヒドロカルビレン、C 1 〜C 16 置換ヒドロカルビレン、または1つ以上の−CH 2 −基がアミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC 1 〜C 50 アルキレン、または1つ以上の−CH 2 −基がヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルコキシもしくはアリールオキシで置換されているC 1 〜C 50 アルキレンであり;
R 2 、R 25 、R 26 、R 27 のうちの少なくとも1つの算出logP(cLogP)が0.1より大きい、
アミンポリマー。
(項目47)
R 21 が−R 2 −N(R 26 )(R 27 )である、項目46に記載のアミンポリマー。
(項目48)
R 2 がC 2 〜C 6 アルキレンである、項目46または47に記載のアミンポリマー。
(項目49)
R 26 およびR 27 が独立して水素またはC 8 〜C 12 アルキレンである、項目46〜48のいずれか1項に記載のアミンポリマー。
(項目50)
R 26 およびR 27 がそれぞれC 8 〜C 12 アルキレンである、項目49に記載のアミンポリマー。
(項目51)
アミンモノマーと架橋モノマーとの重合により生じた反復単位を含むアミンポリマーであって、
前記アミンモノマーが構造:
を有する式7のアミンであり、式中、
R 2 はC 2 〜C 14 アルキレンであり;
R 3 およびR 31 は独立してC 1 〜C 20 アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH 2 −基がアミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC 2 〜C 20 アルキレンであり;
R 4 は独立してC 1 〜C 12 アルキルであり;
R 11 およびR 12 は独立して水素またはアルキルであり;
架橋モノマーがエピクロロヒドリン、グアニジン、グアニジウム塩、式X−R 1 −Xを有する化合物またはそれらの組合せであり、式中、
Xはそれぞれ独立して脱離基であり,R 1 はC 8 〜C 16 アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH 2 −基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC 5 〜C 50 アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH 2 −基がヒドロキシで置換されているC 5 〜C 50 アルキレンである、
アミンポリマー。
(項目52)
R 3 およびR 31 が、独立して分岐C 3 〜C 20 アルキレン、または1つ以上の−CH 2 −基がヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルコキシもしくはアリールオキシで置換されているC 1 〜C 20 アルキレンである、項目51に記載のアミンポリマー。
(項目53)
R 3 およびR 31 が独立して分岐C 3 〜C 20 アルキレンである、項目52に記載のアミンポリマー。
(項目54)
R 4 がメチルである、項目51〜53のいずれか1項に記載のアミンポリマー。
(項目55)
R 2 がC 2 〜C 4 アルキレンである、項目51〜54のいずれか1項に記載のアミンポリマー。
(項目56)
R 3 がC 10 〜C 12 アルキレンである、項目51〜55のいずれか1項に記載のアミンポリマー。
(項目57)
R 31 がC 10 〜C 12 アルキレンである、項目51〜56のいずれか1項に記載のアミンポリマー。
(項目58)
アミンモノマーと架橋モノマーとの重合により生じた反復単位を含むアミンポリマーであって、
前記アミンモノマーが構造:
を有する式8または9のアミンであり、式中、
R 2 はC 2 〜C 14 アルキレンであり;
R 3 およびR 31 は独立してC 1 〜C 20 アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH 2 −基がアミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC 2 〜C 20 アルキレンであり;
R 4 は独立して水素またはC 1 〜C 12 アルキルであり;
R 11 およびR 12 は独立して水素またはアルキルであり;
前記架橋モノマーがエピクロロヒドリン、グアニジン、グアニジウム塩、式X−R 1 −Xを有する化合物またはそれらの組合せであり、式中、
Xはそれぞれ独立して脱離基であり、R 1 はC 8 〜C 16 アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH 2 −基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC 5 〜C 50 アルキレン、またはアルキレン基の1つ以上の−CH 2 −基がヒドロキシで置換されているC 5 〜C 50 アルキレンである、
アミンモノマー。
(項目59)
R 3 およびR 31 が独立して分岐C 3 〜C 20 アルキレン、または1つ以上の−CH 2 −基がヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルコキシもしくはアリールオキシで置換されているC 1 〜C 20 アルキレンである、項目58に記載のアミンポリマー。
(項目60)
R 3 およびR 31 が独立して分岐C 3 〜C 20 アルキレンである、項目59に記載のアミンポリマー。
(項目61)
R 4 が水素またはメチルである、項目58〜60のいずれか1項に記載のアミンポリマー。
(項目62)
R 2 がC 2 〜C 4 アルキレンである、項目58〜61のいずれか1項に記載のアミンポリマー.
(項目63)
R 3 がC 10 〜C 12 アルキレンである、項目58〜62のいずれか1項に記載のアミンポリマー
(項目64)
R 31 がC 10 〜C 12 アルキレンである、項目58〜63のいずれか1項に記載のアミンポリマー
(項目65)
前記アミンモノマーが式8の構造を有する、項目58〜64のいずれか1項に記載のアミンポリマー。
(項目66)
前記アミンモノマーが式9の構造を有する、項目58〜61、63および64のいずれか1項に記載のアミンポリマー.
(項目67)
式NR 11 R 12 −R 1 −NR 11 R 12 を有するアミンモノマーをさらに含み、式中、
R 1 はC 2 〜C 16 アルキレン,アリーレン,ジメチルビフェニル、またはアルキレン基の1つ以上の−CH 2 −基がアミン、アミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているC 2 〜C 50 アルキレンであり;
R 11 およびR 12 は独立して水素またはアルキルである、
項目58〜66のいずれか1項に記載のアミンポリマー。
(項目68)
アミンモノマーと架橋モノマーとの重合により生じた反復単位を含むアミンポリマーであって、
前記アミンモノマーが構造:
を有し、
前記架橋モノマーがエピクロロヒドリンである、
アミンモノマー。
(項目69)
胆汁酸に対する結合親和性が、in vitroアッセイAを用いた測定で少なくとも0.40mmol/gである、項目1〜68のいずれか1項に記載のアミンポリマー。
(項目70)
胆汁酸に対する結合能が、in vitroアッセイBを用いた測定で少なくとも2.22mmol/gである、項目1〜68のいずれか1項に記載のアミンポリマー。
(項目71)
西洋型食餌を与えた雄性ゴールデンシリアンハムスター(Golden Syrian
hamster)における0.5%の用量での測定で、in vivo結合能がコレセベラム塩酸塩よりも少なくとも25%大きい、項目1〜70のいずれか1項に記載のアミンポリマー。
(項目72)
前記in vivo結合能が、コレセベラム塩酸塩よりも少なくとも50%大きい、項目71に記載のアミンポリマー。
(項目73)
前記in vivo結合能が、コレセベラム塩酸塩よりも少なくとも75%大きい、項目71に記載のアミンポリマー。
(項目74)
前記in vivo結合能が、コレセベラム塩酸塩よりも少なくとも100%大きい、項目71に記載のアミンポリマー。
(項目75)
in vivo測定の糞便中の胆汁酸のうち、少なくとも11%の一次胆汁酸が糞便中に存在する、項目1〜74のいずれか1項に記載のアミンポリマー。
(項目76)
in vivo測定の糞便中の胆汁酸のうち、少なくとも15%の一次胆汁酸が糞便中に存在する、項目1〜74のいずれか1項に記載のアミンポリマー。
(項目77)
膨潤率が約2〜約100である、項目1〜76のいずれか1項に記載のアミンポリマー。
(項目78)
膨潤率が約2〜約20である、項目77に記載のアミンポリマー。
(項目79)
膨潤率が約2〜約10である、項目77に記載のアミンポリマー。
(項目80)
ガラス転移温度が0℃より高い、項目1〜79のいずれか1項に記載のアミンポリマー。
(項目81)
ガラス転移温度が25℃より高い、項目80に記載のアミンポリマー。
(項目82)
塩形態であり、Cl − 、Br − 、CH 3 OSO 3 − 、HSO 4 − 、SO 4 2− 、硝酸、HCO 3 − 、CO 3 2− 、酢酸、乳酸、リン酸、ヒドロリン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、リンゴ酸、ピルビン酸、マロン酸、安息香酸、グルクロン酸、シュウ酸、アセチルグリシン酸、コハク酸、プロピオン酸、酪酸、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、葉酸、アミノ酸誘導体、ヌクレオチド、脂質、リン脂質またはそれらの組合せの対イオンを有する、項目1〜81のいずれか1項に記載のアミンポリマー。
(項目83)
前記対イオンが、Cl − 、Br − 、CO 3 2− 、クエン酸またはそれらの組合せである、項目82に記載のアミンポリマー。
(項目84)
平均直径が約50ミクロン〜約100ミクロンである、項目1〜83のいずれか1項に記載のアミンポリマー。
(項目85)
前記粒子がビーズである、項目84に記載のアミンポリマー。
(項目86)
前記ビーズが実質的に球状のビーズである、項目85に記載のアミンポリマー。
(項目87)
薬学的に許容される添加剤と、項目1〜86のいずれか1項に記載のアミンポリマーとを含む、医薬組成物。
(項目88)
自由流動性粉末である、項目1〜87のいずれか1項に記載のアミンポリマーまたは医薬組成物。
(項目89)
動物対象の血清LDLコレステロールを低下させる方法であって、有効量の項目1〜86のいずれか1項に記載のアミンポリマーまたは項目87もしくは88に記載の医薬組成物を、それを必要とする動物対象に投与することを含む方法。
(項目90)
動物対象の糖尿病を治療する方法であって、有効量の項目1〜86のいずれか1項に記載のアミンポリマーまたは項目87もしくは88に記載の医薬組成物を、それを必要とする動物対象に投与することを含む方法。
(項目91)
動物対象のアルツハイマー病、非アルコール性脂肪性肝炎、そう痒症、IBS−Dまたは特発性胆汁酸吸収不良を治療する方法であって、有効量の項目1〜86のいずれか1項に記載のアミンポリマーまたは項目87もしくは88に記載の医薬組成物を、それを必要とする動物対象に投与することを含む方法。
(項目92)
動物対象から胆汁酸塩を除去する方法であって、有効量の項目1〜86のいずれか1項に記載のアミンポリマーまたは項目87もしくは88に記載の医薬組成物を、それを必要とする動物対象に投与することを含む方法。
(項目93)
脂質異常症を治療する薬剤を動物対象に投与することをさらに含む、項目89〜92のいずれか1項に記載の方法。
(項目94)
脂質異常症を治療する前記薬剤が、動物対象に対するヒドロキシメチル−グルタリル−補酵素A(HMG−CoA)還元酵素阻害剤、フィブラート、コレステロール吸収阻害剤、ナイアシン(すなわち、ニコチン酸またはそれらの誘導体)、フィトステロール、腸リパーゼ阻害剤、腸もしくは分泌ホスホリパーゼA2阻害剤、Apo−B100の合成もしくは正常な活性の阻害剤、ApoAの合成もしくは正常な活性のアゴニスト、またはコレステロールの吸収もしくは代謝を調節する任意の薬剤、またはそれらの組合せである、項目93に記載の方法。
(項目95)
前記アミンポリマーと、脂質異常症を治療する前記薬剤、またはそれらの組合せを同時に前記動物対象に投与する、項目93または94に記載の方法。
(項目96)
前記アミンポリマーと、脂質異常症を治療する前記薬剤、またはそれらの組合せを逐次的に動物対象に投与する、項目93または94に記載の方法。
(項目97)
脂質異常症を治療する前記薬剤がHMG−CoA還元酵素阻害剤であり、前記HMG−CoA還元酵素阻害剤がアトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンおよびそれらの組合せからなる群より選択されるスタチンを含む、項目94〜96のいずれか1項に記載の方法。
(項目98)
脂質異常症を治療する前記薬剤がフィブラートであり、前記フィブラートがベンザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、フェノフィブラートまたはそれらの組合せを含む、項目94〜96のいずれか1項に記載の方法。
(項目99)
脂質異常症を治療する前記薬剤がコレステロール吸収阻害剤であり、前記コレステロール吸収阻害剤がエゼチミブを含む、項目94〜96のいずれか1項に記載の方法。
(項目100)
前記対象が重篤な胃腸管有害事象を経験しない1日用量での前記アミンポリマーによる治療の2、4、12、26、52週間以上後に、平均血清LDLが少なくとも15%減少する、項目89〜99のいずれか1項に記載の方法。
(項目101)
前記対象が重篤な胃腸管有害事象を経験しない1日用量での前記アミンポリマーによる治療の2、4、12、26、52週間以上後に、平均血清LDLが少なくとも20%減少する、項目100に記載の方法。
(項目102)
前記対象が重篤な胃腸管有害事象を経験しない1日用量での前記アミンポリマーによる治療の2、4、12、26、52週間以上後に、平均血清LDLが少なくとも25%減少する、項目100に記載の方法。
(項目103)
前記対象が重篤な胃腸管有害事象を経験しない1日用量での前記アミンポリマーによる治療の2、4、12、26、52週間以上後に、平均血清LDLが少なくとも30%減少する、項目100に記載の方法。
(項目104)
6.0g/日以下の1日用量での前記アミンポリマーによる治療の2、4、12、26、52週間以上後に、平均血清LDLが少なくとも15%減少する、項目89〜99のいずれか1項に記載の方法。
(項目105)
6.0g/日以下の1日用量での前記アミンポリマーによる治療の2、4、12、26、52週間以上後に、平均血清LDLが少なくとも20%減少する、項目104に記載の方法。
(項目106)
6.0g/日以下の1日用量での前記アミンポリマーによる治療の2、4、12、26、52週間以上後に、平均血清LDLが少なくとも25%減少する、項目104に記載の方法。
(項目107)
6.0g/日以下の1日用量での前記アミンポリマーによる治療の2、4、12、26、52週間以上後に、平均血清LDLが少なくとも30%減少する、項目104に記載の方法。
(項目108)
前記動物対象が原発性高脂血症または冠動脈心疾患を有する、項目89〜107のいずれか1項に記載の方法。
(項目109)
II型糖尿病を有する動物対象の血糖コントロールを改善する方法であって、有効量の項目1〜86のいずれか1項に記載のアミンポリマーまたは項目87もしくは88に記載の医薬組成物を、前記動物対象に投与することを含む方法。
(項目110)
糖尿病を治療する薬剤を前記動物対象に投与することをさらに含む、項目89〜99のいずれか1項に記載の方法。
(項目111)
前記アミンポリマーと、糖尿病を治療する前記薬剤、またはそれらの組合せを同時に前記動物対象に投与する、項目110に記載の方法。
(項目112)
前記アミンポリマーと、糖尿病を治療する前記薬剤、またはそれらの組合せを逐次的に前記動物対象に投与する、項目110に記載の方法。
(項目113)
糖尿病を治療する前記薬剤がスルホニル尿素、ビグアニド、グリタゾン、チアゾリジンジオン、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)の活性化因子、α−グルコシダーゼ阻害剤、カリウムチャネルアンタゴニスト、アルドース還元酵素阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、レチノイドX受容体(RXR)アンタゴニスト、ファルネソイドX受容体(FXR)アゴニスト、FXRアンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)、GLP−1類似体、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−IV)阻害剤、アミリン、アミリン類似体、SGLT2阻害剤、インスリン、インスリン分泌促進物質、甲状腺ホルモン、甲状腺ホルモン類似体またはそれらの組合せである、項目110〜112のいずれか1項に記載の方法。
(項目114)
糖尿病を治療する前記薬剤がビグアニドであり、ビグアニジンがメトホルミン、ブホルミン、フェンホルミンまたはそれらの組合せである、項目113に記載の方法。
(項目115)
糖尿病を治療する前記薬剤がチアゾリジンジオンであり、前記チアゾリジンジオンがピオグリタゾン、リボグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾンまたはそれらの組合せである、項目113に記載の方法。
(項目116)
糖尿病を治療する前記薬剤がスルホニル尿素であり、前記スルホニル尿素がアセトヘキサミド、クロルプロパミド、トルブタミド、トラザミド、グリピジド、グリクラジド、グリベンクラミド、グリキドン、グリクロピラミド、グリメピリドまたはそれらの組合せである、項目113に記載の方法。
(項目117)
糖尿病を治療する前記薬剤がDPP−IV阻害剤であり、前記DPP−IV阻害剤がアログリプチン、リナグリプチン、サクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチンまたはそれらの組合せである、項目113に記載の方法。
(項目118)
糖尿病を治療する前記薬剤がGLP−1類似体であり、前記GLP−1類似体がエクセナチド、リラグルチド、アルビグルチドまたはそれらの組合せである、項目113に記載の方法。
(項目119)
前記対象が重篤な胃腸管有害事象を経験しない1日用量での前記アミンポリマーによる治療の18週間後に、糖化ヘモグロビン(Hb A1c )が少なくとも0.5%低下する、項目109〜118のいずれか1項に記載の方法。
(項目120)
前記対象が重篤な胃腸管有害事象を経験しない1日用量での前記アミンポリマーによる治療の18週間後に、空腹時血糖が少なくとも14mg/dL(0.8mmol/L)低下する、項目109〜118のいずれか1項に記載の方法。
(項目121)
6.0g/日以下の用量での前記アミンポリマーによる治療の18週間後に、糖化ヘモグロビン(Hb A1c )が少なくとも0.5%減少する、項目109〜118のいずれか1項に記載の方法。
(項目122)
6.0g/日以下の用量での前記アミンポリマーによる治療の18週間後に、空腹時血糖が少なくとも14mg/dL(0.8mmol/L)低下する、項目109〜118のいずれか1項に記載の方法。
(項目123)
前記動物対象がヒトである、項目109〜122のいずれか1項に記載の方法。
(項目124)
1日当たり4単位用量未満の前記アミンポリマーを投与する、項目89〜123のいずれか1項に記載の方法。
(項目125)
1日当たり3単位用量未満の前記アミンポリマーを投与する、項目89〜123のいずれか1項に記載の方法。
(項目126)
前記アミンポリマーを1日に1回投与する、項目89〜123のいずれか1項に記載の方法。
(項目127)
前記アミンポリマーをチュアブルもしくは口腔内崩壊錠、液体、粉末、小袋内に含まれる粉末、軟ゼラチンカプセルまたは硬ゼラチンカプセルの形態で投与する、項目89〜123のいずれか1項に記載の方法。
(項目128)
1日1回または1日2回投与される前記ポリマーの1日量が、1日3回投与される同じポリマーの同じ1日量の少なくとも75%の胆汁酸結合能を有する、項目89〜127のいずれか1項に記載の方法。
(項目129)
1日1回または1日2回投与される前記ポリマーの1日量が、1日3回投与される同じポリマーまたは同じ組成物の同じ1日量の少なくとも85%の胆汁酸結合能を有する、項目128に記載の方法。
(項目130)
1日1回または1日2回投与される前記ポリマーの1日量が、1日3回投与される同じポリマーまたは同じ組成物の同じ1日量の少なくとも95%の胆汁酸結合能を有する、項目128に記載の方法。
(項目131)
前記ポリマーを1日1回または1日2回摂取した対象の25%未満が、軽度または中等度の胃腸管有害事象を経験する、項目89〜130のいずれか1項に記載の方法。
(項目132)
1日1回または1日2回投与される前記ポリマーまたは組成物の忍容性が、1日3回投与される同じ1日量の同じポリマーまたは同じ組成物とほぼ実質的に同じである、項目89〜131のいずれか1項に記載の方法。
(項目133)
前記1日量が少なくとも2グラムのポリマーである、項目128〜132のいずれか1項に記載の方法。
(項目134)
前記1日量が少なくとも4グラムのポリマーである、項目133に記載の方法。
(項目135)
前記1日量が少なくとも6グラムのポリマーである、項目133に記載の方法。
(項目136)
前記ポリマーの沈降物降伏応力が4000Pa未満である、項目128〜135のいずれか1項に記載の方法。
(項目137)
前記ポリマーの沈降物降伏応力が3000Pa未満である、項目136に記載の方法。
(項目138)
前記ポリマーの沈降物降伏応力が2500Pa未満である、項目136に記載の方法。
(項目139)
前記ポリマーの水和および沈降により形成されるポリマー粒子の塊の粘度が約2,500,000Pa・s未満であり、前記粘度が0.01秒 −1 のずり速度で測定される、項目128〜138のいずれか1項に記載の方法。
(項目140)
沈降した前記粒子の塊の粘度が2,000,000Pa・s未満である、項目139に記載の方法。
(項目141)
沈降した前記粒子の塊の粘度が1,500,000Pa・s未満である、項目139に記載の方法。
(項目142)
沈降した前記粒子の塊の粘度が1,000,000Pa・s未満である、項目139に記載の方法。
(項目143)
沈降した前記粒子の塊の粘度が500,000Pa・s未満である、項目139に記載の方法。
(項目144)
乾燥形態のポリマー粒子の圧縮性指数が約30未満であり、前記圧縮性指数が100 * (TD−BD)/TDで定義され、BDおよびTDがそれぞれ体積密度およびタップ密度である、項目138〜143のいずれか1項に記載の方法。
(項目145)
前記圧縮性指数が約25未満である、項目144に記載の方法。
(項目146)
前記圧縮性指数が約20未満である、項目144に記載の方法。
(項目147)
前記圧縮性指数が約15未満である、項目144に記載の方法。
(項目148)
前記圧縮性指数が約10未満である、項目144に記載の方法。
(項目149)
前記アミンモノマーと前記架橋モノマーとを接触させることを含む、項目1〜86のいずれか1項に記載のアミンポリマーを調製するための工程。
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