JP2003081836A - 低ナトリウム血症改善薬 - Google Patents
低ナトリウム血症改善薬Info
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- JP2003081836A JP2003081836A JP2002191635A JP2002191635A JP2003081836A JP 2003081836 A JP2003081836 A JP 2003081836A JP 2002191635 A JP2002191635 A JP 2002191635A JP 2002191635 A JP2002191635 A JP 2002191635A JP 2003081836 A JP2003081836 A JP 2003081836A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 低ナトリウム血症の予防又は治療のための医
薬を提供する。 【解決手段】 下記の式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1A及びＲ1Bはそれぞれ独立に水素原子、有機
酸残基、又はリン酸残基を示し；Ｒ2は水素原子又は低
級アルキル基を示し；Ｒ3は水素原子又は低級アルキル
基を示し；Ｒ4は水酸基を示し、かつＲ5は水素原子を示
すか、あるいはＲ4及びＲ5が一緒になってオキソ基を示
し；----は単結合又は二重結合を示す）で表される化合
物又は生理学的に許容されるその塩（例えばヒドロコル
チゾン又はコハク酸ヒドロコルチゾンナトリウムなど）
を有効成分として含む低ナトリウム血症の予防及び／又
は治療のための医薬。
薬を提供する。 【解決手段】 下記の式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1A及びＲ1Bはそれぞれ独立に水素原子、有機
酸残基、又はリン酸残基を示し；Ｒ2は水素原子又は低
級アルキル基を示し；Ｒ3は水素原子又は低級アルキル
基を示し；Ｒ4は水酸基を示し、かつＲ5は水素原子を示
すか、あるいはＲ4及びＲ5が一緒になってオキソ基を示
し；----は単結合又は二重結合を示す）で表される化合
物又は生理学的に許容されるその塩（例えばヒドロコル
チゾン又はコハク酸ヒドロコルチゾンナトリウムなど）
を有効成分として含む低ナトリウム血症の予防及び／又
は治療のための医薬。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、脳血管障害、頭部
外傷、又は脳腫瘍などの頭蓋内疾患、代謝性障害、中枢
性疾患、あるいは薬物投与などにより生じる低ナトリウ
ム血症の予防及び／又は治療のための医薬に関するもの
である。
外傷、又は脳腫瘍などの頭蓋内疾患、代謝性障害、中枢
性疾患、あるいは薬物投与などにより生じる低ナトリウ
ム血症の予防及び／又は治療のための医薬に関するもの
である。
【０００２】
【従来の技術】細胞内外の水分量および浸透圧維持は、
体内環境のホメオスターシス維持において非常に重要で
ある。通常、血漿浸透圧は285〜295 mOsm/Lの範囲内に
維持されている。ナトリウムイオンは細胞外液中の最も
多い陽イオンであり、ナトリウムイオンに伴う陰イオン
（クロールイオン、炭酸イオン）と合わせれば、血漿浸
透圧を構成する溶質の約95％以上を占めることになる。
従って、血漿浸透圧は血清ナトリウム濃度によって大き
く左右されると言える。通常、この血清ナトリウム濃度
は通常135〜145 mEq/Lに維持されているが、血清ナトリ
ウム濃度および血漿浸透圧を主に調節しているのは、視
床下部で産生され下垂体後葉から分泌される抗利尿ホル
モンと、同じく視床下部にある渇中枢、そして循環血液
量と血管抵抗性の調節系のレニン−アンギオテンシン−
アルドステロン系である。これらのナトリウム制御系に
異常が生じると、高ナトリウム血症や低ナトリウム血症
が起こる。
体内環境のホメオスターシス維持において非常に重要で
ある。通常、血漿浸透圧は285〜295 mOsm/Lの範囲内に
維持されている。ナトリウムイオンは細胞外液中の最も
多い陽イオンであり、ナトリウムイオンに伴う陰イオン
（クロールイオン、炭酸イオン）と合わせれば、血漿浸
透圧を構成する溶質の約95％以上を占めることになる。
従って、血漿浸透圧は血清ナトリウム濃度によって大き
く左右されると言える。通常、この血清ナトリウム濃度
は通常135〜145 mEq/Lに維持されているが、血清ナトリ
ウム濃度および血漿浸透圧を主に調節しているのは、視
床下部で産生され下垂体後葉から分泌される抗利尿ホル
モンと、同じく視床下部にある渇中枢、そして循環血液
量と血管抵抗性の調節系のレニン−アンギオテンシン−
アルドステロン系である。これらのナトリウム制御系に
異常が生じると、高ナトリウム血症や低ナトリウム血症
が起こる。
【０００３】一般に、血清ナトリウム濃度が135 mEq/L
以下を低ナトリウム血症といい、低ナトリウム血症は、
臨床上最も頻度の高い水・電解質異常である。低ナトリ
ウム血症が発症するのは、水とナトリウムの摂取と排泄
のバランスが崩れ、その調節能力を超えた場合である。
以下を低ナトリウム血症といい、低ナトリウム血症は、
臨床上最も頻度の高い水・電解質異常である。低ナトリ
ウム血症が発症するのは、水とナトリウムの摂取と排泄
のバランスが崩れ、その調節能力を超えた場合である。
【０００４】薬剤投与が原因となる低ナトリウム血症に
は、利尿薬によるものと、アルギニンバソプレッシンの
分泌あるいはその腎作用に影響を与える薬物｛(1)抗利
尿ホルモン作用を持つ薬物（デスモプレッシン、オキシ
トシン等）、(2)経口血糖降下薬（クロルプロパミド、
トルブタミド等）、(3)カルバマゼピン、(4)抗腫瘍薬
（ビンクリスチン、シクロフォスファミド等）、(5)抗
精神病薬（フェノチアジン系薬物、ブチロフェノン系薬
物、三環系抗うつ薬、抗うつ薬等）、(6)麻薬（モルヒ
ネ等）、(7)非ステロイド系抗炎症薬、(8)クロフィブレ
ート、(9)その他｝によるものの２種類に大別される。
は、利尿薬によるものと、アルギニンバソプレッシンの
分泌あるいはその腎作用に影響を与える薬物｛(1)抗利
尿ホルモン作用を持つ薬物（デスモプレッシン、オキシ
トシン等）、(2)経口血糖降下薬（クロルプロパミド、
トルブタミド等）、(3)カルバマゼピン、(4)抗腫瘍薬
（ビンクリスチン、シクロフォスファミド等）、(5)抗
精神病薬（フェノチアジン系薬物、ブチロフェノン系薬
物、三環系抗うつ薬、抗うつ薬等）、(6)麻薬（モルヒ
ネ等）、(7)非ステロイド系抗炎症薬、(8)クロフィブレ
ート、(9)その他｝によるものの２種類に大別される。
【０００５】脳神経外科患者において遭遇する低ナトリ
ウム血症の原因としては、偽性低ナトリウム血症（血漿
浸透圧は正常か高値）および真性低ナトリウム血症（血
漿浸透圧は低値）がある。偽性低ナトリウム血症を示す
例として高血糖、高脂血症、高蛋白血漿があり、真性低
ナトリウム血症を示す例としてナトリウム欠乏症（腎外
性体液喪失、腎性体液喪失、ナトリウム摂取量の減少
等）、中枢性低ナトリウム血症、水・ナトリウム過剰症
（浮腫性疾患等）がある。
ウム血症の原因としては、偽性低ナトリウム血症（血漿
浸透圧は正常か高値）および真性低ナトリウム血症（血
漿浸透圧は低値）がある。偽性低ナトリウム血症を示す
例として高血糖、高脂血症、高蛋白血漿があり、真性低
ナトリウム血症を示す例としてナトリウム欠乏症（腎外
性体液喪失、腎性体液喪失、ナトリウム摂取量の減少
等）、中枢性低ナトリウム血症、水・ナトリウム過剰症
（浮腫性疾患等）がある。
【０００６】特にクモ膜下出血、脳内出血、又は脳梗塞
などの脳卒中、頭部外傷、あるいは脳腫瘍などの頭蓋内
疾患における中枢性低ナトリウム血症は、発症原因によ
り抗利尿ホルモン分泌不適切症候群(SIADH：Syndrome o
f Inappropriate Secretion ofAntidiuretic Hormone）
と脳性塩分喪失症候群(CSWS：Cerebral Salt WastingSy
ndrome）の２つに分類できると考えられている。SIADH
及びCSWSは病態も異なるが、ナトリウムの持続的な尿中
排泄を特徴としており、いずれの病態でもナトリウムの
補給が必須とされている。
などの脳卒中、頭部外傷、あるいは脳腫瘍などの頭蓋内
疾患における中枢性低ナトリウム血症は、発症原因によ
り抗利尿ホルモン分泌不適切症候群(SIADH：Syndrome o
f Inappropriate Secretion ofAntidiuretic Hormone）
と脳性塩分喪失症候群(CSWS：Cerebral Salt WastingSy
ndrome）の２つに分類できると考えられている。SIADH
及びCSWSは病態も異なるが、ナトリウムの持続的な尿中
排泄を特徴としており、いずれの病態でもナトリウムの
補給が必須とされている。
【０００７】低ナトリウム血症の治療方法は病態によっ
て異なるが、主にナトリウムを補給することが行われて
いる。しかしながら、ナトリウムの補給は、尿量を増や
し、また、ナトリウムも速やかに尿中に排泄されるた
め、効果がほとんどない。従って、このような低ナトリ
ウム血症患者に対する、より安全で有用な治療薬が求め
られていた。
て異なるが、主にナトリウムを補給することが行われて
いる。しかしながら、ナトリウムの補給は、尿量を増や
し、また、ナトリウムも速やかに尿中に排泄されるた
め、効果がほとんどない。従って、このような低ナトリ
ウム血症患者に対する、より安全で有用な治療薬が求め
られていた。
【０００８】中枢性低ナトリウム血症に対して鉱質コル
チコイドであるフルドロコルチゾンが治療効果を示すこ
とが知られている（脳神経, 47, pp.671-674, 1995; J.
Neurosurg, 91, pp.947-952, 1999）。しかしながら、
このフルドロコルチゾンはナトリウム濃度の改善効果は
高いものの、カリウム濃度に対する影響が大きいこと、
また心不全を惹起しやすいことなど、臨床適用に危険を
伴うという問題を有していた。また、本剤は錠剤である
が、頭蓋内疾患における中枢性低ナトリウム血症の患者
に対しては錠剤の経口投与が不可能であり、錠剤を粉末
状にして経管的に投与することが必要となる。このため
不確実な投与となる可能性があり、術後管理が難しい場
合も考えられる。このことからも低ナトリウム血症に対
して注射剤として投与可能な治療薬の提供が所望されて
いる。
チコイドであるフルドロコルチゾンが治療効果を示すこ
とが知られている（脳神経, 47, pp.671-674, 1995; J.
Neurosurg, 91, pp.947-952, 1999）。しかしながら、
このフルドロコルチゾンはナトリウム濃度の改善効果は
高いものの、カリウム濃度に対する影響が大きいこと、
また心不全を惹起しやすいことなど、臨床適用に危険を
伴うという問題を有していた。また、本剤は錠剤である
が、頭蓋内疾患における中枢性低ナトリウム血症の患者
に対しては錠剤の経口投与が不可能であり、錠剤を粉末
状にして経管的に投与することが必要となる。このため
不確実な投与となる可能性があり、術後管理が難しい場
合も考えられる。このことからも低ナトリウム血症に対
して注射剤として投与可能な治療薬の提供が所望されて
いる。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題及び課題を解決するため
の手段】本発明の課題は、低ナトリウム血症の予防及び
／又は治療に有用な医薬を提供することにある。特に、
カリウムなどの他のイオンに対する影響を軽減した低ナ
トリウム血症の予防及び／又は治療のための医薬を提供
することが本発明の課題である。本発明者等は上記課題
を解決するために鋭意検討を行った結果、ヒドロコルチ
ゾンなどの特定のステロイド化合物が、低ナトリウム血
症に対する予防及び／又は治療効果を有しており、しか
もカリウム濃度に対してほとんど影響を及ぼさないこと
を見出した。本発明は上記の知見を基にして完成された
ものである。
の手段】本発明の課題は、低ナトリウム血症の予防及び
／又は治療に有用な医薬を提供することにある。特に、
カリウムなどの他のイオンに対する影響を軽減した低ナ
トリウム血症の予防及び／又は治療のための医薬を提供
することが本発明の課題である。本発明者等は上記課題
を解決するために鋭意検討を行った結果、ヒドロコルチ
ゾンなどの特定のステロイド化合物が、低ナトリウム血
症に対する予防及び／又は治療効果を有しており、しか
もカリウム濃度に対してほとんど影響を及ぼさないこと
を見出した。本発明は上記の知見を基にして完成された
ものである。
【００１０】すなわち、本発明は、下記の式（Ｉ）：
【化２】
（式中、Ｒ1A及びＲ1Bはそれぞれ独立に水素原子、有機
酸残基、又はリン酸残基を示し；Ｒ2は水素原子又は低
級アルキル基を示し；Ｒ3は水素原子又は低級アルキル
基を示し；Ｒ4は水酸基を示し、かつＲ5は水素原子を示
すか、あるいはＲ4及びＲ5が一緒になってオキソ基を示
し；----は単結合又は二重結合を示す）で表される化合
物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含
む低ナトリウム血症の予防及び／又は治療のための医薬
を提供するものである。
酸残基、又はリン酸残基を示し；Ｒ2は水素原子又は低
級アルキル基を示し；Ｒ3は水素原子又は低級アルキル
基を示し；Ｒ4は水酸基を示し、かつＲ5は水素原子を示
すか、あるいはＲ4及びＲ5が一緒になってオキソ基を示
し；----は単結合又は二重結合を示す）で表される化合
物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含
む低ナトリウム血症の予防及び／又は治療のための医薬
を提供するものである。
【００１１】本発明の好ましい態様によれば、Ｒ1Aが水
素原子又は−Ｃ(Ｏ)ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＮａであり、Ｒ1B
が水素原子であり、Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3が水素原
子又は低級アルキル基であり、Ｒ4が水酸基であり、Ｒ5
が水素原子であり、----が単結合又は二重結合である上
記の医薬；及びヒドロコルチゾン又はコハク酸ヒドロコ
ルチゾンナトリウムを有効成分として含む上記の医薬が
提供される。また、低ナトリウム血症の予防及び／又は
治療のための上記の医薬；脳卒中（例えば、クモ膜下出
血、脳内出血、若しくは脳梗塞）、頭部外傷、又は脳腫
瘍に起因する低ナトリウム血症の予防及び／又は治療の
ための上記の医薬も本発明により提供される。
素原子又は−Ｃ(Ｏ)ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＮａであり、Ｒ1B
が水素原子であり、Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3が水素原
子又は低級アルキル基であり、Ｒ4が水酸基であり、Ｒ5
が水素原子であり、----が単結合又は二重結合である上
記の医薬；及びヒドロコルチゾン又はコハク酸ヒドロコ
ルチゾンナトリウムを有効成分として含む上記の医薬が
提供される。また、低ナトリウム血症の予防及び／又は
治療のための上記の医薬；脳卒中（例えば、クモ膜下出
血、脳内出血、若しくは脳梗塞）、頭部外傷、又は脳腫
瘍に起因する低ナトリウム血症の予防及び／又は治療の
ための上記の医薬も本発明により提供される。
【００１２】さらに、上記の医薬の製造のための上記の
式（Ｉ）で表される化合物の使用；低ナトリウム血症の
予防及び／又は治療方法であって、上記一般式（Ｉ）で
表される化合物の予防及び／又は治療有効量をヒトを含
む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；低ナトリウム
血症が頭蓋内疾患（例えば、脳血管障害、頭部外傷、若
しくは脳腫瘍）、代謝性障害、中枢性疾患、又は薬物投
与に起因するものである上記の方法；及び低ナトリウム
血症が脳卒中（例えば、クモ膜下出血、脳内出血、若し
くは脳梗塞）、頭部外傷、又は脳腫瘍に起因するもので
ある上記の方法が本発明により提供される。
式（Ｉ）で表される化合物の使用；低ナトリウム血症の
予防及び／又は治療方法であって、上記一般式（Ｉ）で
表される化合物の予防及び／又は治療有効量をヒトを含
む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；低ナトリウム
血症が頭蓋内疾患（例えば、脳血管障害、頭部外傷、若
しくは脳腫瘍）、代謝性障害、中枢性疾患、又は薬物投
与に起因するものである上記の方法；及び低ナトリウム
血症が脳卒中（例えば、クモ膜下出血、脳内出血、若し
くは脳梗塞）、頭部外傷、又は脳腫瘍に起因するもので
ある上記の方法が本発明により提供される。
【００１３】
【発明の実施の形態】本明細書において低級アルキル基
という場合には、直鎖状、分枝鎖状、環状、及びそれら
の組み合わせからなるアルキル基を包含しており、低級
とは炭素数１個から６個程度、好ましくは炭素数１個か
ら４個程度を意味する。Ｒ2が示す低級アルキル基とし
てはメチル基が好ましく、Ｒ3が示す低級アルキル基と
してはメチル基が好ましい。式（Ｉ）中、Ｒ2の結合に
ついての波線はＲ2の結合がα又はβのいずれかである
ことを示す。
という場合には、直鎖状、分枝鎖状、環状、及びそれら
の組み合わせからなるアルキル基を包含しており、低級
とは炭素数１個から６個程度、好ましくは炭素数１個か
ら４個程度を意味する。Ｒ2が示す低級アルキル基とし
てはメチル基が好ましく、Ｒ3が示す低級アルキル基と
してはメチル基が好ましい。式（Ｉ）中、Ｒ2の結合に
ついての波線はＲ2の結合がα又はβのいずれかである
ことを示す。
【００１４】Ｒ1Aは水素原子又は有機酸残基であること
が好ましく、さらに好ましくは水素原子又は−Ｃ(Ｏ)Ｃ
Ｈ2ＣＨ2ＣＯＯＨである。Ｒ1Bは水素原子又は有機酸残
基であることが好ましく、さらに好ましくは水素原子で
ある。Ｒ2及びＲ3はそれぞれ水素原子であることが好ま
しい。また、Ｒ4が水酸基であり、かつＲ5が水素原子で
あることが好ましく、----は単結合であることが好まし
い。
が好ましく、さらに好ましくは水素原子又は−Ｃ(Ｏ)Ｃ
Ｈ2ＣＨ2ＣＯＯＨである。Ｒ1Bは水素原子又は有機酸残
基であることが好ましく、さらに好ましくは水素原子で
ある。Ｒ2及びＲ3はそれぞれ水素原子であることが好ま
しい。また、Ｒ4が水酸基であり、かつＲ5が水素原子で
あることが好ましく、----は単結合であることが好まし
い。
【００１５】Ｒ1A又はＲ1Bが有機酸残基又はリン酸残基
である場合には、それぞれカルボキシエステル基または
リン酸エステル基が形成されるが、有機酸残基又はリン
酸残基の種類は特に限定されない。例えば、有機酸残基
としてはコハク酸残基などを例示することができるが、
コハク酸残基のように結合に関与しないカルボキシル基
などを有する場合には、式（Ｉ）で表される化合物は塩
基付加塩を形成する場合がある。酸付加塩の種類は生理
学的に許容されるものであれば特に限定されないが、例
えば、ナトリウム塩、カリウム塩などの金属塩が好適で
あり、コハク酸残基の場合には特にナトリウム塩が好ま
しい。
である場合には、それぞれカルボキシエステル基または
リン酸エステル基が形成されるが、有機酸残基又はリン
酸残基の種類は特に限定されない。例えば、有機酸残基
としてはコハク酸残基などを例示することができるが、
コハク酸残基のように結合に関与しないカルボキシル基
などを有する場合には、式（Ｉ）で表される化合物は塩
基付加塩を形成する場合がある。酸付加塩の種類は生理
学的に許容されるものであれば特に限定されないが、例
えば、ナトリウム塩、カリウム塩などの金属塩が好適で
あり、コハク酸残基の場合には特にナトリウム塩が好ま
しい。
【００１６】本発明の医薬の有効成分として、好ましく
は、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プ
レドニゾロン、メチルプレドニゾロンなど、あるいはこ
れらのステロイド化合物のコハク酸エステル又はそのア
ルカリ金属塩などを挙げることができる。本発明の医薬
の有効成分として、さらに好ましくはヒドロコルチゾン
又はコハク酸ヒドロコルチゾンナトリウムを用いること
ができる。特に好ましくは注射剤として適用可能なコハ
ク酸ヒドロコルチゾンナトリウムを用いることができ
る。もっとも、本発明の医薬の有効成分はこれらの特定
のステロイド化合物に限定されることはない。
は、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プ
レドニゾロン、メチルプレドニゾロンなど、あるいはこ
れらのステロイド化合物のコハク酸エステル又はそのア
ルカリ金属塩などを挙げることができる。本発明の医薬
の有効成分として、さらに好ましくはヒドロコルチゾン
又はコハク酸ヒドロコルチゾンナトリウムを用いること
ができる。特に好ましくは注射剤として適用可能なコハ
ク酸ヒドロコルチゾンナトリウムを用いることができ
る。もっとも、本発明の医薬の有効成分はこれらの特定
のステロイド化合物に限定されることはない。
【００１７】本発明の医薬は、低ナトリウム血症の予防
及び／又は治療に用いることができる。本発明の医薬の
適用対象となる低ナトリウム血症の原因は特に限定され
ず、種々の原因により惹起される低ナトリウム血症を適
用対象とすることができる。例えば、薬物により惹起さ
れる低ナトリウム血症のほか、脳血管障害、頭部外傷、
若しくは脳腫瘍などの頭蓋内疾患、代謝性障害、又は中
枢性疾患などに起因する低ナトリウム血症に有効であ
り、好ましくはクモ膜下出血、脳内出血、若しくは脳梗
塞などの脳卒中、頭部外傷、又は脳腫瘍に起因する低ナ
トリウム血症に有効である。
及び／又は治療に用いることができる。本発明の医薬の
適用対象となる低ナトリウム血症の原因は特に限定され
ず、種々の原因により惹起される低ナトリウム血症を適
用対象とすることができる。例えば、薬物により惹起さ
れる低ナトリウム血症のほか、脳血管障害、頭部外傷、
若しくは脳腫瘍などの頭蓋内疾患、代謝性障害、又は中
枢性疾患などに起因する低ナトリウム血症に有効であ
り、好ましくはクモ膜下出血、脳内出血、若しくは脳梗
塞などの脳卒中、頭部外傷、又は脳腫瘍に起因する低ナ
トリウム血症に有効である。
【００１８】本発明の医薬としては、上記の式（Ｉ）で
表される化合物をそのまま投与してもよいが、通常は有
効成分である上記の式（Ｉ）の化合物と１又は２以上の
製剤用添加物とを含む医薬組成物を調製して投与するこ
とが好ましい。経口投与に適する医薬組成物の例として
は、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散
剤、シロップ剤、溶液剤、又は懸濁剤等を挙げることが
でき、非経口投与に適する医薬組成物の例としては、例
えば、注射剤、点液剤、吸入剤、噴霧剤、坐剤、経皮吸
収剤、経粘膜吸収剤などを挙げることができる。例え
ば、ヒドロコルチゾンを有効成分として含む医薬は臨床
で用いられているので、それを本発明の医薬としてその
まま用いてもよい。
表される化合物をそのまま投与してもよいが、通常は有
効成分である上記の式（Ｉ）の化合物と１又は２以上の
製剤用添加物とを含む医薬組成物を調製して投与するこ
とが好ましい。経口投与に適する医薬組成物の例として
は、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散
剤、シロップ剤、溶液剤、又は懸濁剤等を挙げることが
でき、非経口投与に適する医薬組成物の例としては、例
えば、注射剤、点液剤、吸入剤、噴霧剤、坐剤、経皮吸
収剤、経粘膜吸収剤などを挙げることができる。例え
ば、ヒドロコルチゾンを有効成分として含む医薬は臨床
で用いられているので、それを本発明の医薬としてその
まま用いてもよい。
【００１９】本発明の医薬の投与量は、患者の年齢や体
重、又は投与方法等に応じて適宜選択することが可能で
ある。例えば、成人に対して、経口投与の場合には有効
成分量として１日あたり0.01 mg〜3,000 mg程度であ
り、非経口投与の場合には有効成分量として１日あたり
0.01 mg〜3,000 mg程度である。上記の投与量をそれぞ
れ１回〜数回に分けて投与することができる。
重、又は投与方法等に応じて適宜選択することが可能で
ある。例えば、成人に対して、経口投与の場合には有効
成分量として１日あたり0.01 mg〜3,000 mg程度であ
り、非経口投与の場合には有効成分量として１日あたり
0.01 mg〜3,000 mg程度である。上記の投与量をそれぞ
れ１回〜数回に分けて投与することができる。
【００２０】
【実施例】以下、本発明を実施例によりさらに具体的に
説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定される
ものではない。 例１：クモ膜下出血後の低ナトリウム血症患者に対する
臨床効果 クモ膜下出血後４８時間以内に破裂動脈瘤をクリッピン
グされた患者にサクシゾン３００（日研化学株式会社
製：コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム注射剤、ヒド
ロコルチゾン３００ｍｇに相当。以下、実施例において
同様）を２週間、１日４回静脈内に投与し、毎日血清ナ
トリウム濃度を測定した。対照として無投与の場合も同
様に測定して比較した。その結果、ヒドロコルチゾンを
投与しない場合には、クモ膜下出血数日後より血清ナト
リウム値が下がり、低ナトリウム症状を示したが、ヒド
ロコルチゾンを投与した場合は血清ナトリウム値は下が
らず、有意にナトリウム値の低下を抑制した。２つの症
例（症例１及び症例２）について、それぞれ図１及び図
２に結果を示す。
説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定される
ものではない。 例１：クモ膜下出血後の低ナトリウム血症患者に対する
臨床効果 クモ膜下出血後４８時間以内に破裂動脈瘤をクリッピン
グされた患者にサクシゾン３００（日研化学株式会社
製：コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム注射剤、ヒド
ロコルチゾン３００ｍｇに相当。以下、実施例において
同様）を２週間、１日４回静脈内に投与し、毎日血清ナ
トリウム濃度を測定した。対照として無投与の場合も同
様に測定して比較した。その結果、ヒドロコルチゾンを
投与しない場合には、クモ膜下出血数日後より血清ナト
リウム値が下がり、低ナトリウム症状を示したが、ヒド
ロコルチゾンを投与した場合は血清ナトリウム値は下が
らず、有意にナトリウム値の低下を抑制した。２つの症
例（症例１及び症例２）について、それぞれ図１及び図
２に結果を示す。
【００２１】例２：脳卒中、脳腫瘍、頭部外傷後の低ナ
トリウム血症患者に対する臨床効果 脳卒中（クモ膜下出血を除く）、頭部外傷、及び脳腫瘍
患者のうち低ナトリウム血症を発症した１１名の患者に
サクシゾン３００を１日あたりヒドロコルチゾン換算で
３００ｍｇ〜９００ｍｇ静脈内投与した。その結果、投
与開始後から低ナトリウム血症の改善が認められた（図
３）。
トリウム血症患者に対する臨床効果 脳卒中（クモ膜下出血を除く）、頭部外傷、及び脳腫瘍
患者のうち低ナトリウム血症を発症した１１名の患者に
サクシゾン３００を１日あたりヒドロコルチゾン換算で
３００ｍｇ〜９００ｍｇ静脈内投与した。その結果、投
与開始後から低ナトリウム血症の改善が認められた（図
３）。
【００２２】例３：低ナトリウム血症モデルに対する効
果 ラットの副腎を摘出すると数日で低ナトリウム血症が現
れる。このような副腎摘出ラットにサクシゾン３００
（ヒドロコルチゾン換算で１０ｍｇ／ｋｇ）を６時間間
隔で４回静脈内投与し、最終投与終了後６時間目に血清
中のナトリウム濃度を測定した。対照としてヒドロコル
チゾンの溶媒である生理食塩液を同様に投与し、血清中
のナトリウム濃度を測定した。表１にその結果を示す
（表中、ナトリウム濃度は平均値と標準誤差で示し
た）。この結果から、ヒドロコルチゾンが血清中ナトリ
ウム濃度の低下を抑制していることが明らかである。
果 ラットの副腎を摘出すると数日で低ナトリウム血症が現
れる。このような副腎摘出ラットにサクシゾン３００
（ヒドロコルチゾン換算で１０ｍｇ／ｋｇ）を６時間間
隔で４回静脈内投与し、最終投与終了後６時間目に血清
中のナトリウム濃度を測定した。対照としてヒドロコル
チゾンの溶媒である生理食塩液を同様に投与し、血清中
のナトリウム濃度を測定した。表１にその結果を示す
（表中、ナトリウム濃度は平均値と標準誤差で示し
た）。この結果から、ヒドロコルチゾンが血清中ナトリ
ウム濃度の低下を抑制していることが明らかである。
【００２３】
【表１】
【００２４】例４：ヒドロコルチゾン及びフルドロコル
チゾンの比較 (1)投与検体 (a)サクシゾン３００を生理食塩液で希釈してヒドロコ
ルチゾン換算で３、１０、３０ｍｇ／ｋｇに調製した。 (b)フルドロコルチゾン３ｍｇをエタノール０．５ｍＬ
に溶解し、４．５ｍＬの生理食塩液を加えて調製したも
のを原液とし、さらに生理食塩液で希釈して、０．０
３，０．１，０．３ｍｇ／ｋｇに調製した。
チゾンの比較 (1)投与検体 (a)サクシゾン３００を生理食塩液で希釈してヒドロコ
ルチゾン換算で３、１０、３０ｍｇ／ｋｇに調製した。 (b)フルドロコルチゾン３ｍｇをエタノール０．５ｍＬ
に溶解し、４．５ｍＬの生理食塩液を加えて調製したも
のを原液とし、さらに生理食塩液で希釈して、０．０
３，０．１，０．３ｍｇ／ｋｇに調製した。
【００２５】(2)試験方法
上記各投与検体を副腎摘出ラットと正常ラット（１投与
検体につき１０匹ずつ）の尾静脈内に投与した。投与後
６時間蓄尿し、それぞれの尿量とナトリウムとカリウム
の尿中濃度を測定した。また、陰性対照として生理食塩
液を同様に投与して、尿量とナトリウムとカリウムの尿
中濃度を測定した。その結果を表２（副腎摘出ラットの
尿中濃度）及び表３（正常ラットの尿中濃度）に示す。
検体につき１０匹ずつ）の尾静脈内に投与した。投与後
６時間蓄尿し、それぞれの尿量とナトリウムとカリウム
の尿中濃度を測定した。また、陰性対照として生理食塩
液を同様に投与して、尿量とナトリウムとカリウムの尿
中濃度を測定した。その結果を表２（副腎摘出ラットの
尿中濃度）及び表３（正常ラットの尿中濃度）に示す。
【００２６】
【表２】
【００２７】
【表３】
【００２８】副腎摘出ラットにおける試験結果より、ヒ
ドロコルチゾン及びフルドロコルチゾンは、尿中ナトリ
ウム濃度を陰性対照に比べて低下させており、低ナトリ
ウム血症に有効であると判断できる。正常ラットにおけ
る試験結果から、正常な場合の尿中ナトリウム濃度には
両者とも影響を及ぼさないことがわかる。一方、フルド
ロコルチゾンは、尿中カリウム濃度にも影響を及ぼして
いるが、ヒドロコルチゾンはほとんど影響を及ぼしてい
ない。従って、ヒドロコルチゾンは低ナトリウム血症の
治療に有効であり、副作用が少ない安全な医薬として有
用であると結論できる。
ドロコルチゾン及びフルドロコルチゾンは、尿中ナトリ
ウム濃度を陰性対照に比べて低下させており、低ナトリ
ウム血症に有効であると判断できる。正常ラットにおけ
る試験結果から、正常な場合の尿中ナトリウム濃度には
両者とも影響を及ぼさないことがわかる。一方、フルド
ロコルチゾンは、尿中カリウム濃度にも影響を及ぼして
いるが、ヒドロコルチゾンはほとんど影響を及ぼしてい
ない。従って、ヒドロコルチゾンは低ナトリウム血症の
治療に有効であり、副作用が少ない安全な医薬として有
用であると結論できる。
【００２９】
【発明の効果】本発明の医薬は、種々の疾患や薬物によ
り誘発される低ナトリウム血症、特に頭蓋内疾患（脳血
管障害、頭部外傷、又は脳腫瘍）あるいは代謝性障害由
来の低ナトリウム血症に対して予防及び／又は治療効果
を発揮でき、カリウム濃度に影響を及ぼさないことから
安全な医薬として有用である。
り誘発される低ナトリウム血症、特に頭蓋内疾患（脳血
管障害、頭部外傷、又は脳腫瘍）あるいは代謝性障害由
来の低ナトリウム血症に対して予防及び／又は治療効果
を発揮でき、カリウム濃度に影響を及ぼさないことから
安全な医薬として有用である。
【図１】 例１における症例１についての血清中ナトリ
ウム濃度の経時変化を示す図である。
ウム濃度の経時変化を示す図である。
【図２】 例１における症例２についての血清中ナトリ
ウム濃度の経時変化を示す図である。
ウム濃度の経時変化を示す図である。
【図３】 例２における血清中ナトリウム濃度の経時変
化を示す図である。
化を示す図である。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 小嶋 純
東京都中央区築地５丁目４番14号 日研化
学株式会社内
Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 DA10 MA01 MA04
NA14 ZC21
4C091 AA01 BB03 BB05 CC01 DD01
EE07 FF01 FF04 FF06 GG01
HH01 JJ03 KK12 LL01 MM03
NN01 NN04 PA03 PA05 PA09
PB02 QQ01
Claims (5)
- 【請求項１】 下記の式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1A及びＲ1Bはそれぞれ独立に水素原子、有機
酸残基、又はリン酸残基を示し；Ｒ2は水素原子又は低
級アルキル基を示し；Ｒ3は水素原子又は低級アルキル
基を示し；Ｒ4は水酸基を示し、かつＲ5は水素原子を示
すか、あるいはＲ4及びＲ5が一緒になってオキソ基を示
し；----は単結合又は二重結合を示す）で表される化合
物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含
む低ナトリウム血症の予防及び／又は治療のための医
薬。 - 【請求項２】 Ｒ1Aが水素原子又は−Ｃ(Ｏ)ＣＨ2ＣＨ2
ＣＯＯＮａであり、Ｒ1Bが水素原子であり、Ｒ2が水素
原子であり、Ｒ3が水素原子又は低級アルキル基であ
り、Ｒ4が水酸基であり、Ｒ5が水素原子であり、----が
単結合又は二重結合である請求項１に記載の医薬。 - 【請求項３】 ヒドロコルチゾン又はコハク酸ヒドロコ
ルチゾンナトリウムを有効成分として含む請求項１に記
載の医薬。 - 【請求項４】 頭蓋内疾患、代謝性障害、中枢性疾患、
又は薬物投与に起因する低ナトリウム血症の予防及び／
又は治療のための請求項１から３のいずれか１項に記載
の医薬。 - 【請求項５】 脳卒中、頭部外傷、又は脳腫瘍に起因す
る低ナトリウム血症の予防及び／又は治療のための請求
項１から４のいずれか１項に記載の医薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002191635A JP2003081836A (ja) | 2001-07-03 | 2002-07-01 | 低ナトリウム血症改善薬 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001-201659 | 2001-07-03 | ||
| JP2001201659 | 2001-07-03 | ||
| JP2002191635A JP2003081836A (ja) | 2001-07-03 | 2002-07-01 | 低ナトリウム血症改善薬 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003081836A true JP2003081836A (ja) | 2003-03-19 |
Family
ID=26618027
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002191635A Pending JP2003081836A (ja) | 2001-07-03 | 2002-07-01 | 低ナトリウム血症改善薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2003081836A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2017206563A (ja) * | 2008-05-28 | 2017-11-24 | リベラジェン・バイオファーマ・インコーポレイテッドＲｅｖｅｒａＧｅｎ ＢｉｏＰｈａｒｍａ，Ｉｎｃ． | 疾患を治療するための、ＮＦ−κＢの非ホルモン性ステロイド調節因子 |
| US11382922B2 (en) | 2019-03-07 | 2022-07-12 | Reveragen Biopharma, Inc. | Aqueous oral pharmaceutical suspension compositions |
| US11690853B2 (en) | 2015-06-29 | 2023-07-04 | Reveragen Biopharma, Inc. | Non-hormonal steroid modulators of NF-κβ for treatment of disease |
-
2002
- 2002-07-01 JP JP2002191635A patent/JP2003081836A/ja active Pending
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2017206563A (ja) * | 2008-05-28 | 2017-11-24 | リベラジェン・バイオファーマ・インコーポレイテッドＲｅｖｅｒａＧｅｎ ＢｉｏＰｈａｒｍａ，Ｉｎｃ． | 疾患を治療するための、ＮＦ−κＢの非ホルモン性ステロイド調節因子 |
| EP3656385A1 (en) * | 2008-05-28 | 2020-05-27 | ReveraGen BioPharma, Inc. | Non-hormonal steroid modulators of nf-kb for treatment of disease |
| US10857161B2 (en) | 2008-05-28 | 2020-12-08 | Reveragen Biopharma, Inc. | Non-hormonal steroid modulators of NF-kB for treatment of disease |
| US11833159B2 (en) | 2008-05-28 | 2023-12-05 | Reveragen Biopharma, Inc. | Non-hormonal steroid modulators of NF-kB for treatment of disease |
| US11690853B2 (en) | 2015-06-29 | 2023-07-04 | Reveragen Biopharma, Inc. | Non-hormonal steroid modulators of NF-κβ for treatment of disease |
| US11382922B2 (en) | 2019-03-07 | 2022-07-12 | Reveragen Biopharma, Inc. | Aqueous oral pharmaceutical suspension compositions |
| US11471471B2 (en) | 2019-03-07 | 2022-10-18 | Reveragen Biopharma, Inc. | Aqueous oral pharmaceutical suspension compositions |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20051108 |
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| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20051109 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060110 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20060208 |