KR20100126521A - 혈중 인 농도 상승 억제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은, 유산균을 유효 성분으로 하는 혈중 인 농도 상승 억제제를 제공한다. 본 발명의 혈중 인 농도 상승 억제제는, 안전성이 높고 용이하게 투여할 수 있어 충분히 혈중 인 농도의 상승을 억제할 수 있다.

Description

혈중 인 농도 상승 억제제{Inhibitor for blood phosphorus level elevation}

본 발명은, 혈중 인 농도 상승 억제제에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 신장 기능의 저하에 따르는 고인혈증의 예방 및 개선에 효과적인 혈중 인 농도 상승 억제제에 관한 것이다.

인 대사 조절에 있어서, 신장은 매우 중요한 역할을 담당하고 있으며, 신장 기능이 저하되면, 인이 체내에 축적되어 고인혈증을 야기한다. 일반적으로, 건상인의 혈중 인 농도는, 2.5 내지 4.7mg/dL 정도이며, 혈중 인 농도가 5.5mg/dL을 초과하면, 혈중 인 농도를 저하시키는 처치(약의 투여 등)이 필요해진다.

고인혈증과 같은 인 과잉 상태가 되면, 부갑상선 호르몬(PTH)의 생산·분비가 항진되어, 부갑상선 세포 증식 등이 촉진된다. 그 결과, 2차성 부갑상선 기능 항진증이 야기된다. 또한, 고인혈증은, 신부전으로의 발전, 심혈관 합병증(예를 들면, 혈중의 인과 칼슘이 결합하여 동맥벽에 침착되어, 동맥 경화를 야기하는 등)의 발증 등에 관여하고 있는 것이 밝혀져 있다. 또한, 투석 환자 및 신장 기능 장해를 가진 환자에 있어서, 고인혈증은, 심혈관 장해의 요인이 되고 있을 뿐만 아니라, 생명 예후의 증악 인자인 것이 보고되어 있다.

PTH 농도 상승과 분획 인산 배설율의 증가 사이에는, 양의 상관 관계가 나타나는 점에서, 이 작용은, 주로 PTH 분비 항진에 의한 것으로 생각되고 있었다. 그러나, PTH 이외의 성분이 관여할 가능성이 나타나고 있으며, 인 대사도 미지의 부분이 많다. 따라서, 현재, 인 대사 기능에 기초하는 효과적인 혈중 인 농도 저하제는 개발되고 있지 않으며, 신장 기능을 상실한 신부전 환자의 혈중에서의 인의 제거는, 투석에 의존하고 있다.

투석 환자 및 신장 기능 장해를 가진 환자는, 인 등의 섭취량을 감소시키기 위해서, 엄격한 식사 제한을 하고 있는 경우가 많다. 그러나, 식사 제한을 실시했다고 해도, 인은 1일당 약 1200mg 섭취된다. 1회 투석의 인 제거능은, 최대 1000mg 정도이다. 즉, 주 3회의 투석으로 제거되는 인은, 3000mg 정도이기 때문에, 과잉 섭취되고 있는 경우가 많다.

따라서, 투석 환자 및 신장 기능 장해를 가진 환자는, 혈중 인 농도의 상승을 억제하기 위해서, 식사 제한을 하는 동시에, 인 흡착약을 복용하는 경우가 많다. 이러한 인 흡착약으로서, 경구 섭취에 의해 장관에서 인을 물리적으로 흡착시키는 인 흡착약을 들 수 있고, 예를 들면, 칼슘 함유 인 흡착약, 칼슘 비함유형의 인 흡착약 등이 있다.

그러나, 칼슘 함유 인 흡착약에서는, 칼슘을 과잉으로 섭취하게 되어 혈중 칼슘의 상승을 초래함으로써 심혈관 장해의 위험성이 증가한다. 또한, 활성형 비타민 D와 함께 투여하는 경우에는, 충분한 양의 칼슘 함유 인 흡착약을 투여할 수 없는 경우가 많다.

칼슘 비함유형의 인 흡착약으로서는, 예를 들면, 특허 문헌 1 내지 특허 문헌 3에 개시되어 있는 것과 같은, 이온 교환 수지 타입의 인 흡착약을 들 수 있다. 그러나, 이온 교환 수지 타입의 인 흡착약은, 변비, 복부의 팽만, 구역질, 구토 등의 부작용이 보고되고 있다.

또한, 투석 환자 및 신장 기능 장해를 가진 환자는, 인뿐만 아니라, 칼륨, 염분, 수분 등의 섭취도 제한된다. 그러나, 영양 섭취의 관점에서, 인을 충분히 제한하는 것은 곤란하며, 유효하고 안전한 제제가 요망되고 있다.

그래서, 최근, 식품 소재를 사용한 혈중 인 농도 저하제의 개발이 시도되고 있다. 이러한 혈중 인 농도 저하제로서는, 예를 들면, 중성당으로 구성되는 갈락토만난 분해물을 유효 성분으로 하는 고인혈증용 제제(특허 문헌 4), 키토산올리고당을 유효 성분으로 하는 혈중 인 농도 저하제(특허 문헌 5), 홍조류의 추출물을 유효 성분으로 하는 인 흡수 저해제(특허 문헌 6) 등을 들 수 있다.

특허 문헌 4에 기재된 갈락토만난 분해물을 유효 성분으로 하는 고인혈증용 제제는, 통상, 식사와 함께 섭취하지만, 단독으로 섭취하는 경우에는, 물과 동시에 섭취하는 것으로 생각된다. 투석 환자는 수분 섭취가 제한되어 있기 때문에, 이러한 고인혈증용 제제를 섭취하는 경우에는, 물을 필요로 하지 않고 먹을 수 있는 형태가 바람직하다.

특허 문헌 5에 기재된 키토산올리고당을 유효 성분으로 하는 혈중 인 농도 저하제는, 올리고당을 주성분으로 하고 있기 때문에, 대장내에서의 미네랄 흡수의 악화를 일으키지 않을 것으로 생각된다. 그러나, 이러한 혈중 인 농도 저하제는, 설사, 탈수 증상 등을 야기할 가능성이 있다.

특허 문헌 6에 기재된 인 흡수 저해제에서는, 유효 성분인 홍조류가 칼륨, 칼슘, 철, 마그네슘, 나트륨 등과의 강력한 결합력을 가지기 때문에, 투석 환자에게 필요한 이러한 미네랄을 흡수하여, 미네랄 결핍증을 야기할 가능성이 생각된다. 투석 환자에서는, 투석에 의한 미네랄 농도의 증감이 나타나기 때문에, 미네랄 흡수 작용을 갖는 인 흡수 저해제는, 사용시에 주의가 필요해진다.

그런데, 투석 환자의 혈중 중성 지방, 요독증 물질 등의 저감을 위해, 유산균을 함유하는 장용성 제제를 투여하는 것이 알려져 있다(특허 문헌 7). 특허 문헌 7에는, 이러한 제제가 동맥 경화증을 개선하는 것, 인독실 황산, 페놀 등의 물질을 저감시킴으로써, 만성신부전에 의한 요독증을 개선하는 것이 기재되어 있다. 그러나, 특허 문헌 7은, 혈중 인 농도에 관해서는, 조금도 밝히고 있지 않다.

또한, 특허 문헌 8에는, 어느 종류의 유산균이, 인을 폴리인산으로서 균체내에 축적하는 것이 기재되어 있다. 그러나, 특허 문헌 8은, 폴리인산의 균체내 축적과 혈중 인 농도의 관계에 관해서는, 조금도 밝히고 있지 않다.

특허 문헌 1: 일본 공개특허공보 2001-48791호 특허 문헌 2: 일본 공개특허공보 제(평)9-295941호 특허 문헌 3: 국제공개 01/068106호 팜플렛 특허 문헌 4: 일본 공개특허공보 2007-22992호 특허 문헌 5: 일본 공개특허공보 2000-344802호 특허 문헌 6: 일본 공개특허공보 2001-2581호 특허 문헌 7: 일본 공개특허공보 2004-277296호 특허 문헌 8: 일본 공개특허공보 2006-176450호

본 발명은, 안전성이 높고 용이하게 투여 가능한 혈중 인 농도의 상승을 억제할 수 있는 혈중 인 농도 상승 억제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명은, 유산균을 유효 성분으로 하는, 혈중 인 농도 상승 억제제를 제공한다.

1개의 실시 형태에서는, 상기 유산균은, 비피도박테리움속, 락토바실러스속, 락토코커스속, 및 엔테로코커스속으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 적어도 1종이다.

1개의 실시 형태에서는, 상기 유산균은, 비피도박테리움·비피둠(Bifidobacterium bifidum), 비피도박테리움·비피둠(Bifidobacterium bifidum), 비피도박테리움·롱검(B.longum), 비피도박테리움·인판티스(B.infantis), 비피도박테리움·아니말리스(B.animalis), 비피도박테리움·슈도롱검(B.pseudolongum), 비피도박테리움·덴티움(B.dentium), 락토바실러스·아시도필루스(Lactobacillus acidophilus), 락토바실러스·아니말리스(L.animalis), 락토바실러스·브레비스(L.brevis), 락토바실러스·불가리쿠스(L.bulgaricus), 락토바실러스·카세이(L.casei), 락토바실러스·델브루엑키(L.delbrueckii), 락토바실러스·플란타룸(L.plantarum), 락토코커스·락티스·서브스피시스·락티스(Lactococcus lactis subsp. lactis), 엔테로코커스·패시움(Enterococcus faecium), 및 엔테로코커스·패칼리스(Enterococcus faecalis)로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 적어도 1종이다.

어떤 실시 형태에서는, 상기 혈중 인 농도 상승 억제제는, 경구 투여용의 형태이다.

어떤 실시 형태에서는, 상기 혈중 인 농도 상승 억제제는, 소프트 캡슐, 하드 캡슐, 및 심리스(seamless) 캡슐로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 적어도 1종의 형태이다.

어떤 실시 형태에서는, 상기 혈중 인 농도 상승 억제제는, 내산성을 가진다.

또 다른 실시 형태에서는, 상기 혈중 인 농도 상승 억제제는, 장용성이다.

또 다른 실시 형태에서는, 또한, 올리고당을 함유한다.

본 발명의 혈중 인 농도 상승 억제제는, 안전성이 높고 용이하게 투여할 수 있으며, 투석 환자, 신장 기능 장해를 가진 환자 등의 혈중 인 농도의 상승을 억제할 수 있다. 또한, 본 발명의 혈중 인 농도 상승 억제제는, 유산균을 함유하기 때문에, 변비를 개선할 수도 있다.

도 1은 3층 구조의 심리스 캡슐 제제의 구성을 도시하는 모식단면도이다.

본 발명의 혈중 인 농도 상승 억제제는, 유산균을 함유한다. 본 명세서에 있어서 「혈중 인 농도 상승 억제」란, 혈중의 인 농도를 저하시키는 것, 또는 혈중의 인 농도의 상승 또는 상승 속도를 억제하는 것을 말한다.

유산균은, 장내 환경을 개선하여, 암모니아, 인돌, 페놀 등의 장내의 부패 산물을 감소시키는 것이 알려져 있다.

유산균으로서는, 예를 들면, 비피도박테리움(Bifidobacterium)속, 락토바실러스(Lactobacillus)속, 락토코커스(Lactococcus)속, 페디오코커스(Pediococcus)속, 스트렙토코커스(Streptococcus)속, 엔테로코커스(Enterococcus)속, 로이코노스톡(Leuconostoc)속, 테트라게노코커스(Tetragenococcus)속, 오에노코커스(Oenococcus)속, 및 바이셀라(Weissella)속에 속하는 미생물을 들 수 있다. 이러한 미생물은, 단독으로 사용해도 좋고, 2종 이상을 혼합하여 사용해도 좋다. 이들 중에서, 바람직하게는, 비피도박테리움(Bifidobacterium)속 또는 락토바실러스(Lactobacillus)속에 속하는 미생물이 사용된다.

비피도박테리움(Bifidobacterium)속에 속하는 미생물로서는, 예를 들면, 비피도박테리움·비피둠(Bifidobacterium bifidum), 비피도박테리움·롱검(B.longum), 비피도박테리움·인판티스(B.infantis), 비피도박테리움·아니말리스(B.animalis), 비피도박테리움·슈도롱검(B.pseudolongum), 비피도박테리움·덴티움(B.dentium), 비피도박테리움·안굴라툼(B.angulatum), 비피도박테리움·아스테로이데스(B.asteroides), 비피도박테리움·보움(B.boum), 비피도박테리움·카테누라툼(B.catenulatum), 비피도박테리움·코에리눔(B.choerinum), 비피도박테리움·코리네포르메(B.coryneforme), 비피도박테리움·카니쿨리(B.cuniculi), 비피도박테리움·갈리쿰(B.gallicum), 비피도박테리움·갈리나룸(B.gallinarum), 비피도박테리움·글로보숨(B.globosum), 비피도박테리움·인디쿰(B.indicum), 비피도박테리움·마그눔(B.magnum), 비피도박테리움·메리시쿰(B.merycicum), 비피도박테리움·미니뭄(B.minimum), 비피도박테리움·파불로룸(B.pawulorum), 비피도박테리움·슈도카테누라툼(B.pseudocatenulatum), 비피도박테리움·풀로룸(B.pullorum), 비피도박테리움·루미날레(B.ruminale), 비피도박테리움·루미난티움(B.ruminantium), 비피도박테리움·사에큐라레(B.saeculare), 비피도박테리움·서브틸(B.subtile), 비피도박테리움·수이스(B.suis), 및 비피도박테리움·서모필룸(B.thermophilum)을 들 수 있다.

이러한 비피도박테리움(Bifidobacterium)속에 속하는 미생물 중에서도, 바람직하게는, 비피도박테리움·비피둠(Bifidobacterium bifidum), 비피도박테리움·롱검(B.longum), 비피도박테리움·인판티스(B.infantis), 비피도박테리움·아니말리스(B.animalis), 비피도박테리움·슈도롱검(B.pseudolongum), 및 비피도박테리움·덴티움(B.dentium)이 사용된다.

락토바실러스(Lactobacillus)속에 속하는 미생물로서는, 예를 들면, 락토바실러스·아시도필루스(Lactobacillus acidophilus), 락토바실러스·아밀로보러스(L.amylovorus), 락토바실러스·아니말리스(L.animalis), 락토바실러스·브레비스(L.brevis), 락토바실러스·브레비스·서브스피시스·그라베센시스(L.brevis subsp.gravesensis), 락토바실러스·부흐네리(L.buchneri), 락토바실러스·불가리쿠스(L.bulgaricus), 락토바실러스·카세이(L.casei), 락토바실러스·카세이·서브스피시스·카세이(L.casei subsp. casei), 락토바실러스·카세이·서브스피시스·플란타룸(L.casei subsp. plantarum), 락토바실러스·카세이·서브스피시스·톨레란스(L.casei subsp. tolerans), 락토바실러스·셀로비오서스(L.cellobiosus), 락토바실러스·커바투스(L.curvatus), 락토바실러스·델브루엑키(L.delbrueckii), 락토바실러스·델브루엑키·서브스피시스·불가리쿠스(L.delbrueckii subsp. bulgaricus), 락토바실러스·델브루엑키·서브스피시스·델브루엑키(L.delbrueckii subsp. delbrueckii), 락토바실러스·델브루엑키·서브스피시스·락티스(L.delbrueckii subsp. lactis), 락토바실러스·디버젠스(L.divergens), 락토바실러스·퍼멘툼(L.fermentum), 락토바실러스·프룩토서스(L.fructosus), 락토바실러스·가세리(L.gasseri), 락토바실러스·힐가르디(L.hilgardii), 락토바실러스·케피르(L.kefir), 락토바실러스·라이히마니이(L.leicnmannii), 락토바실러스·파라카세이(L.paracasei), 락토바실러스·파라카세이·서브스피시스·파라카세이(L.paracasei subsp. paracasei), 락토바실러스·펜토서스(L.pentosus), 락토바실러스·플란타룸(L.plantarum), 락토바실러스·로이테리(L.reuteri), 락토바실러스·람노서스(L.rhamnosus), 락토바실러스·사케이(L.sakei), 락토바실러스·사케이·서브스피시스·사케이(L.sakei subsp. sakei), 락토바실러스·산판시스코(L.sanfancisco), 락토바실러스·바치노스테르쿠스(L.vaccinostrcus), 및 락토바실러스·스피시스(Lactobacillus sp.)를 들 수 있다.

이러한 락토바실러스(Lactobacillus)속에 속하는 미생물 중에서도, 바람직하게는, 락토바실러스·아시도필루스(Lactobacillus acidophilus), 락토바실러스·아니말리스(L.animalis), 락토바실러스·브레비스(L.brevis), 락토바실러스·불가리쿠스(L.bulgaricus), 락토바실러스·카세이(L.casei), 및 락토바실러스·델브루엑키(L.delbrueckii)를 사용할 수 있다.

락토코커스속(Lactococcus)에 속하는 미생물로서는, 예를 들면, 락토코커스·락티스(Lactococcus lactis), 락토코커스·락티스·서브스피시스·호르드니애(L.lactis subsp. hordniae), 락토코커스·락티스·서브스피시스·락티스(L.lactis subsp. lactis), 및 락토코커스·라피노락티스(L.raffinolactis)를 들 수 있다.

이러한 락토코커스속(Lactococcus)에 속하는 미생물 중에서도, 바람직하게는, 락토코커스·락티스(Lactococcus lactis) 및 락토코커스·라피노락티스(L.raffinolactis)를 사용할 수 있다.

엔테로코커스속(Enterococcus)에 속하는 미생물로서는, 예를 들면 엔테로코커스·아비움(Enterococcus avium), 엔테로코커스·캇셀리플라부스(E.casseliflavus), 엔테로코커스·세코룸(E.cecorum), 엔테로코커스·듀란즈(E.durans), 엔테로코커스·패칼리스(E.faecalis), 엔테로코커스·패시움(E.faecium), 엔테로코커스·갈리나룸(E.gallinarum), 엔테로코커스·히래(E.hirae), 엔테로코커스·말로도라투스(E.malodoratus), 엔테로코커스·문드티이(E.mundtii), 엔테로코커스·슈도아비움(E.pseudoavium), 엔테로코커스·라피노서스(E.raffinosus), 엔테로코커스·사카로리티쿠스(E.saccharolyticus), 엔테로코커스·세리올리시다(E.seriolicida), 엔테로코커스·솔리타리우스(E.solitarius), 및 엔테로코커스·빌로룸(E.villomm)을 들 수 있다.

이러한 엔테로코커스(Enterococcus)속에 속하는 미생물 중에서도, 바람직하게는, 엔테로코커스·패칼리스(E.faecalis) 및 엔테로코커스·패시움(E.faecium)이 사용된다.

본 발명의 혈중 인 농도 상승 억제제는, 유산균의 생균을, 바람직하게는 1일당 5×10⁷ 내지 5×10¹⁰개, 보다 바람직하게는 1×10⁹ 내지 1×10¹⁰개 투여할 수 있도록 함유한다.

예를 들면, 본 발명의 혈중 인 농도 상승 억제제의 형태가, 이하에서 상술하는 소프트 캡슐, 하드 캡슐, 및 심리스 캡슐의 경우, 캡슐 1g당, 유산균의 생균은, 바람직하게는 2×10⁹ 내지 5×10⁹개 함유된다.

본 발명의 혈중 인 농도 상승 억제제는, 또한, 올리고당을 함유할 수 있다. 본 발명의 혈중 인 농도 상승 억제제에 포함되는 유산균은, 올리고당에 의해 생육 및 증식이 도움을 받는다.

본 발명의 혈중 인 농도 상승 억제제에 사용되는 올리고당으로서는, 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면, 락투로스, 라피노스, 프락토올리고당, 갈락토올리고당, 크실로올리고당, 이소말토올리고당, 만노올리고당 등을 들 수 있다.

본 발명의 혈중 인 농도 상승 억제제가 올리고당을 함유하는 경우, 올리고당은, 본 발명의 혈중 인 농도 상승 억제제에 포함되는 유산균 20억개에 대해, 바람직하게는 50 내지 1000mg, 보다 바람직하게는 100 내지 500mg의 비율로 함유된다.

또한, 본 발명의 혈중 인 농도 상승 억제제는, 유산균 및 올리고당 이외에, 부형제, 향료, 용매 등의 기타 성분을 함유해도 된다. 이러한 성분으로서는, 비타민류(예를 들면, 비타민 A, 비타민 B1, 비타민 B2, 비타민 B6, 비타민 B12, 비타민 C, 비타민 D, 비타민 E, 판토텐산, 엽산, 니코틴산, 이노시톨, β카로텐 등), 아미노산류(예를 들면, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 글루탐산 등), 핵산류(예를 들면, 아데닌, 구아닌, 티민, 시토신, 우라실 등의 핵산염기; 아데노신, 구아노신, 시티딘, 티미딘, 우리딘 등의 리보뉴클레오시드 및 그 1인산 화합물, 2인산 화합물, 및 3인산 화합물; 데옥시아데노신, 데옥시구아노신, 데옥시시티딘, 데옥시티미딘, 데옥시우리딘 등의 데옥시리보뉴클레오시드 및 그 1인산 화합물, 2인산 화합물, 및 3인산 화합물 등), 미네랄류(예를 들면, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리 등), 지방산류(예를 들면, α-리놀렌산, 에이코사펜타엔산(EPA), 도코사헥사엔산(DHA), 달맞이꽃유 등), 옥타코사놀, 카세인 분해물, 수용성 식물 섬유, 불용성 식물 섬유, 당류(예를 들면, 전분, 셀룰로스, 옥수수전분, 키틴, 키토산, 수크로당, 유당, 맥아당, 포도당 등), 그 밖의 식품, 식품 첨가물 등으로서 인가되어 있는 유용한 물질 등을 들 수 있다. 이러한 기타 성분은, 단독으로 사용해도 좋고, 2종 이상을 병용해도 양호하다.

이들 중에서도 비타민 C, 비타민 E, 및 β카로텐이 바람직하게 사용된다. 예를 들면, 비타민 C는, 본 발명의 혈중 인 농도 상승 억제제에 포함되는 유산균 20억개에 대해, 바람직하게는 10 내지 500mg, 보다 바람직하게는 50 내지 200mg의 비율로 함유된다. 비타민 E는, 본 발명의 혈중 인 농도 상승 억제제에 포함되는 유산균 20억개에 대해, 바람직하게는 0.5 내지 30mg, 보다 바람직하게는 1.5 내지 10mg의 비율로 함유된다. β 카로텐은, 본 발명의 혈중 인 농도 상승 억제제에 포함되는 유산균 20억개에 대해, 바람직하게는 0.5 내지 20mg, 보다 바람직하게는 1 내지 5mg의 비율로 함유된다.

본 발명의 혈중 인 농도 상승 억제제는 유산균을 유효 성분으로 하기 때문에, 이 유산균을 함유하는 억제제는, 바람직하게는 경구 투여된다. 그 경우, 위를 통과하여 장에 도달하고, 거기에서 생육할 수 있도록 해야 한다. 그런데, 위내의 pH는 1 내지 3이며, 이 현저하게 낮은 pH로 인해, 경구 섭취된 유산균은, 그 대부분이 사멸된다. 증식능을 가진 채로 장까지 도달하는 유산균은, 일반적으로, 투여량의 10000분의 1 이하가 된다고 한다. 따라서, 본 발명에서 사용하는 혈중 인 농도 상승 억제제 중의 유산균이 인간의 장내에 생존한 채 도달하고, 장내에서 증식하기 위해서는, 위산에 의한 영향을 가능한 받지 않도록 하는 것이 필요하다.

이로 인해, 본 발명에 있어서는, 혈중 인 농도 상승 억제제가 내산성의 캡슐 제제의 형태인 것이 바람직하다. 캡슐 제제의 구성, 형상 등은, 캡슐 피막이 위산에 대해 내성을 갖는 한 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면, 캡슐 제제로서는, 소프트 캡슐, 하드 캡슐, 심리스 캡슐 등을 들 수 있다. 즉, 위산이 캡슐내에 침입하여, 유산균과 접촉하지 않도록 구성하는 것이 바람직하다. 캡슐 피막은, pH 4 이하, 바람직하게는 pH 1 내지 3에서 용해되지 않는 피막일 수 있다. 캡슐화법도 특별히 제한은 없다.

또한, 본 발명에 있어서는, 혈중 인 농도 상승 억제제가 장용성의 캡슐 제제의 형태인 것이 바람직하다. 즉, 위산 또는 pH가 1 내지 3의 산성 용액 중에서는, 캡슐 내포물인 유산균이, 캡슐 피막에 의해 캡슐 외부와 차단되고 있으며, 장액 또는 pH가 5 이상인 약산성(중성)에서 약알카리성 용액 중에서는, 캡슐이 개구 또는 파손되어, 캡슐 내포물인 유산균과 캡슐 외부의 액체가 접촉하는 형태가 바람직하다. 캡슐 내의 유산균이 캡슐 외부의 액체와 접촉하면 양호하며, 캡슐 피막은 용해되지 않아도 양호하다. 또한, 캡슐화의 방법도, 특별히 한정되지 않는다.

(심리스 캡슐 제제)

위산에 대해 내성을 부여하기 위한 캡슐의 형상으로서는, 바람직하게는, 심리스 캡슐을 들 수 있다. 「심리스 캡슐」이란, 소프트 캡슐의 일종이며, 이음매가 없는 피막으로 내용물을 봉입하는 형태의 캡슐을 말한다. 심리스 캡슐은, 2층이상의 다층 구조가 가능하며, 3층 또는 그 이상의 다층 구조를 갖는 것이 바람직하다.

이하에, 3층 구조의 심리스 캡슐 제제의 조제에 관해서 설명한다. 도 1은 3층 구조의 심리스 캡슐 제제의 모식 단면도이다. 이러한 3층 구조는, 최내층, 이 최내층을 덮는 내피층, 및 이 내피층을 덮는 외피층으로 이루어진다. 최내층은 유산균, 및 이 유산균을 현탁/혼합하기 위한 비수성 용매 또는 고체 성분(이하, 이 성분을 최내층용 물질이라고 기재)으로 이루어진다.

최내층용 물질에는 특별히 제한이 없다. 예를 들면, 각종 유지류, 지방산류, 당의 지방산 에스테르, 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 쇄상 에테르, 고급 지방산 에스테르, 고급 알콜, 테르펜류를 들 수 있다. 구체적으로는, 대두유, 참기름, 팜유, 콘유, 면실유, 야자유, 채종유, 카카오지, 우지, 돈지, 말유, 경유, 융점이 40℃ 이하인 이들의 수첨 유지, 마가린, 쇼트닝, 글리세린 지방산 에스테르, 수크로스 지방산 에스테르, 박하유, α-피넨, D-리모넨 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다. 이러한 최내층용 물질은, 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다.

내피층의 재료로서는, 상기 최내층용 물질 중, 융점이 20℃ 내지 50℃이며, 최내층과 상이한 물질이 사용된다. 보다 바람직하게는, 상온에서 고체인 물질이 사용된다. 이 내피층은, 수분 및 산소의 투과를 억제하며, 위산과의 접촉을 방지하도록 작용할 수 있다. 어떤 물질을 선택할지는, 캡슐의 보존 기간 등을 고려하여 결정할 수 있다.

외피층(3층 구조 이상의 경우는 최외층)의 재료로서는, 단백질과 수용성 다가 알콜과의 혼합물, 단백질과 수용성 다가 알콜과 다당류의 혼합물, 다당류와 수용성 다가 알콜의 혼합물 등을 들 수 있다. 단백질로서는, 예를 들면, 젤라틴 및 콜라겐을 들 수 있다. 수용성 다가 알콜로서는, 예를 들면, 소르비톨, 만니톨, 글리세린, 프로필렌글리콜, 및 폴리에틸렌글리콜을 들 수 있다. 다당류로서는, 한천, 겔란검, 크산탄검, 로카스트빈검, 펙틴, 아르긴산염, 카라기난, 아라비아검, 덱스트린, 변성 덱스트린, 전분, 화공 전분, 플루란, 펙틴, 및 카르복시메틸셀룰로스염을 들 수 있다. 펙틴, 아르긴산염, 겔란검, 또는 카라기난을 사용하는 경우는, 적절히 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염 등을 첨가해도 양호하다.

상기 3층 구조의 심리스 캡슐 제제의 조제는, 당업자에게 주지된 기술, 예를 들면, 특허 제1398836호 명세서에 기재되어 있는 3중 노즐을 사용하는 적가법으로 실시된다. 형성된 캡슐은, 계속해서 건조시킨다. 건조 방법으로서는, 예를 들면, 상온 통풍 건조를 실시한다. 건조는, 예를 들면 5 내지 30℃의 공기에 의해 건조시키는 방법이 일반적이다. 건조 시간은 2 내지 12시간이 적합하다. 또한 진공 건조 또는 진공 동결 건조를 시행해도 된다.

심리스 캡슐 제제의 캡슐 피막에 내산성을 부여하기 위해서는, 내산성의 외피층을 형성시키거나, 또는 형성된 심리스 캡슐의 피막(최외층)을 내산성이 되도록 처리한다.

내산성 외피층을 형성시키는 방법으로서는, 겔화능을 갖는 젤라틴, 한천, 카라기난 등을 100질량부에 대해, 펙틴, 아르긴산염, 아라비아 고무 등을 O.01 내지 20질량부, 바람직하게는 0.1 내지 10질량부가 되도록 첨가하는 방법을 들 수 있다.

형성된 심리스 캡슐의 피막(최외층)에 내산성을 부여하는 방법으로서는, 예를 들면, 심리스 캡슐의 외피층(최외층)의 가교 처리 및 심리스 캡슐의 표면의 코팅 처리를 들 수 있다. 이러한 처리를 단독으로 또는 조합하여 실시하는 것이 바람직하다.

단백질을 포함하는 외피층을 가교 처리하는 경우, 우선, 심리스 캡슐을 조제한 후, 충분히 수세한다. 수세한 심리스 캡슐을, 가교제를 포함하는 수용액에 가하고, 외피층의 표면을 가교시킨다. 가교제로서는, 종래 공지의 가교제를 사용할 수 있고, 예를 들면, 포름알데히드, 아세트알데하이드, 프로피온알데히드, 글리옥살, 글루탈알데히드, 신남알데히드, 바니릴알데히드, 아세톤, 에틸메틸케톤, 에틸렌옥사이드, 프로필렌옥사이드, 칼리 명반, 및 암모늄 명반을 들 수 있다. 일반적으로는, 심리스 캡슐 1질량부를, 0.1 내지 2w/v%, 바람직하게는 0.5 내지 2w/v%의 가교제를 포함하는 수용액 50 내지 100질량부에 가하고, 10 내지 300초간 교반함으로써, 외피층의 처리를 실시한다. 또한, 가교제의 사용량, 작용시키는 시간은, 가교제에 따라 상이하다. 외피막의 표면을 가교 처리한 후, 충분히 수세함으로써, 가교제를 포함하는 수용액을 제거하고, 외피층 중에 포함되는 수분을 건조시킨다.

또한, 상기의 단백질을 포함하는 외피층의 가교 처리로서, 트랜스글루타미나제를 사용하는 효소 처리에 의한 가교를 실시해도 된다. 이 경우, 생성된 심리스 캡슐 1질량부를, 0.1 내지 10w/v%, 바람직하게는 0.5 내지 2w/v%의 효소를 포함하는 수용액 50 내지 100질량부에 가하고, 1 내지 300분 동안 교반함으로써, 외피층을 처리하여, 상기와 같이 수세, 건조시킨다.

코팅 처리를 실시하는 경우는, 생성된 젖은 심리스 캡슐을 건조시킨 후, 쉘락, 에틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스TC-5, 비닐피롤리돈-아세트산비닐 공중합체, 제인, 에틸렌 왁스 등을 기재로 하여 피마자유, 채종유, 디부틸프탈레이트, 폴리에틸렌글리콜, 글리세린, 스테아르산, 지방산 에스테르, 소르비탄팔미테이트, 폴리옥시에틸렌스테아레이트, 아세틸화 모노글리세리드 등을 가소제로서 사용하고, 통상적인 방법에 따라서 심리스 캡슐을 코팅한다.

또한, 캡슐에 장용성을 부여함으로써, 캡슐 중의 유산균을 위내의 산성 용액(예를 들면, 위산) 등으로부터 캡슐을 보호한다. 장용성의 부여는, 당업자가 통상 장용성 캡슐을 제조하는 방법으로 실시된다. 또한, 심리스 캡슐의 외피층 재료로서 젤라틴 및 펙틴을 포함하는 혼합물을 사용함으로써, 장용화 피막으로 할 수 있다.

심리스 캡슐 제제의 형상은 구상일 수 있다. 심리스 캡슐의 평균 입자 직경은, 0.3 내지 10mm, 바람직하게는, 1.5 내지 8mm이다.

이렇게 하여 수득된 심리스 캡슐 제제는, 실온에서 유산균의 활성을 유지한 채로 6개월 이상 보존하는 것이 가능하며, 10℃ 이하에서 보존하는 경우는, 1년 이상의 장기 보존이 가능하다.

(소프트 캡슐 제제)

소프트 캡슐 제제는, 심리스 캡슐 제제의 경우와 같이, 비수성 용매 중으로의 유산균의 현탁액을 내용물로 하고, 피막 시트로 포함한 것이다. 피막 시트의 재료는, 심리스 캡슐의 외피층의 재료와 같다.

소프트 캡슐 제제는, 공지의 기술, 예를 들면, 특허 제2999535호 명세서에 기재되어 있는 방법으로 조제할 수 있다. 예를 들면, 로터리 다이를 사용하여 내용물을 주입 및 충전하면서, 피막 시트를 다이에 통과시켜서 가열 봉입하고, 캡슐화할 수 있다. 장에 있어서 유산균을 방출하는 기능을 갖게 하기 위해서, 수득된 소프트 캡슐로부터, 이형제인 오일을 극성 용매(예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올)로 세정함으로써 제거한다. 그 후, 심리스 캡슐의 경우와 같이, 가교 처리 및 코팅 처리를 조합하여 실시하거나, 또는 어느 한쪽의 처리를 실시하여 내산성으로 할 수 있다.

소프트 캡슐 제제는, 구상, 타원상, 또는 직사각상의 구조일 수 있다. 소프트 캡슐은, 긴 직경이 3 내지 16mm 및 짧은 직경이 2 내지 10mm인 것이 바람직하고, 긴 직경이 5 내지 7mm 및 짧은 직경이 2 내지 4mm인 것이 보다 바람직하다.

이렇게 하여 수득된 소프트 캡슐 제제는, 실온에서 유산균의 활성을 유지한 채로 6개월 이상 보존하는 것이 가능하고, 10℃ 이하에서 보존하는 경우는, 1년 이상의 장기 보존이 가능하다.

(하드 캡슐 제제)

하드 캡슐 제제는, 캡슐 피막을 미리 바디와 캡으로 성형하고, 내용물을 캡슐 바디에 충전하고, 계속해서 캡슐 캡을 조합함으로써, 제조될 수 있다. 하드 캡슐 재료로서는, 젤라틴, 셀룰로스, 플루란, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 카라기난, 셀룰로스 유도체 등을 들 수 있다. 하드 캡슐의 성형은, 당업자가 통상 사용하는 방법으로 실시될 수 있다. 성형 캡슐은, 시판 캡슐이라도 양호하다. 내용물은 유산균을 부형제(예를 들면, 무수 규산, 합성 규산알루미늄, 유당, 옥수수 전분, 결정 셀룰로스)와 잘 혼합시킨 것, 또는, 유산균의 건조균 분말을 함유하는 분체일 수 있다. 내용물을 캡슐 내에 넣은 후, 코팅될 수 있다. 이 코팅에는, 심리스 캡슐의 외피층에서 설명한 재료 및 방법이 적용되며, 그것에 의해 내산성 및 바람직하게는 장에 있어서의 붕괴성(장용성)이 부여된다. 이 코팅은, 캡슐 피막을 씰하여 내용물을 밀봉하는 역할도 가질 수 있다.

이렇게 하여 수득된 하드 캡슐 제제에서는, 실온에서 유산균의 활성을 유지한 채 6개월 이상 보존하는 것이 가능하며, 10℃ 이하에서 보존하는 경우는, 1년 이상의 장기 보존이 가능하다.

본 발명을 실시예 및 비교예에 의해 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이러한 실시예에 의해 조금도 한정되는 것이 아니다.

실시예

(실시예 1)

이하에 설명하는 바와 같이, 동심 3중 노즐을 구비한 캡슐 제조 장치를 사용하여, 비피더스균 함유 심리스 캡슐을 조제하였다.

비피더스균 분말(비피도박테리움·롱검·서브스피시스·롱검 JCM1217) 100g을, 융점 34℃의 수첨 팜 핵유 400g을 융해한 경화유 중에 분산시키고, 이 분산물을 동심 3중 노즐의 내측 노즐로부터, 그 외측의 중간 노즐로부터 융점 43℃의 수첨 팜 핵유를 융해한 경화유를, 또한 최외측 노즐로부터 젤라틴 용액(젤라틴 600g, 글리세린 300g, 및 펙틴 100g을 정제수 4kg에 용해시킨 것)을, 냉각하(15℃)에서 유동하고 있는 유체 캐리어인 채종유 중에 동시에 토출시킴으로써, 직경 2.0mm의 3층 구조의 비피더스균 함유 심리스 캡슐을 조제하였다(심리스 캡슐 0.2g당, 20억개의 비피더스균을 함유).

조제한 비피더스균 함유 심리스 캡슐을, 34명의 투석 환자(이하, 단순히 환자라고 기재하는 경우가 있다)에게 1일당 0.2g을 4주일에 걸쳐 섭취시켰다. 환자에게는, 다른 혈중 인 농도 저하제를 복용시키지 않았다. 또한, 식사는 영양사가 지도하고 있지만, 모든 환자가 동일한 식사를 하고 있는 것은 아니다.

비피더스균 함유 심리스 캡슐의 섭취전, 섭취 1주일후, 섭취 3주일후, 및 섭취 4주일후에 채혈하고, 무기 인 측정용 포스파C-테스트와코[참조: 와코쥰야쿠고교 가부시키가이샤 제조]를 사용하여, 몰리브덴블루법에 의해 혈중 인 농도를 측정하였다.

표 1 및 표 2에, 각 환자의 혈중 인 농도의 측정 결과를 기재한다. 또한, 표 3에, 비피더스균 함유 심리스 캡슐 및 다른 혈중 인 농도 저하제 중 어느 것도 섭취시키지 않은 환자 11명(대조군)의 혈중 인 농도의 측정 결과를 기재한다.

표 1 및 표 2의 비피더스균 함유 심리스 캡슐의 섭취전의 혈중 인 농도와 섭취 4주일후의 혈중 인 농도의 값으로부터, 환자 34명의 평균 혈중 인 농도 증가량은, -0.04mg/dL(즉, 평균 혈중 인 농도는 0.04mg/dL 감소)이었다.

표 1에 기재하는 바와 같이, 17명의 환자에 관해서는, 비피더스균 함유 심리스 캡슐의 섭취전의 혈중 인 농도와 비교하여, 비피더스균 함유 심리스 캡슐을 4주일 섭취한 후의 혈중 인 농도가 저하되고 있는 것을 알 수 있다.

한편, 나머지 17명의 환자에 관해서는, 표 2에 기재하는 바와 같이, 비피더스균 함유 심리스 캡슐의 섭취에 의해, 혈중 인 농도가 저하되지 않았지만, 환자 34명의 평균 혈중 인 농도는 0.04mg/dL 감소되고 있어 혈중 인 농도의 상승이 억제된 것을 알 수 있다.

대조군에 있어서의 시험후의 혈중 인 농도는, 시험전과 비교하여 유의적으로 상승하고 있었다(대응이 있는 T 검정: p<0.01). 그러나, 시험군에서는, 유의적인 상승은 확인되지 않았다. 따라서, 실시예 1에서 수득된 비피더스균 함유 심리스 캡슐은, 유의적으로 혈중 인 농도의 상승을 억제하고 있는 것을 알 수 있다.

(실시예 2)

비피더스균 분말(비피도박테리움·롱검·서브스피시스·롱검 JCM1217) 50g을 채종유 300g에 현탁시켜서, 소프트 캡슐의 내용액을 조제하였다. 그 다음에, 젤라틴 400g 및 글리세린 100g을, 200g의 증류수에 가하고 60℃에서 교반하여 용해시키고, 이것을 시트상으로 성형함으로써 젤라틴막을 수득하였다. 그 다음에, 이러한 젤라틴막을, 한 쌍의 회전 원통형 금형 사이로 보내고, 이것과 연동하는 펌프로 내용액을 젤라틴막 사이로 분출함으로써, 소프트 캡슐을 조제하였다(소프트 캡슐 1개당, 20억개의 비피더스균을 함유).

조제한 비피더스균 함유 소프트 캡슐을, 30명의 투석 환자에게 1일당 1캡슐을 4주일에 걸쳐 섭취시켰다. 섭취 조건은 실시예 1과 같으며, 환자에게는, 다른 혈중 인 농도 저하제를 복용시키지 않았다. 또한, 식사는 영양사가 지도하고 있지만, 모든 환자가 동일한 식사를 하고 있는 것은 아니다.

비피더스균 함유 소프트 캡슐의 섭취전 및 섭취 4주일후에 채혈하여, 혈중 인 농도를 측정하였다. 결과를 표 4에 기재한다.

또한, 비피더스균 함유 소프트 캡슐 및 다른 혈중 인 농도 저하제 중 어느 것도 섭취시키지 않은 환자 15명(대조군)의 시험 개시전의 평균 혈중 인 농도는 약 7.10mg/dL, 시험 4주일후의 평균 혈중 인 농도는 약 8.30mg/dL이었다(대조군의 평균 혈중 인 농도 증가량은, 1.21mg/dL).

표 4에 기재하는 바와 같이, 환자 30명중 6명(환자 1 내지 6)은, 비피더스균 함유 소프트 캡슐의 섭취에 의해, 혈중 인 농도가 저하되고 있는 것을 알 수 있다. 한편, 나머지 24명의 환자는, 비피더스균 함유 소프트 캡슐의 섭취에 의해, 혈중 인 농도가 저하되지 않았지만, 환자 30명의 평균 혈중 인 농도 증가량은 0.97mg/dL이며, 대조군의 증가량 1.21mg/dL와 비교하여, 혈중 인 농도의 상승이 억제되는 경향이 있는 것을 알 수 있다.

(실시예 3)

실시예 2에서 수득된 소프트 캡슐을, 일본 공개특허공보 2003-230363호에 기재된 방법에 준하여 코팅하였다.

우선, 쉘락 20질량부, 시트르산트리에틸 2질량부, 및 에탄올 78질량부를 포함하는 침지액을 조제하였다. 그 다음에, 실시예 2에서 수득된 소프트 캡슐을, 조제한 침지액에 침지한 후, 비피더스균의 생균수를 손상하지 않도록, 약 15 내지 20℃에서 통풍 건조를 실시하였다. 이러한 침지 및 건조 처리를 3회 반복하여, 쉘락 코팅된 비피더스균 함유 소프트 캡슐(장용성 비피더스균 함유 소프트 캡슐)을 조제하였다.

조제한 장용성 비피더스균 함유 소프트 캡슐을, 실시예 1과 같은 섭취 조건으로, 1일 1캡슐을 30명의 투석 환자에게 섭취시켰다. 장용성 비피더스균 함유 소프트 캡슐의 섭취전 및 섭취 4주일후에 채혈하여, 혈중 인 농도를 측정하였다. 결과를 표 5에 기재한다.

또한, 장용성 비피더스균 함유 소프트 캡슐 및 다른 혈중 인 농도 저하제 중 어느 것도 섭취시키지 않은 환자 15명(대조군)의 시험 개시전의 평균 혈중 인 농도는 약 6.86mg/dL, 시험 4주일후의 평균 혈중 인 농도는 약 8.02mg/dL이었다(대조군의 평균 혈중 인 농도 증가량은, 1.15mg/dL).

표 5에 기재하는 바와 같이, 환자 30명중 14명(환자 1 내지 14)은, 장용성 비피더스균 함유 소프트 캡슐의 섭취에 의해, 혈중 인 농도가 저하되고 있는 것을 알 수 있다. 한편, 나머지 16명의 환자는, 비피더스균 함유 소프트 캡슐의 섭취에 의해, 혈중 인 농도가 저하되지 않았지만, 환자 30명의 평균 혈중 인 농도 증가량은 0.13mg/dL이며, 대조군의 증가량 1.15mg/dL에 비해, 혈중 인 농도의 상승이 억제된 것을 알 수 있다.

대조군에 있어서의 시험후의 혈중 인 농도는, 시험전과 비교하여 유의적으로 상승하고 있었다(대응이 있는 T 검정: p<0.01). 그러나, 시험군에서는, 유의적인 상승은 확인되지 않았다. 따라서, 실시예 3에서 수득된 장용성 비피더스균 함유 소프트 캡슐은, 유의적으로 혈중 인 농도의 상승을 억제하고 있는 것을 알 수 있다.

(실시예 4)

1개의 하드 캡슐당 비피더스균(비피도박테리움·롱검·서브스피시스·롱검 JCM1217)이 20억개가 되도록, 시판 약국방 5호의 하드 캡슐에 비피더스균 분말을 충전하고, 비피더스균 함유 하드 캡슐을 조제하였다.

계속해서, 수득된 하드 캡슐 100g을 전동 조립기에 넣고, 쉘락 10g 및 피마자유 1g을 메탄올-아세트산에틸(용량비 1:1) 혼합액 400g에 용해시켜 수득되는 용액을, 하드 캡슐의 전체 표면에 코팅 막 두께가 0.3mm이 되도록 분무하고, 내산성 코팅된 하드 캡슐(장용성 비피더스균 함유 하드 캡슐) 100g을 수득하였다.

조제한 장용성 비피더스균 함유 하드 캡슐을, 실시예 1과 같은 섭취 조건으로, 1일 1캡슐을 30명의 투석 환자에게 섭취시켰다. 장용성 비피더스균 함유 하드 캡슐의 섭취전 및 섭취 4주일후에 채혈하여, 혈중 인 농도를 측정하였다. 결과를 표 6에 기재한다.

또한, 장용성 비피더스균 함유 하드 캡슐 및 다른 혈중 인 농도 저하제 중 어느 것도 섭취시키지 않은 환자 15명(대조군)의 시험 개시전의 평균 혈중 인 농도는 약 7.02mg/dL, 시험 4주일후의 평균 혈중 인 농도는 약 8.01mg/dL이었다(대조군의 평균 혈중 인 농도 증가량은, 0.99mg/dL).

표 6에 기재하는 바와 같이, 환자 30명중 16명(환자 1 내지 16)은, 장용성 비피더스균 함유 하드 캡슐의 섭취에 의해, 혈중 인 농도가 저하되고 있는 것을 알 수 있다. 한편, 나머지 14명의 환자는, 장용성 비피더스균 함유 하드 캡슐의 섭취에 의해, 혈중 인 농도가 저하되지 않았지만, 환자 30명의 평균 혈중 인 농도 감소량은 0.01mg/dL이며, 대조군의 증가량 0.99mg/dL에 비해, 혈중 인 농도의 상승이 억제된 것을 알 수 있다.

대조군에 있어서의 시험후의 혈중 인 농도는, 시험전과 비교해서 유의적으로 상승하고 있었다(대응이 있는 T 검정: p<0.01). 그러나, 시험군에서는, 유의적인 상승은 확인되지 않았다. 따라서, 실시예 4에서 수득된 장용성 비피더스균 함유 하드 캡슐은, 유의적으로 혈중 인 농도의 상승을 억제하고 있는 것을 알 수 있다.

(실시예 5)

비피더스균 분말(비피도박테리움·롱검·서브스피시스·롱검 JCM1217) 100g을 500W의 전자레인지로 10분 동안 처리함으로써 수득된, 사멸한 비피더스균 분말을 사용한 것 이외에는, 실시예 1과 같은 순서로, 비피더스균 함유 심리스 캡슐을 조제하였다.

조제한 사멸 비피더스균 함유 심리스 캡슐을, 실시예 1과 같은 섭취 조건으로, 1일 0.2g을 30명의 투석 환자에게 섭취시켰다. 사멸 비피더스균 함유 심리스 캡슐의 섭취전 및 섭취 4주일후에 채혈하여, 혈중 인 농도를 측정하였다. 결과를 표 7에 기재한다.

또한, 사멸 비피더스균 함유 심리스 캡슐 및 다른 혈중 인 농도 저하제 중 어느 것도 섭취시키지 않은 환자 15명(대조군)의 시험 개시전의 평균 혈중 인 농도는 약 7.19mg/dL, 시험 4주일후의 평균 혈중 인 농도는 약 8.55mg/dL이었다(대조군의 평균 혈중 인 농도 증가량은, 1.36mg/dL).

표 7에 기재하는 바와 같이, 환자 30명중 4명(환자 1 내지 4)은, 사멸 비피더스균 함유 심리스 캡슐의 섭취에 의해, 혈중 인 농도가 저하되고 있는 것을 알 수 있다. 한편, 나머지 26명의 환자는, 사멸 비피더스균 함유 심리스 캡슐의 섭취에 의해, 혈중 인 농도가 저하되지 않았지만, 환자 30명의 평균 혈중 인 농도 증가량은 0.94mg/dL이며, 대조군의 증가량 1.36mg/dL에 비해, 혈중 인 농도의 상승이 억제되는 경향이 있는 것을 알 수 있다.

(실시예 6)

실시예 1에서 사용한 비피더스균(비피도박테리움·롱검·서브스피시스·롱검 JCM1217)을 캡슐에 봉입하지 않고, 1일당 20억개가 되도록, 비피더스균 분말의 상태로 30명의 투석 환자에게 4주일에 걸쳐 섭취시켰다. 섭취 조건은 실시예 1과 같으며, 환자에게는, 다른 혈중 인 농도 저하제를 복용시키지 않았다. 또한, 식사는 영양사가 지도하고 있지만, 모든 환자가 동일한 식사를 하고 있는 것은 아니다. 비피더스균 분말의 섭취전 및 섭취 4주일후에 채혈하여, 혈중 인 농도를 측정하였다. 결과를 표 8에 기재한다.

또한, 비피더스균 분말 및 다른 혈중 인 농도 저하제 중 어느 것도 섭취시키지 않은 환자 15명(대조군)의 시험 개시전의 평균 혈중 인 농도는 약 6.75mg/dL, 시험 4주일후의 평균 혈중 인 농도는 약 7.97mg/dL이었다(대조군의 평균 혈중 인 농도 증가량은, 1.21mg/dL).

표 8에 기재하는 바와 같이, 환자 30명중 2명(환자 1 및 2)은, 비피더스균 분말의 섭취에 의해, 혈중 인 농도가 저하되고 있는 것을 알 수 있다. 한편, 나머지 28명의 환자는, 비피더스균 분말의 섭취에 의해, 혈중 인 농도가 저하되지 않았지만, 환자 30명의 평균 혈중 인 농도 증가량은 1.15mg/dL이며, 대조군의 증가량 1.21mg/dL에 비해 약간이긴 하지만, 혈중 인 농도의 상승이 억제되는 경향이 있는 것을 알 수 있다.

(실시예 7)

비피더스균 분말(비피도박테리움·롱검·서브스피시스·롱검 JCM1217) 대신에, 비피더스균 분말(비피도박테리움·비피둠 JCM1255)을 사용한 것 이외에는, 실시예 1과 같은 순서로, 비피더스균 함유 심리스 캡슐을 조제하였다.

조제한 비피더스균 함유 심리스 캡슐을, 실시예 1과 같은 섭취 조건으로, 1일 0.2g을 20명의 투석 환자에게 섭취시켰다. 비피더스균 함유 심리스 캡슐의 섭취전 및 섭취 4주일후에 채혈하여, 혈중 인 농도를 측정하였다. 결과를 표 9에 기재한다.

또한, 비피더스균 분말 및 다른 혈중 인 농도 저하제 중 어느 것도 섭취시키지 않은 환자 15명(대조군)의 시험 개시전의 평균 혈중 인 농도는 약 6.75mg/dL, 시험 4주일후의 평균 혈중 인 농도는 약 7.97mg/dL이었다(대조군의 평균 혈중 인 농도 증가량은, 1.21mg/dL).

표 9에 기재하는 바와 같이, 환자 20명중 10명(환자 1 내지 10)은, 비피더스균 함유 심리스 캡슐의 섭취에 의해, 혈중 인 농도가 저하되고 있는 것을 알 수 있다. 한편, 나머지 10명의 환자는, 비피더스균 함유 소프트 캡슐의 섭취에 의해, 혈중 인 농도가 저하되지 않았지만, 환자 20명의 평균 혈중 인 농도 증가량은 0.13mg/dL이며, 대조군의 증가량 1.21mg/dL에 비해, 혈중 인 농도의 상승이 억제되고 있는 것을 알 수 있다.

대조군에 있어서의 시험후의 혈중 인 농도는, 시험전과 비교하여 유의적으로 상승되고 있었다(대응이 있는 T 검정: p<0.01). 그러나, 시험군에서는, 유의적인 상승은 확인되지 않았다. 따라서, 실시예 7에서 수득된 비피더스균 함유 심리스 캡슐은, 유의적으로 혈중 인 농도의 상승을 억제하고 있는 것을 알 수 있다.

(실시예 8)

비피더스균 분말(비피도박테리움·롱검·서브스피시스·롱검 JCM1217) 대신에, 유산균 분말(락토바실러스·아시도필루스 JCM1132)을 사용한 것 이외에는, 실시예 1과 같은 순서로, 유산균 함유 심리스 캡슐을 조제하였다.

조제한 유산균 함유 심리스 캡슐을, 실시예 1과 같은 섭취 조건으로, 1일 0.2g을 20명의 투석 환자에게 섭취시켰다. 유산균 함유 심리스 캡슐의 섭취전 및 섭취 4주일후에 채혈하여, 혈중 인 농도를 측정하였다. 결과를 표 10에 기재한다.

또한, 유산균 분말 및 다른 혈중 인 농도 저하제 중 어느 것도 섭취시키지 않은 환자 15명(대조군)의 시험 개시전의 평균 혈중 인 농도는 약 6.75mg/dL, 시험 4주일후의 평균 혈중 인 농도는 약 7.97mg/dL이었다(대조군의 평균 혈중 인 농도 증가량은, 1.21mg/dL).

표 10에 기재하는 바와 같이, 환자 20명중 9명(환자 1 내지 9)은, 유산균 함유 심리스 캡슐의 섭취에 의해, 혈중 인 농도가 저하되고 있는 것을 알 수 있다. 한편, 나머지 11명의 환자는, 유산균 함유 심리스 캡슐의 섭취에 의해, 혈중 인 농도가 저하되지 않았지만, 환자 20명의 평균 혈중 인 농도 증가량은 0.04mg/dL이며, 대조군의 증가량 1.21mg/dL에 비해, 혈중 인 농도의 상승이 억제되어 있는 것을 알 수 있다.

대조군에 있어서의 시험후의 혈중 인 농도는, 시험전과 비교하여 유의적으로 상승하고 있었다(대응이 있는 T 검정: p<0.01). 그러나, 시험군에서는, 유의적인 상승은 확인되지 않았다. 따라서, 실시예 8에서 수득된 유산균 함유 심리스 캡슐은, 유의적으로 혈중 인 농도의 상승을 억제하고 있는 것을 알 수 있다.

(실시예 9 내지 17)

비피더스균 분말(비피도박테리움·롱검·서브스피시스·롱검 JCM1217) 대신에, 비피더스균 분말(비피도박테리움·비피둠 JCM1255: 실시예 9), 비피더스균 분말(비피도박테리움·아니말리스 JCM10602: 실시예 10), 비피더스균 분말(비피도박테리움·인판티스 JCM7007: 실시예 11), 비피더스균 분말(비피도박테리움·덴티움 JCM1195: 실시예 12), 유산균 분말(락토바실러스·카세이 JCM1134: 실시예 13), 유산균 분말(락토바실러스·플란타룸 JCM11125: 실시예 14), 유산균 분말(락토코커스·락티스·서브스피시스·락티스 JCM7638: 실시예 15), 유산균 분말(엔테로코커스·패시움 JCM5804: 실시예 16), 및 유산균 분말(엔테로코커스·패칼리스 JCM5803: 실시예 17)을 각각 사용한 것 이외에는, 실시예 1과 같은 순서로, 비피더스균 또는 유산균 함유 심리스 캡슐을 조제하였다.

조제한 비피더스균 또는 유산균 함유 심리스 캡슐을, 실시예 1과 같은 섭취 조건으로, 1일 0.2g을 20명의 투석 환자에게 섭취시켰다. 비피더스균 또는 유산균 함유 심리스 캡슐의 섭취전 및 섭취 4주일후에 채혈하여, 혈중 인 농도를 측정하였다. 결과를 표 11에 기재한다.

또한, 비피더스균 또는 유산균 및 다른 혈중 농도 저하제 중 어느 것도 섭취시키지 않은 환자 15명(대조군)의 시험 개시전의 평균 혈중 인 농도는 약 6.48mg/dL, 시험 4주일후의 평균 혈중 인 농도는 약 7.59mg/dL이었다(대조군의 평균 혈중 인 농도 증가량은, 1.32mg/dL).

표 11에 기재하는 바와 같이, 실시예 9 및 10에서는, 비피더스균 함유 심리스 캡슐의 섭취에 의해, 혈중 인 농도가 저하되고 있는 것을 알 수 있다. 한편, 실시예 11 내지 17에서는, 비피더스균 또는 유산균 함유 심리스 캡슐의 섭취에 의해, 혈중 인 농도가 저하되지 않았지만, 대조군의 증가량 1.32mg/dL에 비해, 혈중 인 농도의 상승이 억제되고 있는 것을 알 수 있다.

대조군에 있어서의 시험후의 혈중 인 농도는, 시험전과 비교해서 유의적으로 상승하고 있었다(대응이 있는 T 검정: p<0.01). 그러나, 시험군에서는, 유의적인 상승은 확인되지 않았다. 따라서, 실시예 9 내지 16에서 수득된 비피더스균 또는 유산균 함유 심리스 캡슐은, 유의적으로 혈중 인 농도의 상승을 억제하고 있는 것을 알 수 있다.

이상의 실험 결과로부터, 유산균이 혈중 인 농도의 상승을 억제하는 효과를 갖는 것이 명확하다. 또한, 유산균을 장용성 캡슐의 형태로 섭취시킨 경우는, 현저하게 혈중 인 농도의 상승을 억제하는 것을 알 수 있다.

본 발명의 혈중 인 농도 상승 억제제는, 안전성이 높고 용이하게 투여할 수 있어 충분히 혈중 인 농도의 상승을 억제할 수 있다. 따라서, 본 발명의 혈중 인 농도 상승 억제제는, 투석 환자, 신장 기능 장해를 가진 환자 등의 혈중 인 농도의 상승을 억제할 수 있는 식품, 서플리먼트 등으로서 유용하다.

Claims (8)

1. 유산균을 유효 성분으로 하는, 혈중 인 농도 상승 억제제.
2. 제1항에 있어서, 상기 유산균이, 비피도박테리움속, 락토바실러스속, 락토코커스속, 및 엔테로코커스속으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 적어도 1종인, 혈중 인 농도 상승 억제제.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 유산균이, 비피도박테리움·비피둠(Bifidobacterium bifidum), 비피도박테리움·롱검(B.longum), 비피도박테리움·인판티스(B.infantis), 비피도박테리움·아니말리스(B.animalis), 비피도박테리움·슈도롱검(B.pseudolongum), 비피도박테리움·덴티움(B.dentium), 락토바실러스·아시도필루스(Lactobacillus acidophilus), 락토바실러스·아니말리스(L.animalis), 락토바실러스·브레비스(L.brevis), 락토바실러스·불가리쿠스(L.bulgaricus), 락토바실러스·카세이(L.casei), 락토바실러스·델브루엑키(L.delbrueckii), 락토바실러스·플란타룸(L.plantarum), 락토코커스·락티스·서브스피시스·락티스(Lactococcus lactis subsp. lactis), 엔테로코커스·패시움(Enterococcus faecium), 및 엔테로코커스·패칼리스(Enterococcus faecalis)로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 적어도 1종인, 혈중 인 농도 상승 억제제.
4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 경구 투여용의 형태인, 혈중 인 농도 상승 억제제.
5. 제4항에 있어서, 소프트 캡슐, 하드 캡슐, 및 심리스(seamless) 캡슐로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 적어도 1종의 형태인, 혈중 인 농도 상승 억제제.
6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 내산성을 갖는, 혈중 인 농도 상승 억제제.
7. 제4항 또는 제5항에 있어서, 장용성인, 혈중 인 농도 상승 억제제.
8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 추가로, 올리고당을 함유하는, 혈중 인 농도 상승 억제제.
   

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