JP2000344802A - 血中リン濃度低下剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 安全性が高く、かつ投与しやすく、十分な血
中無機リン濃度の低下効果を有する血中リン濃度低下剤
を提供する。 【解決手段】 キトサンオリゴ糖及びそれらの塩から選
ばれた少なくとも１種を有効成分とし、これを食品、医
薬品、飼料、餌料などに添加して摂取・投与する。この
血中リン濃度低下剤は、リン高含有食を与えた動物に対
して、血中無機リン濃度を低下させる顕著な効果を発揮
する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、特に腎機能低下に
伴う高リン血症の予防と改善に効果をもたらすキトサン
オリゴ糖及び／又はそれらの塩から選ばれた少なくとも
１種を有効成分とする血中リン濃度低下剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】正常な腎臓では、糸球体で濾過された血
中のリンの８０〜８５％を近位尿細管で再吸収してい
る。この再吸収率は、副甲状腺ホルモン（以下、ＰＴＨ
という）により抑制されているが、腎機能が低下すると
ＰＴＨの分泌が促進されてリンの再吸収が抑制され、そ
の結果、高リン血症をもたらす。

【０００３】通常、血中の高濃度の無機リン（リン酸イ
オン）は、カルシウムイオンと結合してリン酸カルシウ
ム塩となり血中から消失していく。しかし、高リン血症
ではリンの蓄積・負荷により腎臓内でのビタミンＤの活
性化が低下し、ＰＨＴの骨に対する作用が低下する。そ
の結果、低カルシウム血症をもたらし、これが刺激とな
ってＰＴＨ分泌亢進が生じ、それに伴う腎外性の影響、
特に骨病変を誘発する。さらに、ＰＴＨ分泌亢進は骨病
変以外にも細胞内カルシウム濃度を上昇させ、細胞内・
外液のカルシウム比、細胞膜の透過性、サイクリックＡ
ＭＰ活性に異常をきたし、これらの異常が尿毒症症候群
の要因の１つとなっていると考えられる。

【０００４】また、血中の無機リンは、腎臓で尿を生成
する際、その濾過機能に負担をかけるため、腎臓病や透
析治療で問題となる。

【０００５】以上の理由から、腎炎、腎不全などの腎臓
病の治療においては、食事療法により水分、タンパク
質、食塩、カリウムの摂取を制限すると共に、血中無機
リン濃度の上昇抑制が重要である。例えば、タンパク質
を制限する場合、献立の工夫や低タンパク食品（澱粉米
などの治療用特殊食品）を併用するなどして１日当たり
の摂取量を２０〜７０ｇの範囲内で調整する必要がある
が、タンパク質の中にもリンが多く含まれていること、
加工食品（麺類、練り製品、チーズ、冷菓、ジュース類
など）の中には、その品質維持、品質改良のためにリン
酸塩（ポリリン酸、メタリン酸など）を含む食品が多い
ことなどから、食事療法だけでリンの摂取を制限するこ
とは大変困難である。

【０００６】そのため、リンの吸着作用のあるアルミニ
ウムやカルシウムの経口吸着剤投与による療法が試みら
れているが、アルミニウムは透析痴呆やアルツハイマー
病の原因物質である可能性が指摘されており、カルシウ
ム製剤も投与量が多くなると高カルシウム血症、カルシ
ウム結石の発症や嚥下困難などの障害を伴うなどの問題
があった。

【０００７】一方、ポリカチオン性天然高分子であるキ
トサンもリン酸の吸着能を有し、その安全性も高いこと
から、キトサン及び／又はその塩を有効成分とする血中
無機リン濃度低下剤（キチン・キトサン研究、Ｖｏｌ．
３，Ｎｏ．２，１９９７）、リン吸着剤（特開平５−２
１３７６２号公報）、食品中のリン酸根不活性化剤（特
公平６−９３８２５号公報）、腎不全治療剤（特開平８
−２０８４８９号公報）などが提案されている。

【０００８】しかし、キトサンは中性下では水に溶解せ
ず、高分子食物繊維特有の物性を有するため製剤加工が
難しく、投与方法が制限されるなどの問題があった。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記従来技
術の問題点に鑑みてなされたものであり、その目的は、
安全性が高く、かつ投与しやすく、十分な血中無機リン
濃度の低下作用を有し、腎臓病の予防と改善に役立つ血
中リン濃度低下剤を提供することにある。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明者は、上記目的を
達成するために、鋭意研究した結果、キトサンオリゴ糖
及びそれらの塩が高分子キトサンに比べて血中無機リン
濃度を低下する効果が高いことを見出し、本発明を完成
するに至った。

【００１１】すなわち、本発明の血中リン濃度低下剤
は、キトサンオリゴ糖及びそれらの塩から選ばれた少な
くとも１種を有効成分として含有することを特徴とす
る。

【００１２】本発明の血中リン濃度低下剤は、後述する
試験例に示されるように、リン高含有食を与えたラット
に対して、その血中無機リン濃度を選択的に低下させる
効果を発揮することが認められた。したがって、人間を
含めた動物に対して血中無機リン濃度低下効果をもたら
すことが期待される。

【００１３】また、本発明の血中リン濃度低下剤は、天
然由来の糖類であるキトサンオリゴ糖及びそれらの塩か
ら選ばれた少なくとも１種を有効成分としているため、
安価で安全性が高く、また、水に溶解しやすいため様々
な製剤化・投与方法が可能である。

【００１４】

【発明の実施の形態】本発明において、キトサンオリゴ
糖及びそれらの塩とは、カニ、エビ等の甲殻類の殻など
から常法によって調製されるキチンを、化学的又は生化
学的に処理することによって得られる。例えば、キチン
を熱濃アルカリ処理してキトサンとした後、このキトサ
ンを部分加水分解することにより得ることができる。

【００１５】この場合、キトサンの部分加水分解は、キ
トサンを塩酸、酢酸、蟻酸などの無機酸や有機酸と共に
加熱した後、酸を除去するか、又は中和・脱塩し、結晶
化などにより粉末化する方法、あるいはキトサンを希酸
に溶解後、キトサナーゼ、Ｄ−グルコサミニダーゼなど
のキトサン分解酵素を作用させる方法等により行うこと
ができる。

【００１６】上記方法によって得られるキトサンオリゴ
糖の重合度は、通常２〜８糖程度の混合物である。本発
明においては、キトサンオリゴ糖を混合物の状態で使用
することも可能であるが、カラムクロマトグラフィーや
溶剤分画などの方法により所望の重合度のものに分画・
精製して用いてもよい。なお、キトサンオリゴ糖又はそ
の混合物は、市販されており、例えば、「ＣＯＳ−Ｙ」
（商品名、焼津水産化学工業社製）等を用いることがで
きる。

【００１７】また、本発明においてキトサンオリゴ糖の
塩としては、例えば、塩酸塩や硫酸塩などの無機塩や酢
酸塩、乳酸塩、蟻酸塩などの有機酸塩などが好ましく用
いられる。

【００１８】本発明の血中リン低下剤は、キトサンオリ
ゴ糖及びそれらの塩から選ばれた少なくとも１種を有効
成分として含んでいればよい。キトサンオリゴ糖及びそ
れらの塩として直接摂取又は投与することができるが、
キトサンオリゴ糖及びそれらの塩は容易に水に溶解する
ため、添加・配合が容易であり、食品、医薬品、飼料、
餌料などに添加・配合して用いることもできる。例え
ば、医薬品として用いる場合、その投与方法も、経口、
静注、筋注などの各種の投与方法を採用することができ
る。

【００１９】本発明の血中リン濃度低下剤の摂取・投与
量は、動物の種類、投与期間、配合する食品、医薬品、
飼料、餌料などの種類により異なるが、キトサンオリゴ
糖として、経口投与の場合は０．１〜３，０００ｍｇ／
体重１ｋｇ、静注の場合は０．０１〜１，０００ｍｇ／
体重１ｋｇ、筋注の場合は０．０１〜１，０００ｍｇ／
体重１ｋｇが好ましい。また、食品、飼料、餌料へ配合
する場合は０．０１〜１０重量％程度配合することが好
ましい。

【００２０】なお、キトサンオリゴ糖及びそれらの塩の
安全性については既に確認されており、ラットにおける
経口投与での急性毒性試験結果によるとＬＤ₅₀＞５ｇ／
ｋｇ以上である。

【００２１】

【実施例】以下、実施例及び試験例を挙げて本発明を具
体的に説明する。 実施例１ カニの殻由来のキトサン１００ｇに、１２Ｎ塩酸４００
ｍｌを加え、７０℃湯浴中で２時間撹拌した後、水４０
０ｍｌを加えて反応を終了させた。この反応液をフィル
ター濾過して不溶物を除去し、活性炭１０ｇを添加して
１時間撹拌した後、フィルター濾過して活性炭を除去し
て分解脱色液７００ｍｌを得た。この分解脱色液を、塩
酸を溜去させながら減圧濃縮し、得られたシラップ状濃
縮液にメタノール３００ｍｌを加え、さらにアセトン９
００ｍｌを添加して、結晶状沈殿物を析出させた。この
沈殿物をフィルター濾過により回収し、真空乾燥してキ
トサンオリゴ糖混合物１２０ｇを得た。

【００２２】得られたキトサンオリゴ糖の糖組成を分析
したところ、Ｄ−グルコサミン３２重量％、キトビオー
ス２０重量％、キトトリオース１４重量％、キトテトラ
オース１４重量％、キトペンタオース１０重量％、キト
ヘキサオース４重量％、キトヘプタオース４重量％、キ
トオクタオース２重量％であった。

【００２３】実施例２ カニの殻由来のキトサン２５９ｇに、水５Ｌと氷酢酸９
０ｇを加え、一晩撹拌して粘稠な溶液を得た。このキト
サン溶液に、バチルス・パミラス（Bacillus pumilus）
起源のキトサナーゼ（明治製菓株式会社製）５０ｍｇを
添加し、４０℃湯浴中で１８時間撹拌して反応させた。
反応終了後、８０℃で１０分間加熱して酵素を失活さ
せ、キトサンオリゴ糖溶液を得た。この溶液を噴霧乾燥
してキトサンオリゴ糖酢酸塩混合物２１０ｇを得た。

【００２４】このキトサンオリゴ糖混合物の糖組成は、
キトビオース酢酸塩２５重量％、キトトリオース酢酸塩
２４重量％、キトテトラオース酢酸塩１９重量％、キト
ペンタオース酢酸塩１６重量％、キトヘキサオース酢酸
塩８重量％、キトヘプタオース酢酸塩５重量％、キトオ
クタオース酢酸塩３重量％であった。

【００２５】試験例（動物実験による効果の確認） ６週齢のウイスター系雄ラット（各群１６匹）を用いて
糞尿が分離採取できる代謝ゲージ内で個別飼育した。飼
料は、リンレベルを４，０００ｍｇ／ｋｇに定めた表１
に示す組成のものに、試験群は製造例２で調製したキト
サンオリゴ糖酢酸塩混合物を１重量％添加して調製して
用いた。また、対照群は、セルロースを同様に添加して
調製し、比較群として、キトサン及び／又はキトサン分
解物「キトサンＰＳＨ−８０」（商品名、焼津水産化学
工業株式会社製、分子量約１００万）を同様に添加して
調製して用いた。これらの飼料を１日当たり２０ｇ与
え、３０日間飼育した。なお、表１中、ＡＩＮ７６ミネ
ラル混合物及びＡＩＮ７６ビタミン混合物とは、米国国
立栄養研究所（American Institute of Nutrition、略
してＡＩＮ）から発表された、ラット、マウスを用いる
栄養実験のための標準精製飼料組成（J. Nutr., 107, 1
340 (1977)参照）に基づいて配合したミネラル混合物及
びビタミン混合物である。

【００２６】

【表１】

【００２７】実験初日（０日目）、１５日目、実験最終
日（３０日目）にラットの血液を採取し、除タンパクし
て血清を得た。そして、血清中無機リン濃度をモリブデ
ンブルー比色法により定量した。また、血清中有機リン
濃度は、血清からリン脂質を含む脂質画分を有機溶媒で
抽出し、得られた脂質画分を湿式灰化（硫酸−過マンガ
ン酸カリウム分解法）して有機物を分解し、得られたリ
ンについてモリブデンブルー比色法により定量した。そ
の結果を表２に示す。

【００２８】

【表２】

【００２９】表２から、血清中無機リン濃度は、１５日
目では、試験群及び比較群は、対照群と比べて有意（ｐ
＜０．０５）に低いことが分かった。そして、３０日目
では、試験群は、対照群及び比較群と比べて有意（ｐ＜
０．０５）に低いことが分かった。一方、血清中有機リ
ン濃度は、試験群は、対照群及び比較群と比較して有意
差は認められなかった。

【００３０】

【発明の効果】以上説明したように、本発明の血中リン
濃度低下剤は、リン高含有食を与えたラットに対して、
その血中無機リン濃度を低下させる顕著な効果を発揮す
る。この効果はキトサン及び／又はキトサン分解物より
も強く、血清中の有機リン濃度に影響を及ぼすことな
く、無機リン濃度を選択的に低下させるものである。し
たがって、腎臓病の予防・改善効果、高リン血症の予防
効果が期待できる。

【００３１】特に、現代の食生活において大きなウエイ
トを占める加工食品には、その品質維持、品質改良のた
めにリン酸塩を含むものが多く、現代人の酸性体質化を
助長していることが懸念されており、腎臓病患者に限ら
ず、血中リン濃度の上昇は、酸性体質化を促進し、骨成
長の阻害、副甲状腺機能低下症、成長ホルモン過剰症、
ビタミンＤ中毒症、甲状腺機能亢進障害など様々な疾患
を増長する。しかし、本発明の血中リン濃度低下剤を食
品に配合したり、あるいは食事の前後に摂取することに
より体内リン過剰を防ぐことができ、加工食品の品質を
低下させることなく高リン血症を予防する効果が期待で
きる。

【００３２】また、天然由来の糖類であるキトサンオリ
ゴ糖及びその塩から選ばれた少なくとも１種を有効成分
とするので安価で安全性が高く、水に溶解しやすいため
様々な製剤化・投与方法が可能である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 キトサンオリゴ糖及び／又はそれらの塩
   から選ばれた少なくとも１種を有効成分として含有する
   ことを特徴とする血中リン濃度低下剤。