CN101977615A - 血磷浓度上升抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种以乳酸菌为有效成分的血磷浓度上升抑制剂。本发明的血磷浓度上升抑制剂的安全性高，能够容易给药，能够充分抑制血磷浓度的上升。

Description

血磷浓度上升抑制剂
技术领域
本发明涉及血磷浓度上升抑制剂。更详细而言，涉及对肾功能下降所伴有的高磷血症的预防和改善有效的血磷浓度上升抑制剂。
背景技术
在磷代谢调节中，肾脏承担着极其重要的作用，如果肾功能下降，磷就会在体内蓄积而引起高磷血症。一般而言，正常健康人的血磷浓度为2.5～4.7mg/dL左右，血磷浓度如果大于5.5mg/dL，就必须采取使血磷浓度下降的措施(给药等)。
如果进入高磷血症这种磷过剩的状态，则甲状旁腺素(PTH)的产生和分泌亢进，甲状旁腺细胞的增殖等得到促进。其结果，引起继发性甲状旁腺功能亢进症。而且，明确了高磷血症参与向肾衰竭的发展、心血管合并症(例如，血液中的磷和钙结合而附着在动脉壁上，引起动脉硬化等)的发病等。还有报告，在透析患者和患有肾功能障碍的患者中，高磷血症不仅成为心血管障碍的主要原因，而且也是预期寿命的恶化因素。
由于在PTH浓度上升与分级磷酸排泄率的增加之间可见正相关关系，所以可以认为该作用主要由PTH分泌亢进产生。但是，显示了PTH以外的成分也有可能参与，对于磷代谢而言，未知的部分也甚多。因此，现在，基于磷代谢功能的有效的血磷浓度降低剂没有得到开发，从丧失肾功能的肾衰竭患者的血液中除磷依赖于透析。
透析患者和患有肾功能障碍的患者为了减少磷等的摄取量，多数情况下进行严格的饮食限制。但是，即使进行饮食限制，每日也摄取约1200mg的磷。1次透析的除磷能力最大为1000mg左右。即，由于在每周3次的透析中除去的磷为3000mg左右，所以，多数情况下摄取过度。
因此，透析患者和患有肾功能障碍的患者为了抑制血磷浓度的上升，在进行饮食限制的同时，大多服用磷吸附药。作为这样的磷吸附药，可以列举通过口服摄取而在肠道将磷物理性吸附的磷吸附药，例如，有含钙的磷吸附药、非含钙型的磷吸附药等。
但是，采用含钙的磷吸附药使得钙过度摄取，引起血钙上升而增加心血管障碍的危险性。而且在与活性型维生素D一起给药时，往往不能投与充分量的含钙的磷吸附药。
作为非含钙型的磷吸附药，例如，可以列举在专利文献1～专利文献3中所公开的那样的离子交换树脂类的磷吸附药。但是，有报告离子交换树脂类的磷吸附药存在便秘、腹胀、嗳气、呕吐等副作用。
而且，透析患者和患有肾功能障碍的患者，不仅磷的摄取受到限制，而且钾、盐分、水分等的摄取也受到限制。但是，从营养摄取的观点出发，充分限制磷是困难的，期望一种有效且安全的制剂。
因此，近年来尝试开发使用食品材料的血磷浓度下降剂。作为这样的血磷浓度下降剂，例如，可以列举以中性糖构成的半乳甘露聚糖分解物为有效成分的高磷血症用制剂(专利文献4)、以壳聚糖寡糖为有效成分的血磷浓度下降剂(专利文献5)、以红藻类提取物为有效成分的吸磷阻碍剂(专利文献6)等。
以专利文献4中记载的半乳甘露聚糖分解物为有效成分的高磷血症用制剂，通常和饮食一起摄取，在单独摄取时，可以考虑和水同时摄取。由于透析患者摄取水分受到限制，所以，在摄取这样的高磷血症用制剂时，优选可以不必须使用水的饮用方式。
以专利文献5中记载的壳聚糖寡糖为有效成分的血磷浓度下降剂，由于以寡糖为主要成分，所以，可以认为不引起在大肠内的矿物质吸收恶化。但是，这样的血磷浓度下降剂有可能引起腹泻、脱水症状等。
专利文献6中记载的吸磷阻碍剂中，由于作为有效成分的红藻类具有与钾、钙、铁、镁、钠等强大的结合力，所以吸收透析患者所需要的这些矿物质，认为有可能引起矿物质缺乏症。由于在透析患者中可以看到透析所致的矿物质浓度的增减，所以，具有吸收矿物质作用的吸磷阻碍剂在使用时需要注意。
此外，为了减少透析患者血液中的中性脂肪、尿毒症物质等，已知投与含有乳酸菌的肠溶性制剂(专利文献7)。在专利文献7中记载了这样的制剂改善动脉硬化症，通过使吲哚硫酸、酚等物质减少而改善由慢性肾衰竭导致的尿毒症。但是，专利文献7关于血磷浓度没有任何明示。
另外，在专利文献8中记载了某种乳酸菌将磷作为多磷酸在菌体内蓄积。但是，专利文献8关于多磷酸在菌体内蓄积与血磷浓度的关系没有任何明示。
专利文献1：日本特开2001-48791号公报
专利文献2：日本特开平9-295941号公报
专利文献3：国际公开01/068106号小册子
专利文献4：日本特开2007-22992号公报
专利文献5：日本特开2000-344802号公报
专利文献6：日本特开2001-2581号公报
专利文献7：日本特开2004-277296号公报
专利文献8：日本特开2006-176450号公报
发明内容
本发明的目的在于提供一种安全性高且能够容易给药的、能够抑制血磷浓度上升的血磷浓度上升抑制剂。
本发明提供一种以乳酸菌为有效成分的血磷浓度上升抑制剂。
在一个实施方式中，上述乳酸菌选自双歧杆菌属、乳杆菌属、乳球菌属和肠球菌属中的至少一种。
在一个实施方式中，上述乳酸菌选自双歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)、双歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)、长双歧杆菌(B.longum)、婴儿双歧杆菌(B.infantis)、动物双歧杆菌(B.animalis)、假长双歧杆菌(B.pseudolongum)、齿双歧杆菌(B.dentium)、嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)、动物乳杆菌(L.animalis)、短乳杆菌(L.brevis)、保加利亚乳杆菌(L.bulgaricus)、干酪乳杆菌(L.casei)、德氏乳杆菌(L.delbrueckii)、植物乳杆菌(L.plantarum)、乳酸乳球菌乳亚种(Lactococcus lactis subsp.lactis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)和粪肠球菌(Enterococcus faecalis)中的至少一种。
在某实施方式中，上述血磷浓度上升抑制剂为用于口服给药的形态。
在某实施方式中，上述血磷浓度上升抑制剂为选自软胶囊，硬胶囊和无缝胶囊中的至少一种形态。
在某实施方式中，上述血磷浓度上升抑制剂具有耐酸性。
在又一实施方式中，上述血磷浓度上升抑制剂为肠溶性的。
在又一实施方式中，还含有寡糖。
发明的效果
本发明的血磷浓度上升抑制剂的安全性高，而且能够容易地给药，能够抑制透析患者、患有肾功能障碍的患者等的血磷浓度上升。而且，由于本发明的血磷浓度上升抑制剂含有乳酸菌，所以也能够改善便秘。
附图说明
图1是表示三层结构的无缝胶囊制剂的结构的模式截面图。
具体实施方式
本发明的血磷浓度上升抑制剂含有乳酸菌。在本说明书中，所谓“血磷浓度上升抑制剂”，指的是使血液中的磷浓度下降或者抑制血液中的磷浓度上升或上升速度。
已知乳酸菌改善肠内环境，减少氨、吲哚、酚等肠内的腐败产物。
作为乳酸菌，例如，可以列举属于双歧杆菌(Bifidobacterium)属、乳杆菌(Lactobacillus)属、乳球菌(Lactococcus)属、片球菌(Pediococcus)属、链球菌(Streptococcus)属、肠球菌(Enterococcus)属、明串珠球菌(Leuconostoc)属、四联球菌(Tetragenococcus)属、酒球菌(Oenococcus)属和魏斯氏菌(Weissella)属的微生物。这些微生物既可以单独使用，也可以混合两种以上使用。其中，优选使用属于双歧杆菌(Bifidobacterium)属或属于乳杆菌(Lactobacillus)属的微生物。
作为属于双歧杆菌(Bifidobacterium)属的微生物，例如，可以列举双歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)、长双歧杆菌(B.longum)、婴儿双歧杆菌(B.infantis)、动物双歧杆菌(B.animalis)、假长双歧杆菌(B.pseudolongum)、齿双歧杆菌(B.dentium)、角双歧杆菌(B.angulatum)、星状双歧杆菌(B.asteroides)、牛双歧杆菌(B.boum)、链状双歧杆菌(B.catenulatum)、小猪双歧杆菌(B.choerinum)、棒状双歧杆菌(B.coryneforme)、兔双歧杆菌(B.cuniculi)、高卢双歧杆菌(B.gallicum)、鸡胚双歧杆菌(B.gallinarum)、球形双歧杆菌(B.globosum)、蜜蜂双歧杆菌(B.indicum)、大双歧杆菌(B.magnum)、瘤胃双歧杆菌(B.merycicum)、最小双歧杆菌(B.minimum)、微小粒双歧杆菌(B.parvulorum)、假小链双歧杆菌(B.pseudocatenulatum)、小鸡双歧杆菌(B.pullorum)、栖瘤胃双歧杆菌(B.ruminale)、反刍双歧杆菌(B.ruminantium)、世纪双歧杆菌(B.saeculare)、纤细双歧杆菌(B.subtile)、猪双歧杆菌(B.suis)和嗜热双歧杆菌(B.thermophilum)。
在这些属于双歧杆菌(Bifidobacterium)属的微生物中，可以优选使用双歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)、长双歧杆菌(B.longum)、婴儿双歧杆菌(B.infantis)、动物双歧杆菌(B.animalis)、假长双歧杆菌(B.pseudolongum)和齿双歧杆菌(B.dentium)。
作为属于乳杆菌(Lactobacillus)属的微生物，例如，可以列举嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)、嗜淀粉乳杆菌(L.amylovorus)、动物乳杆菌(L.animalis)、短乳杆菌(L.brevis)、短乳杆菌格雷夫斯亚种(L.brevis subsp.gravesensis)、布氏乳杆菌(L.buchneri)、保加利亚乳酸杆菌(L.bulgaricus)、干酪乳杆菌(L.casei)、干酪乳杆菌干酪亚种(L.casei subsp.casei)、干酪乳杆菌植物亚种(L.casei subsp.plantarum)、干酪乳杆菌坚韧亚种(L.casei subsp.tolerans)、纤维二糖乳杆菌(L.cellobiosus)、弯曲乳杆菌(L.curvatus)、德氏乳杆菌(L.delbrueckii)、德氏乳杆菌保加利亚亚种(L.delbrueckii subsp.bulgaricus)、德氏乳杆菌德氏亚种(L.delbrueckii subsp.delbrueckii)、德氏乳杆菌乳亚种(L.delbrueckii subsp.lactis)、广布乳杆菌(L.divergens)、发酵乳杆菌(L.fermentum)、果糖乳杆菌(L.fructosus)、加氏乳杆菌(L.gasseri)、希氏乳杆菌(L.hilgardii)、高加索酸奶乳杆菌(L.kefir)、希赖曼氏乳杆菌(L.leicnmannii)、类干酪乳杆菌(L.paracasei)、类干酪乳杆菌类干酪亚种(L.paracasei subsp.paracasei)、戊糖乳杆菌(L.pentosus)、植物乳杆菌(L.plantarum)、路氏乳杆菌(L.reuteri)、鼠李糖乳杆菌(L.rhamnosus)、清酒乳杆菌(L.sakei)、清酒乳杆菌清酒亚种(L.sakei subsp.sakei)、旧金山乳杆菌(L.sanfancisco)、牛粪乳杆菌(L.vaccinostrcus)和乳杆菌属(Lactobacillus sp.)。
在这些属于乳杆菌(Lactobacillus)属的微生物中，可以优选使用嗜酸乳酸杆菌(Lactobacillus acidophilus)、动物乳杆菌(L.animalis)、短乳杆菌(L.brevis)、保加利亚乳杆菌(L.bulgaricus)、干酪乳杆菌(L.casei)和德氏乳杆菌(L.delbrueckii)。
作为属于乳球菌(Lactococcus)属的微生物，例如，可以列举乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)、乳酸乳球菌霍氏亚种(L.lactis subsp.hordniae)、乳酸乳球菌乳亚种(L.lactis subsp.lactis)和棉籽糖乳球菌(L.raffinolactis)。
在这些属于乳球菌(Lactococcus)属的微生物中，可以优选使用乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)和棉籽糖乳球菌(L.raffinolactis)。
作为属于肠球菌(Enterococcus)属的微生物，例如，可以列举鸟肠球菌(Enterococcus avium)、铅黄肠球菌(E.casseliflavus)、盲肠肠球菌(E.cecorum)、耐久肠球菌(E.durans)、粪肠球菌(E.faecalis)、屎肠球菌(E.faecium)、鹑鸡肠球菌(E.gallinarum)、小肠肠球菌(E.hirae)、病臭肠球菌(E.malodoratus)、蒙氏肠球菌(E.mundtii)、假鸟肠球菌(E.pseudoavium)、棉子糖肠球菌(E.raffinosus)、解糖肠球菌(E.saccharolyticus)、杀鱼肠球菌(E.seriolicida)、孤立肠球菌(E.solitarius)和绒毛肠球菌(E.villorum)。
在这些属于肠球菌(Enterococcus)属的微生物中，可以优选使用粪肠球菌(E.faecalis)和屎肠球菌(E.faecium)。
本发明的血磷浓度上升抑制剂，优选以使每1日能够投与5×107～5×1010个、更优选1×109～1×1010个的方式含有乳酸菌活菌。
例如，在本发明的血磷浓度上升抑制剂的形态为以下详细叙述的软胶囊、硬胶囊和无缝胶囊时，每1g胶囊优选含有2×109～5×109个乳酸菌活菌。
本发明的血磷浓度上升抑制剂还可以含有寡糖。本发明的血磷浓度上升抑制剂所包含的乳酸菌通过寡糖而有助于生长发育和增殖。
作为在本发明的血磷浓度上升抑制剂中可以使用的寡糖，没有特别限制，例如，可以列举乳果糖、棉子糖、寡聚果糖、半乳寡聚糖、木寡糖、异麦芽寡糖、甘露寡糖等。
当本发明的血磷浓度上升抑制剂含有寡糖时，相对在本发明的血磷浓度上升抑制剂所包含的20亿个乳酸菌，优选以50～1000mg、更优选以100～500mg的比例含有寡糖。
本发明的血磷浓度上升抑制剂除乳酸菌和寡糖以外，还可以含有赋形剂、香料、溶剂等其它成分。作为这样的成分，可以列举维生素类(例如维生素A、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、维生素C、维生素D、维生素E、泛酸、叶酸、烟酸、肌醇、β胡萝卜素等)、氨基酸类(例如甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、谷氨酸等)、核酸类(例如腺嘌呤、鸟嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、尿嘧啶等核酸碱基；腺苷、鸟苷、胸苷、胞苷、尿苷等核苷及其一磷酸化合物、二磷酸化合物和三磷酸化合物；脱氧腺苷、脱氧鸟苷、脱氧胞苷、脱氧胸苷、脱氧尿苷等脱氧核苷及其一磷酸化合物、二磷酸化合物和三磷酸化合物)、矿物质类(例如钙、镁、铁、锌、铜等)、脂肪酸类(例如α-亚麻酸、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、月见草油等)、二十八烷醇、酪蛋白分解物、水溶性食物纤维、不溶性食物纤维、糖类(例如淀粉、纤维素、玉米淀粉、壳多糖、壳聚糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、葡萄糖等)、其它作为食品、食品添加剂等得到认可的有用的物质等。这些其它成分既可以单独使用，也可以并用两种以上。
其中，可以优选使用维生素C、维生素E和β胡萝卜素。例如，相对于本发明的血磷浓度上升抑制剂中所包含的20亿个乳酸菌，优选以10～500mg、更优选以50～200mg的比例含有维生素C。相对于本发明的血磷浓度上升抑制剂中所包含的20亿个乳酸菌，优选以0.5～30mg、更优选以1.5～10mg的比例含有维生素E。相对于本发明的血磷浓度上升抑制剂中所包含的20亿个乳酸菌，优选以0.5～20mg、更优选以1～5mg的比例含有β胡萝卜素。
由于本发明的血磷浓度上升抑制剂以乳酸菌为有效成分，所以，含有该乳酸菌的抑制剂优选口服给药。此时，必须使之能够通过胃到达肠道而在肠道中生长发育。但是，由于胃内的pH为1～3，是非常低的pH，所以被口服摄取的乳酸菌大部分死亡。保持增殖能力到达肠道的乳酸菌一般来说为给药量的10000分之一以下。因此，为了使本发明中使用的血磷浓度上升抑制剂中的乳酸菌保持存活到达肠道并在肠内增殖，需要使其尽可能不受胃酸的影响。
因此，在本发明中，血磷浓度上升抑制剂优选为耐酸性胶囊制剂的形态。胶囊制剂的构成、形态等，只要胶囊皮膜具有对胃酸的耐性，则没有特别限定，例如，作为胶囊制剂，可以列举软胶囊、硬胶囊、无缝胶囊等。即，希望以使胃酸不侵入胶囊内与乳酸菌接触的方式构成。胶囊皮膜可以是在pH4以下、优选在pH1～3不溶解的皮膜。胶囊化方法也没有特别限定。
进而，在本发明中，血磷浓度上升抑制剂优选为肠溶性胶囊制剂的形态。即，优选在胃酸或pH1～3的酸性溶液中，作为胶囊内包物的乳酸菌通过胶囊皮膜与胶囊外部隔断，在肠液或从pH5以上的弱酸性(中性)至弱碱性的溶液中，胶囊开口或破损，作为胶囊内包物的乳酸菌与胶囊外部的液体接触那样的形态。胶囊内的乳酸菌与胶囊外部的液体接触即可，胶囊皮膜既可以溶解，也可以不溶解。另外，胶囊化的方法也没有特别限定。
(无缝胶囊制剂)
作为用于赋予对胃酸的耐性的胶囊形状，可以优选列举无缝胶囊。所谓“无缝胶囊”，是软胶囊的一种，指的是在没有接缝的皮膜中将内容物封入的形态的胶囊。无缝胶囊可以为二层以上的多层结构，优选具有三层或其以上的多层结构。
以下，说明三层结构的无缝胶囊制剂的制备。图1是三层结构的无缝胶囊制剂的模式截面图。该三层结构由最内层、包覆该最内层的内皮层和包覆该内皮层的外皮层组成。最内层由乳酸菌和用于将该乳酸菌悬浊/混合的非水性溶剂或固体成分(以下将该成分记载为最内层用物质)构成。
最内层用物质没有特别限制。例如，可以列举各种油脂类、脂肪酸类、糖的脂肪酸酯、脂肪族烃、芳香族烃、链状醚、高级脂肪酸酯、高级醇、萜烯类。具体而言，可以列举大豆油、胡麻油、棕榈油、玉米油、棉籽油、椰子油、菜籽油、可可脂、牛脂、猪脂、马油、鲸油、融点为40℃以下的这些油脂的氢化油脂、人造奶油、起酥油、甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、薄荷油、α-蒎烯、D-柠檬烯等，但不限定于这些。这些最内层用物质可以单独使用或混合两种以上使用。
作为内皮层的材料，可以使用上述最内层用物质中融点为20～50℃且与最内层不同的物质。更优选可以使用常温下为固体的物质。该内皮层抑制水分和氧透过，可以发挥防止与胃酸接触的作用。选择何种物质可以考虑胶囊的保存期限等决定。
作为外皮层(三层结构以上的情况下是最外层)的材料，可以列举蛋白质和水溶性多元醇的混合物、蛋白质、水溶性多元醇和多糖类的混合物、多糖类和水溶性多元醇的混合物等。作为蛋白质，例如，可以列举明胶和胶原蛋白。作为水溶性多元醇，例如，可以列举山梨糖醇、甘露醇、甘油、丙二醇和聚乙二醇。作为多糖类，可以列举琼脂、结冷胶、黄原胶、刺槐豆胶、果胶、藻酸盐、角叉菜胶、阿拉伯胶、糊精、改性糊精、淀粉、化工淀粉、支链淀粉、果胶和羧甲基纤维素盐。使用果胶、藻酸盐、结冷胶或角叉菜胶时，可以适当添加碱金属盐、碱土金属盐等。
上述三层结构的无缝胶囊制剂的制备使用本领域技术人员公知的技术，例如采用在专利第1398836号说明书中记载的使用三重喷嘴的滴下法进行。接着使所形成的胶囊干燥。作为干燥方法，例如，施加常温通风干燥。干燥例如一般是利用5～30℃的空气使之干燥的方法。对于干燥时间而言，2～12小时是合适的。还可以施加真空干燥或真空冷冻干燥。
为了赋予无缝胶囊制剂的胶囊皮膜以耐酸性，形成耐酸性的外皮层，或者进行处理以使所形成的无缝胶囊皮膜(最外层)成为耐酸性。
作为形成耐酸性外皮层的方法，可以列举相对100质量份具有凝胶化能力的明胶、琼脂、角叉菜胶等，添加果胶、藻酸盐、阿拉伯胶等0.01～20质量份、优选0.1～10质量份的方法。
作为赋予所形成的无缝胶囊皮膜(最外层)以耐酸性的方法，例如，可以列举无缝胶囊的外皮层(最外层)的交联处理和无缝胶囊的表面包衣处理。这些处理优选单独进行或组合进行。
对包含蛋白质的外皮层进行交联处理时，首先，在制备无缝胶囊后，充分进行水洗。在包含交联剂的水溶液中加入水洗过的无缝胶囊，使外皮层的表面交联。作为交联剂，可以使用现有公知的交联剂，例如，可以列举甲醛、乙醛、丙醛、乙二醛、戊二醛、肉桂醛、香草醛、丙酮、乙基甲酮、环氧乙烷、环氧丙烷、钾明矾和铵矾。一般而言，在50～100质量份包含0.1～2w/v％、优选包含0.5～2w/v％交联剂的水溶液中加入1质量份无缝胶囊，搅拌10～300秒钟，进行外皮层的处理。其中，交联剂的用量、作用时间根据交联剂而不同。对外皮层的表面进行交联处理后充分进行水洗，由此除去包含交联剂的水溶液，使外皮层中所含的水分干燥。
另外，作为包含上述蛋白质的外皮层的交联处理，可以进行使用谷氨酰胺转移酶的酶处理进行的交联。此时，在50～100质量份包含0.1～10w/v％、优选包含0.5～2w/v％酶的水溶液中加入1质量份生成的无缝胶囊，搅拌1～300分钟，由此处理外皮层，与上述同样进行水洗，使之干燥。
进行包衣处理时，使生成的湿无缝胶囊干燥后，以虫胶、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素TC-5、乙烯基吡咯烷酮—醋酸乙烯共聚物、玉米醇溶蛋白、乙烯基蜡等作为基材，将蓖麻子油、菜籽油、邻苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇、甘油、硬脂酸、脂肪酸酯、脱水山梨糖醇棕榈酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、乙酰化一甘油酯等作为增塑剂，按照通常方法对无缝胶囊进行包衣。
进而，通过对胶囊赋予肠溶性而保护胶囊，使胶囊中的乳酸菌不受胃内酸性溶液(例如胃酸)等的影响。对于肠溶性的赋予而言，本领域技术人员可以采用通常制造肠溶性胶囊的方法进行。另外，通过使用包含明胶和果胶的混合物作为无缝胶囊的外皮层材料，能够制成为肠溶化皮膜。
无缝胶囊制剂的形状可以为球状。无缝胶囊的平均粒径为0.3～10mm，优选为1.5～8mm。
这样操作得到的无缝胶囊制剂，室温下能够保持乳酸菌的活性保存6个月以上，在10℃以下保存时，能够长期保存1年以上。
(软胶囊制剂)
软胶囊制剂与无缝胶囊制剂的情况同样，是以将乳酸菌悬浊于非水性溶剂中得到的乳酸菌悬浊液为内容物、以皮膜片包含的制剂。皮膜片的材料与无缝胶囊外皮层的材料相同。
软胶囊制剂能够采用公知的技术，例如专利第2999535号说明书中记载的方法制备。例如，可以使用旋转模头，边注入及填充内容物边将皮膜片在模具中通过，从而加热封入而胶囊化。为了使其具有在肠道中释放乳酸菌的功能，通过用极性溶剂(例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇)进行清洗而从所得到的软胶囊中除去作为脱模剂的油。此后，与无缝胶囊的情况同样地能够组合进行交联处理和包衣处理或进行任意一种处理而获得耐酸性。
软胶囊制剂可以为球状、椭圆状或矩形状的结构。软胶囊优选长径为3～16mm和短径为2～10mm的软胶囊，更优选长径为5～7mm和短径为2～4mm的软胶囊。
这样操作得到的软胶囊制剂，室温下能够保持乳酸菌的活性保存6个月以上，在10℃以下保存时，能够长期保存1年以上。
(硬胶囊制剂)
硬胶囊制剂可以通过预先将胶囊皮膜成型为囊体和囊帽，在囊体中填充内容物，接着组合囊帽而制造。作为硬胶囊的材料，可以列举明胶、纤维素、支链淀粉、羟丙基甲基纤维素、角叉菜胶、纤维素衍生物等。对于硬胶囊的成型而言，本领域技术人员能够采用通常使用的方法进行。成型胶囊也可以是市售的胶囊。内容物可以是使乳酸菌与赋形剂(例如，无水硅酸、合成硅酸铝、乳糖、玉米淀粉、结晶纤维素)充分混合而得到的物质，或是含有乳酸菌干燥菌末的粉体。在将内容物加入胶囊内后，可以进行包衣。在该包衣中，适用在无缝胶囊的外皮层中说明的材料和方法，由此赋予耐酸性，并优选赋予在肠道中的崩解性(肠溶性)。该包衣也可以具有密封胶囊皮膜而将内容物密封的作用。
这样操作得到的硬胶囊制剂，室温下能够保持乳酸菌的活性保存6个月以上，在10℃以下保存时，能够长期保存1年以上。
通过实施例和比较例更具体地说明本发明，但本发明不受这些实施例的任何限定。
实施例
(实施例1)
如以下说明的那样，使用具备同心三重喷嘴的胶囊制造装置，制备含有双歧杆菌的无缝胶囊。
在融解了400g融点34℃的氢化棕榈核油的硬化油中，使100g双歧杆菌粉末(长双歧杆菌长亚种JCM1217)分散，在冷却下(15℃)流动的流体载体菜籽油中，同时从同心三重喷嘴的内侧喷嘴使该分散物吐出，从其外侧的中间喷嘴使融解了融点43℃的氢化棕榈核油而得到的硬化油吐出，从最外侧喷嘴吐出明胶溶液(在4kg精制水中溶解有600g明胶、300g甘油和100g果胶而得到的溶液)，由此制备了直径2.0mm的三层结构的含双歧杆菌的无缝胶囊(每0.2g无缝胶囊中含有20亿个双歧杆菌)。
让34名透析患者(以下有时简记为患者)在4周内每1日摄取0.2g所制备的含双歧杆菌的无缝胶囊。使患者不服用其它的血磷浓度下降剂。另外，饮食由营养师指导，但并非全部患者摄取同样的饮食。
在含双歧杆菌的无缝胶囊摄取前、摄取1周后、摄取3周后和摄取4周后采血，使用无机磷测定用Phospha C-Test WAKO(和光纯药工业株式会社生产)，由钼蓝法测定血磷浓度。
在表1和表2中表示各患者的血磷浓度的测定结果。在表3中，还表示含双歧杆菌的无缝胶囊和其它血磷浓度下降剂均未摄取的11名患者(对照组)的血磷浓度的测定结果。
[表1]
Figure BPA00001229206700131
[表2]
Figure BPA00001229206700141
[表3]
Figure BPA00001229206700142
4周内的平均血磷浓度增加量：1.3mg/dL
根据表1和表2的含双歧杆菌的无缝胶囊摄取前的血磷浓度和摄取4周后的血磷浓度的值，34名患者的平均血磷浓度增加量为—0.04mg/dL(即平均血磷浓度减少0.04mg/dL)。
如表1中所示，对于17名患者而言，与含双歧杆菌的无缝胶囊摄取前的血磷浓度比较，可知摄取含双歧杆菌的无缝胶囊4周后的血磷浓度下降。
另一方面，对于其余17名患者而言，如表2中所示，没有通过摄取含双歧杆菌的无缝胶囊而使血磷浓度下降，尽管如此，34名患者的平均血磷浓度减少0.04mg/dL，可知血磷浓度的上升被抑制。
在对照组中，试验后的血磷浓度与试验前比较显著上升(对应的某T检验：P＜0.01)。而在试验组中，不能确认显著的上升。因此可知，在实施例1中所得到的含双歧杆菌的无缝胶囊显著抑制血磷浓度的上升。
(实施例2)
在300g菜籽油中使50g双歧杆菌粉末(长双歧杆菌长亚种JCM1217)悬浊，制备软胶囊的内容物。接着，在200g蒸馏水中加入400g明胶和100g甘油，在60℃搅拌使之溶解，将其成型为片状，由此得到明胶膜。接着，将该明胶膜送入一对旋转的圆筒型模具之间，通过与其联动的泵将内容液在明胶膜之间喷出，制备了软胶囊(每1个软胶囊中含有20亿个双歧杆菌)。
让30名透析患者4周内每1日1个胶囊摄取所制备的含双歧杆菌的软胶囊。摄取条件与实施例1同样，使患者不服用其它的血磷浓度下降剂。另外，饮食由营养师指导，但并非全部患者摄取同样的饮食。
在含双歧杆菌的软胶囊摄取前和摄取4周后采血，测定血磷浓度。在表4中表示结果。
其中，含双歧杆菌的软胶囊和其它血磷浓度下降剂均未摄取的15名患者(对照组)的试验开始前的平均血磷浓度为约7.10mg/dL，试验4周后的平均血磷浓度为约8.30mg/dL(对照组的平均血磷浓度增加量为1.21mg/dL)。
[表4]
Figure BPA00001229206700161
血磷浓度减少的患者比例：20％(6名)
患者1～30的平均血磷浓度增加量：0.97mg/dL
对照组的平均血磷浓度增加量：1.21mg/dL
如表4中所示，可知30名患者中有6名(患者1～6)通过摄取含双歧杆菌的软胶囊而使血磷浓度下降。另一方面，其余的24名患者没有通过摄取含双歧杆菌的软胶囊而使血磷浓度下降，尽管如此，30名患者的平均血磷浓度增加量为0.97mg/dL，相比于对照组的增加量1.21mg/dL，可知有抑制血磷浓度上升的倾向。
(实施例3)
将在实施例2中得到的软胶囊按照日本特开2003-230363号公报中记载的方法进行了包衣。
首先，制备包含20质量份虫胶、2质量份柠檬酸三乙酯和78质量份乙醇的浸渍液。接着，在所制备的浸渍液中浸渍在实施例2中得到的软胶囊后，以不损害双歧杆菌的活菌数的方式以约15～20℃进行通风干燥。重复3次该浸渍和干燥的处理，制备虫胶包衣的含双歧杆菌的软胶囊(肠溶性含双歧杆菌的软胶囊)。
采用与实施例1同样的摄取条件，让30名患者1日1个胶囊摄取所制备的肠溶性含双歧杆菌的软胶囊。在肠溶性含双歧杆菌的软胶囊摄取前和摄取4周后采血，测定血磷浓度。在表5中表示结果。
其中，肠溶性含双歧杆菌的软胶囊和其它血磷浓度上升下降剂均未摄取的15名患者(对照组)的试验开始前的平均血磷浓度为约6.86mg/dL，试验4周后的平均血磷浓度为约8.02mg/dL(对照组的平均血磷浓度增加量为1.15mg/dL)。
[表5]
Figure BPA00001229206700171
血磷浓度减少的患者比例：47％(14名)
患者1～30的平均血磷浓度增加量：0.13mg/dL
对照组的平均血磷浓度增加量：1.15mg/dL
如在表5中所示，可知30名患者中有14名(患者1～14)通过摄取肠溶性含双歧杆菌的软胶囊而使血磷浓度下降。另一方面，其余的16名患者没有通过摄取含双歧杆菌的软胶囊而使血磷浓度下降，尽管如此，30名患者的平均血磷浓度增加量为0.13mg/dL，相比于对照组的增加量1.15mg/dL，可知血磷浓度的上升被抑制。
在对照组中，试验后的血磷浓度与试验前比较显著上升(对应的某T检验：P＜0.01)。而在试验组中，不能确认显著的上升。因此，可知在实施例3中得到的肠溶性含双歧杆菌的软胶囊显著地抑制血磷浓度的上升。
(实施例4)
以使每1个硬胶囊20亿个双歧杆菌(长双歧杆菌长亚种JCM1217)的方式在市售的局方5号硬胶囊中填充双歧杆菌粉末，制备了含双歧杆菌的硬胶囊。
接着，在转动造粒器中加入100g所得到的硬胶囊，向硬胶囊的整个表面喷雾在400g甲醇—醋酸乙酯(容量比1∶1)混合液中溶解10g虫胶和1g蓖麻子油而得到的溶液，使包衣膜厚成为0.3mm，得到100g被耐酸性包衣的硬胶囊(肠溶性含双歧杆菌的硬胶囊)。
采用与实施例1同样的摄取条件，让30名患者1日1个胶囊摄取所制备的肠溶性含双歧杆菌的硬胶囊。在肠溶性含双歧杆菌的硬胶囊摄取前和摄取4周后采血，测定血磷浓度。在表6中表示结果。
其中，肠溶性含双歧杆菌的硬胶囊和其它血磷浓度下降剂均未摄取的15名患者(对照组)的试验开始前的平均血磷浓度为约7.02mg/dL，试验4周后的平均血磷浓度为约8.01mg/dL(对照组的平均血磷浓度增加量为0.99mg/dL)。
[表6]
Figure BPA00001229206700191
血磷浓度减少的患者比例：53％(16名)
患者1～30的平均血磷浓度增加量：0.01mg/dL
对照组的平均血磷浓度增加量：0.99mg/dL
如表6中所示，可知30名患者中有16名(患者1～16)通过摄取肠溶性含双歧杆菌的硬胶囊而使血磷浓度下降。另一方面，其余的14名患者没有通过摄取肠溶性含双歧杆菌的硬胶囊而使血磷浓度下降，尽管如此，30名患者的平均血磷浓度下降量为0.01mg/dL，相比于对照组的增加量0.99mg/dL，可知血磷浓度的上升被抑制。
在对照组中，试验后的血磷浓度与试验前比较显著上升(对应的某T检验：P＜0.01)。而在试验组中，不能确认显著的上升。因此，可知在实施例4中得到的肠溶性含双歧杆菌的硬胶囊显著地抑制血磷浓度的上升。
(实施例5)
使用通过以500W的微波炉处理100g双歧杆菌粉末(长双歧杆菌长亚种JCM1217)10分钟而得到的死亡的双歧杆菌粉末，除此以外，以与实施例1同样的程序制备了含双歧杆菌的无缝胶囊。
采用与实施例1同样的摄取条件，让30名透析患者1日0.2g摄取所制备的含死亡双歧杆菌的无缝胶囊。在含死亡双歧杆菌的无缝胶囊摄取前和摄取4周后采血，测定血磷浓度。在表7中表示结果。
其中，含死亡双歧杆菌的无缝胶囊和其它血磷浓度下降剂均未摄取的15名患者(对照组)的试验开始前的平均血磷浓度为约7.19mg/dL，试验4周后的平均血磷浓度为约8.55mg/dL(对照组的平均血磷浓度增加量为1.36mg/dL)。
[表7]
Figure BPA00001229206700201
血磷浓度减少的患者比例：13％(4名)
患者1～30的平均血磷浓度增加量：0.94mg/dL
对照组的平均血磷浓度增加量：1.36mg/dL
如表7中所示，可知30名患者中有4名(患者1～4)通过摄取含死亡双歧杆菌的无缝胶囊而使血磷浓度下降。另一方面，其余的26名患者没有通过摄取含死亡双歧杆菌的无缝胶囊而使血磷浓度下降，尽管如此，30名患者的平均血磷浓度增加量为0.94mg/dL，相比于对照组的增加量1.36mg/dL，可知有血磷浓度的上升被抑制的倾向。
(实施例6)
不将实施例1中使用的双歧杆菌(长双歧杆菌长亚种JCM1217)封入胶囊中，让30名患者以每1日20亿个的方式在4周内摄取双歧杆菌粉末。摄取条件与实施例1同样，使患者不服用其它的血磷浓度下降剂。另外，饮食由营养师指导，但并非全部患者摄取同样的饮食。在双歧杆菌粉末摄取前和摄取4周后采血，测定血磷浓度。在表8中表示结果。
其中，双歧杆菌粉末和其它血磷浓度下降剂均未摄取的15名患者(对照组)的试验开始前的平均血磷浓度为约6.75mg/dL，试验4周后的平均血磷浓度为约7.97mg/dL(对照组的平均血磷浓度增加量为1.21mg/dL)。
[表8]
Figure BPA00001229206700211
血磷浓度减少的患者比例：7％(2名)
患者1～30的平均血磷浓度增加量：1.15mg/dL
对照组的平均血磷浓度增加量：1.21mg/dL
如表8所示，可知30名患者中有2名(患者1和2)通过摄取双歧杆菌粉末而使血磷浓度下降。另一方面，其余的28名患者没有通过摄取双歧杆菌粉末而使血磷浓度下降，尽管如此，30名患者的平均血磷浓度增加量为1.15mg/dL，相比于对照组的增加量1.21mg/dL，可知有血磷浓度的上升被抑制的倾向。
(实施例7)
取代双歧杆菌粉末(长双歧杆菌长亚种JCM1217)，使用双歧杆菌粉末(双歧双歧杆菌JCMI1255)，除此以外，以与实施例1同样的程序制备了含双歧杆菌的无缝胶囊。
采用与实施例1同样的摄取条件，让20名透析患者每1日0.2g摄取所制备的含双歧杆菌的无缝胶囊。在含双歧杆菌的无缝胶囊摄取前和摄取4周后采血，测定血磷浓度。在表9中表示结果。
其中，双歧杆菌粉末和其它血磷浓度下降剂均未摄取的15名患者(对照组)的试验开始前的平均血磷浓度为约6.75mg/dL，试验4周后的平均血磷浓度为约7.97mg/dL(对照组的平均血磷浓度增加量为1.21mg/dL)。
[表9]
Figure BPA00001229206700221
血磷浓度减少的患者比例：50％(10名)
患者1～20的平均血磷浓度增加量：0.13mg/dL
对照组的平均血磷浓度增加量：1.21mg/dL
如表9中所示，可知20名患者中有10名(患者1～10)通过摄取含双歧杆菌的无缝胶囊而使血磷浓度下降。另一方面，其余的10名患者没有通过摄取含双歧杆菌的软胶囊而使血磷浓度下降，尽管如此，20名患者的平均血磷浓度增加量为0.13mg/dL，相比于对照组的增加量1.21mg/dL，可知血磷浓度的上升被抑制。
在对照组中，试验后的血磷浓度与试验前比较显著上升(对应的某T检验：P＜0.01)。而在试验组中，不能确认显著的上升。因此，可知在实施例7中得到的含双歧杆菌的无缝胶囊显著地抑制血磷浓度的上升。
(实施例8)
取代双歧杆菌粉末(长双歧杆菌长亚种JCM1217)，使用乳酸菌粉末(嗜酸乳杆菌JCMI1132)，除此以外，以与实施例1同样的程序制备了含有乳酸菌的无缝胶囊。
采用与实施例1同样的摄取条件，让20名透析患者每1日摄取0.2g所制备的含乳酸菌的无缝胶囊。在含乳酸菌的无缝胶囊摄取前和摄取4周后采血，测定血磷浓度。在表10中表示结果。
其中，乳酸菌粉末和其它血磷浓度下降剂均未摄取的15名患者(对照组)的试验开始前的平均血磷浓度为约6.75mg/dL，试验4周后的平均血磷浓度为约7.97mg/dL(对照组的平均血磷浓度增加量为1.21mg/dL)。
[表10]
Figure BPA00001229206700241
血磷浓度减少的患者比例：45％(9名)
患者1～20的平均血磷浓度增加量：0.04mg/dL
对照组的平均血磷浓度增加量：1.21mg/dL
如表10中所示，可知20名患者中有9名(患者1～9)通过摄取含乳酸菌的无缝胶囊而使血磷浓度下降。另一方面，其余的11名患者没有通过摄取含乳酸菌的无缝胶囊而使血磷浓度不下降，尽管如此，20名患者的平均血磷浓度增加量为0.04mg/dL，相比于对照组的增加量1.21mg/dL，可知血磷浓度的上升被抑制。
在对照组中，试验后的血磷浓度与试验前比较显著上升(对应的某T检验：P＜0.01)。而在试验组中，不能确认显著的上升。因此，可知在实施例8中所得到的含乳酸菌的无缝胶囊显著地抑制血磷浓度的上升。
(实施例9～17)
取代双歧杆菌粉末(长双歧杆菌长亚种JCM1217)，分别使用双歧杆菌粉末(双歧双歧杆菌JCM1255：实施例9)、双歧杆菌粉末(动物双歧杆菌JCM10602：实施例10)、双歧杆菌粉末(婴儿双歧杆菌JCM7007：实施例11)、双歧杆菌粉末(齿双歧杆菌JCM1195：实施例12)、乳酸菌粉末(干酪乳杆菌JCM1134：实施例13)、乳酸菌粉末(植物乳杆菌JCM11125：实施例14)、乳酸菌粉末(乳酸乳球菌乳亚种JCM7638：实施例15)、乳酸菌粉末(屎肠球菌JCM5804：实施例16)和乳酸菌粉末(粪肠球菌JCM5803：实施例17)，除此以外，以与实施例1同样的程序制备了含有双歧杆菌或乳酸菌的无缝胶囊。
采用与实施例1同样的摄取条件，让20名透析患者每1日摄取0.2g所制备的含双歧杆菌或乳酸菌的无缝胶囊。在含双歧杆菌或乳酸菌的无缝胶囊摄取前和摄取4周后采血，测定血磷浓度。在表11中表示结果。
[表11]
Figure BPA00001229206700251
对照组的平均血磷浓度增加量：1.32mg/dL
其中，双歧杆菌或乳酸菌和其它血磷浓度下降剂均未摄取的15名患者(对照组)的试验开始前的平均血磷浓度为约6.48mg/dL，试验4周后的平均血磷浓度为约7.59mg/dL(对照组的平均血磷浓度增加量为1.32mg/dL)。
如表11中所示，在实施例9和10中，可知通过摄取含双歧杆菌的无缝胶囊而使血磷浓度下降。另一方面，在实施例11～17中，可知没有通过摄取含双歧杆菌或乳酸菌的无缝胶囊而使血磷浓度下降，尽管如此，相比于对照组的增加量1.32mg/dL，血磷浓度的上升被抑制。
在对照组中，试验后的血磷浓度与试验前比较显著上升(对应的某T检验：P＜0.01)。但是，在试验组中，不能确认显著的上升。因此，可知在实施例9～16中所得到的含双歧杆菌或乳酸菌的无缝胶囊显著地抑制血磷浓度的上升。
根据以上的实验结果，明确乳酸菌具有抑制血磷浓度上升的效果。还可知以肠溶性胶囊的形态摄取乳酸菌时，显著抑制血磷浓度的上升。
产业上的可利用性
本发明的血磷浓度上升抑制剂的安全性高，而且能够容易给药，能够充分抑制血磷浓度的上升。因此，本发明的血磷浓度上升抑制剂作为能够抑制透析患者、患有肾功能障碍的患者等的血磷浓度上升的食品、补品等是有用的。

Claims (8)

1.一种血磷浓度上升抑制剂，其特征在于：
以乳酸菌为有效成分。
2.如权利要求1所述的血磷浓度上升抑制剂，其特征在于：
所述乳酸菌选自双歧杆菌属、乳杆菌属、乳球菌属和肠球菌属中的至少一种。
3.如权利要求1或2所述的血磷浓度上升抑制剂，其特征在于：
所述乳酸菌选自双歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)、长双歧杆菌(B.longum)、婴儿双歧杆菌(B.infantis)、动物双歧杆菌(B.animalis)、假长双歧杆菌(B.pseudolongum)、齿双歧杆菌(B.dentium)、嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)、动物乳杆菌(L.animalis)、短乳杆菌(L.brevis)、保加利亚乳杆菌(L.bulgaricus)、干酪乳杆菌(L.casei)、德氏乳杆菌(L.delbrueckii)、植物乳杆菌(L.plantarum)、乳酸乳球菌乳亚种(Lactococcus lactis subsp.lactis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)和粪肠球菌(Enterococcus faecalis)中的至少一种。
4.如权利要求1～3中任一项所述的血磷浓度上升抑制剂，其特征在于：其为用于口服给药的形态。
5.如权利要求4所述的血磷浓度上升抑制剂，其特征在于：
其为选自软胶囊、硬胶囊和无缝胶囊中的至少一种形态。
6.如权利要求4或5所述的血磷浓度上升抑制剂，其特征在于：
其具有耐酸性。
7.如权利要求4或5所述的血磷浓度上升抑制剂，其特征在于：
其为肠溶性的。
8.如权利要求1～7中任一项所述的血磷浓度上升抑制剂，其特征在于：还含有寡糖。
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