JP2003519173A - 薬学的製剤用臭気マスキングコーティング - Google Patents

薬学的製剤用臭気マスキングコーティング

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JP2003519173A JP2001549638A JP2001549638A JP2003519173A JP 2003519173 A JP2003519173 A JP 2003519173A JP 2001549638 A JP2001549638 A JP 2001549638A JP 2001549638 A JP2001549638 A JP 2001549638A JP 2003519173 A JP2003519173 A JP 2003519173A
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Abstract

(57)【要約】 薬学的製剤、特にカノコソウ抽出物のある種の特徴的な単数または複数の臭気、単数または複数の味の検出可能な存在をマスキングまたは低減するためのコーティングが記載される。コーティングは、少なくとも１〜３つのコーティングコンパートメントを、任意の組合せでまたは単一層アマルガムとして含む。第１のコーティングコンパートメント（４）は、好ましくはヒドロキシアルキルセルロースおよび粘着防止剤を含む。第２のコーティングコンパートメント（６）は、好ましくは糖および少なくとも１つの粘着防止剤を含む。第３のコーティングコンパートメント（８）は、好ましくはメタクリレートコポリマー、ヒドロキシアルキルセルロースおよび粘着防止剤を含む。オプションの第４のコーティングコンパートメント（１０）は、臭気マスキング被膜として機能する必要のない化粧品用色被膜として塗布され得るし、他の３つのコーティングコンパートメントのうちの１つまたはそれ以上と組合せられ得る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 ［発明の分野］ 本発明は一般に、錠剤コーティングに関する。より詳細には、本発明は、薬学
的製剤、特に植物のカノコソウからの抽出物の臭気を隠蔽するのに有用なコーテ
ィングに関する。
【０００２】 ［関連技術の説明］ 薬学的製剤は時として不快な臭気を伴う。例えば植物セイヨウカノコソウ(Val
eriana officinalis L.)の根の抽出物の強い独特の不快なそして特徴的な臭気が
周知である。
【０００３】 このような臭気をマスキングするための方法が既知である。例えばそして最も
典型的には、経口薬の味を変えるために薬剤（例えば、医薬またはその他の製剤
）に風味剤が添加され得る。薬剤の悪臭または味を変えるための代替的方法、例
えば臭いのマスキングまたは味のマスキングが利用可能である。味および臭いの
マスキングの、これらの種々の方法の一般的目標のうちの１つは、薬剤を消費者
に、より魅力的にすることである。この目標は、処方されたおよび／または推奨
された投薬レジメンに応じて消費者の増大をもたらし得る。
【０００４】 植物セイヨウカノコソウ（V. officinalis L.）の根の抽出物は、一世紀に亘
って医療目的に用いられてきた。ある種のカノコソウ抽出物（水性抽出物を含む
）は鎮静および抗不安作用を有することが既知であるが、しかし活性構成成分は
明瞭にかつ明確に同定されてはいない（Leathwood P.D., Chauffard F., Heck E
., and Munoz-Box R., "Aqueous extract of valerian root (Valeriana offici
nalis L.) improves sleep quality in man," Pharmacology, Biochemistry and
Behavior, 17:65-71(1982); Leathwood P.D. and Chauffard F., "Aqueous ext
ract of valerian reduces latency to fall asleep in man," Planta Medica,
2:144-148 (1985)参照）。このような作用は、米国特許第５，５０６，２６８号
（Balandrin等）に記載されており、この記載内容は全体が、参照により本明細
書中に援用される。現在、カノコソウは栄養補助食品として利用可能である。こ
れらの栄養補助食品は主に乾燥根または根からの抽出物を含み、錠剤またはゼラ
チンカプセル中に配合される。各用量は、約５０ｍｇ〜約１ｇの乾燥根または抽
出物を含有する。
【０００５】 セイヨウカノコソウおよび／またはオミナエシ科のその他の今までに同定され
ていない植物の、どの構成成分が、カノコソウ抽出物の鎮静および／または抗不
安作用に関与するかということは当該技術分野で十分に知られているわけではな
い。それにもかかわらず、バレポトリエート（イリドイド）、ならびに吉草酸（
valerenic acid）、セスキテルペノイド化合物および吉草酸の誘導体（例えばア
セトキシ吉草酸およびヒドロキシ吉草酸）は、ケッサン（kessane）誘導体、バ
レラノン(valeranone)、バレレナール(valerenal)およびある種のアミノ酸とと
もに、カノコソウ抽出物中に存在する。これらの構成成分のうち、バレポトリエ
ートおよび吉草酸は一般にカノコソウ抽出物の鎮静作用の一因であると考えられ
るが、しかし明瞭にかつ明確にこのようであると同定されているわけではない（
Hendriks H.等, "Pharmacological Screening of valerenal and some other co
mponents of essential oil of Valeriana officinalis," Planta Medica, 42,
62-68（1981）; Bos R. 等, "Analytical aspects of phytotherapeutic valeri
an"（1996）; Houghton P.J., Valerian. The Genus Valeriana. Harwood Acade
mic Publishers, London.（1997）参照）。
【０００６】 植物セイヨウカノコソウの根の抽出物の治療上の利点は既知であり、文献に記
載されている。このような抽出物は、強力な、同定されている、特徴的なそして
不快な悪臭または臭気および関連する不愉快な味を有する。この特徴的臭気およ
び／またはこの特徴的味は、かなりの割合の人々が、十分な治療量の植物セイヨ
ウカノコソウの根の抽出物を消費することを難しくする。カノコソウ属の植物の
根の抽出物の悪臭をマスキングするための報告された成果（米国特許第５，２１
１，９４８号（Ceriseら）参照）では、バレポトリエートの分解産物は、カノコ
ソウの水性抽出物中の臭気生成剤として同定されている。この参考文献は、臭気
が、例えば水性抽出物を濃縮し、その結果生じた抽出物をアセトンで沈殿させる
ことにより排除され得ることを記載する。沈殿構成成分は次に、遠心分離により
残りの抽出物から除去され得る。当参考文献は、根中に見出される吉草酸が結果
的に生じた抽出物中に依然として存在すること、そして結果的に生じた抽出物が
特徴のない味および臭いを有することを記載する。しかしながら米国特許出願第
６０／１７３，９８３号（表題「Process For Reducing The Odor Of Valeriana
」、1999年12月30日提出）にも記載されているように、そして米国特許出願第−
／−，−号（表題「Process For Reducing The Odor Of Valeriana」、本日付で
提出）にも記載されているように（これらの記載内容は、参照により本明細書中
に援用される）、（１）カノコソウ根の水性抽出物を‘９４８特許の方法にした
がって生成した場合、抽出物は依然としてカノコソウの有意の、特有の、特徴的
なかつ刺激性の悪臭および関連する味を含有することが観察され、（２）米国特
許第５，２１１，９４８号（Ceriseら）の教示に反して、セイヨウカノコソウ抽
出物の特徴的臭気は抽出物製剤への十分量の化学基剤の添加により有意に低減さ
れ得るし、ならびに（３）基剤の添加は、それらによって特徴的臭気および味の
供給源たる、イソ吉草酸およびセイヨウカノコソウ抽出物のその他の同様の酸性
構成成分の蒸気圧を低下させることにより、刺激性悪臭を低減する。
【０００７】 医療製剤、特に錠剤の臭気をマスキングするためのある種の慣用的アプローチ
は、糖コーティング技法も利用する。このような慣用的技法は、典型的には非有
孔コーティングパン（coating pan）の使用を要し、そして許容可能な質、即ち
臭いのマスキングおよび滑らかな外観を有する製品を得るためには、一般的に広
範な物質、長い加工処理時間、多段階／層ならびに経験豊富な科学者を要する。
糖コーティング技法は、市販カノコソウ錠剤製品であるＳｅｄｏｎｉｕｍ（商標
）（Lichtwer Pharma AG, Berlin, Germany製）に適用されている。この製品に
おいては、各錠剤に塗布される糖コーティングの重量は、コア錠剤重量のほぼ半
分である。
【０００８】 製薬産業において、錠剤、皮膜コーティングに適用可能な代替的コーティング
技法は一般に、有孔コーティングパンまたは流動床粒子塗布機中（fluid-bed pa
rticle coater）で実施される。糖コーティングに関する皮膜コーティングの利
点としては、（１）加工処理時間短縮、（２）コーティング物質量の実質的低減
、（３）加工処理条件の容易な制御、（４）小規模から大規模への再生産性の改
良、ならびに（５）コーティング物質またはポリマーのための選定オプション（
selection option）の増大が挙げられる。
【０００９】 種々の薬学的製剤の臭気をマスキングし得る代替的コーティングに対する必要
性が当業界には存在する。本発明は、中でもこの必要性を取り扱う。
【００１０】 ［発明の概要］ 植物または植物抽出物の、特に植物カノコソウの根または根の抽出物の特徴的
な不快な臭気（および／または味）をマスキングする場合に有効である薬学的に
不活性なコーティングが記載される。コーティングは、以下の：ヒドロキシアル
キルセルロースおよび粘着防止剤、そして任意に可塑剤を含む第１のコーティン
グコンパートメント（しきり：compartment)；糖および少なくとも１つの粘着防
止剤を含む第２のコーティングコンパートメント；ならびにメタクリレートコポ
リマー、ヒドロキシアルキルセルロースおよび粘着防止剤を含む第３のコーティ
ングコンパートメントのうちの１つまたはそれ以上の上記コーティングコンパー
トメントを含む。第１のコーティングコンパートメントのヒドロキシアルキルセ
ルロースは、好ましくはヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピル
セルロースからなる群から選択される。第１のコーティングの粘着防止剤は、好
ましくはタルク（Ａｌｐｈａｆｉｌ ５００）、二酸化ケイ素、シリカヒドロゲ
ル、微晶質セルロース、アルカリステアレートおよびデンプンからなる群から選
択される。第２のコーティングコンパートメントは、好ましくは可塑剤も含む。
可塑剤は、好ましくはプロピレングリコール、グリセリン、トリメチロールプロ
パン、ポリエチレングリコール、ジブチルセバケート、アセチル化モノグリセリ
ド、ジエチルフタレート、トリアセチン、グリセリルトリアセテート、アセチル
トリエチルシトレートおよびトリエチルシトレートからなる群から選択される。
第３のコーティングコンパートメントも可塑剤を含み得る。可塑剤は、好ましく
はプロピレングリコール、グリセリン、トリメチロールプロパン、ポリエチレン
グリコール、ジブチルセバケート、アセチル化モノグリセリド、ジエチルフタレ
ート、トリアセチン、グリセリルトリアセテート、アセチルトリエチルシトレー
ト、タルクおよびトリエチルシトレートからなる群から選択される。そして第３
のコンパートメントは、好ましくはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、デキストリン、アルギン酸、エチルセルロース樹脂、ゼラチン、グアール
ガム、液体グルコース、メチルセルロース、プレゼラチン化デンプン、アルギン
酸ナトリウム、デンプン、ゼイン、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン−
ビニルアセテートコポリマー、ビニルアセテート−クロトン酸コポリマーおよび
エチルアクリレート−メタクリル酸コポリマーからなる群から選択される水溶性
ポリマーも含み得る。
【００１１】 本明細書中に組入れられてその一部を構成する添付の図面は、本発明の実施形
態を単に説明するに過ぎない。明細書の残りの部分と一緒に、それらは本発明の
原理を当業者に説明するのに役立つことになっている。
【００１２】 ［好ましい実施形態の詳細な説明］ 本発明は、薬学的製剤の臭気をマスキングするためのコーティングを提供する
。カノコソウ抽出物からの臭気のマスキングが本明細書中に記載されているが、
しかし本発明のコーティングおよびコーティング方法は、強力なまたは不快な臭
気を有する錠剤またはカプセル形態の任意の薬学的製剤に適用され得る。
【００１３】 本出願に記載された方法は、皮膜コーティング技法を用いる。この方法は、低
減量のコーティング物質の使用を可能にするという利点、ならびに市販カノコソ
ウ錠剤と比較した場合に臭気マスキングの効率を改良するという利点を提供する
。本発明によれば、臭気低減は、市販製品に関する約５０％の量と比較して、例
えばコア錠剤重量の約２５％以下のコーティング物質量を用いて達成され得る。
【００１４】 本明細書中で用いる場合、「カノコソウ（Valeriana）」および「バレリアン(
Valerian)」という用語は、オミナエシ科の任意の植物を指し、したがって少な
くともセイヨウカノコソウと呼ばれる植物を指す。この種は、セイヨウカノコソ
ウのすべての認識された亜種を含む。これらの亜種のいくつかは一般的に、代替
的分類法において、バレリアナ・エクサルタータ・ジェイシー・ミカン（Valeri
ana exaltata J.C. Mikan）、バレリアナ・ニチダ・クレイヤー（Valeriana nit
ida Kreyer）、バレリアナ・パルストリス・ウィベル（Valeriana palustris Wi
bel）、バレリアナ・ウォルゲニス・カザック（Valeriana wolgenis Kazak）、
バレリアナ・グロスヘイミ・ボロッシュ（Valeriana grossheimii Vorosch）、
バレリアナ・コリナ・ワー（Valeriana collina Wallr）、バレリアナ・ロシカ
・ピーエー・スミン（Valeriana rossica P.A. Smirn）、バレリアナ・スプリン
ギニ・ピーエス・スミン（Valeriana spryngini P.S. Smirn）、バレリアナ・ア
ングスチフォリア・トーシュ（Valeriana angustifolia Tausch）、バレリアナ
・テヌイフォリア・バール（Valeriana tenuifolia Vahl）、バレリアナ・ウォ
ールロッチ・クレイヤー（Valeriana wallrothii Kreyer）、バレリアナ・ウク
ライニカ・デムジャン（Valeriana ucrainica Demjan）、バレリアナ・サブチフ
ォリア・ジェーシー・ミカン（Valeriana sambucifolia J.C. Mikan）、バレリ
アナ・エクセルサ・ポア（Valeriana excelsa Poir）およびバレリアナ・オフィ
シナリス・エル・サブスプ・エクセルサ（ポア）ロウイ（Valeriana officinali
s L.subsp. excelsa（Poir.） Rouy）とも呼ばれる。セイヨウカノコソウ（Vale
riana officinalis L.）種の植物は、以下のように特性化され得る。これらの植
物は短い根茎から約２メートルの高さに成長し、開花して、その後冬季には再び
根元を残して枯れてしまう。これらの植物は、６〜１０対の槍形小葉を有する羽
根状に分かれた葉を有し、数個の有柄房の密集頭部に小さな多数の白色または桃
色の花を付ける。これらの頭部は、小さな（５ｍｍ）先細種子を裸出する。
【００１５】 本明細書中で用いる場合、「低減する(reduces)」、「低減された(reduced)」
または「低減している(reducing)」という用語は、特定の臭気または味の特徴を
示すために用いられる場合に、本発明の方法または組成物が従来技術の方法また
は組成物と比較される場合のその特徴のあらゆる観察可能な軽減を指す。
【００１６】 本明細書中で用いる場合、「根（rootまたはroots)」という用語は、特定的に
または属的に同定された植物の全ての地下部分を指し、その例としては特的にま
たは属的に同定された植物の根、根茎および匍匐枝が挙げられるが、これらに限
定されない。「根」という用語が特定的にまたは属的に同定された植物により変
更されない場合、本用語はセイヨウカノコソウ種の根を、そしてその亜種の根を
指すことが理解される。
【００１７】 本明細書中で用いる場合、「臭気（odor）」、「悪臭(smell)」および「香気(
scent)」という用語は、任意の特定の気体または特定の気体群の嗅覚認識を指す
。好ましくは嗅覚認識は、哺乳類、最も好ましくはヒトの嗅覚認識を指す。この
ような認識は本発明人等による観察中に決定されたものであり、あるいは集団の
一断面により、または当業者に既知の定量的または定性的認識装置により確定さ
れ得る。
【００１８】 好ましい実施形態に関しては、図１に示されているように、３つの内部コーテ
ィングコンパートメントの各々は単独でまたは他の層と組合せて適用されて、コ
ア錠剤の臭気をマスキングし得る。言い換えれば本発明のコーティングは、３つ
の内部層のうちの１つ、２つまたは３つ全てを、任意の組合せで、あるいは任意
の順序または整列で含み得る。コーティング層塗布の配列は、製品または製造必
需品を収容するために変更され得る。臭気マスキング作用を有する必要のない任
意の化粧品用色皮膜は、別個の層として塗布され得るか、あるいは１つまたはそ
れ以上のポリマー層に併合され得る。薬学的コーティングは、BauerらによりCoa
ted Pharmaceutical Dosage Forms: Fundamentals, Manufacturing Techniques,
Biopharmaceutical Aspects, Test Methods and Raw Materials, CRC Press, B
oca Raton, FL, 1998に詳細に記載されている。
【００１９】 本発明の好ましい実施形態のコーティングコンパートメントは、図１に模式的
に示されている。図１に関して、斜交平行線で示した錠剤コア２は、好ましくは
アルキル基が１〜１０の炭素原子をもつヒドロキシアルキルセルロース、および
粘着防止剤を含む第１のコーティングコンパートメント４で被覆される。ヒドロ
キシアルキルセルロースは、以下の：皮膜形成剤、コーティング剤、沈殿防止剤
、錠剤賦形剤、粘滑剤および粘性強化剤のうちの１つまたはそれ以上の機能を有
する。これらのヒドロキシアルキルセルロースとしては、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシメチルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロースが挙
げられるが、これらに限定されない。ヒドロキシプロピルセルロースは、非イオ
ン性水溶性ポリマーであり、そしてその優れた皮膜柔軟性、靭性、ならびに油お
よび脂肪に対するバリアのために皮膜およびコーティング中に用いられる。ヒド
ロキシエチルセルロースは、非イオン性水溶性ポリマーであり、これは所望の改
質された放出特性を得るためにマトリックス錠剤を構成するよう用いられてきた
。これらのポリマーのうちのいずれかまたは両方が、第１のコーティングコンパ
ートメント中に組入れられ得る。ヒドロキシプロピルセルロースとしては、種々
の等級のＫｌｕｃｅｌ（商標）（Hercules, Aqualon Division）が挙げられるが
、これらに限定されない。ヒドロキシエチルセルロースとしては、種々の等級の
Ｎａｔｒｏｓｏｌ（商標）（Hercules, Aqualon Division）が挙げられるが、こ
れらに限定されない。好ましい実施形態では、第１のコーティングコンパートメ
ント中のヒドロキシアルキルセルロースの量は、約１０〜７０％ｗ／ｗである。
【００２０】 粘着防止剤は、薬学的製剤の粘着性（固着性）を低減する。これらの作用物質
としては、タルク、二酸化ケイ素、コロイド二酸化ケイ素、シリカヒドロゲル、
微晶質セルロース、アルカリステアレートおよびデンプンが挙げられるが、これ
らに限定されない。好ましい実施形態では、第１のコーティングコンパートメン
ト中の粘着防止剤の量は、約２０％〜６０％ｗ／ｗである。
【００２１】 任意に、コーティングプロセスを促進する化合物が添加される。多数のこのよ
うな化合物が当該技術分野で既知であり、それらの例としては、エチルセルロー
ス、メチルセルロースおよびカルボキシメチルエチルセルロースが挙げられる。
好ましい添加剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。ヒドロキシメ
チルセルロースの種類としては、種々の等級のＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）（例え
ばＭｅｔｈｏｃｅｌ Ａ、Ｅ、Ｆ、ＫおよびＥ４Ｍ Ｐｒｅｍ；Dow Chemical,
Midland, MI）、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（商標）（例えばＰｈａｒｍａｃｏａｔ
６０６、６０３、６１５および９０４）（Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., Japa
n/ Dynamix Cosmo Private Ltd., Singapore）およびＭｅｔｈｏｌｏｓｅ ＳＭ
（Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., Japan/ Dynamix Cosmo Private Ltd., Singa
pore）が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、コーテ
ィングプロセス促進化合物は２０％ｗ／ｗまでの量で添加される。
【００２２】 任意に、可塑剤が第１のコーティングコンパートメント中に組入れられ得る。
可塑剤は、柔軟性、加工可能性または伸縮性をコーティングに付与する化合物で
ある。可塑剤としては、プロピレングリコール、グリセリン、トリメチロールプ
ロパン、ポリエチレングリコール、ジブチルセバケート、アセチル化モノグリセ
リド、ジエチルフタレート、トリアセチン、グリセリルトリアセテート、アセチ
ルトリエチルシトレートおよびトリエチルシトレートが挙げられるが、これらに
限定されない。好ましい実施形態では、可塑剤は２０％ｗ／ｗまでの量で添加さ
れる。
【００２３】 第２のコーティングコンパートメント６は、糖および１つまたはそれ以上の粘
着防止剤を含む。糖は、製剤の嗜好性を高める。第２のコーティングコンパート
メント６中への混入のための適切な糖としては、スクロース、デキストロース、
デキストリン、マルトース、グルコース、フルクトース、マンノース、ソルビト
ール、ラクトース、マンニトール、キシロース等が挙げられるが、これらに限定
されない。第２のコーティングコンパートメント中に組入れられる糖の量は、一
般に約２０〜８０％ｗ／ｗである。第２のコーティングコンパートメント中に組
入れられる粘着防止剤の量は、一般に約５〜５０％である。好ましい実施形態で
は２つの粘着防止剤が用いられ、そのうちの１つはタルクまたは二酸化ケイ素（
コロイド二酸化ケイ素を含む）である。好ましくは二酸化ケイ素は、本明細書中
に記載される第２のコーティングコンパートメントの好ましい実施形態のもの等
の糖系中の粘着防止剤の１つである。
【００２４】 任意に以下の添加剤のうちの１つが第２のコーティングコンパートメント中に
組入れられて、コーティングプロセスを促進し得る。ポリビニルピロリドン、Ｐ
ｏｖｉｄｏｎｅ Ｋ−３０、ビニルピロリドンアセテートコポリマー、ビニルア
セテート−クロトン酸コポリマー、エチルアクリレート−メタクリル酸コポリマ
ー、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、アラビアゴムまたはその他のセ
ルロース誘導体。これらの添加剤は、一般に約０〜３０％ｗ／ｗの量で添加され
る。任意に、可塑剤、例えばポリエチレングリコール８０００等が第２のコーテ
ィングコンパートメント中に組入れられ得る。可塑剤の量は、典型的には約０〜
２０％ｗ／ｗである。
【００２５】 第３のコーティングコンパートメント８は、ポリメタクリレート、アルキル基
が１〜１０の炭素原子をもつヒドロキシアルキルセルロース、および粘着防止剤
を含む。ポリメタクリレートとしては、メタクリル酸／メチルメタクリレートコ
ポリマー、メタクリル酸／エチルアクリレートコポリマー、アミノアルキルメタ
クリレートコポリマーおよびアンモニオメタクリレートコポリマーが挙げられる
が、これらに限定されない。概して、第３のコーティングコンパートメント中に
混入されるメタクリレートコポリマーの量は約１〜３０％ｗ／ｗであり、ヒドロ
キシアルキルセルロースの量は約５〜７０％ｗ／ｗである。
【００２６】 メタクリレートコポリマーは水不溶性であり、水の存在下で水和し、膨潤する
だろう。ポリアクリレート分散液であるＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ３０Ｄ（Rohm）
はこのシリーズのポリマーの一例であり、エチルアクリレートおよびメチルメタ
クリレートを含有する中性コポリマーの水性分散液である。このシリーズのポリ
マーは、薬剤の遅延または制御された放出を達成するために機能性コーティング
中で広範に用いられる。いくつかの場合に、これらの種類のポリマーは、それら
の改質された薬剤放出特性のために、マトリックス錠剤中に用いられる。これら
のポリマーは、単独で、あるいは当該系列のうちの１つまたはそれ以上の他のポ
リマーと組合せて用いられ得る。
【００２７】 任意に、コーティングプロセスを促進する化合物が添加される。好ましい添加
剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。可塑剤も添加され得る。さ
らに粘着防止剤が添加され得る。第３のコーティングコンパートメント中に組入
れられるこれらの化合物の各々の好ましい量は、約０〜２０％ｗ／ｗである。
【００２８】 別の好ましい実施形態では、長期薬剤放出を伴わずに臭気マスキングを達成す
るために、水溶性非Ｅｕｄｒａｇｉｔ型ポリマーまたは化合物がＥｕｄｒａｇｉ
ｔ型（メタクリル酸）ポリマーと組合される。このような水溶性ポリマーまたは
化合物としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリ
ン、アルギン酸、エチルセルロース樹脂、ゼラチン、グアールガム、液体グルコ
ース、メチルセルロース、プレゼラチン化デンプン、アルギン酸ナトリウム、デ
ンプン、ゼイン、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン−ビニルアセテート
コポリマー、ビニルアセテート−クロトン酸コポリマーおよびエチルアクリレー
ト−メタクリル酸コポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。皮膜中の
選定化学物質のパーセンテージは、選定される物質の性質によって広範に変わり
得る。可塑剤は、皮膜の柔軟性および外観を改良するのに必要な場合に含まれ得
る。可塑剤は、トリアセチン、トリエチルシトレート、プロピレングリコールか
らなる群から選択され得るが、これらに限定されない。
【００２９】 種々の皮膜コーティング系は、それらの臭気マスキング能力をスクリーニング
するためにコア錠剤に塗布され得る。推奨される水性皮膜形成剤としては、Ｓｐ
ｅｃｔｒａｆｉｌｍ、Ｐｕｒｅ−Ｃｏｔｅ Ｓｔａｒｃｈ、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース（ＨＰＭＣ）、キサンタンゴム、グアールガム、Ｅｕｄｒａｇ
ｉｔ ＮＥ３０Ｄ、Ｎａｔｒｏｓｏｌ、Ｋｌｕｃｅｌ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ、Ｐｏ
ｖｉｄｏｎｅおよびスクロースが挙げられるが、これらに限定されない。本発明
において意図されるその他の補助賦形剤は、粘着防止剤、例えばタルクおよびコ
ロイド二酸化ケイ素、細孔充填剤、例えばポリエチレングリコール６０００およ
びポリエチレングリコール８０００、ならびに可塑剤、例えばトリアセチン、ト
リエチルシトレートおよびプロピレングリコールである。
【００３０】 任意に、第４のコーティングコンパートメント１０は、臭気マスキング皮膜と
して機能する必要のない化粧品用色皮膜として塗布され得る。任意に、色皮膜は
他の３つのコーティングコンパートメントのうちの１つと組合わされ得る。一実
施形態では、色皮膜は、Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ（３２Ｋ １１４９８）、グリーン
（Colorcon）である。色皮膜のための代替的構成成分および同一物の選定は、当
業者の技能内である。
【００３１】 その他の成分、例えば滑剤、着色顔料、界面活性剤、滑り剤(glidant)等が、
コーティング操作を助けおよび／または皮膜の質を改良するために１つまたはそ
れ以上のコーティングコンパートメント中に含入され得る。このような代替的成
分の選定は、当業者の技能内である。滑剤としてはステアリン酸カルシウム、水
素化植物油、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ポリエチレングリコール、ステ
アリン酸、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ロイシンおよびステ
アリルフマル酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい選
定溶媒または溶媒混合物中の総固体パーセンテージは、約５％〜５０％ｗ／ｗ、
好ましくは約８〜１２％ｗ／ｗの範囲であり得る。滑り剤としてはコロイド二酸
化ケイ素が挙げられるが、これに限定されない。
【００３２】 本明細書中に記載された全てのコーティング層は、製薬産業において既知の慣
用的皮膜コーティング技法を用いて塗布され得る（例えば、Remington's Pharma
ceutical Sciences (A.R. Gennaro edit. 1985), Mack Publishing Co, Easton,
PA参照）。例えば皮膜コーティングは、有孔コーティングパンまたは流動床粒
子塗布機で実施され得る。各コーティング層は、錠剤または多粒子薬学的製剤に
塗布され得る。選定コーティング物質の性質によって、以下の溶媒が、単独で用
いられようが、組合せて用いられようが、コーティング溶液または懸濁液を調製
するために用いられ得る。水、エタノール、メタノール、アセトン、イソプロピ
ルアルコール、酢酸、グリセリンおよび塩化メチレン等である。本発明における
使用のために意図されるコーティング物質の例は、実施例に示されている。
【００３３】 上記のように、慣用的糖コーティング法は、典型的には伝統的非有孔コーティ
ングパンの使用を含む。適正な添加剤、例えば本発明に記載されるような補助皮
膜形成剤、粘着防止剤および／または水不溶性充填剤の存在によって、有孔コー
ティングパンまたは流動床粒子塗布機を用いて許容可能な糖皮膜が達成され得る
。
【００３４】 有孔コーティングパンまたは流動床粒子塗布機のいずれかが、植物のカノコソ
ウからの抽出物を含有する薬学的製剤に上記のようなコーティング物質を塗布す
るために用いられ得る。カノコソウの根の抽出の好ましいプロセスは、同時係属
中米国特許出願第０９／３５８，３７５号(表題「Process for the Extraction
of Valerian Root」、１９９９年７月２１日提出)(この記載内容は全体が、参照
により本明細書中に援用される)に記載されている。これらの抽出物は、精油、
吉草酸、ケッサン誘導体、バレラノン、バレレナール、脂肪酸、炭水化物および
ある種のアミノ酸を含み、そして抽出条件によって、バレポトリエート(イリド
イド)を含み得る。
【００３５】 本発明の錠剤の薬学的に活性な錠剤コア２構成成分の調製のためのカノコソウ
の根の抽出プロセスは、根およびアルコール抽出溶媒の混合物を長時間加熱して
抽出物中に吉草酸および吉草酸誘導体を生成し、そして抽出物中のバレポトリエ
ートの量を有意に低減することを含み得る。この抽出プロセスは、同時係属中米
国特許出願第０９／３５８，３７５号(この記載内容は、参照により本明細書中
に援用される)に記載されているように、現時点で利用可能なプロセスと比較し
た場合、カノコソウ抽出物中のバレポトリエートの量を有意に低減するが、一方
で吉草酸および吉草酸誘導体の量を最大にする。
【００３６】 したがって本発明の製剤の調製プロセスは、抽出プロセスを含み得る。このよ
うな製剤の全調製プロセスは、本発明の薬学的に活性な製剤の調製およびコーテ
ィング方法の状況に抽出プロセスを置くために記述される。以下の、根の前抽出
加工処理、抽出、乾燥および薬剤物質の粉砕、ならびに錠剤またはカプセルの配
合等の過程は、このような製剤の調製プロセスを含む。付加的または代替的過程
、ならびに異なる医薬製剤の使用は、このプロセスから逸脱しない限り付加され
得る。
【００３７】 根の前抽出加工処理 根は、当業者に理解されるように、ハンマーミルまたは同様の器具で粉末に粉
砕し、細切りにし、または微粉砕することにより抽出用に調製され得る。このよ
うな前抽出加工後、好ましくは少なくとも７０％、７５％または８０％、最も好
ましくは８５％または９０％の根の質量分がＴｙｌｅｒ２０メッシュスクリーン
を通過する。さらに好ましくは、生または加工された根は耐久性非反応性の、好
ましくはプラスチックの、さらに好ましくはポリエチレンの容器中に貯蔵される
。これらの容器は、同様の物質の袋で二重に裏打ちされ、そして同様の物質から
なる蓋で閉鎖されているかまたは閉鎖可能である。
【００３８】 抽出 カノコソウの根は、適宜、上記のように加工されようが、または未加工状態で
あろうが、抽出溶媒に添加され得る。最も好ましくは根は、約５ｌの抽出溶液に
対して、約１ｋｇの比で添加される。抽出溶媒は、好ましくは、約３０％〜約１
００％(容量／容量；ｖ／ｖ)のアルコールおよび約７０％(容量／容量；ｖ／ｖ)
〜約０％（ｖ／ｖ）の水を含むアルコール抽出溶液である。好ましくはアルコー
ル抽出溶媒は、約５０％〜約１００％（ｖ／ｖ）、約５５％〜約９５％（ｖ／ｖ
）、約６５％〜約８５％（ｖ／ｖ）および約６５％〜約７５％（ｖ／ｖ）のアル
コールを含む。特にアルコール抽出溶媒は、約５０％（ｖ／ｖ）、約６０％（ｖ
／ｖ）、約７０％（ｖ／ｖ）、約８０％（ｖ／ｖ）、約９０％（ｖ／ｖ）のアル
コールおよび約１００％のアルコールを含み得る。アルコール抽出溶媒に用いら
れるアルコールは水中で完全に混和性であり、そして好ましくは変性エタノール
(９５％エタノール＋５％メタノール)であるが、しかし、メタノール、エタノー
ル、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｎ−プロピルアルコールおよびイソプロ
ピルアルコールが含まれるが、これらに限定されない任意のＣ1〜Ｃ6のアルコー
ルであり得る。
【００３９】 根およびアルコール抽出溶媒の混合物は、このような目的のために慣用的に既
知の任意の機械的用具（頭上撹拌機（overhead stirrer）、磁気攪拌アセンブリ
ー(magnetic stirrer assembly)および／または内蔵撹拌機(built-in stirrer)
を含むが、これらに限定されない)によって攪拌され、そして用いられる特定の
抽出容器に適しているかまたは適合され得る。混合物は約６５℃〜８５℃、さら
に好ましくは約７０℃〜８０℃に、あるいは還流温度に加熱され得る。特に混合
物は、５０°、５５°、６０°、６５°、７０°、７５°、７７°または８０°
、または還流温度に加熱され得る。混合物を加熱するために種々の慣用的方法が
用いられ、その例としては加熱マントル(heating mantel)またはその他の抵抗加
熱コイルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】 好ましくは、混合物は、少なくとも１、１．５、２、２．５、３、３．５時間
、４時間、または５時間までの間、上記の温度のいずれかに加熱される。初期値
と比較してバレポトリエートのレベルを有意に低減するために、好ましくは少な
くとも５０％低減するために(最終値／初期値＝低減％)、これらの継続時間、最
も好ましくは後の３つの継続時間が選択される。さらに好ましくは、低減は、バ
レポトリエートの検出可能レベルの６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、
９５％、最も好ましくは１００％である。後の方の場合、バレポトリエートレベ
ルは慣用的技法により検出可能でない。最終バレポトリエートレベルが得られ、
そして市販カノコソウ抽出物中に見出されるレベルと比較され得る。
【００４１】 任意に、次に混合物は、好ましくは室温に、あるいは室温より高い温度に、例
えば３０℃、３５℃、４０℃、４５℃および５０℃に冷却され得る。次に固体が
液体から分離される(濾過または遠心分離、あるいは分離のための任意のその他
の慣用的方法により)。抽出容器および分離固体は、上記の抽出溶媒ですすがれ
得る。このようなすすぎのために、約４リットルから、３リットル、２リットル
または好ましくは１リットルの抽出溶媒が、最初に抽出された根１ｋｇにつき用
いられ得る。
【００４２】 さらに任意に、抽出物質を含有する濾液は、減圧下で、例えば約０．９、０．
８、０．７、０．６および０．５ａｔｍで、室温より高い温度で、例えば３０℃
、３５℃、４０℃、４５℃および５０℃で、油状の粘稠度にまで濃縮され得る。
最適には、抽出された根１ｋｇにつき約０．１５リットルの最終容量が得られる
。
【００４３】 乾燥を促すための賦形剤の添加 濃縮物は、乾燥を促すために賦形剤と混合され得る。賦形剤は、任意の市販の
賦形剤またはその混合物から選択され得るが、しかし好ましくは以下の、マルト
デキストリン、ＮＦ、リン酸三カルシウムおよび二酸化ケイ素または当業者に認
識されるようなその他の慣用的賦形剤およびそれらの任意の組合せまたは混合物
から選択される。賦形剤の添加後、賦形剤は好ましくは約１０％〜４０％、さら
に好ましくは２０％〜２５％の薬剤物質を含む。
【００４４】 薬剤物質の乾燥および粉砕 濃縮カノコソウ抽出物および賦形剤は、添加される場合、減圧下で、例えば約０
．９、０．８、０．７、０．６および０．５ａｔｍで、室温よりわずかに高い温
度で、例えば３０℃、３５℃、４０℃、４５℃および５０℃で乾燥される。最適
には乾燥は、カールフィッシャー分析により測定した場合に、含水量が１５％未
満、１０％または５％以下になるまで続く。次に、乾燥混合物は、６０メッシュ
、７０メッシュ、８０メッシュ、９０メッシュまたは１００メッシュのサイズ排
除スクリーンを通り抜け、８０重量％、８５重量％、９０重量％または９５重量
％の目標に粉砕される。
【００４５】 任意に抽出物の乾燥は、噴霧乾燥または当業者に理解されるような任意のその
他の慣用的乾燥方法により成し遂げられ得る。例えば噴霧乾燥充填剤は、噴霧乾
燥ラクトース(Ｆａｓｔ−ｆｌｏ（商標）)、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１および無
水ラクトースであり得るが、これらに限定されない。
【００４６】 好ましい実施形態では、乾燥抽出物は次に、製薬業界で既知の慣用的技法を用
いて、結晶、顆粒、ペレット、錠剤、ならびに硬質および軟質ゼラチンカプセル
のような薬学的投与形態を有する錠剤コアとして用いるためのコアに配合される
(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences (A.R. Gennaro edit. 1985),
Mack Publishing Co, Easton, PAまたは最終版参照)。好ましい実施形態では、
投与形態は錠剤である。錠剤は、以下のうちの１つまたはそれ以上を用いて形成
される。錠剤成形プロセスに役立つ賦形剤、滑り剤、結合剤、崩壊剤、充填剤、
希釈剤および滑剤である。
【００４７】 有孔コーティングパンを用いた本発明のコーティングコンパートメントのカノ
コソウ錠剤コアへの塗布が以下に記載される。各コーティング層は、噴霧ノズル
アセンブリーを装備した一般に用いられる有孔コーティングパン系を利用するカ
ノコソウ錠剤に塗布され得る。コア(非被覆)錠剤がコーティングパンの内側に入
れられて、コーティングパンが選定速度で回転され、錠剤に動きを与える。噴霧
ノズルアセンブリーに選定速度でコーティング溶液または懸濁液を送達するため
に、ポンプ装置が用いられる。噴霧ノズルアセンブリーを通る圧縮空気が存在す
ることにより、コーティング溶液または懸濁液は、ノズル先端から出てくる際に
、小滴または霧に霧化される。所望温度に予熱され、所望流量に制御された気流
を、コーティング実行中を通じて錠剤に接触させて、コーティング溶媒の蒸発を
補助する。コーティング溶媒の蒸発は、コーティング溶液または懸濁液中の個体
を錠剤表面に沈着させ、そして錠剤周囲の保護皮膜または層を形成する。コーテ
ィング層内または間のコーティングパンの内側の生成物接触面の清浄化は、パン
表面から被覆錠剤表面まで臭気保有物質の接触を最小限にするために必要とされ
得る。
【００４８】 臭気マスキング効率は、コーティングの前および後の錠剤の悪臭を比較するこ
とにより容易に立証され得る。強い、独特のそして不快な臭気の存在は、カノコ
ソウ抽出物を含有する非被覆錠剤の非常に特異的な特徴である。臭気マスキング
コーティングの前および後の錠剤試料は、高密度ポリエチレンボトル中に別個に
包装され、密封されて、室温で所定時間、貯蔵され得る。被覆および非被覆錠剤
間の臭気は、密封ボトルを開封後直ちに試料を嗅ぐことにより比較され得る。
【００４９】 本明細書中に記載した臭気マスキング系の利点には以下のものが挙げられるが
、これらに限定されない。 １．伝統的糖コーティング操作のために用いられる複雑な多段階コーティング
プロセスが排除されるか、または実質的に簡素化され得る。例えば本発明の臭気
マスキング技法は、糖コーティングに典型的に必要とされるような封止皮膜、艶
出層およびグロス皮膜を組入れる必要がない。 ２．各層が種々の組合せまたは配列で、あるいは塗布される量のわずかな修正
を伴った単一層で塗布され得る。 ３．コーティング系および操作技法が、製薬産業において広範に用いられる。
特別な訓練または部品を必要としない。 ４．提唱されたコーティング物質は製薬産業において一般的に用いられ、そし
て同一化学群からの他の同様の化合物で置換され得る。 ５．所望の臭気マスキング判定基準を達成するために、コーティング量が容易
に制御または修正され得る。
【００５０】 製造された抽出物、そして好ましくは本発明の方法により製造された錠剤は、
薬学的に有効な量のカノコソウ、カノコソウ抽出物またはその中の構成成分を含
有する用量で個体に投与されるのが有益である。この投与は、任意の有効な経路
によるものであり得る。投与は、例えば好ましくは経口的に実行され得るが、し
かし筋肉内、皮下、腹膜内、経皮、経粘膜、頬腔的(buccally)、あるいは吸入ま
たは肺注入によっても投与され得る、ということが意図される。７０ｋｇの成人
のために意図される投薬量は、本明細書中に記載された組成物またはカノコソウ
のその他の抽出物の量で、１０、２５、５０、１００、１５０、２００または２
５０ｍｇの下限から、７５０、１０００、１５００、２０００、２５００、３０
００、４０００、５０００または１０，０００mgまでの上限の範囲である。７０
ｋｇのヒトのための好ましい投薬量は、約１００、２００または２５０ｍｇから
、約１０００、１５００、２０００または２５００ｍｇまでである。これらの投
薬量は、１日１回、２回、または４回まで投与され得るか、あるいは２つまたは
それ以上の投薬量が併用され得る。用量は所望の効果を達成するよう調整される
が、しかし体重、食事、併用薬のような因子、ならびに医学分野の当業者に認識
されるような他の因子によるだろう。
【００５１】 本発明は、貯蔵およびその後の投与のために調製された薬学的に許容可能な担
体を含む製剤組成物も含むが、これは薬学的に許容可能な担体または希釈剤中に
上記開示の薬学的に有効な量の抽出物を有する。治療的用途のための許容可能な
担体または希釈剤は製薬業界で既知であり、例えばRemington's Pharmaceutical
Sciences (A.R. Gennaro edit. 1985), Mack Publishing Co, Easton, PAまた
は最終版に記載されている。防腐剤、安定剤、染料、そして風味剤でさえ、製剤
組成物中に提供され得る。例えば安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、ならびにｐ
−ヒドロキシ安息香酸のエステルは、防腐剤として添加され得る。さらに酸化防
止剤および沈殿防止剤が用いられ得る。
【００５２】 これらの組成物は、好ましくは錠剤として、そして経口投与用のカプセルとし
ても、配合され、使用され得る。適切な付加的賦形剤は、例えば水、食塩水、デ
キストロース、マンニトール、ラクトース、レシチン、アルブミン、グルタミン
酸ナトリウム、塩酸システイン等である。さらに所望により、製剤組成物は相対
的に少量の非毒性補助物質、例えば湿潤剤、ｐＨ緩衝剤等を含有し得る。
【００５３】 本発明の組成物を実施するに際しては、処方投薬は単独で、または他の治療薬
または診断薬と組合せて用いられ得る。これらの製品は、インビボ（ｉｎ ｖｉ
ｖｏ）で、普通は哺乳類で、好ましくはヒトで、あるいはインビトロ（ｉｎ ｖ
ｉｔｒｏ）で利用され得る。それらをインビボで用いる場合、製品または組成物
は、当業者に既知の種々の方法のいずれかで哺乳類に投与され得るし、そして種
々の投薬形態のいずれかを用い得る。
【００５４】 当業者に理解されるように、本明細書中に記載された方法は、他の臭気低減技
法、例えば米国特許出願第６０／１７３，９８３号（表題「Process For Reduci
ng The Odor Of Valeriana」、１９９９年１２月３０日提出）にも記載されてい
る技法、そして米国特許出願第 ／ ， 号（表題はやはり「Process For Redu
cing The Odor Of Valeriana」、本日付で同封して提出）にも記載されている技
法（これらの記載内容は、参照により本明細書中に含まれる）により併用されま
たは補足され得る。
【００５５】 実施例１ 錠剤コア用のカノコソウ錠剤成形製剤の例を、以下にならびに第１表に記載す
る。
【００５６】
【表１】
【００５７】 第１表に列挙した付加的錠剤構成成分を計量し、不均一稠度のために必要と思
われる場合には、当業者に理解されるように、別々に粉砕して、均一稠度にした
。まず、本明細書中に記載したように調製した乾燥カノコソウ抽出物を、０．０
４５”丸孔スクリーンを通して粉砕し、ブレンダーに入れた。コロイド二酸化ケ
イ素および一部分のラクトース一水和物を、＃２０メッシュスクリーンを通して
手動で篩に掛けた。これらをブレンダー中で乾燥カノコソウ抽出物と併合し、約
１０±２分間ブレンドした。次に、クロスカルメロースナトリウム、Ｐｏｖｉｄ
ｏｎｅ Ｋ−３０およびラクトース一水和物の第２の部分を、平滑羽根車を用い
て、０．０４５”丸孔スクリーンを通して粉砕した。上記の構成成分を全て併合
し、約１５±２分間ブレンドした。次にステアリン酸マグネシウムおよびラクト
ース一水和物の最後の部分を＃２０メッシュスクリーンを通して手動で篩に掛け
、粉末ブレンドに添加した。次に構成成分をさらに３±１分間ブレンドして、混
合物とし、試験用にサンプリングした。多所錠剤押型機（multiple-station tab
let press）および０．４３７５”丸形平面標準凹状工具を用いて、以下の、錠
剤成形速度６０±５ｒｐｍ（平均錠剤重量５００±１５ｍｇ）；平均錠剤硬度８
±２Ｋｐ；平均錠剤厚０．１９２±０．００５”；錠剤脆砕性＜０．８％という
条件下で混合物をコア錠剤に圧縮した。
【００５８】 一旦コア錠剤が調製されれば、塗布前２４時間以内に、第２表〜第４表に記載
した３つのコーティング、ならびに任意のＯｐａｄｒｙ ＩＩコーティング（図
１のコーティング４、６、８および１０）の懸濁液を、個別的に、そして別々に
調製した。
【００５９】 本発明はさらに、充填剤、例えば無水ラクトース、噴霧乾燥ラクトース（Ｆａ
ｓｔ−ｆｌｏ（商標））、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１等を使用することを意図す
る。例えばＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ Ｋ−３０、Ｋｏｌｌｉ
ｄｏｎ ３０およびＫｏｌｌｉｄｏｎｅ ＶＡ６４のような結合剤が意図される
。例えばクロスポビドンおよびクロスカルメロースナトリウムのような崩壊剤が
意図される。例えばコロイド二酸化ケイ素のような滑り剤が、本発明においては
意図される。そして滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム等が意図される。
【００６０】 実施例２ 図１において４として模式的に示したような第１のコーティングコンパートメ
ント（コーティング＃１）の組成物の一例を、以下にならびに第２表に記載する
。
【００６１】
【表２】
【００６２】 水は、上記実例のための好ましい溶媒である。ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースを精製水の最初の分注分に添加し、少なくとも２０分間混合することによ
り、コーティング＃１を調製した。次にヒドロキシプロピルセルロースを溶液中
に分散し、５±１分間混合した。次に混合速度を低減し、少なくとも３０分間継
続した後、少なくとも６０分間停止したが、これは消泡のために十分な時間であ
った。次に混合を再開し、ポリエチレングリコール８０００を添加して、少なく
とも１５分間撹拌した。次にタルクを添加し、少なくとも１５分間混合した後、
コーティングを塗布し、コーティング塗布の終了まで混合し続けた。
【００６３】 実施例３ 図１において６として模式的に示したような第２のコーティングコンパートメ
ント（コーティング＃２）の組成物の一例を、以下にならびに第３表に記載する
。
【００６４】
【表３】
【００６５】 上記の実例のための好ましい溶媒は水である。ポリエチレングリコール８００
０を精製水の第２の分注分に添加し、少なくとも１５分間混合することにより、
コーティング＃２を調製した。この後、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ Ｋ−３０を添加して
、少なくとも１５分間混合し、スクロースを添加して、少なくとも１０分間混合
し、コロイド二酸化ケイ素を添加して、少なくとも１５分間混合した後、コーテ
ィングを塗布した。実施例２の場合と同様に、コーティング塗布の終了まで混合
し続けた。
【００６６】 実施例４ 図１において８として模式的に示したような第３のコーティングコンパートメ
ント（コーティング＃３）の組成物の一例を、以下にならびに第４表に記載する
。
【００６７】
【表４】
【００６８】 水は、上記実例のための好ましい溶媒である。まずヒドロキシプロピルメチル
セルロースを精製水の第３の部分に添加し、少なくとも２０分間混合することに
より、コーティング＃３を調製した。次にヒドロキシプロピルセルロースを添加
し、５±１分間混合した。混合速度を低減し、混合を少なくとも３０分間継続し
た後、少なくとも６０分間停止したが、これは消泡のために十分な時間であった
。次に混合を再開し、ポリアクリレート分散液（３０％）およびタルクを添加し
て、少なくとも１５分間撹拌した後、コーティングを塗布した。実施例２および
３の場合と同様に、コーティング塗布の終了まで混合し続けた。
【００６９】 精製水の最終分注分にＯｐａｄｒｙ ＩＩを添加し、高速で少なくとも１５分
間、次に低速で１５分間混合することにより最終溶液であるコーティング＃４を
調製した。その後、混合を終了した。
【００７０】 第５表に示したパラメーターを用いて、１５ｋｇのコーティング＃１を２つの
用途に適用して、最終目標重量増分をコア錠剤の約１０％ｗ／ｗとした。
【００７１】
【表５】
【００７２】 二段階塗布は、パンから特徴的臭気を除去し、コーティングプロセスの臭気マ
スキング機能を促進するコーティング塗布の最中でのコーティングパンの清浄化
プロセスを可能にした。
【００７３】 目標パン充填が１３．２ｋｇであった以外はコーティング＃１と同一パラメー
ターを用いて、１０ｋｇのコーティング＃２を塗布して、目標重量増分をコア錠
剤の約１０％ｗ／ｗとした。
【００７４】 目標パン充填が１４．４ｋｇであり、そしてパン速度が８ｒｐｍであった以外
はコーティング＃２と同一パラメーターを用いて、４．５ｋｇのコーティング＃
３を塗布して、目標重量増分をコア錠剤の約３％ｗ／ｗとした。
【００７５】 最後に、目標パン充填が１４．８ｋｇであった以外はコーティング＃３と同一
パラメーターを用いて、１．８ｋｇのコーティング＃４（Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ）
を塗布して、目標重量増分をコア錠剤の約３％ｗ／ｗとした。
【００７６】 錠剤をコーティング塗布間に乾燥し、サンプリングして、標的平均重量を保証
した。コーティング＃１〜４の完了後の平均錠剤重量は、それぞれ５３８〜５６
０ｍｇ、５８３〜６１５ｍｇ、５９６〜６３２ｍｇおよび６０９〜６４９ｍｇで
あった。
【００７７】 実施例５ 錠剤安定性 第１表に記載した組成物を有し、第２表、第３表、第４表に記載したコーティ
ングコンパートメント、ならびに外側の任意のＯｐａｄｒｙ ＩＩ（３２Ｋ １
１４９８）コーティングコンパートメントで被覆したカノコソウ抽出物錠剤を、
異なる貯蔵条件下で長期安定性に関して試験して、物理的一体性、特徴的カノコ
ソウ臭気の浸出、ならびに化学的一体性をモニタリングした。錠剤をバルク（繊
維ドラム中に含入されるポリエチレン袋中）として、ならびにブリスターカード
中に１錠／ブリスターで包装した。両方の試料を２５℃／相対湿度６０％で、な
らびに４０℃／相対湿度７５％で貯蔵した。
【００７８】 ６ヶ月間の安定性試験の結果を、標準ブリスターカード中に貯蔵した錠剤なら
びにバルク中に貯蔵した錠剤に関してそれぞれ、以下の第６表および第７表に要
約する。結果は明らかに、カノコソウの根の抽出物の特徴的臭気を遮断するよう
最適化されたコーティングプロセスが、通常の室内条件であるいは当業者が分解
促進を予測する４０℃、相対湿度７５％の条件で貯蔵した場合、少なくとも６ヶ
月の期間中、物理的および化学的に安定である、ということ示す。最も重要なこ
とは、カノコソウの根の特徴的臭気が、検出されなかったように、複合コーティ
ングから「浸出（seep out）」しないことである。含水量が高くなるほど、バル
ク中に貯蔵された錠剤の崩壊時間が長くなる（６ヶ月で≦６０分。これに比して
最初は≦４５分）ことにより立証されるように、コーティングの硬度が増す（特
に第７表参照）。
【００７９】
【表６】
【００８０】
【表７】
【００８１】 ある好ましい実施形態に関して本発明を説明してきたが、しかし本明細書中の
開示に鑑みて当業者に明らかなその他の実施形態も、本発明の範囲内である。し
たがって本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲を参照することによってのみ限
定されるよう意図される。
【００８２】 本明細書中で引用した科学的および／または医学的文献、教科書、米国特許お
よび外国特許ならびに特許出願の種々の論文は、参照により本明細書中に援用さ
れ、各々が本明細書の開示の一部を構成する。さらに、本発明の特定の実施形態
、ならびに作業および予測例を詳細に記載して、広範な適用可能性および本発明
の根元を成す原理を説明してきたが、しかしこのような広範な適用可能性および
原理を逸脱することなく本発明は別の方法で具体化され得ることが当業者には理
解される。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、本発明の多層臭気マスキングコーティングの好ましい実施形態の横断
図である。錠剤投薬形態が一例として示されており、薬学的に活性な錠剤コア２
が斜交平行線で示されている。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/02 Ａ６１Ｋ 47/02 47/04 47/04 47/10 47/10 47/12 47/12 47/14 47/14 47/26 47/26 47/32 47/32 47/34 47/34 47/38 47/38 47/42 47/42 Ａ６１Ｐ 25/20 Ａ６１Ｐ 25/20 25/22 25/22 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA44 BB01 CC01 DD27 DD29 DD38 DD41 DD45 DD46 DD67 EE08 EE11 EE12 EE13 EE16 EE23 EE30 EE31 EE32 EE36 EE38 EE41 EE42 FF07 FF09 FF52 FF53 FF63 FF68 GG14 4C088 AB23 AC11 BA08 CA03 MA01 MA35 MA52 NA09 ZA05 ZA12

Claims (25)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 植物カノコソウの抽出物または根の臭気をマスキングするの
    に有用な薬学的に不活性なコーティングであって、 アルキル基が１〜１０の炭素原子をもつヒドロキシアルキルセルロース、およ
    び粘着防止剤を含む第１のコーティングコンパートメント、 糖および少なくとも１つの粘着防止剤を含む第２のコーティングコンパートメ
    ント、ならびに メタクリレートコポリマー、ヒドロキシアルキルセルロースおよび粘着防止剤
    を含む第３のコーティングコンパートメント のうちの１つまたはそれ以上の前記コーティングコンパートメントを含むコーテ
    ィング。
  2. 【請求項２】 着色されたコーティングコンパートメントをさらに含む請求
    項１記載のコーティング。
  3. 【請求項３】 前記ヒドロキシアルキルセルロースは、ヒドロキシエチルセ
    ルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される請求項
    １記載のコーティング。
  4. 【請求項４】 前記粘着防止剤は、タルク、二酸化ケイ素、シリカヒドロゲ
    ル、微晶質セルロース、アルカリステアレートおよびデンプンからなる群から選
    択される請求項１記載のコーティング。
  5. 【請求項５】 前記糖は、スクロース、デキストロース、デキストリン、マ
    ルトース、グルコース、フルクトース、マンノース、ソルビトール、ラクトース
    、マンニトールおよびキシロースからなる群から選択される請求項１記載のコー
    ティング。
  6. 【請求項６】 前記メタクリレートコポリマーは、メタクリル酸コポリマー
    、アミノアルキルメタクリレートコポリマーおよびアンモニオメタクリレートコ
    ポリマーからなる群から選択される請求項１記載のコーティング。
  7. 【請求項７】 前記第１のコーティングコンパートメントは、コーティング
    プロセスを促進する化合物をさらに含む請求項１記載のコーティング。
  8. 【請求項８】 前記第１のコーティングコンパートメントは、ヒドロキシプ
    ロピルメチルセルロースをさらに含む請求項１記載のコーティング。
  9. 【請求項９】 前記第１のコーティングコンパートメントは、可塑剤をさら
    に含む請求項１記載のコーティング。
  10. 【請求項１０】 前記可塑剤は、プロピレングリコール、グリセリン、トリ
    メチロールプロパン、ポリエチレングリコール、ジブチルセバケート、アセチル
    化モノグリセリド、ジエチルフタレート、トリアセチン、グリセリルトリアセテ
    ート、アセチルトリエチルシトレートおよびトリエチルシトレートからなる群か
    ら選択される請求項９記載のコーティング。
  11. 【請求項１１】 前記第２のコーティングコンパートメントは、コーティン
    グプロセスを促進する作用物質をさらに含む請求項１記載のコーティング。
  12. 【請求項１２】 前記作用物質は、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリド
    ンアセテートコポリマー、ビニルアセテート−クロトン酸コポリマー、エチルア
    クリレート−メタクリル酸コポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチ
    ン、アラビアゴムおよびその他のセルロース誘導体からなる群から選択される請
    求項１１記載のコーティング。
  13. 【請求項１３】 前記第２のコーティングコンパートメントは、可塑剤を含
    む請求項１記載のコーティング。
  14. 【請求項１４】 前記可塑剤は、プロピレングリコール、グリセリン、トリ
    メチロールプロパン、ポリエチレングリコール、ジブチルセバケート、アセチル
    化モノグリセリド、ジエチルフタレート、トリアセチン、グリセリルトリアセテ
    ート、アセチルトリエチルシトレートおよびトリエチルシトレートからなる群か
    ら選択される請求項１３記載のコーティング。
  15. 【請求項１５】 前記第２のコーティングコンパートメントは、タルクおよ
    び第２の粘着防止剤を含む請求項１記載のコーティング。
  16. 【請求項１６】 前記第２のコーティングコンパートメントは、二酸化ケイ
    素および第２の粘着防止剤を含む請求項１記載のコーティング。
  17. 【請求項１７】 前記第３のコーティングコンパートメントは、ヒドロキシ
    プロピルメチルセルロースをさらに含む請求項１記載のコーティング。
  18. 【請求項１８】 前記第３のコーティングコンパートメントは、可塑剤をさ
    らに含む請求項１記載のコーティング。
  19. 【請求項１９】 前記可塑剤は、プロピレングリコール、グリセリン、トリ
    メチロールプロパン、ポリエチレングリコール、ジブチルセバケート、アセチル
    化モノグリセリド、ジエチルフタレート、トリアセチン、グリセリルトリアセテ
    ート、アセチルトリエチルシトレートおよびトリエチルシトレートからなる群か
    ら選択される請求項１８記載のコーティング。
  20. 【請求項２０】 前記第３のコーティングコンパートメントは、水溶性ポリ
    マーまたは化合物を含む請求項１記載のコーティング。
  21. 【請求項２１】 前記水溶性ポリマーは、ヒドロキシプロピルセルロース、
    ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロ
    ースナトリウム、デキストリン、アルギン酸、エチルセルロース樹脂、ゼラチン
    、グアールガム、液体グルコース、メチルセルロース、プレゼラチン化デンプン
    、アルギン酸ナトリウム、デンプン、ゼイン、ポリビニルピロリドン、ビニルピ
    ロリドン−ビニルアセテートコポリマー、ビニルアセテート−クロトン酸コポリ
    マーおよびエチルアクリレート−メタクリル酸コポリマーからなる群から選択さ
    れる請求項２０記載のコーティング。
  22. 【請求項２２】 特徴的臭気を有する薬学的に有効な混合物のための薬学的
    に不活性なコーティングであって、該コーティングは、以下の： アルキル基が１〜１０の炭素原子をもつヒドロキシアルキルセルロース、およ
    び粘着防止剤を含む第１のコーティングコンパートメント、 糖および少なくとも１つの粘着防止剤を含む第２のコーティングコンパートメ
    ント、ならびに メタクリレートコポリマー、ヒドロキシアルキルセルロースおよび粘着防止剤
    を含む第３のコーティングコンパートメント のうちの１つまたはそれ以上の前記コーティングコンパートメントを含み、１つ
    またはそれ以上の前記コーティングコンパートメントは、前記混合物の特徴的臭
    気を低減するのに有効であるコーティング。
  23. 【請求項２３】 植物カノコソウの抽出物または根の臭気をマスキングする
    のに有用な薬学的に不活性なコーティングであって、以下の： 前記抽出物の粘性を高めるための第１のコーティングコンパートメント手段、 前記錠剤の嗜好性を高めるための第２のコーティングコンパートメント手段、
    ならびに 前記抽出物の制御された放出を達成するための第３のコーティングコンパート
    メント手段 のうちの１つまたはそれ以上の前記コーティングコンパートメントを含むコーテ
    ィング。
  24. 【請求項２４】 以下の： 前記抽出物の粘性を高めるための第１のコーティングコンパートメント手段、 前記錠剤の嗜好性を高めるための第２のコーティングコンパートメント手段、
    ならびに 前記抽出物の制御された放出を達成するための第３のコーティングコンパート
    メント手段 のうちの１つまたはそれ以上の前記コーティングコンパートメントを含む薬学的
    に不活性なコーティング。
  25. 【請求項２５】 薬学的に有効な量のカノコソウの抽出物または根ならびに
    請求項１〜２３または２４のコーティングを含む錠剤。
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