CN1230118A - 高磷血症治疗剂 - Google Patents

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Abstract

含有通过螯合键结合了铁离子的弱碱性阴离子交换树脂、较好的是聚酰胺或丙烯酸类树脂作为有效成分的药物。此类药物对磷酸离子的吸附性和选择性是优异的,从而高效率地吸附生物体内的磷酸离子,这使其可用于治疗和/或预防高磷血症。

Description

高磷血症治疗剂
技术领域
本发明涉及含有能螯合铁离子的弱碱性阴离子交换树脂作为有效成分的药物发明。上述药物可用来作为高磷血症治疗和/或预防剂。
背景技术
慢性肾机能不全患者通常必须在长期内定期接受透析治疗，但每每呈现血浆中磷浓度上升的状态(4.5mg/dl以上)，从而发生所谓高磷血症。对于高磷血症还没有开发出直接针对病因的疗法，因而一般是通过饮食疗法来降低磷的吸收，或作为对症疗法，经口给药能在消化器官内吸收磷酸离子的高磷血症治疗剂的方法。一般来说，作为高磷血症治疗剂，可以使用氢氧化铝凝胶或沉降的碳酸钙。
国际公开WO95/05184号公报中记载了用聚丙烯酰胺、聚乙烯亚胺等聚合物(较好的是用表氯醇等交联剂交联了的)除去生物体内的磷酸离子的方法。该公报中还提出，以Dowex为代表的强碱性阴离子交换树脂由于磷酸离子的吸附力弱而使给药量增大，而且由于吸附胆汁酸盐因而不好，进而说明上述聚合物与先有树脂相比，可以确认在这一点上有所改善。
可以作为高磷血症治疗剂使用的氢氧化铝凝胶除每日给药量大外还有味道不好这样的问题，患者服用时伴随着困难。此外，因胃酸而从氢氧化铝凝胶中离解生成的铝离子会从肠道吸收，因而长期服用会使铝沉积到脑或骨中，有时会引起所谓铝骨症或铝脑症，或小球性贫血等。另一方面，可以作为高磷血症治疗剂使用的沉降碳酸钙也有因胃酸而离解生成的钙离子会成为高钙血症的原因等缺点。
在呈现高磷血症的慢性肾机能不全的病态下，有时每每并发缺铁性贫血或代谢性酸中毒等，众所周知，在这样的状态下若给药氢氧化铝凝胶则会使贫血进一步恶化。此外，还知道，可以作为能吸收胆汁酸的胆甾醇降低剂使用的降胆敏(聚苯乙烯类强碱性阴离子交换树脂制剂：“Questran”,Bristol Mayers-Squibb公司)也吸收铁，从而抑制了通过肠道的铁吸收，使血中、组织中的铁浓度和白细胞比容值降低，因而使缺铁性贫血加剧(Digestive Diseases,Vol.17,No.3p.263-269,1972；Clin.Res.Vol.18,p.38,1970)。同样，国际公开WO94/27621号公报中记载了借助于含氨基的聚合物来结合铁离子的方法，有氨基的聚苯乙烯类和丙烯酸类树脂若原样给药，也有出现上述副作用(缺铁性贫血)的可能性。
发明公开
因此，本发明的目的是提供对高磷血症的治疗和/或预防有效而无副作用的药物。更具体地说，是提供有优异的磷酸脱除能力而且可以选择性脱除磷酸的高磷血症治疗和/或预防剂。此外，本发明的另一个目的是提供高磷血症的治疗和/或预防方法。
本发明者等人为了达到上述目的而重复进行种种研究的结果，发现螯合了铁离子的弱碱性阴离子交换树脂在生物体内能高效率吸附磷酸离子，而且在用这种树脂作为药物的情况下没有铝骨症、铝脑症、高钙血症、缺铁性贫血等副作用。本发明就是在这些发现的基础上完成的。
即，本发明提供含有螯合了铁离子的弱碱性阴离子交换树脂作为有效成分的药物、且较好作为高磷血症的治疗和/或预防剂使用的上述药物。
按照本发明的较好方面，提供含有螯合了铁离子的聚胺型弱碱性阴离子交换树脂作为有效成分的上述药物。此外，按照另一个较好的方面，提供含有螯合了铁离子的丙烯酸类弱碱性阴离子交换树脂作为有效成分的上述药物。
这些药物，较好的是高磷血症的治疗和/或预防剂，典型地是以含有上述有效成分和制剂学上可接受的添加剂的药物用组合物形态提供的。
按照本发明的又一个方面，提供螯合了铁离子的弱碱性阴离子交换树脂的用途，即用于上述定义的药物、较好的是高磷血症的治疗和/或预防剂制造的用途。按照本发明的较好的方面，提供该弱碱性阴离子交换树脂是聚胺型或丙烯酸类树脂的上述用途。
进而，按照本发明的另一个方面，提供高磷血症的治疗和/或预防方法，其中包括对患者给药治疗和/或预防有效量的、螯合了铁离子的弱碱性阴离子交换树脂的步骤。按照本发明的较好方面，提供该弱碱性阴离子交换树脂是聚胺型或丙烯酸类树脂的上述方法。
附图简单说明
第1图是显示在弱碱性阴离子交换树脂上螯合了铁离子的树脂(WA10-Fe、WA20-Fe、WA21-Fe、IRA-67-Fe)和沉降碳酸钙的磷酸吸附量随pH的变化图。
发明实施的最佳形态
本发明涉及含有螯合了铁离子的弱碱性阴离子交换树脂、较好的是聚胺型或丙烯酸类弱碱性阴离子交换树脂作为有效成分、可以作为高磷血症的治疗和/或预防剂使用的药物的发明。
可以用来作为制造本发明药物的原料的弱碱性阴离子交换树脂，只要是能吸附磷酸离子的，就没有特别限制。作为较好的弱碱性阴离子交换树脂，可以列举以苯乙烯-二乙烯基苯共聚物和二亚乙基三胺等反应物、或者烯丙基胺、乙烯基胺等为主成分的化合物的聚合物的聚胺型树脂(也包括聚胺型的螯合树脂)，或者丙烯酸或甲基丙烯酸与二甲胺基丙胺等组成的酰胺化合物与二乙烯基苯的共聚物的丙烯酸类树脂。此外，上述弱碱性阴离子交换树脂的一部分用三甲胺或二甲基乙醇胺等强碱性交换基取代了的，也可以用。
更具体地说，可以使用先有技术上用于水、糖液等的处理等的已知树脂，例如ダイヤイオンWA10、同品牌WA20、同品牌WA21、同品牌WA30(均为三菱化学公司制)，ァンパミ-ライトIRA-35、同品牌IRA-67(IRA-68)、同品牌IRA-93ZU、同品牌IRA-94S、IRA-478(均为オルガノ公司销售)，WGR-2(道化学公司制)等。
可以作为本发明药物有效成分使用的、螯合了铁离子的弱碱性阴离子交换树脂，可以通过诸如向氯化铁等金属盐的水溶液中添加所述弱碱性阴离子交换树脂、搅拌，或通过把这些树脂装填到柱中、让氯化铁等金属盐水溶液通过后用水洗涤，以结合(吸附)了铁离子和氯离子的树脂(Cl形)形式制造。
此外，螯合了铁离子的弱碱性阴离子交换树脂还可以通过用氢氧化钠液等碱液处理用上述方法得到的树脂(Cl形)以去除氯离子之后再用水洗，以结合(吸附)了铁离子和氢氧根，或进一步脱除了这种树脂中的氢氧根的树脂(OH形)形式制造。
若用上述方法制造螯合了铁离子的弱碱性阴离子交换树脂，则因树脂的种类等而异，通常可以得到干燥树脂1g中含铁0.2～50mg左右的树脂。当然，弱碱性阴离子交换树脂中所含的铁量不限定于这个范围，而且螯合了铁离子的弱碱性阴离子交换树脂的制造方法也不限于上述方法。
本发明的药物含有螯合了铁离子的弱碱性阴离子交换树脂、较好的是上述OH形树脂作为有效成分，但也可以含有2种以上上述树脂的组合。作为本发明的药物，也可以将以球形品或破碎品等的形态制备的上述树脂原样对患者给药，但一般来说，较好的是用本行业广泛使用的1种或2种制剂用添加剂制成药物用组合物再对患者给药。作为药物用组合物，可以适当选择诸如粉末剂、颗粒剂、锭剂、胶囊剂等的形态。例如，含有螯合了铁离子的树脂(Cl形)的组合物配制之后，施用了羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯或甲基丙烯酸共聚物-L等肠溶性包衣的药物组合物，也是可以用的。
虽然不拘泥于何种特定的理论，但本发明药物在生物体内发挥磷酸脱除作用的理由可以说明如下。弱碱性离子交换树脂若经口给药，则对于树脂中的氮原子(在胃液内带正电荷)就会有氯离子结合，或者树脂上离子型结合的羟基的一部分或全部会置换成氯离子，因此，该树脂在胃内部变成含氯离子的形态。然后，这种形态的树脂到达肠道内(弱碱性)时，氯离子就会被磷酸离子取代，使肠道内的磷酸离子吸附到树脂上，并使被磷酸离子置换出来的氯离子重新回到生物体内。
本发明药物的有效成分-螯合了铁离子的弱碱性离子交换树脂(尤其OH形)之所以较好的理由可以考虑如下。即，螯合了铁离子的弱碱性离子交换树脂，由于铁部位有配体，因而也可以通过配位结合高效率地吸附磷酸离子。此外，由于该树脂上螯合了选择性高的铁离子，因而不会吸附生物体内存在的有用金属离子(铁离子、锌离子、钙离子、镁离子等)，而且对生物体内氯离子的平衡等生物体内除磷酸以外的电解质平衡不产生实质性影响，而只能选择性去除磷酸离子。进而，本发明的药物也有实质上不吸附胆酸、脱氧胆酸、牛磺胆酸等胆汁酸、而只能选择性吸附去除磷酸这样的特征。
要说明的是，螯合了铁离子的弱碱性离子交换树脂虽然在人工胃液中铁离子有时有某种程度脱离，但已经确认在人工肠液中铁离子完全不脱离。因此，本发明的药物即使到达肠道而与肠液接触也没有铁离子脱离，可以认为几乎不会发生对生物体的影响。进而，铁离子在生物体中是难以吸收的，而且铁本身实质上没有毒性，因而，本发明药物中的铁离子即使有少量脱离，也可以认为不会对生物体产生不良影响。因此，对于不能适应铁离子增加的患者来说，理想的是采用对Cl型树脂实施了肠溶性包衣的药物组合物，以完全抑制胃内部的铁离子脱离。
本发明药物的有效成分是化学上非常稳定的，由于完全不通过消化道吸收，因而，由于树脂本身的原因而发生毒性等副作用的可能性极小。
成为本发明药物的适用对象的高磷血症种类没有特别限定，但对于伴随着透析疗法必然产生的肾机能低下的疾病例如慢性肾机能不全的患者，为了治疗和/或预防起因于透析疗法的高磷血症之目的，可对其给药。本发明药物的给药量没有特别限定，但一般来说，成人每一日可以给药1～100g、较好的是5～30g左右。
实施例
以下用实施例进一步具体说明本发明，但本发明不限于这些实施例。
例1：螯合了铁离子的树脂的制造
(a)粒径约400～600μm的弱碱性阴离子交换树脂(商品名ダイヤイオン WA10、同品牌WA20、同品牌WA21：三菱化学公司制；IRA-67：オルガノ公司销售)各取10g，分别添加10％氯化铁(FeCl3·6H2O)溶液100mL，搅拌24小时。滤取离子交换树脂，用精制水充分洗涤后，减压下于40～80℃干燥，得到吸附了铁离子和氯离子的树脂(Cl形)〔WA10-Fe、WA20-Fe、WA21-Fe、IRA-67-Fe〕。
(b)用与上述步骤(a)同样的方法得到的树脂(但在减压干燥前的状态)装填到柱中，用1mol/L氢氧化钠液70mL通液约1～2日。然后，树脂用精制水充分洗涤，在减压下于40～80℃干燥，得到吸附了铁离子的树脂(OH形)。
(c)将与上述步骤(b)同样的方法得到的树脂粉碎，得到粒径150μm以下的粉碎品。
(d)除用事先粉碎到粒径150μm以下的树脂外，还用与上述步骤(a)和步骤(b)同样的方法处理，得到吸附了铁离子的树脂(OH形)。
例2：实施了肠溶性包衣的药物组合物的制造
螯合了铁离子的弱碱性阴离子交换树脂(用与例1步骤(a)同样的方法得到的：WA20-Fe)150g在流态床包衣机(ユニダラツト，大河原制作所)中流动，用下述包衣液500g在下述条件下包衣，得到实施了肠溶性包衣的树脂(WA-20-Fe-C)。这种树脂的包衣量是8％。
(a)包衣液：羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HP50，信越化学公司制)30g分散在乙醇510g中，进一步加精制水60g、溶解，制备了包衣液。
(b)包衣条件：
吸气温度                        35℃
排气温度                        25℃
喷雾压力                        2.5kg/cm2
包衣液流速                      4.8g/min
例3：本发明药物的磷酸离子吸附能力
先用氢氧化钠液或盐酸调整到pH为约2～8的范围内的0.02％磷酸二钠溶液100mL中，添加螯合了铁离子的树脂〔用例1步骤(a)的方法制备的：WA10-Fe、WA20-Fe、WA21-Fe、IRA-67Fe〕或沉降碳酸钙(CaCO3)0.05g。各混合物分别在37℃搅拌1小时后过滤，用磷钼蓝比色法测定滤液中的磷酸离子(PO4 -3)。结果显示在图1中。
从图1中所示的结果可以看出，螯合了铁离子的树脂WA10-Fe、WA20-Fe、WA21-Fe、IRA-67-Fe在pH4以上(中性到弱碱性)能很好地吸附磷酸离子。因此，可以期待这些树脂全都具有肠道内磷酸去除效果。而且，与作为高磷血症第一选择药使用的沉降碳酸钙剂比较，这些树脂具有同等以上的磷酸吸附能力。
例4：本发明药物中铁离子的脱离
螯合了铁离子的弱碱性阴离子交换树脂(Cl形)〔用与例1(a)同样的方法制备的：WA10-Fe、WA20-Fe、WA21-Fe、IRA-67-Fe〕0.25g添加到日本药局方13改正的崩解试验法中记载的第1液(人工胃液，pH1.2)或第2液(人工肠液，pH6.8)25mL中，混合物在37搅拌2小时后过滤，测定滤液中的铁含量。结果列于表1中。
(a)第1液的配制法：向氯化钠2.0g中添加盐酸7mL和水，配成1000mL。此液是无色透明的，其pH约为1.2。
(b)第2液的配制法：向0.2mol/L磷酸二氢钾液250mL中添加0.2mol/L氢氧化钠液118mL和水，配成1000mL。此液是无色透明的，其pH约为6.8。
                        表1
 树脂种类 树脂的铁含量(mg/g-干重) 铁脱离量(mg/g-干重)
  第1液    第2液
 WA10-Fe     28.9     3.0     0.0
 WA20-Fe     28.5     0.8     0.0
 WA21-Fe     2.2     0.3     0.0
 WA21-Fe*     1.9     0.3     0.0
 WA21-Fe**     0.5     0.2     0.0
 IRA-67-Fe     13.5     3.7     0.0
*吸附铁后粉碎到150μm以下者。
**粉碎到150μm以下后吸附铁者。
从表1中所示的结果可以看出，螯合了铁离子的碱性阴离子交换树脂的铁离子结合量，即使是有同一化学结构的交换基的树脂，也因其交联度、形状(ポ-ラス(铯榴石)，ハイポ-ラス(高铯榴石pollux)，凝胶型)的不同或粉碎等而有所差异，但在干燥状态下每1g含有约0.5～30mg的铁。
螯合了铁离子的弱碱性阴离子交换树脂，虽然结合铁的一部分会在第1液中脱离，但其比例因树脂种类的不同而有若干差异。另一方面，在第2液中，无论哪一种树脂都完全不能确认铁离子的脱离。关于WA21，当试验粉碎等的不同而引起铁脱离率的不同时，可以确认有所变化。要说明的是，粉碎的树脂的磷酸离子吸附能力，与未粉碎品比较，有同等或稍高的值。
实施例5：本发明药物对金属离子的吸附
向氯化亚铁(FeCl2)、氯化锌(ZnCl2)、氯化镁(MgCl2)、氯化钙(CaCl2)的各0.2mM溶液(原液)100mL中添加试样(用例1步骤(a)的方法制造的树脂WA10-Fe、IRA-67-Fe、和有胆汁酸吸附作用而作为胆甾醇降低剂已知的降胆敏)1g，混合物在室温搅拌1小时后过滤。对滤液和原液，用毛细管电泳装置进行Fe+2、Zn+2、Mg+2和Ca+2等各离子的测定，从原液与滤液的离子浓度差求出各树脂对金属离子的吸附量。结果列于表2中。从表2中所列的结果可以看出，螯合了铁离子的弱碱性阴离子交换树脂对任何一种离子都不吸附。
毛细管电泳的测定条件
装置：惠普公司，3D CE；
柱：熔融二氧化硅(内径75μm，长度53cm)；
缓冲液：10mM咪唑与5mM乳酸的混合液，pH4.5(用1M乙酸调整)；
注入法：加压法，在50mbar,2.5sec；
电压：+20KV；
检测器：光二极管阵列
信号280nm
参照210nm
                        表2
  吸附剂    Ca+2    Mg+2    Zn+2    Fe+2
 WA10-Fe     0.0     0.0     0.0     0.0
 IRA-67-Fe     0.0     0.0     0.0     0.0
降胆敏     0.0     0.0     0.0   0.1mg/g
例6：本发明药物对胆汁酸的吸附
作为试验药物，采用的是用例1步骤(a)和步骤(b)的方法制造的WA10-Fe和IRA67-Fe，而作为对照药物，采用的是降胆敏。等量含有试样的2mg/ml悬浮液与5mM浓度的胆汁酸水溶液的混合物在37℃搅拌1小时，用色谱盘(0.45μm)过滤试样中吸附的胆汁酸，从滤液中的胆汁酸量求出试样中吸附的胆汁酸的吸附量。胆汁酸的定量是通过采用工ンザパミイル2(第一化学药品公司)的酶法进行的。结果列于表3中。
                        表3
胆汁酸                  吸附量(mM/g-R干重)
        WA10-Fe     IRA-67-Fe   降胆敏
   Cl形    OH形    Cl形     OH形
胆酸     0.0     0.0     0.0      0.0     3.0
脱氧胆酸     0.0     0.0     0.0      0.0     5.3
牛磺胆酸     0.0     0.0     0.0      0.0     5.3
甘氨胆酸     0.0     0.0     0.0      0.0     4.5
如表3中所示，作为胆甾醇降低剂的降胆敏是吸附了胆汁酸的，相比之下，螯合了铁离子的弱碱性阴离子交换树脂完全不吸附胆汁酸。
例7：本发明药物对大鼠的作用
(a)作为实验动物，使用的是S.D.品系雄性大鼠(7周龄，日本チヤ-ルスリパ-)。动物在恒温(25±5℃)·恒湿(55±10％)的代谢笼内，在正常粉末饵料CE-2(日本クレァ制)20g/动物的限制给饵下，进行1周预备饲养后，供给实验。预备饲养的大鼠以体重为指标分组，分成1组5只，弱碱性阴离子交换树脂WA20、此树脂用与例1步骤(a)同样的方法螯合了铁离子的WA20-Fe、以及对此树脂进一步实施了肠溶性包衣的树脂(WA20-Fe-C)各以10％添加到饵料中，在限制给饵下(80g/kg/日)饲养7日。测定第7天排泄的尿中的磷量(1日量)和给药期间排泄的粪便中的磷量(7日量)。以同样方式，也进行只以正常粉末饵料(72g/kg/日)饲养的那一组(对照组)的磷量的测定。
尿中的磷量(无机磷量)是用自动分析仪(COBAS PARA)测定的。粪便中的磷量是在粪便干燥后用半微量クルダ-ル装置通过湿式氧化使有机物分解，再用磷钼蓝比色法测定磷酸离子的。结果列于表4(对尿中磷排泄量的作用)和表5(对粪便中磷排泄量的作用)中。
                        表4
实验组     尿中磷量(mg/大鼠/日)
对照组          24.58±1.56
 WA20-Fe给药组          11.86±1.59**
 WA20-Fe-C给药组          13.14±2.04**
n=5**p＜0.01时与对照组相比显著不同(t试验)
                        表5
实验组     粪便中磷量(mg/大鼠/周)
对照组            0.57±0.03
WA20-Fe给药组            0.72±0.01**
WA20-Fe-C给药组            0.70±0.01**
n=5**p＜0.01时与对照组相比显著不同(t试验)
(b)对于用弱碱性阴离子交换树脂WA10、WA20、WA21按照与例1步骤(d)同样的方法制造的OH形粉碎品WA10-Fe、WA20-Fe和WA21-Fe，以及沉降碳酸钙，进行与上述同样的试验，比较各离子交换树脂的磷酸吸附能力。结果列于表6(各种树脂对尿中磷排泄量的作用)和表7(各种树脂对粪便中磷排泄量的作用)中。
                        表6
实验组     尿中磷量(mg/大鼠/日)
对照组          23.78±1.47
WA10-Fe给药组          0.12±0.02**
WA20-Fe给药组          8.08±1.10**
WA21-Fe给药组          2.00±0.61**
CaCO3给药组          0.06±0.02**
n=5**p＜0.01时与对照组相比显著不同(t试验)
                        表7
实验组   粪便中磷量(mg/大鼠/周)
对照组          0.84±0.01
WA10-Fe给药组          1.06±0.06**
WA20-Fe给药组          1.01±0.03**
WA21-Fe给药组          0.99±0.02**
CaCO3给药组          1.03±0.09**
n=5**p＜0.01时与对照组相比显著不同(t试验)
从表4和表5中所列的结果可以看出，在弱碱性阴离子交换树脂WA20上螯合了铁离子的树脂WA20-Fe和例2中实施了肠溶性包衣的树脂(WA20-Fe-C)，与对照组比较，尿中磷量显著地减少了，同时粪便中磷量显著地增加了。因此，可以确认这些树脂具有消化道内磷酸去除效果。即使对于实施了肠溶性包衣的树脂(WA20-Fe-C)也能得到与其它树脂同样的结果，因此可以确认，这种树脂也能吸附肠道内的磷酸离子。
此外，如同从表6和表7中所示的结果可以看出的，用弱碱性阴离子交换树脂WA10、WA20、WA21粉碎后又螯合了铁离子的树脂WA10-Fe、WA20-Fe和WA21-Fe以及沉降碳酸钙给药的那些组，与对照组比较，全都是尿中排泄的磷量显著减少了，而粪便中排泄的磷量显著增加了。因此，证明了这些树脂具有生物体内磷酸去除效果。
要说明的是，这些树脂虽然具有同一化学结构交换基，但各自的磷酸吸附能力有若干差异。这一结果可以认为是由于各树脂中的交联度和形状等不同所致。这些树脂中，WA10-Fe的磷酸去除能力与沉降磷酸钙大致相同，因而可以确认这种树脂有优异的磷酸去除能力。
例8：本发明药物对腺嘌呤诱发慢性肾机能不全大鼠的作用
(a)作为实验动物，使用的是S.D.品系雄性大鼠(6周龄，日本チヤ-ルスリパ-)。动物在恒温(25±5℃)·恒湿(55±10％)的代谢笼内在正常粉末饵料CE-2以20g/动物的限制给饵下进行1周预备饲养后，以体重为指标按1组6～8只分组供给实验。实验进行如下：用含0.5％腺嘌呤的CE-2饲养4周的组(对照组)，和用向上述含有0.5％腺嘌呤的CE-2中分别添加用与例1步骤(c)同样的方法得到的弱碱性阴离子交换树脂的OH形粉碎品WA10-Fe与WA21-Fe各10％的饵料饲养4周的各组，分别进行血中磷浓度测定。血中磷浓度(无机磷浓度)是通过在实验起始日和最终日从尾静脉采血，用自动分析仪(EKTACHEMKODAK)测定的。此外，对沉降碳酸钙也实施同样的试验，比较其作用。结果列于表8中。
                        表8
实验组 只数     血中磷浓度(mg/dL)
对照组(实验开始前)   8         6.38±0.19
对照组   8         12.03±0.70
WA10-Fe给药组   6         4.83±1.06**
WA21-Fe给药组   6         8.17±1.28*
CaCO3给药组   6         3.43±0.14**
*p＜0.05，**p＜0.01时与对照组相比显著不同(t试验)
如表8中所示，大鼠若用含有腺嘌呤的饵料饲养4周，则血中磷浓度比实验起始日上升到约2倍，可确认伴随高磷血症的慢性肾机能不全大鼠成立。与此相反，用有螯合了铁离子的弱碱性阴离子交换树脂WA10-Fe、WA21-Fe以及沉降碳酸钙的混合饵料饲养的各组，与对照组相比，血中磷浓度都显著减少了。
(b)S.D.品系雄性大鼠(6周龄，日本チヤ-ル天リパ-)在恒温(25±5℃)·恒湿(55±10％)的代谢笼内在CE-2的限制给饵下(20g/动物)进行1周预备饲养。然后，用含腺嘌呤0.5％的CE-2进一步饲养4周，制备肾机能不全大鼠。同时，非肾机能不全大鼠组(正常组)用CE-2饲养4周。肾机能不全大鼠以摄食含腺嘌呤饵料满3周时测定的血中磷浓度为指标按1组4～7只分组，供给实验。
实验进行如下：用CE-2饲养1周的组(对照组)，以及用CE-2中分别添加用与例1步骤(d)同样的方法得到的弱碱性阴离子交换树脂OH形粉碎品WA10-Fe或用与例1步骤(b)同样的方法得到的OH形IRA-67-Fe各5％的饵料饲养1周的各组，分别进行血中磷浓度测定。正常组用CE-2饲养1周，进行同样操作。采血是在摄食含腺嘌呤饵料满3周和实验最终日从尾静脉进行的。对沉降碳酸钙也实施同样的实验，比较其作用。结果列于表9和表10中。
                        表9
实验组  只数    血中磷浓度(mg/dL)
正常组    7       5.21±0.25
对照组    7       7.51±0.1 9
 WA10-Fe给药组    6       3.52±0.73**
CaCO3给药组    6       1.13±0.14**
**p＜0.01时与对照组相比显著不同(t试验)
                        表10
实验组  只数   血中磷浓度(mg/dL)
正常组    6       5.58±0.21
对照组    5       9.08±0.35
IRA-67-Fe给药组    4       5.55±0.39**
**p＜0.01时与对照组相比显著不同(t试验)
如表9和表10中所示，摄食含腺嘌呤饵料4周诱发了慢性肾机能不全之后用正常饵料饲养1周的大鼠(对照组)，与正常组相比，即使在慢性肾机能不全发病后也可以确认血中磷浓度显著上升(t试验时1％显著不同)。与此相反，慢性肾机能不全发病后用有弱碱性阴离子交换树脂WA10-Fe或IRA-67-Fe或沉降碳酸钙的混合饵料饲养1周的组，与对照组相比，血中磷浓度显著减少了。
从这些结果可以看出，含有螯合了铁离子的弱碱性阴离子交换树脂的本发明药物，对于肾机能不全时的高磷血症，无论是发病过程中还是发病后给药，都能发挥其疗效。
产业上利用的可能性
本发明药物对磷酸离子有优异的吸附性和选择性，能高效率地吸附生物体内的磷酸离子，因而可用于高磷血症的治疗和/或预防。本发明药物具有几乎不吸收磷酸离子以外的离子这样的优异特征，因而不破坏生物体内必需的金属离子的平衡，使高磷血症的有效治疗和/或预防成为可能。

Claims (8)

1．一种药物，其中包含螯合了铁离子的弱碱性阴离子交换树脂作为有效成分。
2．权利要求1记载的药物，该药物可用来作为高磷血症的治疗和/或预防剂。
3．权利要求1或2记载的药物，其中，该树脂是聚胺型的弱碱性阴离子交换树脂。
4．权利要求1或2记载的药物，其中，该树脂是丙烯酸类弱碱性阴离子交换树脂。
5．权利要求1～4中任何一项记载的药物，该药物适用于肾机能不全引起的高磷血症。
6．权利要求1～5中任何一项记载的药物，其中，每1g树脂中含有0.2～50mg铁。
7．螯合了铁离子的弱碱性阴离子交换树脂的用途，用于制造含有该树脂作为有效成分的药物。
8．权利要求7记载的用途，用于制造用作高磷血症的治疗和/或预防剂的药物。
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