WO1998003185A1

WO1998003185A1 - Remedes contre l'hyperphosphatemie

Info

Publication number: WO1998003185A1
Application number: PCT/JP1997/002486
Authority: WO
Inventors: Yoshiyuki Sasaki; Yutaka Ishii
Original assignee: Nikken Chemicals Co., Ltd.
Priority date: 1996-07-19
Filing date: 1997-07-17
Publication date: 1998-01-29
Also published as: EP0922461A1; EP0922461A4; CA2261750A1; CN1230118A; US6180094B1; NO990225D0; NO990225L; KR20000067929A

Description

明細書高リン血症治療剤技術分野

本発明は、第二鉄イオンがキレート結合した弱塩基性陰イオン交換樹脂を有効成分として含む医薬の発明に関するものである。上記の医薬は、高リン血症治療及びノ又は予防剤として有用である。背景技術

慢性腎不全患者は、通常長期間にわたり定期的に透析治療を受けなければならないが、しばしば血漿中リン濃度が上昇する状態 (4. 5 mg/dl 以上）、いわゆる高リン血症を発症する。高リン血症に対しては直接的な原因療法が開発されていないために、食事療法によりリンの吸収を低減させる力、あるいは対症療法として消化器官内でリン酸イオンを吸着する高リン血症治療剤を経口投与する方法が一般的である。一般に、高リン血症治療剤としては、水酸化アルミニウムゲルや沈降炭酸カルシウムが使用されている。

国際公開 W〇 9 5 0 5 1 8 4号公報には、ポリアリルァミン、ボリエチレンィミン等のポリマー（好ましくは、ェピクロルヒドリン等の架撟剤により架撟されたもの）により生体内のリン酸イオンを除去する方法が記載されている。同公報には、ダウェクス（Dowex) で代表される強塩基性陰イオン交換樹脂は、リン酸イオンの吸着力が弱いために投与量が多くなることと、胆汁酸塩を吸着するために好ましくないことが教示されており、上記ポリマ一は従来の樹脂に比べて上記の点で改善が認められることが説明されている。

高リン血症治療剤として用いられる水酸化アルミニウムゲルは 1日当たりの投与量が多いうえ、味が悪いという問題を有しており、患者が服用する際に困難を伴うものであった。また、胃酸により水酸化アルミニウムゲルから解離して生成するアルミニウムイオンが腸管より吸収されるので、長期の服用によりアルミ二ゥムが脳や骨に沈着し、いわゆるアルミニウム骨症やアルミニウム脳症、又は小球性貧血などをひき起こす場合がある。一方、高リン血症治療剤として用いられる沈降炭酸カルシウムは、胃酸により解離して生成するカルシウムイオンが高力ルシゥム血症の原因になるなどの欠点を有している。

高リン血症を呈する慢性腎不全の病態では、しばしば鉄欠乏性貧血や代謝性ァシドーシス等を併発する場合があり、このような状態において水酸化アルミニゥムゲルを投与すると貧血をさらに悪化させることは良く知られている。また、胆汁酸を吸着するコレステロール低下剤として用いられるコレスチラミン（ポリスチレン系の強塩基性陰イオン交換榭脂製剤： Iクヱス卜ラン」、ブリストル . マイヤーズスクイブ株式会社）は、鉄イオンを吸着し、腸管からの鉄吸収を抑制して血中 ·組織中の鉄澳度及びへマトクリツト値を低下させるので、鉄欠乏性貧血を進行させることが知らている（Digest ive Diseases, Vol . 17, No. 3 p. 263-269, 1972 ; Cl in. Res. Vol. 18， p. 38, 1970)。同様に、国際公開 WO 9 4 Z 2 7 6 2 1号公報には、ァミノ基を含むポリマーによって鉄イオンを結合させる方法が記載されており、ァミノ基を有するポリスチレン系及びァクリル系榭脂をそのまま投与すると、上記の副作用（鉄欠乏性貧血）を発現する可能性がある。発明の開示

したがって、本発明の目的は、高リン血症の治療及びノ又は予防に有効で、畐 I！作用のない医薬を提供することにある。より具体的には、優れたリン酸除去能を有し、リン酸を選択的に除去できる高リン血症の治療及び Z又は予防剤を提供することにある。また、本発明の別の目的は、高リン血症の治療及び Z又は予防方法を提供することにある。

本発明者らは、上記の目的を達成すべく種々研究を重ねた結果、第二鉄イオンがキレ一卜結合した弱塩基性陰イオン交換榭脂が生体内でリン酸イオンを効率よく吸着できること、並びに、この榭脂を医薬として用いた場合には、アルミニゥム骨症、アルミニウム脳症、高カルシウム血症、鉄欠乏性貧血等の副作用がないことを見いだした。本発明はこれらの知見を基にして完成されたものである。すなわち本発明は、第二鉄イオンがキレート結合した弱塩基性陰イオン交換樹脂を有効成分として含む医薬、好ましくは高リン血症の治療及び z又は予防剤として用いる上記医薬を提供するものである。

本発明の好ましい態様によれば、第二鉄イオンがキレ一ト結合したポリアミン型の弱塩基性陰イオン交換樹脂を有効成分として含む上記医薬が提供される。また、別の好ましい態様によれば、第二鉄イオンがキレート結合したアクリル系の弱塩基性陰イオン交換樹脂を有効成分として含む上記医薬が提供される。

これらの医薬、好ましくは高リン血症の治療及び z又は予防剤は、典型的には上記の有効成分と製剤学的に許容される添加物とを含む医薬用組成物の形態で提供される。

本発明の別の態様によれば、第二鉄イオンがキレート結合した弱塩基性陰ィォン交換樹脂の使用であって、上記に定義した医薬、好ましくは高リン血症の治療及び Z又は予防剤の製造のため使用が提供される。この発明の好ましい態搽によれば、該弱塩基性陰イオン交換樹脂がポリアミン型またはァクリル系の榭脂である上記の使用が提供される。

さらに本発明の別の態様によれば、第二鉄イオンがキレー卜結合した弱塩基性陰ィオン交換樹脂の治療及び Z又は予防有効量を患者に投与する工程を含む、高リン血症の治療及び/又は予防方法が提供される。この発明の好ましい態様によれば、該弱塩基性陰ィオン交換樹脂がポリアミン型またはァクリル系の榭脂である上記方法が提供される。図面の簡単な説明

第 1図は、弱塩基性陰イオン交換樹脂に対して第二鉄イオンがキレート結合した樹脂（WA10- Fe、 WA20- Fe、 WA21- Fe、 IRA- 67- Fe) 及び沈降炭酸カルシウムの p Hによるリン酸吸着量の変化を示すグラフである。発明を実施するための最良の形態

本発明は、第二鉄イオンがキレート結合した弱塩基性陰イオン交換樹脂、好ましくは、ポリアミン型又はァクリル系の弱塩基性陰ィオン交換榭脂を有効成分として含有し、高リン血症の治療及び/又は予防剤として用いられる医薬の発明に関するものである。

本発明の医薬を製造するための原料として用いられる弱塩基性陰イオン交換榭脂は、リン酸イオンを吸着できるものであれば特に限定されない。好ましい弱塩基性陰イオン交換樹脂としては、スチレン · ジビニルベンゼン共重合体とジェチレントリアミン等の反応物、又はァリルアミン、ビニルアミン等を主成分とする化合物の重合物であるポリァミン型榭脂（ポリアミン型のキレ一卜樹脂も含まれる）、あるいはァクリル酸又はメタクリル酸とジメチルァミノプロピルァミン等よりなるアミド化合物とジビニルベンゼンとの共重合体であるァクリル系榭脂を挙げることができる。また、上記の弱塩基性陰イオン交換樹脂の一部をトリメチルァミン又はジメチルェタノ一ルァミン等の強塩基性の交換基で置換したものを用いてもよい。

より具体的には、従来より水、糖液等の処理等に用いられている公知の樹脂、例えば、ダイヤイオン WA10、同 WA20、同 WA21、同 WA30、（いずれも三菱化学社製）、アンバーライ卜 IRA-35、同 IRA- 67 (IRA-68)、同 IRA- 93ZU、同 IRA- 94S、 IRA- 478 (いずれもオルガノ社販売）、 WGR-2 (ダウ ·ケミカル社製）等を用いることができる。

本発明の医薬の有効成分として用いられる第二鉄イオンがキレート結合した弱塩基性陰イオン交換榭脂は、例えば、塩化第二鉄等の金属塩の水溶液中に前述の弱塩基性陰イオン交換樹脂を加えて撹拌することにより、あるいはこれらの榭脂をカラムに充填し、塩化第二鉄等の金属塩の水溶液を通じた後、水で洗浄することにより、第二鉄イオンと塩化物イオンが結合（吸着）した榭脂（C 1形）として製造することができる。

また、第二鉄イオンがキレート結合した弱塩基性陰イオン交換樹脂は、上記の方法で得られた樹脂（C 1形）を水酸化ナトリゥム液などのアル力リ液で処理して塩化物イオンを取り除いた後、更に水洗することにより、第二鉄イオンと水酸化物イオンが結合（吸着）しているか、又はこの樹脂からさらに水酸化物イオンが離脱した榭脂（O H形）として製造することができる。

上記の方法により第二鉄イオンがキレ一卜結合した弱塩基性陰イオン交換榭脂を製造すると、樹脂の種類等により異なるが、通常、乾燥した榭脂 l g 中に鉄を 0. 2〜50ing 程度含有する榭脂が得られる。もっとも、弱塩基性陰イオン交換樹脂に含まれる鉄の量はこの範囲に限定されることはなく、第二鉄イオンがキレ一ト結合した弱塩基性陰ィオン交換樹脂の製造方法も上記のものに限定されることはない。

本発明の医薬は、第二鉄ィオンがキレート結合した弱塩基性陰ィオン交換樹脂、好ましくは、上記の〇H形樹脂を有効成分として含んでおり、上記の榭脂の 2種以上の組み合わせを含んでいてもよい。本発明の医薬としては、球形品または破砕品等の形態で調製された上記榭脂をそのまま患者に投与してもよいが、一般的には、当業界で汎用されている製剤用添加剤の 1種または 2種以上を用いて医薬用組成物を製造して患者に投与することが好ましい。医薬用組成物としては、例えば、粉末剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等の形態を適宜選択することが可能である。例えば、第二鉄イオンがキレート結合した樹脂（C 1形）を含む組成物を調製した後、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ一トゃメタァクリル酸コーポリマー L等の腸溶性被膜を施した医薬用組成物を用いることも可能である。いかなる特定の理論に拘泥するわけではないが、本発明の医薬が生体内でリン酸除去作用を発揮する理由は以下のように説明できる。弱塩基性のイオン交換樹脂を経口投与すると、榭脂中の窒素原子（胃液内ではプラスに荷電している）に対して塩化物イオンが結合するか、もしくは榭脂にイオン結合した水酸基の一部もしくは全てが塩化物イオンに置換されて、該榭脂は胃の內部で塩化物イオンを含む形態に変化する。その後、この形態の樹脂が腸管内（弱塩基性）に至ると、塩化物イオンがリン酸イオンで置換され、腸管内のリン酸イオンが榭脂に吸着されるとともに、リン酸イオンと置換された塩化物イオンが再び生体内に戻される。本発明の医薬の有効成分である第二鉄ィオンがキレート結合した弱塩基性のィオン交換榭脂（特に〇H形）が好ましい理由は以下のように考えられる。すなわち、第二鉄イオンがキレート結合した弱塩基性のイオン交換樹脂は、鉄部位が配位子を有することから、配位結合によってもリン酸ィオンを効率よく吸着することができる。また、該榭脂には選択性の高い第二鉄イオンがキレ一卜結合しているために、生体内に存在する有用な金属イオン（鉄イオン、亜鉛イオン、カルシゥムイオン、マグネシウムイオン等）を吸着することがなく、かつ、生体内の塩化物イオンのバランス等、生体内のリン酸以外の電解質バランスに対して実質的に影響を及ぼすことなくリン酸イオンのみを選択的に除去することができる。さらに、本発明の医薬は、コール酸、デォキシコ一ル酸、タウロコール酸等の胆汁酸を実質的に吸着することなく、リン酸のみを選択的に吸着除去することができるという特徴も有している。

なお、第二鉄イオンがキレート結合した弱塩基性のイオン交換樹脂は、人工胃液中で第二鉄イオンがある程度離脱する場合があるものの、人工腸液中では第二鉄イオンが全く離脱しないことが確認されている。従って、本発明の医薬が腸管に到達して腸液と接触しても第二鉄ィオンの離脱はなく、生体への影響はほとんどないものと考えられる。さらに、第二鉄イオンは生体中では吸収されにくいうえ、鉄自体は実質的に毒性を有しないことから、本発明の医薬から第二鉄イオンが少量離脱したとしても生体への悪影饗はないと考えられる。しかしながら、鉄イオンの増加が好ましくない患者に対しては、 C 1型の樹脂に腸溶性皮膜を施した医薬用組成物を用いて胃內部での第二鉄イオンの離脱を完全に抑えることが望ましレ、。

本発明の医薬の有効成分は化学的に非常に安定であり、消化管から全く吸収されないため、樹脂自体に起因する毒性等の副作用を発現する可能性は極めて少なレ、。

本発明の医薬の適用対象となる高リン血症の種類は特に限定されないが、透析療法を必要とする腎機能低下を伴う疾患、例えば、慢性腎不全の患者に対して、透析療法に起因する高リン血症の治療及び Z又は予防の目的で投与することができる。本発明の医薬の投与量は特に限定されないが、一般的には、成人一日あたり 1〜100 g、好ましくは 5〜30 g程度を投与することが可能である。実施例

以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

例 1 ：第二鉄イオンがキレート結合した樹脂の製造

(a)粒子径約 400〜600 /i in の弱塩基性陰イオン交換榭脂（商品名ダイヤイオン WA10、同鶴、同 WA21 ：三菱化学社製、 IRA-67：オルガノ社販売）をそれぞれ 10gずっとり、 10%塩化第二鉄（FeCl ₃ '6H₂0) 溶液を lOOmL加えて 24時間撹拌した。イオン交換榭脂をろ取して精製水でよく洗浄した後、減圧下に 40〜80°C で乾燥して、第二鉄イオンと塩化物イオンが吸着した榭脂（C I形） [WA10- Fe、 WA20- Fe、 WA21- Fe、 IRA- 67-Fe] を得た。

(b) 上記工程 (a)と同様の方法で得た樹脂（ただし減圧乾燥する前の状態）を力ラムに充填し、約 1〜2日かけて l mol/L水酸化ナトリゥム液 70tnLを通液した。その後、樹脂を精製水でよく洗浄してから、減圧下に 40〜80°Cで乾燥して、第二鉄イオンが吸着した樹脂（O H形）を得た。

(c) 上記工程（b)と同様の方法で得た樹脂を粉砕し、粒子径 150 μ πι以下の粉砕品を得た。

(d) 予め粒子径 150 / m以下に粉砕した樹脂を用いる以外は上記工程 (_a)及び工程 (b)と同様の方法で処理し、第二鉄イオンが吸着した榭脂（O H形）を得た。例 2 ：腸溶性被膜を施した医薬用組成物の製造

第二鉄イオンがキレ一ト結合した弱塩基性陰ィオン交換樹脂（例 1の工程（a) と同様の方法で得たもの： WA20- Fe) 150g を流動層コーティング機（ュニグラット、大河原製作所）で流動させ、下記のコーティング液 500g を用いて下記の条件でコーティングして、腸溶性被膜を施した樹脂（WA20- Fe - C)を得た。この榭脂の被膜量は 8%であった。

(a)コーティング液：ヒドロキシプ口ピレメチルセルロースフタ L ト（HP50、信越化学社製） 30g をエタノール 510gに分散し、さらに精製水 60g を加えて溶解してコ一ティング液を製造した。

(b)コ一ティング条件：

吸気温度 35 °C

排気温度 25 °C

スプレー圧力 2. 5 kg/cm3

コ一ティング液流速 4. 8 g/min 例 3 ：本発明の医薬のリン酸ィオン吸着能

あらかじめ水酸化ナ卜リゥム液または塩酸で p Hが約 2〜8の範囲になるように調整した 0. 02%のリン酸ニナトリゥム溶液 lOOmL に、第二鉄イオンがキレート結合した榭脂 [例 1の工程（a)の方法で調製したもの： WA10 - Fe、 WA20- Fe、 WA21- Fe、 IRA- 67- Fe]、または沈降炭酸カルシウム（CaC0 _:! ) 0. 05 g を加えた。それぞれの混合物を 37 °Cで 1時間撹拌した後にろ過し、ろ液中のリン酸ィオン (PO₄ - ³)をリンモリブデンブルー法により測定した。結果を図 1に示す。

図 1に示された結果から明らかなように、第二鉄イオンがキレ一ト結合した榭脂 WA10- Fe、 WA20-Fe、 WA21_Fe、 IRA- 67- Fe は p H 4以上（中性〜弱アルカリ性側）でリン酸イオンをよく吸着した。従って、これらの樹脂は、いずれも腸管内でのリン酸除去効果を有するものと期待される。また、これらの榭脂は、高リン血症の第一選択薬として使用されている沈降炭酸カルシウム剤に比較して、同等以上のリン酸吸着能を有していた。例 4 ：本発明の医薬からの鉄イオンの離脱

第二鉄イオンがキレート結合した弱塩基性陰イオン交換樹脂（C 1形） [例 1 (a)と同様の方法で調製したもの： WA10- Fe、 WA20 - Fe、 WA21- Fe、 IRA-67-Fe] 0. 25g を日本薬局方 1 3改正の崩壊試験法に記載されている第 1液（人工胃液、 pH l. 2) または第 2液（人工腸液、 pH 6. 8) 25mL 中に加え、混合物を 37°Cで 2時間撹拌した後にろ過し、ろ液中の鉄含量を測定した。結果を表 1に示す。

(a)第 1液の調製法：塩化ナトリウム 2. 0 g に塩酸 7mL 及び水を加えて lOOOmL とした。この液は無色澄明で、その p Hは約 1. 2であった。

(b)第 2液の調製法： 0. 2mol/L リン酸ニ水素力リゥム液 250mL に 0. 2mol/L水酸化ナ卜リゥム液 118mL及び水を加えて lOOOmL とした。この液は無色澄明で、その p Hは約 6. 8であった。表 1

* 鉄を吸着させた後、 Ι50 μ πι以下に粉砕したもの ** 150 μ πι以下に粉砕した後、鉄を吸着したもの表 1に示された結果から明らかなように、第二鉄イオンがキレー卜結合した塩基性陰ィオン交換榭脂の第二鉄ィオンの結合量は、同一化学構造の交換基を有する樹脂であってもその架撟度、形状（ポ一ラス、ハイポ一ラス、ゲル型）の相違や粉砕等によりやや異なっていたが、乾燥状態で lg当たり約 0. 5〜30nigの鉄を含有していた。

第二鉄イオンでキレート結合させた弱塩基性陰イオン交換樹脂は、結合した鉄の一部を第 1液中で離脱していたが、その割合は榭脂の種類により若干異なっていた。一方、第 2液中ではどの樹脂についても鉄イオンの離脱は全く認められなかった。 21 について粉砕等の相違による鉄離脱率の違いを試験したところ変化が認められた。なお、粉砕した榭脂のリン酸イオン吸着能は、未粉砕品と比較して同等力、若干高い値であった。実施例 5 ：本発明の医薬に対する金属イオンの吸着

塩化第一鉄 (FeCl ) . 塩化亜鉛（ZnCl ₂ )、塩化マグネシウム（MgCl ₂)、塩化力ルシゥム（CaCl ₂)の各 0. 2mM溶液（原液） 10(kLに試料（例 1の工程（a)の方法で製造した榭脂 WA10-Fe、 IRA- 67- Fe、及び胆汁酸吸着作用を有しコレステロール低下剤として知られているコレスチラミン） lg を加え、混合物を室温で 1時間攪拌した後にろ過した。ろ液及び原液について、キヤビラリ一電気泳動装置を用いて、 Fe ' ²、 Zn 、 Mg^{+ 2}、及び Ca— ²の各イオンの測定を行い、原液とろ液のィオン濃度の差から各榭脂に対する金厲ィオンの吸着量を求めた。結果を表 2に示す。表 2に示された結果から、第二鉄イオンをキレート結合させた弱塩基性陰イオン交換樹脂はいずれのィオンも吸着しないことが明らかである。キヤビラリ一電気泳動の測定条件

装置：ヒューレット ' ノッ力一ド社 3D CE

カラム： Fused Si lica (内径 75 μ πι、長さ 53cm)

緩衝液： 10mMィミダゾ一ルと 5ιπΜ乳酸の混液、 ρΗ 4. 5 (1Μ酢酸で調整）注入法：加圧法 2. 5sec at 50mbar

電圧： +20kV

検出器：ホトダイォ一ドアレー

Signals 280nm

Reference 210nm 表 2

例 6 ：本発明の医薬に対する胆汁酸の吸着

被験薬として例 1の工程 (a)及び工程（b)の方法で製造した WA10 - Fe 及び IRA- 67-Feを用レ、、対照薬としてコレスチラミンを用いた。試料の 2mg/ml懸濁液と 5mM 濃度の胆汁酸水溶液とを等量含む混合物を 37°Cで 1時間攪拌し、試料に吸着した胆汁酸をクロマトディスク（0. 45 /1 m)を用いて濾過し、濾液中の胆汁酸量から試料に吸着した胆汁酸の吸着量を求めた。胆汁酸の定量は、ェンザパイル 2 (第一化学薬品株式会社）を用いて酵素法により行った。結果を表 3に示す。表 3

表 3に示されるように、コレステロ一ル低下剤であるコレスチラミンは胆汁酸を吸着していたのに対して、第二鉄イオンがキレ一ト結合した弱塩基性陰イオン交換樹脂は胆汁酸を全く吸着していなかった。例 7 ：本発明の医薬のラッ卜に対する作用

(a)実験動物として S . D.系雄性ラット（7週齢、日本チヤ一ルスリバ一）を使用した。動物を恒温（25 土 5°C) *恒湿（ 55 ± 10 %) の代謝ケージ內で正常粉末食餌 CE-2 (日本クレア製） 20g/動物の制限給餌下に 1週間予備飼育した後、実験に供した。予備飼育したラットを体重を指標に 1群 5匹に群分けし、弱塩基性陰ィオン交換榭脂 WA20、この榭脂に例 1の工程 (a〉と同様の方法で第二鉄ィオンをキレート結合させた WA20-Fe、及びこの樹脂にさらに腸溶性被膜を施した樹脂 (WA20-Fe-C) を正常粉末食中に 10%添加し、制限給餌下（80g/kg/day)で 7日間飼育した。 7日目に排泄された尿中のリン量（1 日量）及び投薬期間中に排泄された糞中のリン量（7日量）を測定した。同様にして、正常粉末食（72g/kg/day) のみで飼育した群（対照群）のリン量の測定も行った。

尿中のリン量（無機リン量）はオートアナライザー（COBAS PARA) により測定した。糞中のリン量は、糞を乾燥した後、セミミクロゲルダール装置を用いて湿式酸化により有機物を分解し、リン酸ィオンをリンモリブデンブルー法により測定した。結果を表 4 (尿中リン排泄量に及ぼす作用）及び表 5 (糞中リン排泄量に及ぼす作用）に示す。表 4

n = 5 ** p < 0. 01で対照群に比べて有意差あり（t検定）表 5

n = 5 ** p < 0. 01で対照群に比べて有意差あり（t検定）

(b)弱塩基性陰イオン交換榭脂である WA10、 WA20、 WA21 を用いて例 1の工程（d) と同様の方法で製造した O H形の粉砕品である WA10- Fe、 WA20- Fe、及び WA21_Fe、並びに沈降炭酸カルシウムについて、上記と同様の試験を行って各イオン交換樹脂のリン酸吸着能を比較した。結果を表 6 (各種樹脂の尿中リン排泄量に及ぼす作用）及び表 7 (各種樹脂の糞中リン排泄量に及ぼす作用）に示す。表 6

n = 5 ** pく 0. 01で対照群に比べて有意差あり（t検定）表 7

n = 5 ** p < 0· 01で対照群に比べて有意差あり（t検定）表 4及び表 5に示された結果から、弱塩基性陰イオン交換樹脂である WA20 に第二鉄ィオンをキレート結合させた榭脂 WA20- Fe及び例 2で腸溶性被膜を施した樹脂（WA20 - Fe- C) は、対照群に比較して尿中のリン量を有意に減少させており、同時に糞中のリン量を有意に増加させたことが明らかである。従って、これらの榭脂が消化管內でのリン酸除去効果を有していることが確認された。腸溶性被膜を施した樹脂（WA20 - Fe-C) についても他の樹脂と同様の結果が得られたことから、この榭脂も腸管内においてリン酸イオンを吸着することが確認された。また、表 6及び表 7に示された結果から明らかなように、弱塩基性陰イオン交換樹脂である WA10、 WA20、 WA21 を粉砕した後、第二鉄イオンをキレ一卜結合させた樹脂 WA10- Fe、 WA20- Fe、及び WA21- Fe、並びに沈降炭酸カルシウムを投与した群では、いずれも対照群に比較して尿中に排泄されるリン量が有意に減少しており、糞中に排泄されるリン量が有意に増加していた。従って、これらの榭脂が生体内でリン酸除去効果を有することが証明された。

なお、これらの榭脂は同一化学構造の交換基を有しているが、それぞれのリン酸吸着能は若干異なっていた。この結果は、各榭脂における架撟度及び形状等が相違していたためと考えられる。これらの樹脂のうち、 WA10-Fe のリン酸除去能は沈降炭酸カルシウムとほぼ同程度であり、この樹脂が優れたリン酸除去能を有していることが確認された。例 8 ：本発明の医薬のアデニン誘発慢性腎不全ラッ卜に対する作用

(a)実験動物として S . D .系雄性ラット（6週齡、日本チヤ一ルスリバー）を使用した。動物を恒温（25 ± 5°C) '恒湿（ 55 ± 10 %) の代謝ケージ内で正常粉末食餌 CE- 2、 20g/動物の制限給餌下に 1週間予備飼育した後、体重を指標に 1群 6〜8匹に群分けして実験に供した。実験は、アデニンを 0. 5%含む CE-2 で 4 週間飼育した群（対照群）、並びに例 1の工程 (c)と同様の方法で得た弱塩基性陰イオン交換樹脂の O H形の粉砕品である WA10- Fe及び WA21- Feを上記の 0. 5%ァデニン含有 CE- 2にそれぞれ 10%ずつ添加した餌で 4週間飼育した群のそれぞれの血中のリン濃度を測定することにより実施した。血中のリン濃度（無機リン漉度）は、実験開始日及び最終日に尾静脈より採血し、オートアナライザ一（EKTACHEM KODAK)により測定した。また、沈降炭酸カルシウムについても同様の試験を実施し、その作用を比較した。結果を表 8に示す。表 8

* p < 0. 05, ** p < 0. 01で対照群に比べて有意差あり（t検定）表 8に示されるとおり、ラットをアデニン含有食で 4週間飼育すると血中リン濃度が実験開始日と比べて約 2倍に上昇しており、高リン血症を伴う慢性腎不全ラッ卜の成立が認められた。これに対して、第二鉄イオンがキレート結合した弱塩基性陰イオン交換樹脂 WA10- Fe、 WA21-Fe , 及び沈降炭酸カルシウムを混餌飼育した群では、対照群に比べ血中リン濃度が有意に減少していた。

(b) S. D.系雄性ラット（6週齢、日本チヤ一ルスリバ一）を恒温（25 ± 5°C) *恒湿（55 ± 10%) の代謝ケージ内で CE-2 の制限給餌下 (20g/動物）で 1週間予備飼育を行った。その後、アデニン 0. 5%を含む CE- 2でさらに 4週間飼育して腎不全ラットを作製した。同時に、非腎不全ラット群（正常群）を CE- 2 で 4週間飼育した。腎不全ラットは、アデニン含有食摂取 3週間目に測定した血中リン濃度を指標に 1群 4〜 7匹に群分けして実験に供した。

実験は、 CE-2 で 1週間飼育した群（対照群）並びに例 1の工程（d)と同様の方法で得た弱塩基性陰イオン交換榭脂の 0H形の粉砕品である WA10-Fe または例 1 の工程（6)と同様の方法で得た 0H形の IRA- 67- Feを CE- 2にそれぞれ 5%ずつ添加した餌で 1週間飼育した群の血中リン濃度を測定することにより実施した。正常群は CE- 2 で 1週間飼育し同様の操作を行った。採血はアデニン含有食摂取 3週間目及び実験最終日に尾静脈より行った。沈降炭酸カルシゥムについても同様の試験を実施しその作用を比較した。結果を表 9および表 1 0に示す。表 9

** ρ <0· 01で対照群に比べて有意差あり（ t検定）表 1 0

** pく 0. 01で対照群に比べて有意差あり（ t検定）表 9及び表 1 0に示されるとおり、アデニン含有食を 4週間摂取させて慢性臂不全を発症させた後に 1週間正常食で飼育したラット（対照群）では、正常群に比べて慢性賢不全の発症後においても有意な血中リン濃度の上昇が認められた ( t検定で 1%有意差あり）。これに対して、慢性腎不全を発症させた後に 1週間弱塩基性陰ィオン交換樹脂 WA10- Fe若しくは IRA- 67- Fe、又は沈降炭酸カルシゥムを混餌投与した群では、対照群に比べて有意に血中リン濃度が減少していた。これらの結果から、第二鉄イオンをキレ一ト結合させた弱塩基性陰イオン交換樹脂を含む本発明の医薬が、腎不全時の高リン血症に対して発症過程及び発症後の投与において有効性を発揮できることが明らかになった。産業上の利用可能性

本発明の医薬は、リン酸イオンに対して優れた吸着性と選択性を有しており、生体内のリン酸イオンを効率的に吸着するので高リン血症の治療及び Z又は予防に有用である。本発明の医薬は、リン酸イオン以外のイオンをほとんど吸着しないという優れた特徴を有しているので、生体に必須な金属イオンのバランスを崩すことなく高リン血症の有効な治療及び Z又は予防を可能にする。

Claims

請求の範囲

1 . 第二鉄イオンがキレ一ト結合した弱塩基性陰イオン交換樹脂を有効成分として含む医薬。

2 . 高リン血症の治療及び Z又は予防剤として用いる請求の範囲第 1項に記載の

3 . 該榭脂がポリアミン型の弱塩基性陰イオン交換樹脂である、請求の範囲第 1 項または第 2項に記載の医薬。

4 . 該榭脂がアクリル系の弱塩基性陰イオン交換樹脂である、請求の範囲第 1項または第 2項に記載の医薬。

5 . 腎不全に起因する高リン血症に適用する請求の範囲第 1項ないし第 4項のいずれか 1項に記載の医薬。

6 . 樹脂 1 g中に鉄を 0. 2〜50mg含有する請求の範囲第 1項ないし第 5項のいずれか 1項に記載の医薬。

7 . 第二鉄イオンがキレ一ト結合した弱塩基性陰イオン交換樹脂を有効成分として含む医薬の製造のための該榭脂の使用。

8 . 高リン血症の治療及び Z又は予防剤として用いる医薬の製造のための請求の範囲第 7項に記載の使用。