JPS6211611B2 - - Google Patents

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JPS6211611B2
JPS6211611B2 JP54151645A JP15164579A JPS6211611B2 JP S6211611 B2 JPS6211611 B2 JP S6211611B2 JP 54151645 A JP54151645 A JP 54151645A JP 15164579 A JP15164579 A JP 15164579A JP S6211611 B2 JPS6211611 B2 JP S6211611B2
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JP
Japan
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adsorbent
less
pore radius
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carbonaceous
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JP54151645A
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Hiroshi Endo
Masao Kato
Kuniaki Hino
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Kureha Corp
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Kureha Corp
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Priority to EP80304169A priority patent/EP0029715B1/en
Priority to ES497761A priority patent/ES497761A0/es
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Priority to US06/755,218 priority patent/US4681764A/en
Publication of JPS6211611B2 publication Critical patent/JPS6211611B2/ja
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    • BPERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01JCHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J39/00Cation exchange; Use of material as cation exchangers; Treatment of material for improving the cation exchange properties
    • B01J39/08Use of material as cation exchangers; Treatment of material for improving the cation exchange properties
    • B01J39/24Carbon, coal or tar
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/44Elemental carbon, e.g. charcoal, carbon black
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02Antidotes

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  • Carbon And Carbon Compounds (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、肝腎疾患者に対し経口的な服用によ
り治療する、即ち、経口肝腎疾患治療薬として有
用な吸着剤に係る。更に詳しくは、多孔性の球形
炭素質物質から得られる、有害な毒性物質
(Toxin)の消化器系内における吸着性能に優れ
且つ消化酵素等の体内の有益成分の吸着性の少な
い両性炭素質吸着剤に係る。 腎機能や肝機能の欠損患者らは、それらの臓器
機能障害に伴い、血液中等の体内に有害な毒性物
質の蓄積や生成を来し、尿毒症、意識障害等の脳
症をひきおこす。該患者数は年々増加の傾向を示
し、従つて、これら欠損臓器に代わつて毒性物質
を体内へ除去する機能をもつ臓器代用機器或いは
治療薬の開発が重要な課題となつている。 現在、人工腎臓としては、血液透析による有毒
物質の除去方式が最も普及している。しかしなが
ら、該血液透析型人工腎臓では特殊な装置を用い
る故、安全管理上専門技術者を必要とし、また血
液の体外取出しによる患者の肉体的、精神的負担
及び経済的にコストが高い等の欠点を有してい
て、必ずしも満足すべきものでない。 近年、これらの欠点を解決するものとして、経
口的に服用し、治療する経口治療薬が注目されて
いる。 その1つとして、酸化デンプンよりなる治療薬
が研究された。しかしながら、該治療薬は反応型
薬剤であつて、腸内の尿素は除去可能であるも、
肝腎疾患本来のもつと巾広い異常毒性物質を除去
できず、しかも腸壁を刺激する等の副作用を有し
ている。 一方、薬物、毒物等の摂取に際し、救急的に解
毒効果を有する薬用炭は生体に対する安全性や
種々の物質に対する吸着能を有するので経口の肝
腎疾患治療薬として期待がもたれている。 しかしながら、該薬用炭は肝腎疾患治療薬とし
ては不適である。即ち、該肝腎疾患治療薬として
は体内に蓄積生成した毒性物質の除去が目的であ
るので、これを腸内において除去することが必要
である。この為、該経口治療薬としては、胃内で
は存在しない様な物質、特に、胆汁酸の共存下で
も吸着効果が発揮されることが重要である。従つ
て、吸着剤型の治療薬は、前記の薬用炭の如き薬
物中毒に対し主に胃の中で薬物を吸着除去する解
毒剤とは全く異質の性能、即ち、胆汁酸等の共存
下でも有毒物質の吸着性に優れると共に、腸内に
存在する消化酵素等の有益成分に対しては吸着活
性のないことが必要である。更に、薬用炭は服用
により便秘を起こし易く、肝腎疾患の病態時の便
秘は特に危険である等の問題が指摘されている。
上記胆汁酸等の共存下での吸着能を改善する方法
としては、薬用炭等の通常の活性炭の表面を親水
性の高分子物質で被覆する方法が考えられる。し
かしながら、該方法では有毒物質に対して被膜に
よる吸着性の障害が避けられず、又、腸内の細菌
や酵素等による被覆材の分解の可能性が否定でき
ず、依つて、被覆効果の消滅及び分解物に基づく
毒性の危険等を有する。 従つて、生体に対する安全性、安定性が高く、
同時に腸内での胆汁酸の存在下でも有毒物質の吸
着性に優れ、しかも、消化酵素等の腸内有益成分
を除去し難いような選択吸着性を有し、又、便秘
等の副作用を示さない経口肝腎疾患治療薬として
有効な新しい吸着剤の開発が強く要望されるとこ
ろである。 本発明者らは上記実情に鑑み鋭意研究の結果、
特定の官能基を有する多孔性炭素質吸着剤が前記
の必要特性を満足し得ることを見い出し、本発明
の完成に至つたものである。 即ち、上記知見に基づく本発明は多孔性の球形
炭素質物質であつて、官能基の構成が全酸性基
(A):0.30〜1.20meq/g、全塩基性基
(B):0.20〜0.70meq/g、フエノール性水酸
基(C):0.20〜0.70meq/g、カルボキシル基
(D):0.15meq/g以下の範囲にあり、且つ (イ) A/B:0.40〜2.5 (ロ) (B+C)−D:0.60以上 である炭素質吸着剤及びその製法を提供する。 本発明の炭素質吸着剤は、特に胆汁酸中で、肝
性脳症原因物質であるオクトパミン、α―アミノ
酪酸や腎臓病での毒性物質及びその前駆体である
ジメチルアミン、β―アミノイソ酪酸、アスパラ
ギシ酸、アルギニン等水溶性の塩基性及び両性物
質の吸着性に優れている。又、有益物質である消
化酵素等の除去は好ましくないが、これらに対す
る吸着性は少ない。更に、従来の粉末炭で問題と
なる便秘作用はないと云う特性を兼ねそなえてい
る。 以下、本発明を詳述する。 本発明の炭素質吸着剤は多孔性球形炭素質物質
から得られる。該多孔性の炭素質物質は、直径
0.05〜1mm、細孔半径80Å以下の空隙量0.2〜1.0
c.c./g、細孔半径100〜7500Åの空隙量0.1〜1
c.c./gを有する炭素質球形体であることが好まし
い。該多孔性の炭素質物質は服用に供する吸着剤
の原料故え、安全上充分な純度を有し且つ品質的
に安定であることが必要である。該多孔性の炭素
質物質は、例えば、以下の方法によつて製造でき
る。即ち、H/C原子比0.45〜0.8、流動点100〜
300℃、偏光顕微鏡下の異方性領域が偏在してい
ない重質炭化水素を原料とし、該原料にベンゼ
ン、ナフタレン等の芳香族化合物よりなる添加剤
を加え、界面活性剤を含む100〜180℃の熱水中で
撹拌下分散造粒して微小球体化し、必要に応じ添
加剤を除去し、篩別、乾燥後、該微小球体を酸化
性気流中において静置、流動或いは転動状態で酸
化処理し、酸素含有量7〜25wt%を含む中間体
を製造する。該中間体の酸素含有量が7wt%以下
では、本発明の目的に合致する性能が得られな
い。また、酸素含有量が25wt%以上では酸化反
応が進みにくく効率的でない。次いで、該中間体
を更に炭素と反応性を有する気流、例えばスチー
ム又は炭酸ガス中、800〜1000℃の温度で処理す
れば、本発明の多孔性の炭素質物質を得ることが
できる。 本発明の吸着剤は、上記多孔性の炭素質物質を
酸素含有量0.5〜20vol%好ましくは3〜10vol%
の雰囲気下、350〜700℃好ましくは400〜600℃の
温度で処理し、更に800〜1000℃の温度下、炭素
に対して不活性な雰囲気下で加熱反応せしめるこ
とによつて得られ得る。 特定の酸素含有の雰囲気は純粋な酸素、酸化窒
素又は空気等を酸素源として用いうる。また、炭
素に対して不活性な雰囲気とは窒素、アルゴン、
ヘリウム等単独又はそれらの混合系を意味する。 なお、前記の酸素含有雰囲下の処理だけでは、
多孔性の炭素質物質の有する塩基性物質例えばア
ミンに対する吸着能を向上せしめることができる
が、両性物質に対する吸着能を向上し得ない。ま
た、該炭素質物質が本来有している酸性物質に対
する吸着能の低下を来たすのみならず、胆汁酸の
存在下での有毒物質の吸着性を付与し得ない。 本発明における炭素に対して不活性な雰囲気下
での反応は、酸性物質に対する吸着能の発現、両
性物質及び塩基性物質に対する吸着特性の調和の
他に、〔全酸性基(A)/全塩基性基(B)〕及び
{〔全塩基性基(B)+フエノール性水酸基(C)〕
−カルボキシル基(D)}で表わされる選択吸着
座席量の付与を目的とする。 上記製法によつて得られる本発明の炭素質吸着
剤は、直径0.05〜1mmの球形体で、細孔半径80Å
以下の空隙量が0.2〜1.0c.c./g、細孔半径100〜
75000Åの空隙量が0.1〜1.0c.c./gを有する多孔
質であり、官能基の構成が全酸性基(A):0.30
〜1.20meq/g、全塩基性基(B):0.20〜
0.70meq/g、フエノール性水酸基(C):0.20
〜0.70meq/g、カルボキシル基(D):
0.15meq/g以下の範囲にあり、且つ (イ) A/B:0.40〜2.5 (ロ) 〔(B+C)−D〕:0.60以上 である。 本発明の炭素質吸着剤が後述の如き効果を発現
することは全く予期し得なかつたことで驚くべき
ことである。その理由は未だ明らかでないが、上
記の吸着剤の内表面の官能基の構成比及びそれら
官能基の微妙なバランスによる吸着座席の選択性
の他に、外表面の荷電電位及び微細な物理構造等
の組合せ効果によるものと推察される。 なお、各種の官能基は以下の常法によつて定量
されるものである。 (イ) 全酸性基(A) 0.05規定のNaOH溶液50ml中に、200メツシ
ユ以下に粉砕した吸着剤1gを添加し、48時間
振とう後、吸着剤を別し、中和滴定により求
められるNaOHの消費量。 (ロ) 全塩基性基(B) 0.05規定のHCl溶液50ml中に、200メツシユ
以下に粉砕した吸着剤1gを添加し、24時間振
とう後、吸着剤を別し、中和滴定により求め
られるHClの消費量。 (ハ) フエノール性水酸基(C) 0.05規定のNa2CO3溶液50ml中に、200メツシ
ユ以下に粉砕した吸着剤1gを添加し、24時間
振とう後、吸着剤を別し、中和滴定により求
められるNa2CO3消費量を全酸性基量より差し
引いた値。 (ニ) カルボキシル基 0.05規定のNaHCO3溶液50ml中に、200メツ
シユ以下に粉砕した吸着剤1gを添加し、24時
間振とう後、吸着剤を別し、中和滴定により
求められるNaHCO3消費量。 本発明の炭素質吸着剤は、上記の如き両イオン
性基を有し且つ腸内での毒性物質の選択吸着性に
優れるものである故え、肝疾患例えば振せん、脳
症、代謝異常、機能異常の治療及び腎疾患者に対
しても透析前の軽度腎不全や透析中の病態改善に
用いて効果がある。その他、体内に存在する有害
物質による病気、即ち、精神病等の治療にも用い
ることもできる。 本発明の炭素質吸着剤を肝腎疾患治療薬として
用いる場合、その投与量は対象が動物あるいはヒ
トにより、又、年令、個人差、病状などに影響さ
れるので、場合によつては下記範囲外の量を投与
する場合も生ずるが、一般にヒトを対象とする場
合に経口投与量は1日当り1〜5gを3〜4回に
分けて服用し、更に症状によつて適宜増減する。
投与形態は散剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、カプセル
懸濁剤、乳剤等いずれもとり得る。カプセル剤と
して服用する場合は通常のゼラチンの他、必要に
応じ腸溶性のカプセルを用いることもできる。錠
剤として用いる場合は体内でもとの微小粒体に解
錠されることが必要である。更に他の薬剤である
アルミゲル、ケイキサレートなどの電解質調節剤
と配合した複合剤として用いても良い。 以下、本発明を実施例で詳述する。 実施例 1 H/C=0.55、流動点220℃、偏光顕微鏡下の
異方性領域が偏在しない炭化水素300gおよびナ
フタレン100gを撹拌機付オートクレーブに仕込
み、180℃で溶解混合し、ゴーセノールGH―17
0.5%水溶液1200gを加え、次いで140℃で30分間
激しく撹拌した後、撹拌下室温まで冷却して粒径
0.07〜1.2mmの球形粒子を得た。大部分の水を
別した後、該球形粒子を抽出器に入れ、ヘキサン
を通液してナフタレンを抽出除去した後、通風乾
燥した。次いで、流動床を用いて、加熱空気を流
通して25℃/Hrで300℃まで昇温し、更に300℃
に2時間保持する事により酸素含量14%の中間体
を得た。次いで、該中間体を流動床を用いて水蒸
気中で900℃まで昇温し、900℃で2時間保持して
多孔性の炭素質物質を得、更にこれを600℃で酸
素濃度3%の雰囲気下で3時間処理した後、窒素
雰囲気下で950℃まで昇温し、950℃で30分保持し
て本発明の炭素質吸着剤(試料1)を得た。 その特性及び官能基量を第1表に示した。 実施例 2 H/C=0.65、流動点210℃、の炭化水素300g
およびナフタレン100gを撹拌機付オートクレー
ブに仕込み、180℃で溶解混合し、ゴーセノール
GH―17 0.5%水溶液1200gを加え、次いで130℃
で30分間激しく撹拌した後、撹拌下室温まで冷却
して粒径0.1〜1.3mmの球形粒子を得た。大部分の
水を別した後、該球形粒子を抽出器に入れ、ヘ
キサンを通液してナフタレンを抽出除去した後通
風乾燥した。次いで、流動床を用い、加熱空気を
流通して25℃/Hrで300℃まで昇温し、更に300
℃で2時間保持する事により酸素含量20%の中間
体を得た。該中間体を流動床を用いて水蒸気中で
900℃まで昇温し、900℃で2時間保持して多孔性
の炭素質物質を得、更にこれを450℃で酸素濃度
10%の雰囲気下で4時間処理した後、窒素雰囲気
下で800℃まで昇温し、800℃で30分保持して本発
明の炭素質吸着剤(試料2)を得た。 その特性及び官能基量を第1表に示した。 実施例 3 実施例1で得られた中間体を流動床を用いて水
蒸気中で900℃まで昇温し、900℃で2時間保持し
て多孔性の炭素質体とし、更にこれを550℃で酸
素濃度3%の雰囲気下で5時間処理した後、窒素
雰囲気下で900℃まで昇温し、900℃で30分保持し
て本発明の炭素質吸着剤(試料3)を得た。 その特性及び官能基量を第1表に示した。 比較例 1 実施例1で得られた中間体を流動床を用いて水
蒸気中で900℃まで昇温し、900℃で2時間保持し
て多孔性の炭素質体とし、更にこれを550℃で酸
素濃度3%の雰囲気下で5時間処理して比較の炭
素質吸着剤(試料4)を得た。 その特性及び官能基量を第1表に示した。 実施例 4 実施例1〜3及び比較例1で得られた各試料及
び比較の為、市販の血液潅流用ピース活性炭(試
料5)及び局方薬用炭(試料6)について、胆汁
酸の存在下での各種吸着質物質の吸着量を調べ
た。用いた被吸着物質はβ―アミノイソ酪酸、γ
―アミノ―n―酪酸、ジメチルアミン及びオクト
パミンであつた。その結果を第1表に示した。な
お、吸着量は試薬胆汁酸塩の0.5wt%水溶液中、
各吸着質濃度5mg/dlにおける吸着量(mg/g)
で表わした。 第1表の結果から、本発明の炭素質吸着剤は比
較試料及び従来品に比べ、胆汁酸の存在下でも各
種吸着質の吸着能にすぐれていることが判る。
【表】 参考例 1 本発明の炭素質吸着剤の毒性試験は以下のとお
りである。 A 急性毒性試験 試料1、2及び3についてラツトを用いた急
性毒性試験を実施した。結果は以下に示す通り
であり、多量に投与しても極めて安全性の高い
ものであることを確認した。 JCL―SD系雌雄ラツト(体重雌87.8±4.3
g、雄97.8±4.0g)各10匹を一群とし、該試
料を強制経管投与した。1週間後の生死の判定
によりLD50の算出を試みた。結果を第2表に
示す。何れにおいても死亡例はなく、又一週間
後解剖したが、外観及び内臓観察において特記
すべき異常所見を認めず又特記すべき中毒症状
も認められなかつた。 B 亜急性毒性試験 4週令のJCL―SD系ラツト雌雄各10匹を一
群とした。固型飼料及び該固型飼料に試料3を
1、2、5、10wt%混入した飼料を投与する
5水準を設定した。これに各飼料及び水を1ケ
月間連続自由摂取させた。投与期間中、飼料、
水摂取量、体重を測定し、又行動観察した。更
に投与期間完了後直ちに採血、解剖して検査し
た。試験期間中の平均試料摂取量は、1、2、
5、10wt%混入飼料に応じ、それぞれ雌で
1100、2300、5700、11400mg/Kg、雄で1400、
2800、7000、14000mg/Kgであつた。 雄最大投与群で試験中期に軽度の体重増加抑
制を認めたが、後期には回復した。その他、一
般症状、血液検査、尿検査、剖検、臓器重量、
各組織の病理組織学的検査において、試料の投
与に起因する、判断できるような特記すべき異
常所見、中毒症状は認められなかつた。
【表】
【表】 実施例 5 JCL―SD系雌ラツト(体重180〜220g)を使
用し、痲酔下に横切開し、片方の腎臓の腎門部を
結紮した。切開部を縫合し、一週間馴化後同様に
残存腎臓の腎門部を結紮し、両腎門結紮による腎
不全ラツトを作成した。これを各群10匹の4群と
し、食餌、水を自由摂取させた。更に手術後各群
は試料3及び試料4を5000mg/Kg量で毎日強制経
口投与する群、及びこれ等試料を投与しない対照
群に分けた。各群の術後平均生存時間は第3表の
如くであり、本発明の試料投与群の生存日数は明
らかに長く、その有効性が示された。
【表】 実施例 6 男性(44才)の慢性腎不全患者において、クレ
アチニン値2―4mg/dlで推移した。その後、1
ケ月目8mg/dl、2ケ月目11mg/dlに上昇し、自
覚症状としても食欲不振、疲れが著しくなつた。
この時点で試料3をゼラチンカプセル剤とし、3
〜4g/日の用量で適用した。以後クレアチニン
は8〜9mg/dlに低下し安定に推移した。又同時
に上記自覚症状も逐次軽減し6ケ月後には殆んど
消滅した。 実施例 7 女性(72才)で、肝臓疾患により治療を受けて
いたが、血中アンモニアは250〜300μg/dlで推
移し、月一回程度の頻度で意識障害をきたしてい
た。次いで試料3をゼラチンカプセル剤として5
g/日の用量で経口的に適用したところ、3ケ月
にわたり意識障害は全く発現せず、又アンモニア
濃度は150μg/dl前後に低下した。次に試料の
適用を停止したところ、10日後に軽い意識障害を
きたし、又アンモニア濃度は約200μg/dlに増
加した。又、適用期間中に血液検査値、血液生化
学検査値に異常変化は全く認められなかつた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1 直径0.05〜1mm、細孔半径80Å以下の空隙量
    0.2〜1.0c.c./g、細孔半径100〜75000Åの空隙量
    0.1〜1c.c./gを有する多孔性の球形炭素質物質
    であつて、官能基の構成が全酸性基(A):0.30
    〜1.20meq/g、全塩基性基(B):0.20〜
    0.70meq/g、フエノール性水酸基(C):0.20
    〜0.70meq/g、カルボキシル基(D):
    0.15meq/g以下の範囲にあり、且つ (イ) A/B:0.40〜2.5 (ロ) (B+C)−D:0.60以上 であることを特徴とする炭素質吸着剤。 2 直径0.05〜1mm、細孔半径80Å以下の空隙量
    0.2〜1.0c.c./g、細孔半径100〜75000Åの空隙量
    0.1〜1c.c./gを有する多孔性の炭素質物質を酸
    素濃度0.5〜20vol%の雰囲気下350〜700℃の温度
    で処理し、更に800〜1000℃の温度下炭素に対し
    て不活性な雰囲気下で加熱反応せしめることを特
    徴とする、官能基の構成が全酸性基(A):0.30
    〜1.20meq/g、全塩基性基(B):0.20〜
    0.70meq/g、フエノール性水酸基(C):0.20
    〜0.70meq/g、カルボキシル基(D):
    0.15meq/g以下の範囲にあり、且つ (イ) A/B:0.40〜2.5 (ロ) (B+C)−D:0.60以上 である炭素質吸着剤の製造法。 3 直径0.05〜1mm、細孔半径80Å以下の空隙量
    0.2〜1.0c.c./g、細孔半径100〜75000Åの空隙量
    0.1〜1c.c./gを有する多孔性の球形炭素質物質
    であつて、官能基の構成が全酸性基(A):0.30
    〜1.20meq/g、全塩基性基(B):0.20〜
    0.70meq/g、フエノール性水酸基(C):0.20
    〜0.70meq/g、カルボキシル基(D):
    0.15meq/g以下の範囲にあり、且つ (イ) A/B:0.40〜2.5 (ロ) (B+C)−D:0.60以上 である炭素質吸着剤を主成分とすることを特徴と
    する肝腎疾患治療薬。
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