WO2011111577A1 - 吸着炭及び吸着剤 - Google Patents

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樋口　正人
孝夫 木村
正義 竹内
喜三郎 出口
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株式会社ダステック
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    • B01J20/3078—Thermal treatment, e.g. calcining or pyrolizing

Definitions

  • the present invention relates to an adsorbent charcoal that can effectively adsorb endotoxin and an adsorbent containing such adsorbent charcoal as an active ingredient.
  • endotoxins are produced and absorbed in the intestine and transferred into the blood, causing organ damage.
  • endotoxins are detoxified in the liver and excreted in the kidney.
  • patients with impaired renal function or liver function may have severe symptoms such as uremia and impaired consciousness because they cannot excrete toxins and accumulate in the body due to these organ dysfunctions. is there.
  • the number of patients with renal and liver dysfunction is increasing year by year due to an increase in lifestyle-related diseases such as diabetes.
  • Organ replacement devices or treatments that compensate for these organ functions and remove endotoxins from the body.
  • the development of drugs and the development of therapeutic drugs or foods that suppress the absorption of endotoxins from the intestine into the blood are important issues.
  • hemodialysis is the most widely used method for removing endotoxin, but basically it is removed by size fractionation, which causes endotoxin adsorbed on albumin and causes of diseases such as ⁇ 2 microglobulin. It was difficult to remove molecules that could become In recent years, dialysis treatment methods and wearable dialysis methods that purify and use hemodialysis dialysate have attracted attention. The spread of these treatment methods requires a technique for efficiently removing endotoxin that has migrated from blood to dialysate during hemodialysis.
  • activated charcoal for oral administration is also listed in the Japanese Pharmacopoeia as medicinal charcoal etc.
  • the purpose of adsorbing toxic substances in the digestive tract organs during drug poisoning or food poisoning and excreting it as feces Has been used in.
  • the burden on the kidneys can be reduced and the introduction time to hemodialysis can be delayed to reduce dialysis frequency. be able to. Since hemodialysis has a great mental, physical, and economic burden on patients, an activated carbon preparation that can be administered orally has great advantages.
  • the present invention has been made in view of such conventional problems, and adsorbed charcoal capable of effectively adsorbing endotoxins such as saccharified end products, and adsorption containing such adsorbed charcoal as an active ingredient.
  • the purpose is to provide an agent.
  • the present invention has made extensive studies to solve the above problems. As a result, the present inventors have found that an adsorbed charcoal that can solve the above-mentioned problems can be obtained by examining the firing conditions and controlling the pore structure and the like of the adsorbed charcoal. More specifically, the present invention is as follows.
  • the total pore volume is 0.10 to 1.0 mL / g, the average pore diameter is 1.0 to 2.0 nm, and the absorbance of the infrared absorption band at 1650-1800 cm ⁇ 1 is 0.005 or more.
  • Adsorbed charcoal (2) The adsorbed charcoal according to (1), obtained by firing a carbon raw material in an electric furnace. (3) The adsorbed charcoal according to (2), wherein the carbon raw material is high-purity cellulose having a purity of 90% or more. (4) The adsorbed charcoal according to (2) or (3), wherein the carbon raw material is cellulose fine particles or cellulose nonwoven fabric. (5) An adsorbent containing the adsorbed charcoal according to any one of (1) to (4) as an active ingredient.
  • an adsorbent charcoal that can effectively adsorb endotoxin such as a terminal saccharification product, and an adsorbent containing such an adsorbent charcoal as an active ingredient.
  • FIG. 1 It is a figure which shows the infrared absorption spectrum of the adsorbed charcoal of Example 2. It is a figure which shows the result of the adsorption experiment with respect to the terminal saccharification product using the adsorption charcoal of Example 1 and Comparative Example 1.
  • FIG. It is a figure which shows the result of the adsorption experiment with respect to indoxyl sulfuric acid using the adsorption charcoal of Example 4 and Comparative Example 1. It is a figure which shows the result of the adsorption experiment with respect to ammonia using the adsorption charcoal of Example 2.
  • the adsorbed charcoal according to the present invention has a total pore volume of 0.10 to 1.0 mL / g, an average pore diameter of 1.0 to 2.0 nm, and the absorbance of the infrared absorption band at 1650-1800 cm ⁇ 1 . Is 0.005 or more.
  • the total pore volume can be calculated from the N 2 adsorption amount substituted with liquid nitrogen at a relative pressure of 0.98 by applying the Gurbitsch law.
  • the average pore diameter can be calculated from the BET specific surface area and the total pore volume according to the following formula.
  • carbon raw material used as the raw material for the adsorbed coal As the carbon raw material used as the raw material for the adsorbed coal according to the present invention, known raw materials such as sawdust, wood, coconut grain, oil carbon, phenol resin, cellulose, acrylonitrile, coal pitch, and petroleum pitch can be used.
  • high-purity cellulose having a purity of 90% or more that does not substantially contain phosphorus or potassium is preferable, and high-purity cellulose having a purity of 95% or more is more preferable.
  • Known materials such as copper ammonia rayon, viscose rayon, cotton, pulp, linter, polynosic, and lyocell (Tencel) can be used as the high purity cellulose material.
  • the adsorbed charcoal according to the present invention it is preferable to use cellulose fine particles as the carbon raw material, and it is more preferable to use cellulose fine particles having a particle size of 0.1 to 1000 ⁇ m.
  • the adsorbed charcoal according to the present invention is used for purification of blood or dialysate
  • string-like or woven cellulose can also be suitably used.
  • the above carbon raw material is fired in an electric furnace or the like.
  • the carbon raw material is generally fired with an incombustible gas.
  • the gas is not used but is fired with an electric furnace or the like.
  • the adsorption charcoal which has the above pore structures etc. can be obtained.
  • no gas is used, even if the above-mentioned nonwoven fabric, string, or woven cellulose is used as the carbon material, it is possible to obtain adsorbed charcoal that maintains its structure. Therefore, it is useful when adsorbed charcoal is used for purification of blood or dialysate.
  • the firing temperature is preferably 300 to 1500 ° C.
  • the temperature is not raised continuously to the firing temperature, but stepwise. Specifically, the temperature is first raised to 300 to 500 ° C. at a rate of 10 to 100 ° C. per hour and maintained at that temperature for 1 to 6 hours. Thereafter, the temperature is raised at a rate of 10 to 100 ° C. per hour and maintained for 1 to 6 hours every time the temperature rises by 100 to 500 ° C.
  • the adsorbed charcoal thus obtained can effectively adsorb and remove endotoxins.
  • In vivo toxins that can be removed by adsorption include those that are metabolized from carbohydrates and proteins in the body, and those that are taken orally with food. Specific examples include end glycation products, indole, indoxyl sulfate, Examples thereof include hydrogen sulfide, ammonia, p-cresol, dioxin, urea, creatinine and the like.
  • the adsorbent according to the present invention contains the adsorbed charcoal according to the present invention as an active ingredient.
  • This adsorbent may be used for medical purposes or may be used for other uses such as health supplements.
  • the form can be powder, granule, tablet, dragee, capsule, suspension, stick, sachet, emulsion and the like.
  • additives such as a binder, an excipient, a lubricant, a colorant, a disintegrant, and an oxygen scavenger are added to the adsorbed charcoal according to the present invention and molded by a conventional method.
  • the dose and dose of the adsorbent vary depending on whether the subject is a human or other animal, and also depends on age, individual differences, medical conditions, etc., but generally the oral dose for human subjects Can be taken 1 to 20 g per day divided into 3 to 4 times, and the dosage can be adjusted according to the symptoms.
  • Adsorbed charcoal was prepared by placing 100 g of Ceolus (registered trademark) PH-101 (manufactured by Asahi Kasei Chemicals Co., Ltd., average particle size 50 ⁇ m) in a crucible and firing it in an electric furnace.
  • the firing conditions were as follows. The temperature is raised to 300 ° C. at a rate of 50 ° C. per hour and maintained at 300 ° C. for 1 hour and 30 minutes. Next, the temperature is raised to 600 ° C. at the same rate and maintained at 600 ° C. for 2 hours. Thereafter, the temperature is raised to 800 ° C. at the same rate and maintained at 800 ° C. for 2 hours. Thereafter, the temperature is raised to 1000 ° C.
  • the temperature is raised to 1200 ° C. at a rate of 25 ° C. per hour and maintained at 1200 ° C. for 2 hours. Further, the temperature is raised to 1300 ° C. at a rate of 20 ° C. per hour and maintained at 1300 ° C. for 3 hours. Finally, the temperature is lowered to 1000 ° C. over 7 hours, further lowered to 800 ° C. over 4 hours, and then naturally cooled.
  • the obtained adsorbed coal had a total pore volume of 0.723 mL / g, an average pore diameter of 1.7 nm, and an absorbance of an infrared absorption band at 1650 to 1800 cm ⁇ 1 by Fourier transform infrared spectroscopy was 0.006. there were.
  • Adsorbed charcoal was prepared by placing 100 g of Ceolus (registered trademark) PH-101 (manufactured by Asahi Kasei Chemicals Co., Ltd., average particle size 50 ⁇ m) in a crucible and firing it in an electric furnace.
  • the firing conditions were as follows. The temperature is raised to 300 ° C. at a rate of 20 ° C. per hour and maintained at 300 ° C. for 5 hours and 30 minutes. Next, the temperature is raised to 500 ° C. at a rate of 15 ° C. per hour and maintained at 500 ° C. for 4 hours. Finally, cool naturally.
  • the obtained adsorbed charcoal had a total pore volume of 0.188 mL / g, an average pore diameter of 1.8 nm, and an absorbance of an infrared absorption band at 1650 to 1800 cm ⁇ 1 by Fourier transform infrared spectroscopy was 0.086. there were.
  • the infrared absorption spectrum of the adsorbed charcoal of Example 2 is shown in FIG.
  • Adsorbed charcoal was prepared by placing 100 g of Ceolus (registered trademark) PH-101 (manufactured by Asahi Kasei Chemicals Co., Ltd., average particle size 50 ⁇ m) in a crucible and firing it in an electric furnace.
  • the firing conditions were as follows. The temperature is raised to 300 ° C. at a rate of 25 ° C. per hour and maintained at 300 ° C. for 2 hours and 30 minutes. Next, the temperature is raised to 600 ° C. at the same rate and maintained at 600 ° C. for 4 hours. Thereafter, the temperature is raised to 800 ° C. at the same rate and maintained at 800 ° C. for 3 hours. Further, the temperature is raised to 1000 ° C. at the same rate and maintained at 1000 ° C. for 3 hours. Finally, the temperature is lowered to 800 ° C. over 4 hours, and then naturally cooled.
  • the obtained adsorbed coal had a total pore volume of 0.407 mL / g, an average pore diameter of 1.7 nm, and an absorbance of an infrared absorption band at 1650 to 1800 cm ⁇ 1 by Fourier transform infrared spectroscopy was 0.007. there were.
  • Adsorbed charcoal was prepared by placing 100 g of Benlyse SC282 (manufactured by Asahi Kasei Fibers Co., Ltd., fiber single yarn thickness 1.5 dtex) in a crucible and firing in an electric furnace.
  • the firing conditions were as follows. The temperature is raised to 300 ° C. at a rate of 50 ° C. per hour and maintained at 300 ° C. for 1 hour and 30 minutes. Next, the temperature is raised to 600 ° C. at the same rate and maintained at 600 ° C. for 2 hours. Thereafter, the temperature is raised to 800 ° C. at the same rate and maintained at 800 ° C. for 2 hours. Thereafter, the temperature is raised to 1000 ° C.
  • the temperature is raised to 1200 ° C. at a rate of 25 ° C. per hour and maintained at 1200 ° C. for 3 hours. Finally, the temperature is lowered to 1000 ° C. over 5 hours, further lowered to 800 ° C. over 4 hours, and then naturally cooled.
  • the obtained adsorbed charcoal had a total pore volume of 0.854 mL / g, an average pore diameter of 1.9 nm, and an absorbance of an infrared absorption band at 1650 to 1800 cm ⁇ 1 by Fourier transform infrared spectroscopy was 0.062. there were.
  • Klemedin registered trademark
  • Kureha Chemical Industry Co., Ltd. which is a commercially available adsorbent charcoal
  • the total pore volume was 0.784 mL / g
  • the average pore diameter was 1.9 nm
  • the absorbance of the infrared absorption band at 1650 to 1800 cm ⁇ 1 by Fourier transform infrared spectroscopy was 0.004.
  • AGE-1-BSA is dissolved in the coating solution to 1 ⁇ g / mL, then 100 ⁇ L is added to each well of a 96-well high-binding EIA / RIA microplate, and adsorbed overnight at 4 ° C. Turned into. Then, after washing three times with a washing solution using a plate washer (Auto mini washer, Model AMW-8), 200 ⁇ L of blocking solution was added, and the mixture was incubated at room temperature for 1 hour for blocking.
  • a plate washer Auto mini washer, Model AMW-8
  • composition of the coating solution, blocking solution, and dilution buffer used in the above experiment is as follows.
  • -Coating solution Solution containing sodium carbonate, sodium bicarbonate, 0.05% sodium azide (pH 9.6 to 9.8)
  • Blocking solution phosphate buffered saline (pH 7.4) containing 1% BSA and 0.05% sodium azide
  • Buffer for dilution 50 mM 2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol [Tris (hydroxymethyl) amino containing 0.1% glycerol, 0.1% Tween 20, 0.05% sodium azide Methane] buffer (pH 7.4)
  • FIG. 2 The result using the adsorbed charcoal of Example 1 and Comparative Example 1 is shown in FIG. As shown in FIG. 2, the adsorbed charcoal of Example 1 could adsorb 97.4% of AGE-1, but the adsorbed charcoal of Comparative Example 1 could adsorb only 13.8% of AGE-1. From this, it can be seen that the adsorbed coal of Example 1 can adsorb and remove AGE-1 more effectively than the adsorbed coal of Comparative Example 1.
  • Example 3 The results using the adsorbed charcoal of Example 3 and Comparative Example 1 are shown in Table 1 below.
  • Table 1 the adsorbed charcoal of Example 1 contains urea and creatinine without affecting ALB, Na, K, Cl, IP, T-CHO, and TG involved in the homeostasis. It was removed selectively.
  • the adsorption charcoal of Example 3 has higher characteristics than the adsorption charcoal of Comparative Example 1 in the urea removal characteristics.
  • FIG. 3 The result using the adsorbed charcoal of Example 4 and Comparative Example 1 is shown in FIG. As shown in FIG. 3, in the control, the concentration of indoxyl sulfate in the supernatant was 4.1911 ⁇ g / mL, but when the adsorbed charcoal of Example 4 was used, it decreased to 0.1866 ⁇ g / mL. On the other hand, when the adsorbed charcoal of Comparative Example 1 was used, it decreased only to 2.8487 ⁇ g / mL. From this, it can be seen that the adsorbed charcoal of Example 4 can adsorb and remove indoxyl sulfate more effectively than the adsorbed charcoal of Comparative Example 1.
  • the adsorbed charcoal of the present invention can effectively adsorb endotoxins such as end saccharification products. Therefore, when this adsorbed charcoal is used as an oral adsorbent, the terminal saccharified product and the like can be adsorbed in the digestive tract and discharged out of the body. Thereby, the effect of preventing / delaying various organ disorders can be expected not only for patients with renal dysfunction but also for patients with metabolic syndrome. Moreover, since no gas is used when the carbon raw material is fired, when the cellulose nonwoven fabric is used as the carbon raw material, it is possible to obtain adsorbed charcoal in which the structure of the nonwoven fabric is maintained. Therefore, it can be expected that this adsorbed charcoal is used as it is for plasma exchange therapy (DFPP).
  • DFPP plasma exchange therapy

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Abstract

　終末糖化産物（ＡＧＥｓ）等の生体内毒素を効果的に吸着可能な吸着炭、及びそのような吸着炭を有効成分として含有する吸着剤を提供する。　本発明に係る吸着炭は、全細孔容積が０．１０～１．０ｍＬ／ｇ、平均細孔直径が１．０～２．０ｎｍであり、１６５０－１８００ｃｍ－１における赤外吸収バンドの吸光度が０．００５以上である。

Description

吸着炭及び吸着剤
　本発明は、生体内毒素を効果的に吸着可能な吸着炭、及びそのような吸着炭を有効成分として含有する吸着剤に関する。
　生体内毒素の多くは腸内で産生、吸収されて血液中へ移行し、臓器障害を引き起こす原因となることが知られている。通常、生体内毒素は肝臓で解毒され、腎臓で排泄される。しかしながら、腎機能や肝機能の低下した患者では、これらの臓器機能障害に伴って、生体内毒素を排泄できず体内に蓄積するため、尿毒症や意識障害等の重篤な症状を呈することがある。糖尿病をはじめとする生活習慣病の増加によって、腎機能障害や肝機能障害の患者数は年々増加しているため、これらの臓器機能を代償し生体内毒素を体外へ除去する臓器代用機器あるいは治療薬の開発、腸内から生体内毒素が血液中に吸収されるのを抑制する治療薬あるいは食品の開発が重要な課題となっている。
　生体内毒素の除去方法としては、現在、血液透析が最も普及しているが、基本的にサイズ分画法による除去であり、アルブミンに吸着した生体内毒素や、β２ミクログロブリン等の病気の原因になり得る分子を除去することは困難であった。
　また、近年、血液透析の透析液を浄化再生して使用する透析治療法やウェアラブル透析が注目を集めている。これらの治療法の普及には、血液透析時に血液から透析液に移動した生体内毒素を効率的に除去する技術が必要とされている。
　ところで、経口投与用の活性炭（吸着炭）は、薬用炭等として日本薬局方にも収載されており、薬物中毒時や食中毒時に毒性物質を消化管器官の中で吸着させ、便として排泄させる目的で使用されてきた。また、このような薬物中毒症状の解毒のほかにも、腎機能の低下した患者に活性炭を投与すると、腎臓への負担を軽減できる上に血液透析への導入時期を遅らせ、透析頻度を低減することができる。血液透析は患者にとって精神的、肉体的、及び経済的な負担が大きいことから、経口投与できる活性炭製剤は非常にメリットが大きい。
　このような経口投与用の活性炭製剤としては、石油ピッチ等のピッチ類やフェノール樹脂を炭素原料とし、これを不燃ガスによって焼成して得たものが知られている（特許文献１～７等を参照）。これらの活性炭製剤は、生体に対する安全性や安定性が高く、便秘等の副作用が少ない等の利点を有しており、例えば商品名「クレメジン」（登録商標）として細粒剤、カプセル剤等が市販されている。
特公昭６２－１１６１１号公報 特開２００２－２５３６４９号公報 特開２００２－３０８７８５号公報 特開２００４－２４４４１４号公報 特開２００４－１２３６７３号公報 特開２００６－３６７３４号公報 特開２００８－３０３１９３号公報
Ｔａｋｅｕｃｈｉ　Ｍ．　ｅｔ　ａｌ．，　Ｍｏｌ．　Ｍｅｄ　５：　３９３－４４０５（１９９９）．
　ところで近年、食生活の変化により終末糖化産物（Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｇｌｙｃａｔｉｏｎ　Ｅｎｄ　ｐｒｏｄｕｃｔｓ：ＡＧＥｓ）のような新たな食品由来の毒素が血中に吸収され、様々な臓器障害を引き起こす可能性が示唆されている（非特許文献１等を参照）。
　そこで、このような終末糖化産物についても活性炭製剤によって吸着除去することが望まれるが、クレメジン（登録商標）等の従来の活性炭製剤はこの終末糖化産物に対する吸着能が低かった。
　本発明は、このような従来の課題に鑑みてなされたものであり、終末糖化産物等の生体内毒素を効果的に吸着可能な吸着炭、及びそのような吸着炭を有効成分として含有する吸着剤を提供することを目的とする。
　本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた。その結果、焼成条件を検討し、吸着炭の細孔構造等を制御することで上記課題を解決可能な吸着炭が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。より具体的には、本発明は以下の通りである。
　（１）　全細孔容積が０．１０～１．０ｍＬ／ｇ、平均細孔直径が１．０～２．０ｎｍであり、１６５０－１８００ｃｍ－１における赤外吸収バンドの吸光度が０．００５以上である吸着炭。
　（２）　炭素原料を電気炉にて焼成して得られる上記（１）に記載の吸着炭。
　（３）　前記炭素原料が純度９０％以上の高純度セルロースである上記（２）に記載の吸着炭。
　（４）　上記炭素原料がセルロース微粒子又はセルロース不織布である上記（２）又は（３）に記載の吸着炭。
　（５）　上記（１）から（４）のいずれか１項に記載の吸着炭を有効成分として含有する吸着剤。
　本発明によれば、終末糖化産物等の生体内毒素を効果的に吸着可能な吸着炭、及びそのような吸着炭を有効成分として含有する吸着剤を提供することができる。
実施例２の吸着炭の赤外吸収スペクトルを示す図である。 実施例１及び比較例１の吸着炭を用いた終末糖化産物に対する吸着実験の結果を示す図である。 実施例４及び比較例１の吸着炭を用いたインドキシル硫酸に対する吸着実験の結果を示す図である。 実施例２の吸着炭を用いたアンモニアに対する吸着実験の結果を示す図である。
［吸着炭］
　本発明に係る吸着炭は、全細孔容積が０．１０～１．０ｍＬ／ｇ、平均細孔直径が１．０～２．０ｎｍであり、１６５０－１８００ｃｍ－１における赤外吸収バンドの吸光度が０．００５以上であることを特徴とするものである。
　全細孔容積は、Ｇｕｒｖｉｔｓｃｈの法則を適用し、相対圧０．９８における液体窒素置換したＮ２吸着量から算出することができる。また、平均細孔直径は、ＢＥＴ法比表面積及び全細孔容積から、下記式に従って算出することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000001
　本発明に係る吸着炭の原料となる炭素原料としては、オガ屑、木材、ヤシ穀、オイルカーボン、フェノール樹脂、セルロース、アクリロニトリル、石炭ピッチ、石油ピッチ等の公知の原料を用いることができる。
　この中でも、実質的にリンやカリウムを含まない、純度９０％以上の高純度セルロースが好ましく、純度９５％以上の高純度セルロースがより好ましい。高純度セルロースの素材としては、銅アンモニアレーヨン、ビスコースレーヨン、コットン、パルプ、リンター、ポリノジック、リヨセル（テンセル）等の公知の素材を用いることができる。
　特に、本発明に係る吸着炭を経口吸着剤に用いる場合、炭素原料としてはセルロース微粒子を用いることが好ましく、粒径が０．１～１０００μｍであるセルロース微粒子を用いることがより好ましい。
　また、本発明に係る吸着炭を血液や透析液の浄化に用いる場合、炭素原料としてはセルロース不織布を用いることが好ましく、繊維の単糸太さが０．１～３ｄｔｅｘであるセルロース不織布を用いることがより好ましい。なお、血液や透析液の浄化には紐状や織布状のセルロースも好適に使用できる。
　本発明に係る吸着炭を製造するには、上記の炭素原料を電気炉等により焼成する。従来、吸着炭を得るには炭素原料を不燃ガスによって焼成することが一般的であったが、本発明ではガスを用いず、電気炉等によって焼成する。これにより、上記のような細孔構造等を有する吸着炭を得ることができる。
　また、ガスを用いないため、炭素材料として上記のような不織布状、紐状、織布状のセルロースを用いた場合であっても、その構造が維持された吸着炭を得ることができる。したがって、吸着炭を血液や透析液の浄化に用いる場合に有用である。
　焼成温度としては３００～１５００℃が好ましい。この際、焼成温度まで連続的に昇温するのではなく段階的に昇温する。具体的には、まず１時間あたり１０～１００℃の割合で３００～５００℃まで昇温し、その温度で１～６時間維持する。その後は、１時間あたり１０～１００℃の割合で昇温し、１００～５００℃上昇する毎に１～６時間維持する。
　このようにして得られる吸着炭によれば、生体内毒素を効果的に吸着除去することができる。吸着除去可能な生体内毒素としては、体内で糖質やタンパク質等から代謝産生されるもの、食物と共に経口摂取されるものがあるが、具体的には、終末糖化産物、インドール、インドキシル硫酸、硫化水素、アンモニア、ｐ－クレゾール、ダイオキシン、尿素、クレアチニン等が挙げられる。
［吸着剤］
　本発明に係る吸着剤は、本発明に係る吸着炭を有効成分として含有するものである。この吸着剤は、医療用途に用いられるものであってもよく、健康補助食品等の他の用途に用いられるものであってもよい。その形態は、散剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、懸濁剤、スティック剤、分包包装体、乳剤等とすることができる。
　例えば錠剤の場合、本発明に係る吸着炭に、結合剤、賦形剤、潤沢剤、着色剤、崩壊剤、脱酸素剤等の添加剤が加えられ、定法により成型される。
　吸着剤の投与量、服用量は、対象がヒトであるかその他の動物であるかにより、また、年令、個人差、病状等によっても異なるが、一般にヒトを対象とする場合の経口投与量は１日あたり１～２０ｇを３～４回に分けて服用し、さらに症状によって適宜増減することができる。
　以下、本発明の実施例を説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されるものではない。
　以下の実施例において、吸着炭の全細孔容積、平均細孔直径、吸着炭の赤外吸収スペクトルは以下のようにして測定した。
［全細孔容積、平均細孔直径の測定］
　約０．ｌｇの吸着炭を標準セルに採り、装置の前処理部において、温度約２００℃で約１５時間の脱ガス処理（減圧乾燥）を行った後、島津－マイクロメトリックスＡＳＡＰ　２０１０（Ｎ２ガス吸着法、比表面積／細孔分布測定）を用いて測定した。不織布状の吸着炭については裁断した後に測定した。全細孔容積は相対圧０．９８で、平均細孔直径はＢＥＴ法比表面積及び全細孔容積から算出した。結果は各実施例、比較例に記載する。
［吸着炭の赤外吸収スペクトルの測定］
　フーリエ変換型赤外分光光度計（バリアン・テクノロジーズ・ジャパン・リミテッド社製）にて分析を実施した。顕微ＩＲ測定条件は以下の通りである。
　透過法による測定で、アパーチャーサイズ１００×１００μｍ、積算回数１００回、測定波数範囲４０００～６５０ｃｍ－１、ＭＣＴ検出器、分解能４ｃｍ－１にて測定した。顕微ＩＲ試料台（Ｇｅ結晶板）上に吸着炭を載せ、採取針を用いて、赤外光が透過するように薄く延ばし、赤外吸収スペクトルを測定した。この際、測定波数範囲において赤外吸収スペクトルが飽和していないことを確認した。赤外吸収バンドの吸光度は、無機物に特徴的なベースラインの傾きを利用し、４０００ｃｍ－１の吸光度を基準とすることにより算出した。ただし、無機物に特徴的なベースラインの形状は、試料の形状により変動する可能性があることから、赤外吸収スペクトルをｎ＝５で測定し、吸光度を算出し、さらに平均化した値をもって測定値とした。結果は各実施例、比較例に記載する。
＜実施例１＞
　セオラス（登録商標）ＰＨ－１０１（旭化成ケミカルズ社製、平均粒径５０μｍ）１００ｇをるつぼに入れ、電気炉にて焼成することにより、吸着炭を調製した。焼成条件は以下の通りとした。
　１時間あたり５０℃の割合で３００℃まで昇温し、３００℃で１時間３０分維持する。
　次に、同様の割合で６００℃まで昇温し、６００℃で２時間維持する。
　その後、同様の割合で８００℃まで昇温し、８００℃で２時間維持する。
　その後、１時間あたり３０℃の割合で１０００℃まで昇温し、１０００℃で２時間維持する。
　その後、１時間あたり２５℃の割合で１２００℃まで昇温し、１２００℃で２時間維持する。
　さらに、１時間あたり２０℃の割合で１３００℃まで昇温し、１３００℃で３時間維持する。
　最後に、７時間かけて１０００℃まで降温し、さらに４時間かけて８００℃まで降温し、その後自然冷却する。
　得られた吸着炭の全細孔容積は０．７２３ｍＬ／ｇ、平均細孔直径は１．７ｎｍ、フーリエ変換型赤外分光による１６５０～１８００ｃｍ－１における赤外吸収バンドの吸光度は０．００６であった。
＜実施例２＞
　セオラス（登録商標）ＰＨ－１０１（旭化成ケミカルズ社製、平均粒径５０μｍ）１００ｇをるつぼに入れ、電気炉にて焼成することにより、吸着炭を調製した。焼成条件は以下の通りとした。
　１時間あたり２０℃の割合で３００℃まで昇温し、３００℃で５時間３０分維持する。
　次に、１時間あたり１５℃の割合で５００℃まで昇温し、５００℃で４時間維持する。
　最後に、自然冷却する。
　得られた吸着炭の全細孔容積は０．１８８ｍＬ／ｇ、平均細孔直径は１．８ｎｍ、フーリエ変換型赤外分光による１６５０～１８００ｃｍ－１における赤外吸収バンドの吸光度は０．０８６であった。実施例２の吸着炭の赤外吸収スペクトルを図１に示す。
＜実施例３＞
　セオラス（登録商標）ＰＨ－１０１（旭化成ケミカルズ社製、平均粒径５０μｍ）１００ｇをるつぼに入れ、電気炉にて焼成することにより、吸着炭を調製した。焼成条件は以下の通りとした。
　１時間あたり２５℃の割合で３００℃まで昇温し、３００℃で２時間３０分維持する。
　次に、同様の割合で６００℃まで昇温し、６００℃で４時間維持する。
　その後、同様の割合で８００℃まで昇温し、８００℃で３時間維持する。
　さらに、同様の割合で１０００℃まで昇温し、１０００℃で３時間維持する。
　最後に、４時間かけて８００℃まで降温し、その後自然冷却する。
　得られた吸着炭の全細孔容積は０．４０７ｍＬ／ｇ、平均細孔直径は１．７ｎｍ、フーリエ変換型赤外分光による１６５０～１８００ｃｍ－１における赤外吸収バンドの吸光度は０．００７であった。
＜実施例４＞
　ベンリーゼＳＣ２８２（旭化成せんい社製、繊維の単糸太さ１．５ｄｔｅｘ）１００ｇをるつぼに入れ、電気炉にて焼成することにより、吸着炭を調製した。焼成条件は以下の通りとした。
　１時間あたり５０℃の割合で３００℃まで昇温し、３００℃で１時間３０分維持する。
　次に、同様の割合で６００℃まで昇温し、６００℃で２時間維持する。
　その後、同様の割合で８００℃まで昇温し、８００℃で２時間維持する。
　その後、１時間あたり３０℃の割合で１０００℃まで昇温し、１０００℃で２時間維持する。
　さらに、１時間あたり２５℃の割合で１２００℃まで昇温し、１２００℃で３時間維持する。
　最後に、５時間かけて１０００℃まで降温し、さらに４時間かけて８００℃まで降温し、その後自然冷却する。
　得られた吸着炭の全細孔容積は０．８５４ｍＬ／ｇ、平均細孔直径は１．９ｎｍ、フーリエ変換型赤外分光による１６５０～１８００ｃｍ－１における赤外吸収バンドの吸光度は０．０６２であった。
＜比較例１＞
　市販の医療用吸着炭であるクレメジン（登録商標）（呉羽化学工業社製）をそのまま用いた。
　全細孔容積は０．７８４ｍＬ／ｇ、平均細孔直径は１．９ｎｍ、フーリエ変換型赤外分光による１６５０～１８００ｃｍ－１における赤外吸収バンドの吸光度は０．００４であった。
［終末糖化産物（ＡＧＥｓ）に対する吸着実験］
　チューブ中の吸着炭各０．１ｇに５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）で希釈したグルコース由来ＡＧＥ（ＡＧＥ－１）を１ｍＬ（１４０Ｕ）加え、チューブローテーターを用いてチューブを３７℃で３時間回転させることにより、各吸着炭にＡＧＥ－１を吸着させた。その後、１０，０００ｒｐｍで１０分間遠心し、上清を回収した。
　そして、ＡＧＥ－１－ＢＳＡ及び抗ＡＧＥ－１抗体を用いた競合ＥＬＩＳＡ法により、上清中のＡＧＥ－１量を測定し、吸着炭の非存在下及び存在下におけるＡＧＥ－１量を比較して吸着率（％）を算出した。
　ＡＧＥ－１の競合ＥＬＩＳＡ法による定量は以下の方法に従った。
　まず、ＡＧＥ－１－ＢＳＡをコーティング液に１μｇ／ｍＬになるように溶解後、９６ウェルの高結合性ＥＩＡ／ＲＩＡマイクロプレートの各ウェルに１００μＬずつ加え、４℃で一晩吸着させて固相化した。そして、プレートウォッシャー（Ａｕｔｏ　ｍｉｎｉ　ｗａｓｈｅｒ、Ｍｏｄｅｌ　ＡＭＷ－８）を用いて洗浄液で３回洗浄後、ブロッキング液２００μＬを加え、室温で１時間インキュベートしてブロッキングを行った。さらに、洗浄液で３回洗浄後、希釈用緩衝液で希釈した上清５０μＬと１ｍｇ／ｍＬ　ＢＳＡを含む希釈用緩衝液で希釈したＡＧＥ－１抗体５０μＬとを加え、３０℃、振盪条件下で２時間インキュベートした。
　その後、洗浄液で３回洗浄し、希釈用緩衝液で希釈したアルカリホスファターゼ（ＡＰ）標識ヒツジ抗ウサギＩｇＧ抗体１００μＬを加え、３７℃で１時間インキュベートした。洗浄液で３回洗浄後、ＡＰ基質キット溶液１００μＬを加え、３７℃で約１時間インキュベート後、マイクロプレートリーダー（Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ　ｍｕｌｔｉｓｋａｎ　ａｓｃｅｎｔ、Ｍｏｄｅｌ　Ｎｏ．３５４）で４０５ｎｍの吸光度を測定した。ＡＧＥ－１－ＢＳＡの検量線から、各上清中のＡＧＥ－１量を算出した。
　なお、１μｇのＡＧＥ－１－ＢＳＡ標準品に相当するＡＧＥｓ量を１Ｕと定義した。
　上記の実験で使用したコーティング液、ブロッキング液、及び希釈用緩衝液の組成は以下の通りである。
・コーティング液；炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、０．０５％アジ化ナトリウムを含む溶液（ｐＨ９．６～９．８）
・ブロッキング液：１％ＢＳＡ、０．０５％アジ化ナトリウムを含むリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）
・希釈用緩衝液：０．１％グリセロール、０．１％Ｔｗｅｅｎ２０、０．０５％アジ化ナトリウムを含む５０ｍＭ　２－アミノ－２－ヒドロキシメチル－１，３－プロパンジオール［トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン］緩衝液（ｐＨ７．４）
　実施例１及び比較例１の吸着炭を用いた結果を図２に示す。図２に示すように、実施例１の吸着炭はＡＧＥ－１の９７．４％を吸着できたものの、比較例１の吸着炭はＡＧＥ－１の１３．８％しか吸着できなかった。このことから、実施例１の吸着炭は、比較例１の吸着炭よりもＡＧＥ－１を効果的に吸着除去できることが分かる。
［生体内毒素を含む血清に対する吸着実験］
　チューブ中の吸着炭各５０ｍｇに血液透析患者血清０．５ｍＬを加え、チューブローテーターを用いてチューブを室温にて３時間回転させた。その後、１０，０００ｒｐｍで１０分間遠心し、上清を回収した。
　そして、上清中のアルブミン（ＡＬＢ）、尿素窒素（ＢＵＮ）、クレアチニン（Ｃｒｅ）、ナトリウム（Ｎａ）、カリウム（Ｋ）、クロール（Ｃｌ）、無機リン（ＩＰ）、総コレステロール（Ｔ－ＣＨＯ）、トリグリセライド（ＴＧ）の濃度を日立自動分析装置にて測定した。
　実施例３及び比較例１の吸着炭を用いた結果を下記表１に示す。表１に示すように、実施例１の吸着炭は、生体の恒常性に関与しているＡＬＢ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｌ、ＩＰ、Ｔ－ＣＨＯ、ＴＧに影響を与えることなく、尿素やクレアチニンを選択的に除去できた。また、尿素の除去特性において、実施例３の吸着炭は比較例１の吸着炭よりも高い特性を有することが示された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
［インドキシル硫酸に対する吸着実験］
　チューブ中の吸着炭各５０ｍｇに、インドキシル硫酸を２０μｇ／ｍＬになるように添加した健常人血清０．５ｍＬを加え、チューブローテーターを用いてチューブを室温にて５分間回転させることにより、各吸着炭にインドキシル硫酸を吸着させた。その後、１０，０００ｒｐｍで１０分間遠心し、上清を回収した。
　そして、上清を４％トリクロロ酢酸溶液で除タンパクした後、液体クロマトグラフ－質量分析計（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）にてインドキシル硫酸濃度を測定した。なお、吸着炭を用いないものを対照とした。
　実施例４及び比較例１の吸着炭を用いた結果を図３に示す。図３に示すように、対照では上清中のインドキシル硫酸濃度が４．１９１１μｇ／ｍＬであったが、実施例４の吸着炭を用いた場合には０．１８６６μｇ／ｍＬまで低下した。一方、比較例１の吸着炭を用いた場合には２．８４８７μｇ／ｍＬまでしか低下しなかった。このことから、実施例４の吸着炭は、比較例１の吸着炭よりもインドキシル硫酸を効果的に吸着除去できることが分かる。
［アンモニアに対する吸着実験］
　吸着炭２５０ｍｇを、５００ｐｐｍのアンモニアを含む１Ｌの試料空気中に９０分間放置した後に、ガステック社製ガス検知管（アンモニアガス検知管Ｎｏ．３Ｍ）で１００ｍｌの試料空気を吸引し、アンモニア濃度を測定した。なお、吸着炭を用いないものを対照とし、それぞれ４回測定した。
　実施例２の吸着炭を用いた結果を図４に示す。図４に示すように、対照ではアンモニア濃度が４５５±５０．０ｐｐｍであったが、実施例２の吸着炭を用いた場合には１３８±４７．９ｐｐｍまで低下した。このことから、実施例２の吸着炭はアンモニアを効果的に吸着除去できることが分かる。
　本発明の吸着炭は、終末糖化産物等の生体内毒素を効果的に吸着することができる。したがって、この吸着炭を経口吸着剤に用いた場合、終末糖化産物等を消化管内で吸着し、体外に排出させることができる。これにより、腎機能障害患者のみならずメタボリックシンドローム患者に対して、各種臓器障害を予防・遅延させる効果が期待できる。
　また、炭素原料を焼成する際にガスを用いないため、炭素原料としてセルロース不織布を用いた場合には、不織布の構造が維持された吸着炭を得ることができる。したがって、この吸着炭をそのまま血漿交換療法（Ｄｏｕｂｌｅ　Ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ　Ｐｌａｓｍａｐｈｅｒｅｓｉｓ：ＤＦＰＰ）に利用することが期待できる。

Claims (5)

  1. 　全細孔容積が０．１０～１．０ｍＬ／ｇ、平均細孔直径が１．０～２．０ｎｍであり、１６５０－１８００ｃｍ－１における赤外吸収バンドの吸光度が０．００５以上である吸着炭。
  2. 　炭素原料を電気炉にて焼成して得られる請求項１に記載の吸着炭。
  3. 　前記炭素原料が純度９０％以上の高純度セルロースである請求項２に記載の吸着炭。
  4. 　前記炭素原料がセルロース微粒子又はセルロース不織布である請求項２又は３に記載の吸着炭。
  5. 　請求項１から４のいずれか１項に記載の吸着炭を有効成分として含有する吸着剤。
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