IT202100015239A1 - Preparato in forma solida comprendente carbone attivo e chitosano, metodo di preparazione di detto preparato, composizione comprendente detto preparato e usi di detta composizione - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE dell?invenzione avente per titolo: ?Preparato in forma solida comprendente carbone attivo e chitosano, metodo di preparazione di detto preparato, composizione comprendente detto preparato e usi di detta composizione?
La presente invenzione riguarda un preparato in forma solida che comprende o, alternativamente, consiste di: (i) un carbone attivo; e (ii) un chitosano, preferibilmente un chitosano vegetale da fungo, adsorbito su detto carbone attivo.
La presente invenzione riguarda, inoltre, un metodo di preparazione di un preparato comprendente le fasi (I)-(IV).
La presente invenzione riguarda, inoltre, una composizione in forma solida comprendente detto preparato oppure detto preparato ottenuto con detto metodo, e almeno un eccipiente fisiologicamente e/o farmaceuticamente accettabile.
La presente invenzione riguarda, inoltre, detta composizione per uso in un metodo di trattamento, preventivo o curativo, di un disturbo, di un disordine, di un sintomo, o di una patologia gastrointestinale associato/a alla presenza o alla produzione di gas nello stomaco e/o nell?intestino di un soggetto.
La presente invenzione riguarda, inoltre, detta composizione per uso in un metodo di trattamento, preventivo o curativo, di un disturbo, un disordine, un sintomo o una patologia associato/a ad ipercolesterolemia in un soggetto.
Si stima che, in media, una persona adulta abbia nel proprio tratto digerente un volume di gas variabile da 0,5 litri a 2,0 litri.
Tali gas sono originati principalmente da tre meccanismi, anche concomitanti, che sono: aerofagia (o ingestione di aria), ingestione di alimenti che contengono gas o che favoriscono uno sviluppo di gas, e produzione di gas da parte di batteri presenti nel colon.
L?aerofagia ? un disturbo dell?apparato digerente caratterizzato da una tendenza a ingoiare aria (ad esempio durante una deglutizione frettolosa di cibi e/o bevande), che raggiunge cos? lo stomaco anzich? i polmoni. Pur essendo l?aerofagia - entro certi limiti ? un processo fisiologico, in alcuni soggetti tale meccanismo ? particolarmente ricorrente e assume contorni patologici.
Alimenti che possono aumentare le quantit? di gas intestinali sono i legumi (ad esempio fagioli, lenticchie, piselli, ceci), le verdure appartenenti alla famiglia dei cavoli (quali cavoletti di Bruxelles, broccoli, verze), le bevande gassate, e alcuni tipi di frutta (ad esempio anguria, melone, mele, avocado) soprattutto quando assunti in forma di frapp?.
I microrganismi che popolano il colon fermentano residui di cibo non digerito o non assorbito, traendone energia e liberando gas. Ne consegue che, quanto maggiore ? la quantit? di sostanze non assorbite o non digerite a livello colico, tanto maggiore sar? la produzione di gas intestinali. A titolo di esempio, nelle persone intolleranti allo zucchero lattosio, incapaci di digerire tale zucchero, la microflora sviluppa grosse quantit? di gas intestinali.
Per completezza, come quarto meccanismo statisticamente meno ricorrente, alcuni farmaci assunti per bocca sono generatori di gas. Ad esempio, il bicarbonato di sodio come antiacido ? usato per contrastare l'acidit? dello stomaco - produce significative quantit? di anidride carbonica.
La presenza di gas nello stomaco o nell?intestino pu? originare una serie di disturbi, patologie o sintomi dolorosi, fastidiosi o che comunque possono essere motivo di imbarazzo, quali gonfiore all?addome, diarrea, eccessiva eruttazione, meteorismo, e flatulenza.
I rimedi attualmente disponibili per trattare un eccesso di gas nel tratto digerente sono di tipo naturale (ad esempio tramite l?assunzione di piante carminative o loro estratti, quali finocchio, camomilla o zenzero), di tipo rieducativo della masticazione (per ridurre l?aerofagia e facilitare i processi digestivi), di tipo dietetico tramite un?assunzione di alimenti che possano favorire l?assorbimento di gas, o al contrario tramite una riduzione o eliminazione di cibi che favoriscono lo sviluppo di gas, oppure di tipo farmacologico.
In quest?ultima fattispecie rientrano ? inter alia ? i carboni attivi (o carboni attivati), utilizzati in modo frequente in virt? delle loro notevoli capacit? adsorbenti dei gas, e in quanto in grado di esercitare un?azione disinfettante nel tratto intestinale.
In tale contesto ? ancora sentita la necessit? di poter disporre di carboni attivi che ? a parit? di quantit? somministrata - risultino ancora pi? efficaci nell?adsorbimento dei gas e di altre sostanze, quali il colesterolo, rispetto ai carboni attivi attualmente disponibili in commercio.
La Richiedente, dopo una lunga e intensa attivit? di ricerca e sviluppo, ha messo a punto un preparato, una composizione e un metodo di preparazione di un preparato in grado di aumentare la capacit? adsorbente dei carboni attivi. Detto preparato, essendo a base di carbone attivo e chitosano, ? stabile nel tempo e privo di effetti collaterali o controindicazioni, in particolare per soggetti in et? pediatrica o adolescenziale. Inoltre, detto metodo ? facilmente realizzabile, economicamente vantaggioso ed estremamente ripetibile.
Pertanto, forma oggetto della presente invenzione un preparato in forma solida che comprende o, alternativamente, consiste di: (i) un carbone attivo; e (ii) un chitosano, preferibilmente un chitosano vegetale da fungo, adsorbito su detto carbone attivo, avente le caratteristiche come definite nelle unite rivendicazioni.
Forma, altres?, oggetto della presente invenzione un metodo di preparazione di un preparato comprendente le fasi (I)-(IV), avente le caratteristiche come definite nelle unite rivendicazioni.
Forma, inoltre, oggetto della presente invenzione una composizione in forma solida comprendente detto preparato oppure detto preparato ottenuto con detto metodo, e almeno un eccipiente fisiologicamente e/o farmaceuticamente accettabile, avente le caratteristiche come definite nelle unite rivendicazioni.
Forma, inoltre, oggetto della presente invenzione una composizione per uso in un metodo di trattamento, preventivo o curativo, di un disturbo, di un disordine, di un sintomo, o di una patologia gastrointestinale associato/a alla presenza o alla produzione di gas nello stomaco e/o nell?intestino di un soggetto, avente le caratteristiche come definite nelle unite rivendicazioni.
Forma, inoltre, oggetto della presente invenzione una composizione per uso in un metodo di trattamento, preventivo o curativo, di un disturbo, di un disordine, di un sintomo, o di una patologia associato/a a ipercolesterolemia in un soggetto, avente le caratteristiche come definite nelle unite rivendicazioni.
Forme di realizzazione preferite della presente invenzione verranno qui di seguito descritte a titolo esemplificativo, e quindi non limitativo, con l?ausilio delle figure in cui:
- le figure 1a) e 1b) mostrano due isoterme dei campioni testati nell?Esempio 1, in cui in ciascuna ? presente un?isteresi;
- le figure 2a) e 2b) illustrano distribuzioni di micropori e mesopori dei due campioni testati nell?Esempio 1.
Forma pertanto oggetto della presente invenzione un preparato in forma solida che comprende o, alternativamente, consiste di: (i) un carbone attivo (o carbone attivato); e (ii) un chitosano, preferibilmente un chitosano vegetale da fungo, adsorbito su detto carbone attivo.
Preferibilmente, detto preparato ? in forma solida di granulato.
Pi? preferibilmente, detto granulato comprende particelle di granulato aventi una distribuzione dimensionale media delle particelle tale per cui una quantit? compresa da 85% a 100% in peso di detto granulato, preferibilmente compresa da 90% a 99% in peso, transiti attraverso un setaccio con apertura nominale di 1,19 mm (US Sieve: 16 Mesh).
Preferibilmente, detto preparato in forma solida di granulato ha le seguenti caratteristiche:
- perdita di peso all'essiccamento (LOD - loss on drying; misurata a 70?C, su 2,7 grammi di preparato; preferibilmente mediante Analizzatore di Umidid? Alogeno modello Mettler Toledo HB43-S Halogen): compresa da 1,50% a 2,50% in peso, preferibilmente compresa da 1,80% a 2,20% in peso, pi? preferibilmente compresa da 1,90% a 2,00% in peso, ancor pi? preferibilmente di circa 1,96%; e/o
- densit? apparente (misurata tramite metodo volumetrico, con cilindro graduato di classe A, capacit? 50 ml): compresa da 0,23 g/cm<3 >a 0,38 g/cm<3>, preferibilmente compresa da 0,25 g/cm<3 >a 0,35 g/cm<3>, pi? preferibilmente compresa da 0,28 g/cm<3 >a 0,33 g/cm<3>, ancor pi? preferibilmente di circa 0,31 g/cm<3>.
Il carbone attivo utilizzato nel preparato della presente invenzione ? preferibilmente un carbone attivo di origine vegetale.
Detto carbone attivo di origine vegetale ? preferibilmente ottenuto per lavorazione di una polvere di legno e/o di cascami di legno, sottoposta a combustione senza fiamma (ad esempio a temperature comprese da 500?C a 600?C), in presenza di quantit? sotto-stechiometriche di ossigeno. Il carbone cos? ottenuto viene quindi trattato chimicamente in presenza di agenti deidratanti (come l?acido fosforico o il cloruro di zinco), a temperature comprese da 400?C e 1.000?C. Dopo la rimozione degli agenti deidratanti tramite estrazione, il carbone ha una struttura porosa. Il carbone con struttura porosa viene quindi attivato con vapore acqueo, e infine trattato con acidi per rimuovere qualsiasi impurit? prima di essere neutralizzato.
Il carbone attivo, preferibilmente di origine vegetale, utilizzato nel preparato della presente invenzione ha preferibilmente una o pi? tra le seguenti caratteristiche:
- potere di adsorbimento (fenazone; determinato secondo il protocollo della Farmacopea Europea, 7a edizione 2010 e BPC2009 (British Pharmacopoeia Commission) nella versione originale): ? 40 g/100g; e/o
- sostanze solubili in acido (determinate secondo il protocollo della Farmacopea Europea, 7a edizione 2010 e BPC2009 nella versione originale): ? 3% in peso; e/o - sostanze solubili in etanolo (determinate secondo il protocollo della Farmacopea Europea, 7a edizione 2010 e BPC2009 nella versione originale): ? 0,5% in peso.
A titolo di esempio, un carbone attivo utilizzabile nella presente invenzione potrebbe essere il prodotto ?Pulsorb? PGC?, prodotto e commercializzato da CHEMVIRON (Belgio; http://www.chemviron.eu).
A titolo di esempio ulteriore, un carbone attivo utilizzabile nella presente invenzione potrebbe essere il prodotto cod. ?1.02204?, marca ?Millipore?, prodotto e commercializzato da MERCK.
A titolo di esempio ancora ulteriore, un carbone attivo utilizzabile nella presente invenzione potrebbe essere il composto CAS N. 7440-44-0, avente ad esempio un peso molecolare di circa 12 g/mol.
Preferibilmente, il carbone attivo utilizzabile nella presente invenzione ha una densit? apparente (misurata tramite metodo volumetrico, con cilindro graduato di classe A, capacit? 50 ml) compresa da 350 kg/m<3 >a 480 kg/m<3>, preferibilmente compresa da 380 kg/m<3 >a 450 kg/m<3>, ancor pi? preferibilmente compresa da 400 kg/m<3 >a 430 kg/m<3>.
Il chitosano ? un polimero lineare di beta-(1,4)-D-glucosamina, macromolecola con parziale carica positiva utilizzata come componente attivo in agenti mucolitici. Il chitosano utilizzato nel preparato della presente invenzione pu? essere di origine animale o di origine vegetale, preferibilmente ? di origine vegetale, pi? preferibilmente ? chitosano vegetale da fungo.
Detto chitosano, preferibilmente di origine vegetale da fungo, ha un peso molecolare medio preferibilmente compreso da 1 kDa a 50 kDa, pi? preferibilmente compreso da 3 kDa a 30 kDa, ancor pi? preferibilmente compreso da 5 kDa a 25 kDa.
Detto chitosano vegetale da fungo, presente nel preparato della presente invenzione, ha una frazione di chitosano con peso molecolare medio compreso da 3 kDa a 10 kDa, preferibilmente compreso da 5 kDa a 10 kDa, maggiore della frazione di chitosano con peso molecolare medio compreso da maggiore di 10 kDa a 25 kDa, preferibilmente compreso da maggiore di 10 kDa a 20 kDa,; inoltre, detto chitosano vegetale da fungo ha preferibilmente un rapporto ponderale tra le due frazioni che pu? essere compreso da 5:1 a 1:1, preferibilmente compreso da 4:1 a 1:1, o 3:1 a 1:1, o 2:1 a 1:1.
Detto chitosano, preferibilmente chitosano vegetale da fungo, ha un grado di deacetilazione compreso da 98% a 100% in peso, pi? preferibilmente compreso da 98,1% a 99% in peso, ancor pi? preferibilmente compreso da 98,2% a 98,5% in peso.
?Grado di deacetilazione? del chitosano significa percentuale di gruppi laterali basici non bloccati dalla presenza di un gruppo acetile; quindi, quanto maggiore ? il grado di deacetilazione, tanto maggiore ? la percentuale di gruppi amminici (-NH2) liberi e, quindi, maggiore ? la solubilit? del chitosano in soluzioni acquose acide o leggermente acide. In soluzione acida, detti gruppi amminici sono convertiti in gruppi ammonio (-NH3<+>) e quindi il chitosano pu? interagire con siti carichi negativamente, presenti sulla superficie e nei pori del carbone attivo, ed essere quindi fortemente adsorbito. Senza voler essere limitati ad alcuna teoria scientifica, si ritiene che l?adsorbimento del chitosano sulla superficie del carbone attivo generi una riorganizzazione molecolare del solvente impiegato (descritto nel metodo a seguire) e del chitosano determinando un aumento della superficie adsorbente e del volume dei pori del preparato.
Un esempio di chitosano di origine vegetale utilizzabile nella presente invenzione pu? essere un chitosano con un grado di deacetilazione ? 98%, con una viscosit? compresa da 200 a 800 mpa.s (preferibilmente di circa 600 mpa.s), e con un valore di pH compreso da 7 a 8. A titolo di esempio, un chitosano utilizzabile nella presente invenzione potrebbe essere il prodotto ?Chitosan?, commercializzato da Willows Ingredients Ltd (Irlanda).
Detto preparato ha preferibilmente:
- area superficiale specifica DFT (Density Functional Theory; teoria funzionale della densit?) secondo la norma ISO 15901:2007 compresa da 980 m<2>/g a 1.300 m<2>/g, preferibilmente compresa da 1.020 m<2>/g a 1.200 m<2>/g, ancor pi? preferibilmente compresa da 1.050 m<2>/g a 1.150 m<2>/g; e/o
- volume dei pori: compreso da 0,580 cm<3>/g a 0,750 cm<3>/g, preferibilmente compreso da 0,590 cm<3>/g a 0,700 cm<3>/g, ancor pi? preferibilmente compreso da 0,620 cm<3>/g a 0,660 cm<3>/g.
Pi? preferibilmente, detto preparato si caratterizza per i seguenti parametri:
- area superficiale specifica BET (misurata secondo la norma ISO 9277:2010, a -196?C nell'intervallo isotermico da 0,01 a 0,15 di pressione relativa (p/p0)): compresa da 1.280 m<2>/g a 1.600 m<2>/g, preferibilmente compresa da 1.300 m<2>/g a 1.550 m<2>/g;
- dimensione media dei pori: compresa da 1,60 nm a 2,00 nm, preferibilmente compresa da 1,75 nm a 1,95 nm;
- volume dei micro-pori: compreso da 0,520 cm<3>/g a 0,650 cm<3>/g, preferibilmente compreso da 0,550 cm<3>/g a 0,600 cm<3>/g.
Preferibilmente detto preparato comprende (quantit? espresse rispetto al peso totale di detto preparato): - una quantit? di carbone attivo, preferibilmente carbone attivo di origine vegetale, compresa da 85% a 99% in peso, preferibilmente compresa da 90% a 98% in peso, ancor pi? preferibilmente compresa da 95% a 97% in peso; e
- una quantit? di chitosano, preferibilmente chitosano vegetale da fungo, pi? preferibilmente chitosano vegetale da fungo con un peso molecolare medio compreso da 1 kDa a 50 kDa, compresa da 1% a 15% in peso, preferibilmente compresa da 2% a 10% in peso, ancor pi? preferibilmente compresa da 3% a 5% in peso.
Forma, inoltre, oggetto della presente invenzione un metodo di preparazione di un preparato, preferibilmente del preparato secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione descritte in precedenza.
Il metodo oggetto della presente invenzione comprende le seguenti fasi:
(I) preparazione di una soluzione acquosa di un chitosano, preferibilmente chitosano vegetale da fungo, avente un grado di deacetilazione compreso da 98% a 100% in peso;
(II) mettere a contatto la soluzione acquosa di chitosano della fase (I) con un carbone attivo in forma di polvere, a dare un carbone attivo impregnato di chitosano;
(III) granulazione del carbone attivo impregnato di chitosano della fase (II), a dare un carbone attivo impregnato granulato;
(IV) essicamento del carbone attivo impregnato granulato della fase (III), a dare detto preparato.
Preferibilmente, nella fase (I) di preparazione della soluzione acquosa di chitosano, un chitosano in forma di polvere, preferibilmente un chitosano vegetale da fungo in forma di polvere, viene aggiunto a una soluzione di acido forte (preferibilmente acido cloridrico; pi? preferibilmente con una concentrazione molare (M): 1 M, 2 M, 3 M, 4 M o 5 M) in acqua, laddove detta soluzione di acido forte in acqua ha un valore di pH compreso da 1 a 3 (preferibilmente compreso da 1 a 2, ancor pi? preferibilmente compreso da 1 a 1,5). Il chitosano in forma di polvere viene aggiunto alla soluzione di acido forte in presenza di un?agitazione meccanica (preferibilmente a una velocit? compresa da 100 giri per minuto a 300 giri per minuto), fino a completa solubilizzazione della polvere di chitosano, a dare detta soluzione acquosa di un chitosano impiegata nella fase (II).
L?acqua utilizzata per preparare detta soluzione di acido forte ? preferibilmente acqua demineralizzata. Pi? preferibilmente, l?acqua utilizzata per preparare detta soluzione di acido forte ? acqua di rete, sottoposta a una prima fase di demineralizzazione e a una seconda, successiva fase di osmosi inversa.
La fase (I) ? preferibilmente condotta a temperatura ambiente (di circa 25?C), e a pressione atmosferica (circa 1 atm).
Dopo la preparazione della soluzione acquosa di chitosano della fase (I), detto metodo comprende la fase (II) di mettere a contatto la soluzione acquosa di chitosano con il carbone attivo in forma di polvere.
Il carbone attivo utilizzato nella fase (II) del presente metodo ? preferibilmente un carbone attivo in forma di polvere, pi? preferibilmente un carbone attivo vegetale in forma di polvere.
Il carbone attivo in forma di polvere utilizzato nella (II) comprende preferibilmente particelle di polvere con una distribuzione dimensionale media delle particelle ? determinata tramite analisi per diffrazione di raggi laser ? tale per cui una quantit? compresa da 55% a 95% in volume, preferibilmente compresa da 65% a 85% in volume, abbia una dimensione < 45 ?m.
Preferibilmente, nella fase (II), la soluzione acquosa di chitosano viene versata, preferibilmente versata a filo, sul carbone attivo in forma di polvere.
Preferibilmente, nella fase (II), ogni 100 parti in peso di carbone attivo, vengono usate da 65 a 90 parti in peso, preferibilmente da 70 a 85 parti in peso, pi? preferibilmente da 74 a 82 parti in peso, di soluzione acquosa di chitosano.
La fase (II) ? preferibilmente condotta a temperatura ambiente (di circa 25?C), e a pressione atmosferica (circa 1 atm).
La fase (II) ? preferibilmente condotta in aria.
Dopo la fase (II) di mettere a contatto la soluzione acquosa di chitosano con il carbone attivo in forma di polvere, detto metodo comprende la fase (III) di granulazione del carbone attivo impregnato di chitosano della fase (II), a dare il carbone attivo impregnato granulato.
Nella fase (III) di granulazione viene impiegato un dispositivo di granulazione, ad esempio un granulatore Diosna mod. P1/6 lab.
Preferibilmente, la fase (II) e la fase (III) del presente metodo sono almeno parzialmente contestuali. Ci? significa che la soluzione acquosa di chitosano della fase (I) viene messa a contatto con il, preferibilmente versata (pi? preferibilmente versata a filo) sul, carbone attivo in forma di polvere precaricato nel dispositivo di granulazione dotato di una girante (impeller) gi? attivata in rotazione, preferibilmente a una velocit? compresa da 50 giri per minuto a 400 giri per minuto, pi? preferibilmente a una velocit? compresa da 150 giri per minuto a 250 giri per minuto.
Preferibilmente, dopo che ? terminata l?aggiunta di soluzione acquosa di chitosano al carbone attivo in forma di polvere pre-caricato, la girante (impeller) del dispositivo di granulazione viene mantenuta attivata in rotazione, e un trinciatore (chopper) di detto dispositivo di granulazione viene impostato a una velocit? compresa da 700 giri per minuto a 1.300 giri per minuto, pi? preferibilmente a una velocit? compresa da 900 giri per minuto a 1.100 giri per minuto, per un tempo compreso da 2 minuti a 15 minuti, preferibilmente compreso da 3 minuti a 8 minuti.
La fase (III) ? preferibilmente condotta a temperatura ambiente (di circa 25?C), e a pressione atmosferica (circa 1 atm).
La fase (III) ? preferibilmente condotta in aria.
Al termine della fase (III), il carbone attivo impregnato granulato ha la consistenza di un impasto.
Dopo la fase (III) di granulazione del carbone attivo, metodo comprende la fase (IV) di essicamento del carbone attivo impregnato granulato ottenuto dalla fase (III), a dare detto preparato.
La fase (IV) di essiccamento ? preferibilmente condotta a una temperatura compresa da 40?C a 80?C, preferibilmente compresa da 50?C a 70?C, ancor pi? preferibilmente compresa da 55?C a 65?C, per un tempo compreso da 6 ore a 16 ore, preferibilmente compreso da 7 ore a 14 ore, ancor pi? preferibilmente compreso da 8 a 12 ore.
Forma, inoltre, oggetto della presente invenzione una composizione in forma solida, preferibilmente in compresse o in capsule, comprendente detto preparato oppure il preparato ottenuto con detto metodo, e almeno un eccipiente fisiologicamente e/o farmaceuticamente accettabile.
Detta composizione in forma solida preferibilmente comprende (le seguenti quantit? essendo espresse come percentuale del singolo componente rispetto al peso totale della composizione):
- detto preparato in una quantit? compresa da 5% a 99,8%, preferibilmente compresa da 10% a 99,5%, ancor pi? preferibilmente compresa da 15% a 99%;
- detto almeno un eccipiente fisiologicamente e/o farmaceuticamente accettabile in una quantit? compresa da 95% a 0,2%, preferibilmente compresa da 90% a 0,5%, ancor pi? preferibilmente compresa da 85% a 1%.
Detto almeno un eccipiente fisiologicamente e/o farmaceuticamente accettabile ? preferibilmente selezionato dal gruppo che comprende o, alternativamente, consiste di: un agente diluente, un agente anti-agglomerante, un agente disgregante, un agente legante, e loro miscele.
Detto agente diluente ? preferibilmente compreso in detta composizione in una quantit? compresa da 2% a 70% in peso, preferibilmente compresa da 10% a 60% in peso. Preferibilmente, detto agente diluente ? selezionato tra maltodestrine, amido (preferibilmente amido di mais), cellulosa microcristallina, saccarosio, sorbitolo, mannitolo, xilitolo, calcio fosfato bibasico, calcio fosfato tribasico, e loro miscele.
Detto agente anti-agglomerante ? preferibilmente compreso in detta composizione in una quantit? compresa da 0,2% a 7% in peso, preferibilmente compresa da 0,5% a 5% in peso.
Preferibilmente, detto agente anti-agglomerante ? selezionato tra magnesio stearato, behenato di glicerolo, talco, sali di silicio (preferibilmente silice amorfa), e loro miscele.
Detto agente disgregante ? preferibilmente compreso in detta composizione in una quantit? compresa da 0,2% a 5% in peso, preferibilmente compresa da 0,5% a 4% in peso. Preferibilmente, detto agente disgregante ? selezionato tra sodio amidoglicolato, carbossimetilcellulosa sodica, polivinilpirrolidone, e loro miscele.
Detto agente legante ? preferibilmente compreso in detta composizione in una quantit? compresa da 5% a 60% in peso, preferibilmente compresa da 10% a 45% in peso.
Preferibilmente, detto agente legante ? selezionato tra saccarosio, destrosio, mannitolo, sorbitolo, fruttosio, cellulosa microcristallina, e loro miscele.
Detta composizione in forma solida preferibilmente ? in forma di compressa o capsula.
Detta composizione in forma solida di compressa preferibilmente comprende:
- detto preparato in una quantit? compresa da 5% a 40%, preferibilmente compresa da 10% a 30%, pi? preferibilmente compresa da 15% a 25%, ancor pi? preferibilmente compresa da 16% a 22%;
- detto almeno un eccipiente fisiologicamente e/o farmaceuticamente accettabile in una quantit? compresa da 95% a 60%, preferibilmente compresa da 90% a 70%, pi? preferibilmente compresa da 85% a 75%, ancor pi? preferibilmente compresa da 84% a 78%.
Detta composizione in forma solida di compressa pi? preferibilmente comprende:
- detto preparato in una quantit? compresa da 5% a 40%, preferibilmente compresa da 10% a 30%, pi? preferibilmente compresa da 15% a 25%, ancor pi? preferibilmente compresa da 16% a 22%;
- agenti diluenti, preferibilmente amido (pi? preferibilmente amido di mais) e/o maltodestrine, in una quantit? compresa da 10% a 60%, pi? preferibilmente compresa da 35% a 55%, ancor pi? preferibilmente compresa da 40% a 50%;
- agenti anti-agglomeranti, preferibilmente behenato di glicerolo, sali di silicio (preferibilmente silice amorfa) e/o magnesio stearato, in una quantit? compresa da 0,5% a 5%, pi? preferibilmente compresa da 2% a 4,5%, ancor pi? preferibilmente compresa da 3% a 4%;
- un agente disgregante, preferibilmente carbossimetilcellulosa sodica, in una quantit? compresa da 0,5% a 4%, pi? preferibilmente compresa da 1% a 3%, ancor pi? preferibilmente compresa da 1,5% a 2,5%;
- un agente legante, preferibilmente cellulosa microcristallina, in una quantit? compresa da 10% a 45%, pi? preferibilmente compresa da 20% a 40%, ancor pi? preferibilmente compresa da 25% a 35%.
Ancor pi? preferibilmente, detta composizione in forma solida di compressa ha la composizione qualitativa e quantitativa di Tabella 1:
Tabella 1
Detta composizione in forma solida di capsula preferibilmente comprende:
- detto preparato in una quantit? compresa da 70% a 99,8%, preferibilmente compresa da 75% a 99,5%, ancor pi? preferibilmente compresa da 80% a 99%;
- detto almeno un eccipiente fisiologicamente e/o farmaceuticamente accettabile in una quantit? compresa da 30% a 0,2%, preferibilmente compresa da 25% a 0,5%, ancor pi? preferibilmente compresa da 20% a 1%.
Detta composizione in forma solida di capsula pi? preferibilmente comprende:
- detto preparato in una quantit? compresa da 70% a 99,8%, preferibilmente compresa da 75% a 99,5%, ancor pi? preferibilmente compresa da 80% a 99%;
- un agente anti-agglomerante, preferibilmente magnesio stearato, in una quantit? compresa da 0,1% a 5%, pi? preferibilmente compresa da 0,2% a 3%, ancor pi? preferibilmente compresa da 0,5% a 2%; oppure un agente diluente, preferibilmente maltodestrine, in una quantit? compresa da 3% a 25%, pi? preferibilmente compresa da 5% a 20%, ancor pi? preferibilmente compresa da 7% a 17%.
Ancor pi? preferibilmente, detta composizione in forma solida di capsula ha la composizione qualitativa e quantitativa di Tabella 2 oppure di Tabella 3:
Tabella 2
Tabella 3
Forma, inoltre, oggetto della presente invenzione detta composizione per uso in un metodo di trattamento, preventivo o curativo, di un disturbo, di un disordine, di un sintomo, o di una patologia gastrointestinale associato/a alla presenza o alla produzione di gas nello stomaco e/o nell?intestino di un soggetto.
La presenza di gruppi polari funzionali (OH = idrossili e NH2 = amminici), rende il chitosano una molecola potenzialmente sfruttabile come matrice adsorbente. Tuttavia, le caratteristiche fisiche e strutturali del chitosano (elevata cristallinit?, basso rapporto superficie/volume e limitata resistenza meccanica), ne hanno limitato ? ad oggi - il suo utilizzo come materiale adsorbente. L?adsorbimento del chitosano sul carbone attivato, ottenuto con il metodo di preparazione suddetto, determina una modifica strutturale chiave del preparato oggetto della presente invenzione perch? permette di sfruttare in modo efficiente e sinergico le peculiarit? dei singoli composti: i gruppi polari funzionali del chitosano e le caratteristiche fisiche e strutturali del carbone attivato (elevato rapporto superficie/volume, elevata porosit?, elevata resistenza meccanica).
Detto disturbo, disordine, sintomo, o patologia gastrointestinale ? preferibilmente selezionato/a dal gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di: eruttazione, flatuenza, distensione o gonfiore dell'addome, dolore addominale, e meteorismo.
Preferibilmente, detta composizione per uso ? somministrabile a detto soggetto per via orale.
Il dosaggio di somministrazione della composizione in forma solida dell?invenzione al soggetto dipender?, ad esempio, da: condizione da trattare, gravit? e decorso della condizione, precedente terapia, sesso ed et? del paziente, quadro clinico del soggetto.
La composizione in forma solida dell?invenzione ? somministrata al soggetto in una o pi? volte al giorno durante il periodo di trattamento; pu? essere somministrata come unico trattamento o in combinazione con altre composizioni o terapie (i.e. come coadiuvante) utili nel trattamento, preventivo e/o curativo, del disturbo, disordine, sintomo, o della patologia gastrointestinale associato/a alla presenza o alla produzione di gas nello stomaco e/o nell?intestino di un soggetto.
Forma, inoltre, oggetto della presente invenzione detta composizione per uso in un metodo di trattamento, preventivo o curativo, di un disturbo, di un disordine, di un sintomo, o di una patologia associato/a a ipercolesterolemia in un soggetto.
La concentrazione di colesterolo nel sangue (colesterolemia) ? definita ipercolesterolemia quando i livelli della colesterolemia sono pari o superiori a 240 mg/dl, per un soggetto a digiuno da 12 ore. L?ipercolesterolemia delle lipoproteine a bassa densit? (LDL; Low Density Lipoproteins) ? considerata tra i pi? importanti fattori di rischio cardiovascolare in quanto pu? provocare malattie gravi come l'aterosclerosi.
La capacit? di adsorbimento del preparato di detta composizione pu? anche essere sfruttata per adsorbire colesterolo, preferibilmente colesterolo esogeno, e per ridurre in tal modo un assorbimento dello stesso e l?insorgenza di condizioni patologiche associate all?ipercolesterolemia.
Il chitosano si comporta come un polimero policationico (+) che forma film con superfici cariche negativamente. Le molecole cariche negativamente, presenti nel tratto gastrointestinle, si legano al gruppo amminico terziario carico positivamente (-NH<3+>) del chitosano. Pertanto, il chitosano riduce l'assorbimento dei grassi dal tratto gastrointestinale legandosi con i gruppi carbossilici anionici degli acidi grassi, interferendo con l'emulsificazione dei lipidi neutri (colesterolo ed altri steroli) legandoli con legami idrofobici.
Il carbone attivo ? un adsorbente comunemente usato come farmaco, non ? tossico ed ? sicuro per essere usato nella somministrazione orale perch? non pu? essere digerito nel tratto gastrointestinale. Il carbone attivo ? in grado di adsorbire l'eccesso di colesterolo nell'intestino, attraverso il legame con gli acidi biliari, riducendo di fatto l?attivit? emulsionante degli stessi e, di conseguenza, l?ingresso di colesterolo nel flusso sanguigno.
In considerazione di quanto sopra, il preparato oggetto della presente invenzione, coniuga in un singolo complesso le propriet? ipocolesterolemizzanti delle singole molecole, in modo sinergico e complementare. L?aumento dell?area superficiale conferisce inoltre una maggiore capacit? adsorbente rispetto a quella delle singole molecole.
Detto disturbo, disordine, sintomo, o patologia associato/a a ipercolesterolemia ? preferibilmente selezionato/a dal gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di: aterosclerosi, trombosi, ictus, infarto, e angina.
Preferibilmente, detta composizione per uso ? somministrabile a detto soggetto per via orale.
Il dosaggio di somministrazione della composizione in forma solida dell?invenzione al soggetto dipender?, ad esempio, da: condizione da trattare, gravit? e decorso della condizione, precedente terapia, sesso ed et? del paziente, quadro clinico del soggetto.
La composizione in forma solida dell?invenzione ? somministrata al soggetto in una o pi? volte al giorno durante il periodo di trattamento; pu? essere somministrata come unico trattamento o in combinazione con altre composizioni o terapie (i.e. come coadiuvante) utili nel trattamento, preventivo e/o curativo, del disturbo, disordine, sintomo, o della patologia associato/a a ipercolesterolemia.
Qui di seguito si riporteranno alcuni esempi, forniti a titolo esemplificativo e non limitativo, della presente invenzione.
ESEMPI.
Esempio 1: Valutazione dell'area superficiale specifica con il metodo BET e della distribuzione della dimensione dei pori tramite DFT.
Si sono condotte le seguenti analisi sui due campioni di polvere seguenti:
- 20LA18889: carbone attivo;
- 20LA18890: preparato oggetto della presente invenzione (carbone attivo chitosano vegetale da fungo adsorbito su detto carbone attivo). Metodo analitico:
Prima dell'analisi, i campioni sono stati degassificati per almeno 16 ore a 200?C per rimuovere completamente l'umidit? adsorbita. ? stata raccolta l'intera isoterma per valutare l'area superficiale specifica, cos? come la dimensione dei pori e il volume dei pori dei campioni. L'area superficiale specifica (SSA; Specific Surface Area) ? stata determinata con il metodo Brunauer-Emmett-Teller (BET) secondo la norma ISO 9277:2010. La SSA ? stata quindi determinata a -196?C nell'intervallo isotermico da 0,01 a 0,15 di pressione relativa (p/p0). Tutte le misurazioni sono state effettuate con uno strumento Autosorb iQ2 (Quantachrome), usando gas azoto. La distribuzione delle dimensioni dei pori ? stata determinata mediante Teoria Funzionale della Densit? (DFT; Density Functional Theory) in accordo alla norma ISO 15901:2007. Il modello di calcolo utilizzato nell'analisi ? l'azoto adsorbito sul carbonio (77 K) assumendo pori in forma di fessura o simili-fessura. I volumi dei pori sono stati valutati agli ultimi punti di adsorbimento dell'isoterma (p/p0 ? 0,975). La dimensione media dei pori ? espressa come diametro. Anche l'area superficiale specifica e il volume dei micropori sono stati calcolati con il metodo DFT.
L'isoterma di entrambi i campioni presenta un'isteresi, come mostrato nella Figura 1a) e Figura 1b), risultante dalla condensazione nei pori. Le distribuzioni di micropori e mesopori sono presentate in Figura 2a) e Figura 2b).
I parametri strumentali delle misure di SSA relative ai campioni 20LA18889 e 20LA18890, sono rispettivamente riportati nelle seguenti Tabella 4 e Tabella 5:
Tabella 4
Tabella 5
SSA, volume dei pori, dimensione media dei pori e volume dei micropori ottenuti utilizzando il metodo DFT sono mostrati nella seguente Tabella 6:
Tabella 6
Conclusioni:
I campioni sono caratterizzati da un'elevata area superficiale specifica (SSA), con il preparato oggetto della presente invenzione (20LA18890) che si caratterizza per una SSA-DFT del 15% superiore rispetto al solo carbone attivo (20LA18889) senza chitosano adsorbito. Entrambi i campioni sono altamente microporosi.
In base alla classificazione IUPAC (THOMMES, Matthias, et al. Physisorption of gases, with special reference to the evaluation of surface area and pore size distribution (IUPAC Technical Report). Pure and Applied Chemistry, 2015, 87.9-10: 1060-1061) entrambi i campioni presentano mesopori e micropori in quanto sono caratterizzati da un?isoterma di tipo II e da un?isteresi di tipo H4.
Claims (10)
1. Un preparato in forma solida che comprende o, alternativamente, consiste di: (i) un carbone attivo; e (ii) un chitosano, preferibilmente un chitosano vegetale da fungo, adsorbito su detto carbone attivo;
in cui detto chitosano ha un grado di deacetilazione compreso da 98% a 100% in peso.
2. Il preparato secondo la rivendicazione precedente, in cui detto preparato ha:
- area superficiale specifica DFT (Density Functional Theory) secondo la norma ISO 15901:2007 compresa da 980 m<2>/g a 1.300 m<2>/g, preferibilmente compresa da 1.020 m<2>/g a 1.200 m<2>/g, ancor pi? preferibilmente compresa da 1.050 m<2>/g a 1.150 m<2>/g; e
- volume dei pori: compreso da 0,580 cm<3>/g a 0,750 cm<3>/g, preferibilmente compreso da 0,590 cm<3>/g a 0,700 cm<3>/g, ancor pi? preferibilmente compreso da 0,620 cm<3>/g a 0,660 cm<3>/g.
3. Il preparato secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui detto preparato comprende (quantit? espresse rispetto al peso totale di detto preparato):
- una quantit? di carbone attivo, preferibilmente carbone attivo di origine vegetale, compresa da 85% a 99% in peso, preferibilmente compresa da 90% a 98% in peso, ancor pi? preferibilmente compresa da 95% a 97% in peso; e
- una quantit? di chitosano, preferibilmente chitosano vegetale da fungo con un peso molecolare medio compreso da 1 kDa a 50 kDa, compresa da 1% a 15% in peso, preferibilmente compresa da 2% a 10% in peso, ancor pi? preferibilmente compresa da 3% a 5% in peso.
4. Il preparato secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui detto preparato ? in forma solida di granulato, in cui detto granulato comprende particelle di granulato aventi una distribuzione dimensionale media delle particelle tale per cui una quantit? compresa da 85% a 100% in peso, preferibilmente compresa da 90% a 99% in peso, transiti attraverso un setaccio con apertura nominale di 1,19 mm.
5. Un metodo di preparazione di un preparato comprendente le seguenti fasi:
(I) preparazione di una soluzione acquosa di un chitosano, preferibilmente chitosano vegetale da fungo, avente un grado di deacetilazione compreso da 98% a 100% in peso;
(II) mettere a contatto la soluzione acquosa di chitosano della fase (I) con un carbone attivo in forma di polvere, a dare un carbone attivo impregnato di chitosano;
(III) granulazione del carbone attivo impregnato di chitosano della fase (II), a dare un carbone attivo impregnato granulato;
(IV) essicamento del carbone attivo impregnato granulato della fase (III), a dare detto preparato.
6. Il metodo di preparazione secondo la rivendicazione precedente, in cui:
- il carbone attivo in forma di polvere della fase (II), preferibilmente un carbone attivo di origine vegetale, comprende particelle di polvere con una distribuzione dimensionale media delle particelle ? determinata tramite analisi per diffrazione di raggi laser ? tale per cui una quantit? compresa da 55% a 95% in volume, preferibilmente compresa da 65% a 85% in volume, abbia una dimensione < 45 ?m; e/o
- le fasi (II) e (III) sono almeno parzialmente contestuali, laddove la soluzione acquosa di chitosano della fase (I) viene messa a contatto con il carbone attivo in forma di polvere pre-caricato in un dispositivo di granulazione dotato di girante (impeller) gi? attivata in rotazione.
7. Una composizione in forma solida comprendente il preparato secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-4, oppure il preparato ottenuto con il metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 5-6, e almeno un eccipiente fisiologicamente e/o farmaceuticamente accettabile; in cui:
detta composizione ? in forma solida di compressa e comprende:
- detto preparato in una quantit? compresa da 5% a 40%, preferibilmente compresa da 10% a 30%, pi? preferibilmente compresa da 15% a 25%, ancor pi? preferibilmente compresa da 16% a 22%;
- agenti diluenti, preferibilmente amido (pi? preferibilmente amido di mais) e/o maltodestrine, in una quantit? compresa da 10% a 60%, pi? preferibilmente compresa da 35% a 55%, ancor pi? preferibilmente compresa da 40% a 50%;
- agenti anti-agglomeranti, preferibilmente behenato di glicerolo, sali di silicio (preferibilmente silice amorfa) e/o magnesio stearato, in una quantit? compresa da 0,5% a 5%, pi? preferibilmente compresa da 2% a 4,5%, ancor pi? preferibilmente compresa da 3% a 4%;
- un agente disgregante, preferibilmente carbossimetilcellulosa sodica, in una quantit? compresa da 0,5% a 4%, pi? preferibilmente compresa da 1% a 3%, ancor pi? preferibilmente compresa da 1,5% a 2,5%; e
- un agente legante, preferibilmente cellulosa microcristallina, in una quantit? compresa da 10% a 45%, pi? preferibilmente compresa da 20% a 40%, ancor pi? preferibilmente compresa da 25% a 35%;
oppure detta composizione ? in forma solida di capsula e comprende:
- detto preparato in una quantit? compresa da 70% a 99,8%, preferibilmente compresa da 75% a 99,5%, ancor pi? preferibilmente compresa da 80% a 99%;
- un agente anti-agglomerante, preferibilmente magnesio stearato, in una quantit? compresa da 0,1% a 5%, pi? preferibilmente compresa da 0,2% a 3%, ancor pi? preferibilmente compresa da 0,5% a 2%; oppure un agente diluente, preferibilmente maltodestrine, in una quantit? compresa da 3% a 25%, pi? preferibilmente compresa da 5% a 20%, ancor pi? preferibilmente compresa da 7% a 17%.
8. La composizione secondo la rivendicazione precedente, in cui detta composizione ? per uso in un metodo di trattamento, preventivo o curativo, di un disturbo, di un disordine, di un sintomo, o di una patologia gastrointestinale associato/a alla presenza o alla produzione di gas nello stomaco e/o nell?intestino di un soggetto;
preferibilmente detta composizione essendo somministrabile a detto soggetto per via orale.
9. La composizione per uso secondo la rivendicazione precedente, in cui detto disturbo, disordine, sintomo, o patologia gastrointestinale ? selezionato/a dal gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di: eruttazione, flatuenza, distensione o gonfiore dell'addome, dolore addominale, e meteorismo.
10. La composizione secondo la rivendicazione 7, in cui detta composizione ? per uso in un metodo di trattamento, preventivo o curativo, di un disturbo, di un disordine, di un sintomo, o di una patologia associato/a a ipercolesterolemia in un soggetto.
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