WO2022014122A1 - セリウム化合物を有効成分として含む、医薬組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、新規な医薬組成物を提供することを第１の課題とする。本発明は、セリウム化合物を有効成分として含む、医薬組成物に関する。

Description

セリウム化合物を有効成分として含む、医薬組成物

　本発明は、セリウム化合物を有効成分として含む、医薬組成物に関する。また、本発明は、腎疾患治療薬、特に血清クレアチニン（ＣＲＥ）、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、血清リン（ＩＰ）から選ばれる１種又は２種以上のレベルを低減するため、又は上昇を抑制するための腎疾患治療薬に関する。また、本発明は、リン吸着剤に関する。

　腎臓病の治療は、薬を使って腎臓の機能を補うことで、進行を遅らせることと、腎臓の機能が低下することで起こる合併症を予防することを主眼としており、腎臓病が悪化し腎不全に至った場合、該腎不全を治す特効薬はない。腎臓病の進行を遅らせるためには、薬物療法や食事療法が取られる。また、腎臓病が進行した場合には、透析療法が必要となる。

　慢性腎臓病では、例えば、腎機能の低下に伴って、本来は体外に排泄されるべき尿毒症状をきたす物質（尿毒素）が体内に増加・蓄積することで、尿毒症と呼ばれる病態に陥る懸念がある（非特許文献１）。

　尿毒素の内、インドキシル硫酸、ｐ－クレジル硫酸、トリメチルアミン－Ｎ－オキシド（ＴＭＡＯ）といった代表的な尿毒素は腸内細菌代謝を経て産生される代謝物である。
　食事の成分として摂取したトリプトファン、チロシン、コリンとＬ－カルニチン等は小腸までで吸収されずに大腸に到達した場合、腸内細菌代謝を受けて、それぞれインドール、ｐ－クレゾール、フェノール、トリメチルアミン（ＴＭＡ）等の尿毒素前駆体へと変化する。
　これらの尿毒素前駆体は体内吸収されると、全身循環から移行して肝臓で代謝され、それぞれインドキシル硫酸、ｐ－クレジル硫酸、フェニル硫酸、及びＴＭＡＯ等の尿毒素へと変化する。
　これらの尿毒素は、腎機能が正常に機能しているときは尿とともに体外へ排出されるが、排出が滞り、血中に蓄積されると腎不全の進行を促進するとされている。

　インドキシル硫酸やｐ－クレジル硫酸はその毒性が広く研究されている尿毒素である。ＴＭＡＯは心血管疾患への関与物質として注目されている尿毒素で、動脈硬化の促進や血栓形成にも寄与するとされ、血中濃度と心血管疾患発症との関連性について報告されている。さらに、腎障害と腎臓線維化の促進等も示されている。

　尿毒素の体内蓄積は、不眠、頭痛、食欲低下、知覚異常、高血圧、貧血、神経障害、更には心血管疾患、骨関節疾患、骨ミネラル代謝異常、感染症、悪性腫瘍等、種々の腎不全関連症状のリスク要因となる他、腎臓機能障害、慢性腎臓病を進展させる懸念がある。そのため、透析療法導入前の保存期慢性腎臓病においても尿毒素を除去することが非常に重要となる。

　尿毒素を除去する方法としては、従来、人工透析や吸着炭製剤投与による治療が採用されている。

　吸着炭製剤（例えば、経口吸着剤ＡＳＴ－１２０）は、消化管内において尿毒素あるいはその前駆体を吸着させ、便とともに排泄させることにより、腸管からの尿毒素あるいはその前駆体の体内吸収を抑制し、腎臓の負担を軽減することで、尿毒症症状の改善や透析導入を遅らせる効果をもたらす経口吸着剤である（例えば、特許文献１）。
　上述の吸着炭製剤は、腸管内でトリプトファンやインドール等を吸着することで体内に吸収されるそれらの量を抑制することで、結果として、インドキシル硫酸等を減少させることにより腎機能の補助を行うとされる。

　さらに、腎機能が低下すると、リンの体外への排泄量が低下し、血中のリン濃度が上昇するため、高頻度で高リン血症も発症する。

　高リン血症となると、低カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、リン酸カルシウムが血管壁に沈着することによる動脈硬化等も連鎖的に発症し、患者の生命予後やＱＯＬ（Ｑｕａｌｉｔｙ　Ｏｆ　Ｌｉｆｅ）に著しい影響を与える。そこで、食事制限の組み合わせとして、リン吸着薬が使用される場合がある。

　リン吸着薬は、食事からのリンを消化管内において結合させて排泄することにより、腸管吸収による血中リン濃度の上昇を抑制するものである。

　従来、高リン血症治療薬として、有機系及び無機系の経口リン吸着薬が使用されてきた。有機系の経口リン吸着薬としては、塩酸セベラマー製剤等が知られている。無機系の経口リン吸着薬としては、水酸化アルミニウム製剤、炭酸カルシウム製剤、及びクエン酸第二鉄製剤等が知られている。

　しかし、塩酸セベラマー製剤には、便秘、腹痛、腹部膨張感、及び高クロール性代謝性アシドースの惹起等の副作用があることが知られており、その投与量が制限される。また、水酸化アルミニウム製剤は、アルミニウム脳症等の脳障害やアルミニウム沈着による骨軟化症を惹起することが知られており、日本では使用が禁止されている。炭酸カルシウム製剤は、リン吸着能が高く、安価であるが、高カルシウム血症による軟部組織及び血管内の石灰化等の問題が生じる。さらに、クエン酸第二鉄製剤には、下痢や便秘の他、血清フェリチン増加、組織への鉄蓄積等、様々な慢性疾患のリスクを高めることが指摘されている。

　このような事情の中、近年では、リン吸着薬として炭酸ランタンの水和物製剤が多く使用されている。炭酸ランタンは、リン吸着能に優れ、高カルシウム血症を起こす危険性も少なく、体内にはほとんど吸収されないとされ、比較的副作用の少ないリン吸着薬として広まっている。

　特許文献２には、高リン酸塩症の治療のための医薬組成物であって、炭酸ランタンと、希釈剤又は担体と混合されて又は会合されて含む組成物が記載されている。

　しかし、近年、慢性腎不全のため血液透析中であり、炭酸ランタン製剤を服用している患者の胃・十二指腸粘膜の消化管粘膜を観察すると、ランタンの沈着が認められるとの報告が次々となされている（例えば、非特許文献２）。ランタン沈着が病的意義を有するか否かについては、現時点では明確になっていないが、炭酸ランタン製剤の長期の服用にはこのランタン沈着が大きな懸念事項となる。

　また、炭酸ランタンは、カゼイン中のカゼインホスペプチドと錯体を形成し、ランタンが可溶化状態となることで、ランタンの体内吸収が促進される懸念があることが報告されている（非特許文献３）。

　その他、膨潤の程度が大きな薬剤や、炭酸ランタンを始めとする炭酸塩等には、溶解による炭酸ガスの発生による膨満感が生じる懸念がある。

特公昭６２－１１６１１号公報 特表平１１－５０３１１９号公報

丹羽利充，宮崎高志，尿毒症物質研究の現況‘９８－第４３回日本透析医学会カレントコンセプトより－，透析会誌，［３１］，（１２），１４２３－１４２９（１９９８） 岩室雅也，神崎洋光，川野誠司，河原祥朗，田中健大，岡田裕之，胃・十二指腸粘膜へのランタン沈着症における内視鏡像の検討，日本消化器内視鏡学会雑誌，［５９］，（６），１４２８－１４３４（２０１７） 吉田宗弘，西崎一誠，古村絵理，細見亮太，福永健治，食餌タンパク質の違いが炭酸ランタン投与ラットの血清リン濃度と臓器中ランタン濃度に及ぼす影響，Ｔｒａｃｅ　Ｎｕｔｒｉｅｎｔｓ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，［３６］，２９－３４（２０１９）

　上記のように、腎機能の低下に伴い増加するリン、尿毒素の蓄積による疾患を効果的に抑制又は予防する治療薬の開発が望まれていた。
　そこで、本発明は、セリウム化合物を有効成分として含む、新規な医薬組成物を提供することを第１の課題とする。

　また、本発明は、腎疾患治療薬を提供すること、特に血清クレアチニン（ＣＲＥ）、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、血清リン（ＩＰ）から選ばれる１種又は２種以上のレベルを低減するため、又は上昇を抑制するための医薬組成物を提供することを第２の課題とする。

　さらに、本発明は、従来のリン吸着剤と遜色ない、又はより優れたリン吸着能を有するリン吸着剤を提供することを第３の課題とする。

　すなわち、前記課題を解決する本発明は、セリウム化合物を有効成分として含む、医薬組成物である。

　本発明の好ましい形態では、前記医薬組成物は、腎疾患治療薬である。

　本発明の好ましい形態では、前記医薬組成物は、リン吸着剤である。

　本発明の好ましい形態では、前記医薬組成物は、尿毒素前駆体の吸着剤である。

　本発明の好ましい形態では、前記医薬組成物は、血清クレアチニン（ＣＲＥ）値の低減、又は上昇の抑制のために用いる。

　本発明の好ましい形態では、前記医薬組成物は、血中尿素窒素（ＢＵＮ）値の低減、又は上昇の抑制のために用いる。

　本発明の好ましい形態では、前記セリウム化合物が、分散剤に被覆されてなる。
　分散剤の存在下でセリウム化合物粒子を形成することで、粒子形成過程の初期に生成するセリウム化合物核同士のコアレッセンス、又は合一を抑制することができる。これにより、最終的なセリウム化合物の粒子サイズを小さくすることができ、医薬組成物がリン（リン酸）や尿毒素前駆体等の作用対象となる物質（以下、作用対象物質ともいう）と反応する反応界面積を確保することができる。また、製造条件を適切に設定することにより、生産性高く製造することができる。
　また、セリウム化合物粒子が分散剤に被覆されていることで、セリウム化合物と、錯体を形成する成分との錯体形成反応を抑制するため、セリウム化合物又はそのセリウム成分の消化管内吸収を抑制することができる。
　さらに、セリウム化合物粒子が分散剤に被覆されていることで、セリウム化合物を乾固状態とした場合においても水溶液中への再分散性が良好になるため、あらゆる剤形に応用することが可能となる。

　本発明の好ましい形態では、前記分散剤が、カルボキシ基、及び／又はカルボキシレート基を有する分散剤である。
　分散剤として、カルボキシ基、及び／又はカルボキシレート基を有する分散剤は、セリウム化合物への被覆性に優れる。

　本発明の好ましい形態では、前記分散剤が、脂肪酸、ポリカルボン酸、アミノ酸及びこれらの薬学上許容される塩、又は誘導体からなる群から選択される１種又は２種以上である。

　本発明の好ましい形態では、前記脂肪酸の炭素数が、８個以下である。
　このように炭素数が比較的小さい、すなわち、分子量が低い脂肪酸を分散剤として用いることで、作用対象物質との反応界面積をより広く確保することやその他の効果が期待できる。

　本発明の好ましい形態では、前記ポリカルボン酸が、ポリアクリル酸である。

　本発明の好ましい形態では、前記アミノ酸の炭素数が、８個以下である。

　本発明の好ましい形態では、前記セリウム化合物が、セリウム化合物微粒子であって、前記セリウム化合物微粒子の平均一次粒子径が、１００ｎｍ以下である。
　セリウム化合物微粒子の一次粒子径を１００ｎｍ以下とすることで、被吸着物に対する吸着能、その他作用対象物質に対する作用をより高めることができる。

　本発明の好ましい形態では、前記セリウム化合物が、水不溶性である。
　水不溶性のセリウム化合物を用いることで、セリウム化合物又はセリウム成分の消化管吸収、及び消化管粘膜への沈着を抑制することができる。

　本発明の好ましい形態では、前記セリウム化合物が、セリウムの酸化物、水酸化物、酸水酸化物、シュウ酸化物、フッ化物からなる群から選択される１種又は２種以上である。

　本発明の好ましい形態では、前記医薬組成物は、経口用である。

　本発明の好ましい形態では、前記医薬組成物は、血液透析用組成物である。

　また、前記課題を解決する本発明は、以下の工程を含む、酸化セリウム微粒子の製造方法である。
（工程Ａ）
　反応容器に、０．２ｍｏｌ／Ｌ以上のセリウム塩、分散剤、水を入れ、溶液の温度を５～３５℃に維持しながら、撹拌し、溶液を調製する。
（工程Ｂ）
　次いで、撹拌を保持しながら、前記溶液に過酸化水素水を必要量添加する。
（工程Ｃ）
　次いで、撹拌を保持しながら、前記溶液に１ｍｏｌ／Ｌ以上の水酸化物イオン源を添加する。
（工程Ｄ）
　撹拌を保持しながら、この溶液を昇温して、所定時間維持した後、室温まで降温させる。
（工程Ｅ）
　その後、溶液を所定の濃度に調整し、酸化セリウム水分散液を得る。

　本発明の製造方法によれば、従来、希薄溶液下で調製が必要であった酸化セリウム微粒子を高濃度で製造することができ、酸化セリウムの微粒子の収量が多い。

　また、前記課題を解決する本発明は、腎疾患治療薬の製造における、セリウム化合物の使用である。
　前記セリウム化合物の好ましい形態、用途の好ましい形態は前述した通りである。

　また、前記課題を解決する本発明は、腎疾患治療のための有効成分としてのセリウム化合物の使用である。
　前記セリウム化合物の好ましい形態、用途の好ましい形態は前述した通りである。

　また、前記課題を解決する本発明は、腎疾患治療に用いるための、セリウム化合物である。
　前記セリウム化合物の好ましい形態、用途の好ましい形態は前述した通りである。

　また、前記課題を解決する本発明は、セリウム化合物を、腎疾患の治療が必要な対象に投与することを含む、腎疾患の治療方法である。
　前記セリウム化合物の好ましい形態、用途の好ましい形態は前述した通りである。

　本発明によれば、セリウム化合物を含む、新規の医薬組成物を得ることができる。

　また、本発明の一態様における医薬組成物は、セリウム化合物又はその金属成分の消化管吸収、又は消化管沈着が抑制され、経口剤としての適性に優れる。

　また、本発明の好ましい形態では、本発明の医薬組成物は、従来のリン吸着剤と遜色ない、又はより優れたリン吸着能を有し、経口剤としての適性に優れる。
　また、本発明の好ましい形態では、本発明の医薬組成物は、尿毒素前駆体の吸着能を有し、経口剤としての適性に優れる。

　また、本発明の医薬組成物の好ましい形態では、血清クレアチニン（ＣＲＥ）、血中尿素窒素（ＢＵＮ）及び／又は血清リン（ＩＰ）濃度を低減し、又は該濃度の増加を抑制することができる。

本発明に係るセリウム化合物（粒子１）の透過電子顕微鏡（ＴＥＭ）写真である。 ｐＨ１．０における酸化セリウム粒子サイズと残留リン酸検出率との関係を示す図である。 ｐＨ７．０における酸化セリウム粒子サイズと残留リン酸検出率との関係を示す図である。 ｐＨ１．０とｐＨ７．０におけるリン吸着能の差異と酸化セリウム粒子サイズの関係を示す図である。 本発明に係るセリウム化合物（粒子１）と比較例の粒子７のリン吸着能の比較を示す図である。 ｐＨ２．５及びｐＨ７．０における本発明に係るセリウム化合物（粒子１）と比較例の炭酸ランタンのリン吸着能の比較を示す図である。 インドール等の尿毒素前駆体の、本発明に係る酸化セリウムへの吸着率を示す図である。 本発明の医薬組成物を添加した場合と、比較例（酸化セリウム未添加、又は炭酸ランタン添加）の血清リン（ＩＰ）濃度の比較を示す図である。 本発明の医薬組成物を添加した場合と、比較例（酸化セリウム未添加、又は炭酸ランタン添加）の血清クレアチニン（ＣＲＥ）濃度の比較を示す図である。 本発明の医薬組成物を添加した場合と、比較例（酸化セリウム未添加、又は炭酸ランタン添加）の血中尿素窒素（ＢＵＮ）濃度の比較を示す図である。 本発明の医薬組成物を添加した場合と、比較例（酸化セリウム未添加、又は炭酸ランタン添加）の血清ＡＬＴ（ＧＰＴ）濃度の比較を示す図である。

　次に、本発明の好ましい実施形態について詳細に説明する。但し、本発明は以下の実施形態に限定されず、本発明の範囲内で自由に変更することができる。

（１）セリウム化合物
　本発明は、有効成分としてセリウム化合物を含む、医薬組成物である。
　本発明の好ましい形態では、本発明の医薬組成物は、リン吸着能を有する有効成分として、セリウム化合物を含む。また、本発明の好ましい形態では、本発明の医薬組成物は、インドール等の尿毒素前駆体の吸着能を有する有効成分として、セリウム化合物を含む。

　セリウム化合物としては、セリウムの価数が３価の化合物、及び４価の化合物の何れであってもよく、これらの化合物の混合系であっても良い。セリウム化合物としては、酸化セリウム、水酸化セリウム、酸水酸化セリウム（アニオンとして酸化物（Ｏ_２ ^－）と水酸化物（ＯＨ^－）が共存する）、炭酸セリウム、シュウ酸セリウム、酢酸セリウム、硝酸セリウム、硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）、硫酸セリウム、硫酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）、フッ化セリウム、塩化セリウム等が挙げられる。これらのセリウム化合物は、無水物であってもよく、水和物であってもよい。また、これらのセリウム化合物には、セリウム以外の薬学上許容できる金属が固溶していてもよいが、セリウムに対するモル比としては０．５未満である。
　これらのセリウム化合物は、１種単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。

　セリウム化合物としては、水溶解性が低いセリウム化合物が好ましい。セリウム化合物の溶解度は、２０℃の水１００ｇに対して（ｇ／１００ｇ　Ｈ_２Ｏ）、好ましくは０．１以下であり、より好ましくは１×１０^－４以下であり、さらに好ましくは１×１０^－７以下であり、特に好ましくは２×１０^－９以下であり、最も好ましくは１×１０^－９以下である。また、セリウム化合物としては、水不溶性のセリウム化合物を用いることが好ましい。水溶解性が低い、又は水不溶性セリウム化合物としては、酸化セリウム、水酸化セリウム、及び酸水酸化セリウムが挙げられる。中でも、酸化セリウムが特に好ましい。なお、これらのセリウム化合物は、無水物であってもよく、水和物であってもよい。
　なお、本発明において、水溶解性が低い、又は水不溶性のセリウム化合物は、まとめて水不溶性のセリウム化合物と表現するものとする。

　セリウム化合物として、水溶解性が低い、又は水不溶性のセリウム化合物を用いることで、セリウム化合物又はセリウム化合物由来のセリウム成分の腸管吸収、又は消化管粘膜への沈積を抑制することができる。

　セリウム化合物は、粒子形態であることが好ましく、微粒子形態であることがより好ましい。セリウム化合物微粒子の平均一次粒子径は、好ましくは１００ｎｍ以下であり、より好ましくは５０ｎｍ以下であり、さらに好ましくは３０ｎｍ以下であり、特に好ましくは２０ｎｍ以下であり、最も好ましくは１０ｎｍ以下である。セリウム化合物として、粒子径が小さいものを用いることで、粒子の総表面積、つまりは被吸着物等の作用対象物質との反応界面積を大きく確保することができ、より優れた吸着能及び／又は作用を有する医薬組成物を得ることができる。

　ここで、平均一次粒子径は、電子顕微鏡を用いて、粒子の画像を撮影し、撮影された画像から任意の１０個以上の粒子について測定した直径の平均値として求めることができる。また、動的光散乱法による散乱スペクトルの解析等により行うこともできるが、この場合、電子顕微鏡観察による補正が必要である。

　微粒子は粒子凝集を起こしやすく、一旦凝集が生じると、再分散することが非常に困難となる。この傾向は粒子サイズが小さくなるほど顕著となる。よって、本発明で使用するセリウム化合物は、水溶液中に分散された状態であることが好ましい。その粒子形成が水溶液中で行われて以降、セリウム化合物は、水溶液中に分散された状態であることがより好ましく、製剤化プロセスにおいても乾式状態を経ないで水溶液中に分散された状態であることがさらに好ましく、その使用に至るまで水溶液中に分散された状態であることが最も好ましい。
　セリウム化合物を水溶液中に分散させた状態とすることで、粒径の小さいセリウム化合物であっても、凝集の発生が抑制される。

　セリウム化合物の晶相は、特に限定されないが、セリウム化合物が酸化セリウムの場合、結晶表面が主に、｛１００｝面、｛１１１｝面、又は｛１１０｝面の少なくとも何れかひとつからなることが好ましく、｛１００｝面又は｛１１１｝面の少なくともひとつからなることがより好ましく、｛１００｝面からなることが最も好ましい。

　本発明の医薬組成物全量に対するセリウム化合物の含有量は、特に限定されないが、好ましくは０．００１～９９．９質量％、より好ましくは０．０１～９８．５質量％である。

（２）分散剤
　本発明の医薬組成物に含まれるセリウム化合物は、分散剤により被覆されていることが好ましい。分散剤の存在下でセリウム化合物粒子を形成することで、粒子形成過程の初期に生成するセリウム化合物核同士のコアレッセンス、又は合一を抑制することができる。これにより、最終的なセリウム化合物の粒子サイズを小さくすることができ、被吸着物等の作用対象物質と反応する粒子表面である反応界面積を大きく確保することができる。また、製造条件を適切に設定することにより、生産性高く製造することができる。さらに、セリウム化合物粒子が分散剤に被覆されていることで、セリウム化合物を乾固状態とした場合においても、水溶液中への再分散性が良好になるため、あらゆる剤形に応用することが可能となる。

　小腸と大腸で吸収できる化合物の分子量は、小腸では分子量６００以下、大腸では分子量３００以下が目安であることが知られている。分散剤をセリウム化合物に被覆することで、セリウム化合物の分子量を実質的に増大させ、腸管吸収を抑制する効果を期待することができる。

　さらに、分散剤をセリウム化合物に被覆することで、セリウム化合物とカゼインホスペプチド等の錯体形成能を有する成分との錯体形成反応を阻害させ、セリウム化合物又はそのセリウム成分の腸管吸収を抑制することができる。

　分散剤としては、官能基としてカルボキシ基又はカルボキシレート基の少なくともひとつを有する分散剤が好ましい。すなわち、分散剤としては、カルボン酸、その薬学上許容できる塩及び誘導体が好ましい。官能基としてカルボキシ基又はカルボキシレート基の少なくともひとつを有する分散剤は、セリウム化合物、特に酸化セリウムに対する被覆能に優れる。

　分散剤としては、ヒドロキシ酸、脂肪酸、芳香族カルボン酸、ポリカルボン酸、オキソカルボン酸、及びアミノ酸、並びにこれらの薬学上許容できる塩、又は誘導体を例示することができ、脂肪酸、ポリカルボン酸、及びアミノ酸、並びにこれらの薬学上許容できる塩、又は誘導体からなる群から選択される１種又は２種以上が好ましい。
以下、好ましい分散剤について詳細に説明を加える。

（ｉ）脂肪酸
　本発明における分散剤として用いる脂肪酸は、飽和脂肪酸、又は不飽和脂肪酸の何れであっても良く、飽和脂肪酸が好ましい。また、分散剤として用いる脂肪酸は直鎖脂肪酸、分岐脂肪酸、又は環状脂肪酸の何れであっても良く、直鎖脂肪酸が好ましい。

　脂肪酸の炭素数は、好ましくは１０個未満であり、より好ましくは８個以下であり、さらに好ましくは６個以下である。また、脂肪酸の炭素数は、好ましくは２個以上である。炭素数が少ない脂肪酸は、分子量が低く適度な親疎水性を有している。炭素数が少ない脂肪酸を分散剤として適切な製造条件を用いることで、セリウム化合物粒子の製造時において、生成する核同士のコアレッセンス、又は合一等の強い接着を抑制することができ、かつ比較的相互作用の弱いフロキュレーションを形成することができる。したがって、被吸着物等の作用対象物質と反応する粒子表面である反応界面積を確保しながら、セリウム化合物粒子を生産性高く製造することが可能となる。

　脂肪酸としては、エタン酸（酢酸）、プロパン酸（プロピオン酸）、ブタン酸（酪酸）、ペンタン酸（吉草酸）、ヘキサン酸（カプロン酸）、及びオクタン酸（カプリル酸）等の飽和脂肪酸、並びにこれらの薬学上許容できる塩、又は誘導体からなる群から選択される１種又は２種以上が好ましい。脂肪酸の薬学上許容できる塩、及びその誘導体としては、ナトリウム塩、及びカリウム塩等のアルカリ金属塩、又はアンモニウム塩が好ましい。脂肪酸塩としては、酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、酪酸ナトリウム、及びオクタン酸ナトリウム等が例示できる。

（ｉｉ）ポリカルボン酸
　本発明における分散剤として用いるポリカルボン酸としては、ポリアクリル酸が好ましい。ポリカルボン酸の薬学上許容できる塩、及びその誘導体としては、ナトリウム塩、及びカリウム塩等のアルカリ金属塩、又はアンモニウム塩が好ましい。

　分散剤として、ポリカルボン酸を用いる場合、その分子量は、好ましくは１０，０００以下であり、より好ましくは８，０００以下、さらに好ましくは５，０００以下、特に好ましくは３，０００以下、最も好ましくは１，５００以下である。
　分子量が低いポリカルボン酸は、適度な親疎水性を有している。分子量が低いポリカルボン酸を分散剤として適切な製造条件を用いることで、セリウム化合物粒子の製造時において、生成する核同士のコアレッセンス、及び合一等の強い接着を抑制することができ、かつ比較的相互作用の弱いフロキュレーションを形成することができる。したがって、被吸着物等の作用対象物質と反応する粒子表面である反応界面積を確保しながら、セリウム化合物粒子を生産性高く製造することが可能となる。

（ｉｉｉ）アミノ酸
　本発明における分散剤として用いるアミノ酸、その薬学上許容できる塩、及び誘導体（以下、特に言及しない限り、単にアミノ酸という）としては、炭素数が１０個未満のアミノ酸を用いることが好ましい。アミノ酸の炭素数は、より好ましくは８個以下であり、さらに好ましくは６個以下である。また、アミノ酸の炭素数は、好ましくは２個以上である。

　炭素数が少ないアミノ酸は、分子量が低く適度な親疎水性を有している。この炭素数が少ないアミノ酸を分散剤として適切な製造条件を用いることで、セリウム化合物粒子の製造時において、生成する核同士のコアレッセンス、及び合一等の強い接着を抑制することができ、かつ比較的相互作用の弱いフロキュレーションを形成することができる。したがって、被吸着物等の作用対象物質と反応する粒子表面である反応界面積を確保しながら、セリウム化合物粒子を生産性高く製造することが可能となる。

　アミノ酸としては、グリシン、γ－アミノ酪酸、及び６－アミノヘキサン酸から選択される１種、又は２種以上が好ましい。

　セリウム化合物に対する分散剤成分の含有比は、好ましくは１：０．００１～１：１．２、より好ましくは１：０．００３～１：０．３である。
　また、他の好ましい形態では、セリウム化合物に対する分散剤成分の含有量比は、好ましくは１：０．００１～１：１０、より好ましくは１：０．００３～１：３である。
　２種以上の分散剤を用いる場合には、セリウム化合物に対する分散剤の合計量の含有量比が、上記範囲内であることが好ましい。

　本発明の医薬組成物全量に対する分散剤成分の含有量は、特に限定されないが、好ましくは０．０１～４質量％、より好ましくは０．０５～２質量％である。
　また、他の好ましい形態では、本発明の医薬組成物全量に対する分散剤成分の含有量は、特に限定されないが、好ましくは０．０１～２０質量％、より好ましくは０．０５～１０質量％である。

（３）セリウム化合物の製造方法
　以下、本発明の医薬組成物に含まれるセリウム化合物の一態様である、酸化セリウム微粒子の製造方法について説明を加える。

＜手順１＞
（工程Ａ）
　まず、撹拌機を備えた反応容器に、分散剤、セリウム塩、必要に応じて他の金属塩等、水を入れ、溶液の温度を所定の温度で撹拌しながら維持する。
（工程Ｂ）
　続いて、撹拌を保持しながら、この溶液に過酸化水素水を所定量添加する。
（工程Ｃ）
　続いて、撹拌を保持しながら、この溶液に水酸化物イオン源を所定量添加する。
（工程Ｄ）
　そして、撹拌を保持しながら、この溶液を所定温度まで昇温して、所定時間維持した後、室温程度まで降温する。
（工程Ｅ）
　その後、溶液を所定の濃度に調整し、酸化セリウム水分散液（セリウム化合物水分散液）を得る。

　また、他の好ましい形態では、酸化セリウム微粒子の製造方法は、以下の工程Ａ～Ｅを含む。
＜手順２＞
（工程Ａ）
　まず、撹拌機を備えた反応容器に、分散剤、セリウム塩、水を入れ、溶液の温度を所定の温度に維持しながら、撹拌し、溶液を調製する。
（工程Ｂ）
　次いで、撹拌を保持しながら、この溶液に過酸化水素水を必要量添加する。
（工程Ｃ）
　次いで、撹拌を保持しながら、この溶液に水酸化物イオン源を添加する。
（工程Ｄ）
　撹拌を保持しながら、この溶液を昇温して、所定時間維持した後、室温まで降温させる。
（工程Ｅ）
　その後、溶液を濾過し、濾過物に必要量加水して酸化セリウム微粒子の分散液やペーストを得る。あるいは、濾過物をそのまま乾燥させることもできる。

　工程Ａにおけるセリウム塩の濃度は、生産性の観点から高濃度に設定することが好ましい。セリウム塩の濃度は、好ましくは０．２ｍｏｌ／Ｌ以上である。またセリウム塩の濃度は、好ましくは０．２～４．０ｍｏｌ／Ｌであり、より好ましくは０．４～３．５ｍｏｌ／Ｌであり、さらに好ましくは０．５～３．０ｍｏｌ／Ｌであり、特に好ましくは０．６～２．５ｍｏｌ／Ｌである。

　セリウム化合物に固溶させるセリウム以外の金属は、薬学上許容できるものであれば特に制限されないが、セリウムに対するモル比としては０．５未満である。

　工程Ａにおける分散剤は、予めセリウム塩と溶解共存させることが必要である。また、分散剤の濃度は、上述したセリウム塩との含有量比の好ましい範囲に含まれるように、セリウム塩の濃度に応じて適宜設定することができる。セリウム塩質量に対する分散剤の含有量は、好ましくは０．０１～３０質量％であり、より好ましくは０．１～２０質量％であり、さらに好ましくは０．１～１０質量％である。また、反応溶液中の分散剤の濃度は、好ましくは０．１～２０ｇ／Ｌであり、より好ましくは０．５～１５ｇ／Ｌである。

　工程Ａにおける溶液の温度は、５～３５℃であり、好ましくは５～３０℃であり、より好ましくは５～２５℃であり、さらに好ましくは５～２０℃である。溶液の温度をなるべく低温に保つことで、酸化セリウム粒子の粒子径を小さく、かつ粒子径のバラツキを小さくすることができる。

　工程Ｂにおける過酸化水素水は、微粒子生成を促進する作用を有している。過酸化水素水の添加量は、セリウム塩の濃度により適宜変更できるが、例えば０～４．０ｍｏｌ／Ｌである。

　工程Ｃにおける水酸化物イオン源としては、アンモニア水、水酸化ナトリウム、及びヘキサメチレンテトラミンからなる群から選ばれる１種又は２種以上であることが好ましい。アンモニア水又は水酸化ナトリウムから選ばれる１種又は２種以上であることがさらに好ましい。

　工程Ｃにおける水酸化物イオン源の濃度は、セリウム塩の濃度により適宜変更できるが、反応容器中の濃度を１ｍｏｌ／Ｌ以上とすることができる。また、水酸化物イオン源の濃度は、好ましくは１～１０ｍｏｌ／Ｌであり、より好ましくは２～８ｍｏｌ／Ｌであり、さらに好ましくは３～５ｍｏｌ／Ｌである。
　また、他の好ましい形態では、水酸化物イオン源の濃度は、好ましくは１～２５ｍｏｌ／Ｌであり、より好ましくは２～２０ｍｏｌ／Ｌであり、さらに好ましくは３～１６ｍｏｌ／Ｌである。

　水酸化物イオン源の濃度は、セリウム塩のモル濃度に対して１～５倍とすることができ、１～４倍とすることが好ましく、１．２～３．６倍とすることがより好ましく、１．４～３．４倍とすることがさらに好ましく、１．６～３．２倍とすることが特に好ましく、１．８～３．０倍とすることが最も好ましい。

　工程Ｄにおける昇温後の保持温度は、好ましくは４０～２００℃、より好ましくは４０～１５０℃、さらに好ましくは４０～１２０℃、特に好ましくは４５～９５℃、最も好ましくは５０～６５℃である。
　また、他の好ましい形態では、工程Ｄにおける昇温後の保持温度は、好ましくは２５～２００℃、より好ましくは３０～１５０℃、さらに好ましくは３５～１２０℃、特に好ましくは４０～９５℃、最も好ましくは４５～６５℃である。

　工程Ｄにおける昇温後の保持時間は、保持温度により適宜変更できるが、例えば０～３００分であり、５～２４０分とすることが好ましく、１０～１８０分とすることがより好ましく、２０～１５０分とすることがより好ましく、３０～１５０分とすることがさらに好ましく、４０～１５０分とすることが最も好ましい。

　溶液の濃縮前のセリウム塩の濃度は、生産性の観点から０．２ｍｏｌ／Ｌ以上である。０．２～４．０ｍｏｌ／Ｌとすることが好ましく、０．３～３．５ｍｏｌ／Ｌとすることがより好ましく、０．４～３．０ｍｏｌ／Ｌとすることがさらに好ましく、０．５～２．５ｍｏｌ／Ｌとすることが最も好ましい。

　工程Ｅにおいては、手順１に示すように、公知の方法を用いて酸化セリウム微粒子を濃縮し、任意の濃度の酸化セリウム水分散液（セリウム化合物水分散液）を得ることができる。
　その他、脱塩、加水による酸化セリウム水分散液の濃度調整、酸やアルカリ添加によるｐＨ調整等を適宜行うことができる。
　また、酸化セリウム微粒子は、水分量を調整することにより、水分散物やペースト状物の他、乾燥物にすることもできる。

　また、工程Ｅにおける濃縮は、既存の方法によりセリウム化合物水分散液を濾過することで行うことができる（手順２）。
　濾過の方法としては、公知の方法を用いることができ、例えば、自然濾過、減圧濾過、加圧濾過、遠心濾過、限外濾過、及び透析濾過等を適宜選択することができる。

　手順１の工程Ｅにおいて、酸化セリウム水分散液は、最終的なセリウム塩の濃度が好ましくは０．３～４０ｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは０．５～３５ｍｏｌ／Ｌ、さらに好ましくは１～３０ｍｏｌ／Ｌ、特に好ましくは２～２５ｍｏｌ／Ｌとなるように濃縮されることが好ましい。

　各成分の混合は、常法により行うことができ、例えば、ホモジナイザー等の撹拌装置を用いて行うことができる。

　工程Ｅにおいて得られた酸化セリウム微粒子の濾過物又は乾燥物や、酸化セリウム水分散液（セリウム化合物水分散液）は、そのまま本発明の医薬組成物として用いても良いし、後述する方法にて製剤化したものを用いても良い。

　酸化セリウム微粒子は、通常、粒子凝集を抑制させるために希薄溶液下で調製する必要があり、そのため収量生産性が低い。一方、本発明の製造方法によれば、高濃度で酸化セリウム微粒子を調製することができ、高収量で酸化セリウム微粒子を製造することができる。

　なお、酸化物系の粒子においては、酸素欠損、水和物、又は水酸化物等が混在することが多く、厳密には不定組成となることが一般的に起こり得る。本発明の医薬組成物の有効成分として、酸化セリウム微粒子を含む場合には、微粒子の組成として酸化セリウムが含まれていればよく、水酸化セリウム等の他のセリウム化合物が混合した不定組成であってもよい。

（４）医薬組成物の剤形
　本発明の医薬組成物は、経口剤であることが好ましい。
　また、本発明の医薬組成物は、剤形を問わず、錠剤、散剤、顆粒剤、チュアブル錠、カプセル剤等の固形製剤、液剤、及びシロップ剤等の液状製剤等の様々な剤形を採用することができる。
　さらには、ＯＤ錠（口腔内崩壊錠）、チュアブル錠、発泡錠、即放性錠剤、糖衣錠等の錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤等のカプセル剤、丸剤、及びトローチ剤等の固形製剤、ゼリー剤及びホイップ剤等の半固形製剤、懸濁剤、及び乳剤等の液状製剤等の剤形も採用することができる。
　特に、上述した分散剤が被覆されたセリウム化合物を含む医薬組成物は、分散剤により、セリウム化合物の反応界面積を確保しつつ、優れた再分散性を有しており、汎用性が高い。

　本発明の医薬組成物は、特に、ゼリー剤、ホイップ剤、シロップ剤、懸濁剤、又は乳剤等の半固形又は液状製剤を好適に採用することができる。

　すなわち、本発明の医薬組成物は、水を含む基剤を含む形態であることが好ましい。
　本発明の医薬組成物全量に対する水の含有量は、好ましくは１質量％以上、より好ましくは５質量％以上、さらに好ましくは１０質量％以上である。
　水の含有量を上記範囲とすることで、本発明の医薬組成物は、水なしで経口摂取した場合であっても、飲みやすい性状を有する。

　また、本発明の医薬組成物全量に対する水の含有量は、好ましくは９９質量％以下、より好ましくは９５質量％以下、さらに好ましくは９０質量％以下である。

　基剤は、水の他に、増粘剤、ゲル化剤、油脂、糖等を含むことができる。

　また、上述の半固形又は液状製剤を採用する場合、本発明の医薬組成物全量に対するセリウム化合物の含有量は、好ましくは０．００１～９５質量％、より好ましくは０．０１～９０質量％、さらに好ましくは０．０２～８５質量％である。

　上述の半固形又は液状製剤を採用する場合、本発明の医薬組成物の粘度、破断応力、又は破断歪率等の物性は、以下に示す範囲であることが好ましい。

　本発明の医薬組成物の粘度は、好ましくは１００Ｐａ・ｓ以下、より好ましくは１０Ｐａ・ｓ以下、さらに好ましくは、１Ｐａ・ｓ以下である。
　本発明において、粘度は、測定温度２５℃における粘度を示し、回転式Ｂ型粘度計（例えば、ＡＭＥＴＥＫ　ＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄのＬＶＤＶ－Ｅ）を用いて測定することができる。以下、本明細書において粘度を規定する場合、上述と同様に測定することができる。

　本発明の医薬組成物の破断応力は、好ましくは１×１０^６Ｐａ以下、より好ましくは５×１０^５Ｐａ以下、さらに好ましくは、２×１０^５Ｐａ以下である。
　本発明の医薬組成物の破断歪率は、好ましくは９５％以下、より好ましくは９０％以下、さらに好ましくは、８５％以下である。
　本発明において、破断応力及び破断歪率は、測定温度２５℃にて、クリープメータ（例えば、株式会社　山電のＲＥ２－３３０５Ｃ）を用いて測定することができる。

　医薬組成物の物性を上記範囲とすることにより、服用者、特に嚥下機能が低下した高齢者にとっても、より服用しやすい製剤とすることができる。

　半固形製剤、あるいは液状製剤は、固形製剤に比べて服用が容易であり、特に、水なしで服用可能である特長があり、服薬アドヒアランスの維持向上に大きく寄与することができる。

　また、製剤化プロセス上、粒子凝集が懸念される粉体のような乾式状態を経ることなく、有効成分であるセリウム化合物の粒子形成から製剤化に至るまでの全プロセスを湿式系で通すことで、製剤プロセスにおけるセリウム化合物粒子同士の凝集懸念を排除できるため、セリウム化合物の粒子表面である反応界面積の確保につながる。これにより、セリウム化合物の有するリンや尿毒素前駆体への吸着能、その他作用対象物質への作用を十分に発揮させることができる。

　そして、セリウム化合物の粒子形成から製剤化までの全プロセスを湿式系で通すことができることで、製造プロセスが簡素化され、医薬製剤としての性能安定性及び製造安定性にもつながることが期待できる。

　上記のように、本発明の医薬組成物は、半固形又は液状製剤とすることで、服薬アドヒアランス、リンや尿毒素前駆体等の吸着性能、その他作用対象物質への作用性能、製剤製造の観点で大きな特長を持つことになる。

　また、本発明の医薬組成物は、必要に応じて、常法により、糖衣コーティング、及び腸溶性コーティング等のコーティングが施されていても良い。
　本発明においては、腸溶性物質を配合した医薬組成物の形態とすることが好ましい。

　また、本発明の医薬組成物は、本発明の目的を達成できる範囲内で、必要に応じて、医薬品に配合可能な添加物を含んでも良い。

　本発明の医薬組成物に配合可能な任意成分として、以下の成分が例示できる。
（ａ）糖（単糖類、二糖類、オリゴ糖類、又は多糖類）
　例えば、単糖類としては、ブドウ糖、果糖もしくはガラクトース、糖アルコール、マンニトール、キシリトール、イノシトールまたはソルビトール等、二糖類としては、ショ糖、乳糖、麦芽糖またはトレハロース等、オリゴ糖類としては、上記単糖類の重合体、多糖類としては、デキストリンまたはヒドロキシエチル澱粉等が挙げられる。
　これらは、単独で用いてもよいし、２種以上を混合して用いてもよく、中でもデキストリンもしくはトレハロース、又はこれらの混合物を好ましく用いる事ができる。

（ｂ）電解質
　生体の機能や体液の電解質バランス維持のために、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、鉄、銅、マンガン、ヨウ素等が挙げられる。
　これらは、無機電解質成分として含有されていても良いし、有機電解質成分として含有されていてもよい。
　無機電解質成分としては、例えば、塩化物、硫酸化物、炭酸化物等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩類が挙げられる。
　有機電解質成分としては、有機酸、例えばクエン酸、乳酸、アミノ酸（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸など）、アルギン酸、リンゴ酸またはグルコン酸と、無機塩基、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属との塩類が挙げられる。

（ｃ）ビタミンＢ１類
　糖代謝を円滑に行わせるために、ビタミンＢ１類として、いわゆる活性型ビタミン（例えば、ビタミンＢ１硝酸塩またはフルスルチアミンなど）を使用してもよい。

（ｄ）食物繊維
　腸内細菌叢の改善、腸粘膜萎縮の抑制、便性状の改善のために、例えば、難消化性デキストリン、ポリデキストロース等の水溶性食物繊維等が挙げられる。

　本発明の医薬組成物には、本発明の目的を達成できる範囲内で、必要に応じて、上記の成分以外にも、各種の栄養素、ビタミン類、香料、着色剤、甘味剤、酸化防止剤、賦形剤、滑沢剤、流動化剤、結合剤、崩壊剤等を、単独で、又は任意の２種類以上を組み合わせて添加配合することができる。

　本発明の医薬組成物は、食間、食前、食中又は食後の何れでも服用することができる。
　特に、有効成分として酸化セリウム系を含む場合、例えば、炭酸ランタンのように、胃酸の低ｐＨによる溶解を必須として作用させるものではないため、食間や食中であっても服用することができる。また、胃酸との反応による炭酸ガスの発生やｐＨ上昇の懸念を生じることがない。そして、ｐＨによる溶解度を考慮した服用量の制限が無く、服用のタイミングにおいても制限なく有効に作用させることができる。
　吸着薬服用者の４０％程度に飲み忘れがあるとの調査結果があるが、本発明のセリウム化合物を含む医薬組成物の場合には、追って服用することにより、胃以外の消化管内でのリン等の吸着も期待でき、服用時期に左右されることなく、セリウム化合物が有効成分としての効果を発揮することができる。

（５）医薬組成物の用途

　上述のセリウム化合物を含む本発明の医薬組成物は、血清クレアチニン（ＣＲＥ）及び／又は血中尿素窒素（ＢＵＮ）の測定値を低減する効果、又は前記測定値の上昇を抑制する効果を有する。
　すなわち、本発明の医薬組成物は、腎疾患治療薬として使用することができる。また、本発明の医薬組成物は、血清クレアチニン（ＣＲＥ）値及び／又は血中尿素窒素（ＢＵＮ）値の低減又は上昇の抑制のために用いることができる。

　なお、本発明において、腎疾患とは、慢性腎臓病、急性腎障害、慢性腎不全等により、腎機能が低下している状態を示す。また、本発明における腎疾患とは、単に腎臓の機能低下に係る疾患のみを示すのではなく、腎機能の低下により副次的に引き起こされる他臓器の疾患も含むものとする。他臓器の疾患としては、尿毒素によって引き起こされる各種疾患、例えば、心臓、血管系等の疾患が挙げられる。
　そして、本発明における腎疾患の治療とは、腎機能の低下を抑制及び／又は予防すること、腎機能を維持すること、腎機能を回復又は改善させること、腎機能の低下に伴う疾患の予防、抑制、改善又は治療をすること等の、腎疾患により引き起こされるあらゆる不調に対する治療を含む。

　また、上述のセリウム化合物は、腎疾患において体内に蓄積する物質を低減する作用を有する。すなわち、本発明の医薬組成物は、尿毒素又はその前駆体の低減剤である。
　その機序として、上述のセリウム化合物は、腎疾患において体内に蓄積する物質に対する吸着能を有することが分かっている。

　本発明において、腎疾患において体内に蓄積する物質とは、尿毒症症状を引き起こす物質（尿毒素、ｕｒｅｍｉｃ　ｔｏｘｉｎ）、及び／又は尿毒素前駆体のことを指す。セリウム化合物が吸着能を発揮する物質としては、トリプトファン、キヌレニン、セロトニン、トリプタン、インドール類（インドール酢酸、インドールプロピオン酸、インドール乳酸、インドール等）、チロシン、ｐ－クレゾール、フェノール、ホスファチジルコリン、カルニチン、トリメチルアミン（ＴＭＡ）等の尿毒素の前駆体が好適に挙げられる。
　尿毒素前駆体への吸着能を有することで、本発明の医薬組成物は、体内の尿毒素前駆体を体外へ排出することで、結果的に体内の尿毒素の残存量も低減させることができる。すなわち、本発明の医薬組成物は、尿毒素前駆体の吸着剤とすることができる。

　ただし、本発明の医薬組成物が尿毒素又はその前駆体を低減する作用機序は、上記に限定されない。すなわち、セリウム化合物が、尿毒素又はその前駆体の生成の抑制に関与するものであっても良い。

　このような作用機序としては、例えば、セリウム化合物が、尿毒素又はその前駆体の分解や無害化等に作用する形態が挙げられる。その対象となる尿毒素又はその前駆体としては、トリプトファン、キヌレニン、セロトニン、トリプタン、インドール類（インドール酢酸、インドールプロピオン酸、インドール乳酸、インドール等）、チロシン、ｐ－クレゾール、フェノール、ホスファチジルコリン、カルニチン、トリメチルアミン（ＴＭＡ）、インドキシル硫酸、ｐ－クレジル硫酸、フェニル硫酸、及びトリメチルアミン－Ｎ－オキシド（ＴＭＡＯ）等が挙げられる。

　セリウム化合物が、食物由来成分を尿毒素前駆体又は尿毒素へ代謝する酵素の活性低減（酵素阻害）に作用してもよい。その対象となる酵素としては、トリプトファン　２，３－ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）、トリプトファン水酸化酵素（ＴＰＨ）、芳香族Ｌ－アミノ酸脱炭酸酵素（ＡＡＤＣ）、トリプトファナーゼ、チロシンフェノールリアーゼ（β－チロシナーゼ）、及びトリメチルアミンリアーゼ等が挙げられる。

　本発明の医薬組成物は、リン吸着能を有し、血清リン（ＩＰ）値の測定値を低減する効果、又は前記測定値の上昇を抑制する効果を有する。
　すなわち、本発明の医薬組成物は、血清リン（ＩＰ）値の低減又は上昇の抑制剤とすることができ、リン吸着剤とすることもできる。

　上記効果を有する本発明の医薬組成物は、摂食による各種成分の過剰吸収、リンの過剰摂取等に起因する種々の疾患、例えば、高リン血症、腎不全、及び骨粗鬆症等の予防または治療用として用いることができる。

　また、本発明の医薬組成物は、投与により血中のアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の値を上昇させないといった効果を有する。すなわち、本発明の医薬組成物は、従来の炭酸ランタンを含む吸着剤等と異なり、服薬により肝機能の低下を誘引しないという特徴を有する。

　また、本発明の一実施形態として、腎疾患治療薬の製造における、セリウム化合物の使用が挙げられる。さらには、リン吸着剤の製造におけるセリウム化合物の使用、血清クレアチニン（ＣＲＥ）値及び／又は血中尿素窒素（ＢＵＮ）値の低減又は上昇を抑制するための医薬組成物の製造におけるセリウム化合物の使用の形態とすることができる。

　また、本発明の一実施形態として、腎疾患治療のための有効成分としてのセリウム化合物の使用が挙げられる。さらには、リン吸着のための有効成分としてのセリウム化合物の使用、血清クレアチニン（ＣＲＥ）値及び／又は血中尿素窒素（ＢＵＮ）値の低減又は上昇の抑制するための有効成分としてのセリウム化合物の使用の形態とすることができる。

　また、本発明の一実施形態として、腎疾患治療に用いるための、セリウム化合物が挙げられる。さらには、リン吸着に用いるためのセリウム化合物、血清クレアチニン（ＣＲＥ）値及び／又は血中尿素窒素（ＢＵＮ）値の低減又は上昇を抑制するためのセリウム化合物の形態とすることができる。

　また、本発明の一実施形態として、セリウム化合物を、腎疾患の治療が必要な対象に投与することを含む、腎疾患の治療方法が挙げられる。さらには、セリウム化合物を血清リン（ＩＰ）値の低減又は上昇の抑制の治療が必要な対象に投与することを含む腎疾患の治療方法、セリウム化合物を血清クレアチニン（ＣＲＥ）値、及び／又は血中尿素窒素（ＢＵＮ）値の低減又は上昇の抑制の治療が必要な対象に投与することを含む腎疾患の治療方法の形態とすることができる。

　また、本発明の医薬組成物は、血液透析用組成物の形態で用いることも可能である。血液透析用組成物としては、透析液、及びカラムに充填する充填材が例示できる。

　透析液としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、クロール、炭酸水素、ブドウ糖等を含む一般の透析液に対して、上述したセリウム化合物を配合する形態が例示できる。

　充填材としては、薬学的に許容される担体に、セリウム化合物を担持した形態が例示できる。担体としては、セルロース、ジェランガム、硫酸化ジェラン、デキストラン、キトサン、及び酢酸セルロース等の多糖類、ゼラチン、コラーゲン、及びエラスチン等のタンパク質、ポリスチレン、ポリアクリル酸、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、及びポリエチレン等の樹脂等が例示できる。

　本発明の医薬組成物は、セリウム化合物水分散液を、セリウム化合物が水溶液に分散した状態で、任意の剤形に製剤化する形態であることが好ましい。

　このように、製剤化プロセス上、粒子凝集が懸念される粉体のような乾式状態を経ることなく、有効成分であるセリウム化合物の粒子形成から製剤化に至るまでの全プロセスを湿式系で通すことができるので、製剤プロセスにおけるセリウム化合物粒子同士の凝集懸念を排除できる。また、粒子凝集が抑制されることで粒子表面である反応界面積の確保につながり、リンや尿毒素前駆体への吸着能、その他作用対象物質への作用性能を最も有効に発揮させることができる。

　そして、セリウム化合物の粒子形成から製剤化までの全プロセスを湿式系で通すことができることで、製造プロセスが簡素化され、医薬製剤としての性能安定性及び製造安定性にもつながることが期待できる。

　続いて、本発明の医薬組成物の好ましい形態である、１．ゼリー剤、及び、２．腸溶性医薬組成物について、詳細に説明する。

＜１．ゼリー剤＞
　以下、本発明の医薬組成物の一態様である、有効成分として酸化セリウム粒子を含むゼリー剤の製造方法について説明を加える。

　例えば、ゼリー状の形態（ゼリー剤）とするためには、通常、ゲル化剤が用いられる。ゲル化剤としては、薬学上許容でき、本発明の効果を妨げない範囲で、上述したセリウム化合物水分散液を必要な程度にゲル化して半固体状にすることができるものであれば、特に制限されない。例えば、ゼラチン、カラギナン、ペクチン、アラビアガム、キサンタンガム、ジェランガム、寒天、トラガントガム、タマリンドシードガム、グアーガム、ローカストビーンガム、澱粉、プルラン、キトサン、タラガム、アルギン酸またはその塩、グルコマンナン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、ポリアクリル酸ナトリウム等を挙げることができる。

　これらの何れか一種以上を使用することができる。また、高分子多糖類にはゲル状態を形成する適正ｐＨが存在するため、例えば、ｐＨ５～８において安定してゲル状態を維持させるために、ローカストビーンガムとキサンタンガムの併用、ローカストビーンガムとカラギナンの併用、又はそれらに加えて寒天を用いる等、適宜組み合せて使用することも好ましく行われる。

　ゼリー剤の調製方法は特に制限されるものではなく、全ての成分を同時に混合してもよく、また何れかの成分を別個に混合して調製された混合物に、他の成分または他の成分の混合物を添加混合して調製してもよい。
　また、各成分の混合操作は、常温下に実施することもでき、また加温下に実施することもできる。

　ゲル化剤は、セリウム化合物の粒子の形成から製剤化のあらゆる時期に使用することができる。保護コロイド能を有する場合、製造条件を調整することにより、セリウム化合物の粒子形成において分散剤として使用することも可能である。

　ゲル化剤の含有量は、用いるゲル化剤、セリウム化合物水分散液のｐＨなどにより異なるが、通常、０．０１～１０質量％の範囲内であり、０．０２～８質量％の範囲内が好ましく、０．０３～６質量％の範囲内がより好ましい。ゲル化剤の含有量が０．０１質量％より少ないと、ゲル化が不十分となる懸念があり、１０質量％より多いと硬くなりすぎて服用しにくくなる懸念がある。

　また、ゼリー剤は、低粘度で、さらっとした口当たりで、摂取しやすい粘度であることが好ましい。具体的には、ゼリー剤の粘度が、好ましくは１００Ｐａ・ｓ以下、より好ましくは１０Ｐａ・ｓ以下、さらに好ましくは、１Ｐａ・ｓ以下である。

＜２．腸溶性医薬組成物＞
　続いて、腸溶性物質を配合した医薬組成物（以下、腸溶性医薬組成物ともいう）について、説明を加える。

　本発明で用いる腸溶性物質の種類は、本発明の効果を妨げない範囲で、目的の効果を持つものであれば特に限定されないが、具体的には、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、セルロースアセテートサクシネート（ＣＡＳ）、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート（ＨＰＭＣＡＴ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、エチルセルロース、ポリビニルアセテートフタレート、酢酸ビニル－無水マレイン酸コポリマー、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアクリレートとポリメタクリレートのコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、スチレン－マレイン酸コポリマー（ＳＭＡ）、セラック等を挙げることができる。

　腸溶性医薬組成物は、有効成分であるセリウム化合物が作用対象物質以外に作用するのを抑制するように、セリウム化合物を腸溶性物質で被覆又は内包するか、腸溶性物質をセリウム化合物の周囲に分散させることで得ることができる。具体的な製造方法としては、セリウム化合物を腸溶性物質で被覆又は内包する方法、固形製剤を腸溶性物質で被覆又は内包する方法が挙げられる。

　セリウム化合物を腸溶性物質で被覆又は内包する場合、被覆又は内包する方法は特に限定されず、公知の技術を用いて行うことができる。
　ここで、被覆とは、セリウム化合物の周囲が腸溶性物質で覆われた状態を示し、内包とは、セリウム化合物が腸溶性物質に包含された状態を示す。セリウム化合物を腸溶性物質で被覆又は内包する場合、セリウム化合物をセリウム化合物水分散液の状態で腸溶性物質に被覆又は内包する形態とすることが好ましい。
　本明細書において、このように腸溶性物質により被覆又は内包されたセリウム化合物を、以下、腸溶性セリウム化合物ともいう。

　被覆又は内包後のセリウム化合物を用いて、既存の方法により、各種固形製剤、半固形製剤、液状製剤等に製剤化することができる。
　本発明では、特に、腸溶性セリウム化合物を含む半固形又は液状製剤とすることが好ましい。

　半固形又は液状製剤とする場合、半固形又は液状製剤の性状（剤形）は特に限定されないが、好ましくは、ゼリー剤及びホイップ剤等の半固形製剤、シロップ剤、懸濁剤、及び乳剤等の液状製剤等が挙げられる。

　半固形又は液状製剤とする場合、腸溶性セリウム化合物と、必要に応じて各種添加剤を加えた溶液を混合することで、腸溶性医薬組成物を得ることができる。
　具体的には、各種添加剤を加えた溶液中に腸溶性セリウム化合物を添加混合すること、逆に、腸溶性セリウム化合物の溶液中に各種添加剤を添加混合すること、又は、それぞれを同時に添加混合することにより、腸溶性医薬組成物を得ることができる。

　なお、腸溶性物質の混合は、セリウム化合物の粒子の形成から製剤化のあらゆる時期に使用することができる。保護コロイド能を有する腸溶性物質を使用する場合、製造条件を調整することにより、セリウム化合物の粒子形成において分散剤として使用することも可能である。

　半固形又は液状製剤の作製時、腸溶性セリウム化合物を混合するときの温度、添加混合速度、混合時間、撹拌混合力等の条件については特に制限はなく、本発明の効果を妨げない範囲で調整することができる。

　撹拌は、常法により行うことができ、例えば、ホモジナイザー等の撹拌装置を用いることが好ましい。

　半固形又は液状製剤中の剤形とした腸溶性医薬組成物は、そのまま半固形又は液状製剤として用いることもでき、得られた半固形又は液状の腸溶性医薬組成物をさらにカプセル等に内包させた製剤へ加工した上で用いることもできる。

　固形製剤を腸溶性物質で被覆又は内包する場合、被覆又は内包する固形製剤の性状（剤形）は、特に限定されるものではなく、錠剤（ＯＤ錠（口腔内崩壊錠）、チュアブル錠、発泡錠、即放性錠剤、糖衣錠等を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（硬カプセル剤、軟カプセル剤等を含む）、丸剤、及びトローチ剤等が挙げられる。

　腸溶性物質による固形製剤の被覆又は内包は、既存のコーティング装置を用いて行うことができる。コーティング装置としては、例えば、パンコーティング装置、ドラムタイプコーティング装置、流動層コーティング装置、撹拌流動コーティング装置、転動流動コーティング装置等が挙げられる。スプレー装置としては、エアースプレー、エアレススプレー、３流体スプレー等を用いることができる。
　腸溶性物質をコーティング装置に送液する際の温度は、任意に設定することが可能であるが、０～５０℃であることが好ましく、２～４０℃であることがより好ましく、５～３０℃であることがさらに好ましい。

　被覆又は内包後は、乾燥させ、水を除去することができれば特に処理方法は制限されない。例えば、コーティング装置内又はコーティング装置から取り出した後に、加熱又は風乾等を行うことができる。乾燥温度は、１５～９５℃とすることができる。

　腸溶性物質の含有量は、被覆、内包する組成物の剤形、大きさや量、添加剤の種類や量によって異なり、適宜調節することが可能である。好ましい形態としては、腸溶性医薬組成物（完成製剤）全量に対する腸溶性物質の含有量は、０．００１～９９％であることが好ましく、０．００５～９５％であることがより好ましく、０．０１～９０％であることがさらに好ましい。
　腸溶性物質を上記含有量とすることで、セリウム化合物からの腸溶性物質の溶解、脱離の速度を好ましく調整することができる。

　セリウム化合物に対する腸溶性物質の含有量の質量比は、好ましくは１：０．００１～１：１０００、より好ましくは１：０．００２～１：１００、さらに好ましくは１：０．００３～１：１０である。
　上記質量比とすることで、セリウム化合物からの腸溶性物質の溶解、脱離の速度を好ましく調整することができる。

　腸溶性物質は、既定のｐＨとなった場合に溶解する性質を有し、ｐＨ依存的に被覆又は内包された有効成分を脱離することができる。本実施形態では、有効成分であるセリウム化合物の周囲、特には、被吸着物の吸着する吸着サイトを腸溶性物質で被覆又は内包することにより、又は、腸溶性物質をセリウム化合物の周囲に分散させることで、腸溶性医薬組成物の服用後、消化管内、特に小腸までの間で目的外の被吸着物との反応を抑制し、特に大腸においてセリウム化合物の効果を発揮させることができる。

　腸溶性物質を含有する腸溶性医薬組成物は、低ｐＨ値を維持する胃では、分解失活せずに不溶性である。一方で、腸溶性物質は約５．０～６．５以上のｐＨで溶解する。すなわち、本発明の腸溶性医薬組成物であれば、特に大腸内でセリウム化合物を放出することができ、消化管内、特に小腸までの間でリンを過剰に吸着する懸念が無く、低リン血症を引き起こすことなく使用することができる。

　上記の特徴を有する腸溶性医薬組成物は、血清リン濃度を抑制する必要のない患者、例えば、慢性腎臓病のステージ１～２の患者に対しても適用することができる。

　また、上記の特徴を有する腸溶性医薬組成物は、主として大腸で効果を発揮することから、腸内に存在する過剰な尿毒素又はその前駆体を被吸着物等の作用対象物質とすることができる。

［実施例１］
＜粒子１の調製（本発明）＞
　撹拌機を備えた反応容器に、水１３４．６９ｇ、塩化セリウム七水和物（ニッキ株式会社）６５．６６ｇ、分散剤として酢酸ナトリウム（富士フイルム和光純薬株式会社）１．２２ｇを入れ、セリウム溶液濃度１．１ｍｏｌ／Ｌの溶液温度を２０℃に撹拌保持した。
　この溶液に３５．４質量％の過酸化水素水（関東化学株式会社）４．１９ｇを添加して５分間撹拌保持した。
　更に４ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液（富士フイルム和光純薬株式会社）９４．６７ｇを添加して５分間撹拌保持した。
　そして溶液を１０分かけて５０℃に昇温して、１２０分間の撹拌を維持した後、室温まで降温させた。
　なお、最終的な溶液のセリウム濃度は０．７ｍｏｌ／Ｌであった。
　その後、反応溶液を濾過して、酸化セリウム濃度が１１．９質量％の水分散液とした。

　得られた粒子を透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）で観察を行ったところ、平均粒子サイズは４．０ｎｍであった。
　粒子１の透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）写真を図１に記す。

＜粒子２～６の調製（本発明）、粒子７の調製（比較例）＞
　粒子１の調製において、酢酸ナトリウム１．２２ｇを表１に記した分散剤に変更することにより、粒子２～６を調製した。
　また、特開昭６１－４５２９の実施例１を参考に、粒子７を調製した。
　具体的には、撹拌機を備えた反応容器に、水１５０．００ｇ、塩化セリウム七水和物６．００ｇを入れ、溶液の温度を２０℃に撹拌保持した。
　この溶液に、水４８．４５ｇと３５．０質量％の過酸化水素水１．５５ｇをあらかじめ混合した過酸化水素水を添加して３０分間撹拌保持した。
　更に２９．１質量％アンモニア水を添加してｐＨ１０に調整した。
そして溶液を２０分かけて８５℃に昇温して、１２時間の撹拌を維持した後、室温まで降温させた。
　なお、最終的な溶液のセリウム濃度は０．１ｍｏｌ／Ｌ未満であった。
その後、反応溶液を濾過して水洗・濾過し、５０℃で乾燥させた。
　粒子２～７の平均粒子サイズを、表１に示した。

　表１に示す通り、分散剤の存在下でセリウム化合物粒子を形成することで、粒子サイズを小さくすることができた。

［実施例２］＜リン吸着実験＞
［実施例２－１］
　ｐＨ１．０及びｐＨ７．０の３ｍｍｏｌ／Ｌリン酸水溶液を調製した。ｐＨの調整には塩酸を用いた。
　これらの水溶液に、４３ｎｍの粒子サイズの市販の酸化セリウム粒子（ソルベイ・スペシャルケム・ジャパン株式会社）を任意量添加した。
　これらの各分散液を恒温槽にて３８℃で１時間の保温撹拌を行った。
　同様に、７９ｎｍ、１４４ｎｍ、２０９ｎｍの粒子サイズの酸化セリウム粒子についても、任意量を添加し、これらの各分散液を恒温槽にて３８℃で１時間の保温撹拌を行った。
　その後、それぞれの溶液について、遠心分離（１０，０００×ｇ、５分）で固液分離を行い、上澄を回収した。
　回収した上澄に残留するリン酸の濃度評価方法として、モリブテンブルーとマカライトグリーンを含む市販のリン酸検出試薬（商品名　ＰｉＢｌｕｅ　Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　Ａｓｓａｙ　Ｋｉｔ；ＰＯＰＢ－５００、バイオアッセイシステムス社）を用いた比色定量を行った。結果を図２～４に示す。

　図２及び図３に示した結果から、平均粒子サイズが小さいほど、リン酸に対する吸着能が高いことが判る。よって、粒子径が小さいため、粒子総表面積が大きくなるセリウム化合物微粒子を用いることで、リン吸着能が高い医薬組成物を得ることができると示された。
　また、図４より、粒子径が小さいほどｐＨの依存性が小さいことも判った。

［実施例２－２］
　ｐＨ７．０の３ｍｍｏｌ／Ｌのリン酸水溶液を調製した。ｐＨ調整には、Ｂｉｓ－Ｔｒｉｓ・塩酸緩衝液を用いた。（リン酸、塩化ナトリウム；富士フイルム和光純薬株式会社、Ｂｉｓ－Ｔｒｉｓ；同仁化学研究所）
　これらの水溶液に、粒子１を任意量で添加した。
　これらの各分散液を、恒温槽にて３８℃で１時間の保温撹拌を行った。
　同様に、粒子７についても、任意量を添加し、これらの各分散液を恒温槽にて３８℃で１時間の保温撹拌を行った。
　その後、それぞれの溶液について、遠心分離（１０，０００×ｇ、５分）で固液分離を行い、上澄を回収した。
　回収した上澄に残留するリン酸の濃度評価方法として、モリブテンブルーとマカライトグリーンを含む市販のリン酸検出試薬（商品名：ＰｉＢｌｕｅ　Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　Ａｓｓａｙ　Ｋｉｔ；ＰＯＰＢ－５００、バイオアッセイシステムス社）を用いた比色定量を行った。結果を図５に示す。

　３ｍｍｏｌのリン酸をすべて吸着するのに必要な酸化セリウム量は、粒子１で１．９ｇ、粒子７で２８．５ｇであった（図５）。
　分散剤を使用している粒子１のリン吸着能は、分散剤を使用していない粒子７のそれに対して明らかに高いことが判った。

［実施例２－３］
　ｐＨ２．５及びｐＨ７．０の３ｍｍｏｌ／Ｌリン酸水溶液を調製した。ｐＨ調整には、Ｂｉｓ－Ｔｒｉｓ・塩酸緩衝液及びグリシン－塩酸緩衝液を用いた（リン酸、塩化ナトリウム、グリシン；富士フイルム和光純薬株式会社、Ｂｉｓ－Ｔｒｉｓ；同仁化学研究所）。
　これらの水溶液に、粒子１を任意量で添加した。
　これらの各分散液を恒温槽にて３８℃で１時間の保温撹拌を行った。
　同様に、市販の炭酸ランタン試薬（ニッキ株式会社）についても、任意量を添加し、これらの各分散液を恒温槽にて３８℃で１時間の保温撹拌を行った。
　この時、炭酸ランタン試薬を添加したｐＨ２．５の溶液においては気泡が認められ、ガスが発生したことを確認した。一方、粒子１の場合には気泡の生成は起こらなかった。
　その後、それぞれの溶液について、遠心分離（１０，０００×ｇ、５分）で固液分離を行い、上澄を回収した。
　回収した上澄に残留するリン酸の濃度評価方法として、モリブテンブルーとマカライトグリーンを含む市販のリン酸検出試薬（商品名　ＰｉＢｌｕｅ　Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　Ａｓｓａｙ　Ｋｉｔ；ＰＯＰＢ－５００）を用いた比色定量を行った。

　その結果、３ｍｍｏｌのリン酸すべてを吸着させるのに必要な粒子の質量は、粒子１ではｐＨ２．５のとき１．４５ｇ、ｐＨ７．０のときに１．８７ｇ、炭酸ランタンではｐＨ２．５のとき１．１５ｇ、ｐＨ７．０のときに５．９５ｇとなった。
　３ｍｍｏｌのリン酸すべてを吸着させるのに必要な粒子質量の逆数を取り、リン吸着能として表したものを図６に示す。

　本発明に係る酸化セリウム微粒子である粒子１のリン吸着能は、炭酸ランタンの７９％であるものの、逆に、２１％分の質量を増量することで炭酸ランタンと同等のリン吸着量にできることを意味している。一方、中性域では、粒子１のリン吸着能は炭酸ランタンの３１８％と、極めて優れた吸着能を有していた。これらの結果から、本発明のセリウム化合物を含むリン吸着剤（医薬組成物）は、ｐＨ依存性が小さいことから、総合的に優れたリン吸着能を有することが解る。
　つまり、本発明のリン吸着剤（医薬組成物）は、特に、中性ｐＨ域で大きなリン吸着能をもつため、消化管中のｐＨ環境に左右されず、例えば、服用のタイミングを計る必要が無い利点を有することを示している。

［実施例３］
　水８．９３３ｇに塩化セリウム七水和物（ニッキ株式会社）０．０６７ｇ、カゼインホスホペプチド（富士フイルム和光純薬株式会社）１．０００ｇを入れ、水溶液の温度を２５℃で１時間撹拌保持した（水溶液Ａ）。
　水８．９６９ｇに実施例１の粒子１を固形分で０．０３２ｇ、カゼインホスホペプチド１．０００ｇを入れ、水溶液の温度を２５℃で１時間撹拌保持した（水溶液Ｂ）。
　その後、遠心分離（１０，０００×ｇ、５分）で固液分離を行い、上澄を回収した。
　そして、水溶液Ａ及びＢの各上澄について、分光光度計を用いてＣｅ^３＋に相当する吸収スペクトルを測定した。
　なお、塩化セリウム七水和物水溶液及びカゼインホスホペプチド水溶液を調製し、検量線を作成して測定値の補正に用いた。

　その結果、カゼインホスホペプチドが無い場合の同モル濃度の塩化セリウム七水和物水溶液の吸収スペクトル強度を１とすると、水溶液Ａ及びＢの強度比率は、０．２７及びほぼゼロと換算された。
　この結果から、水溶液Ａのカゼインホスホペプチドの存在下では、フリーのセリウムイオンの７３％は錯体化したために検出されなかったと推測される。一方、水溶液Ｂの酸化セリウム微粒子の場合には変化は認められなかったことになる。
　よって、カゼインホスホペプチドと金属イオンが共存すると、反応することにより錯体を形成する可能性が示唆された。
　金属イオンを経る場合、カゼインホスホペプチドと金属錯体を形成することで腸管吸収される懸念が生じるが、本発明のように不溶性微粒子の場合ではその懸念がないことが示唆された。

［実施例４］＜尿毒素前駆体の吸着実験＞
　以下の手順で、セリウム化合物水分散液を調製した。
（１）撹拌機を備えた反応容器に、水１３４．６９ｇ、塩化セリウム七水和物（ニッキ株式会社）６５．６６ｇ、分散剤として酢酸ナトリウム（富士フイルム和光純薬株式会社）１．２２ｇを入れ、セリウム溶液濃度１．１５ｍｏｌ／Ｌの溶液温度を２０℃に撹拌保持した。
（２）この溶液に、３５．４質量％の過酸化水素水（関東化学株式会社）４．１９ｇを添加して５分間撹拌保持した。
（３）更に、４ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液（富士フイルム和光純薬株式会社）１００．６８ｇを添加して５分間撹拌保持した。
（４）そして、溶液を１０分かけて５０℃に昇温して、９０分間の撹拌を維持した後、室温まで降温し、粒子調製を行った。
　なお、このときの溶液のセリウム濃度は０．７２ｍｏｌ／Ｌであった。
（５）得られた酸化セリウム水分散液に、水２７５．８ｇを、続いて、１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液（富士フイルム和光純薬株式会社）３０．７ｇを添加して撹拌した後、静置・沈殿させた。その後、上澄３１２．５ｇを除去し、酸化セリウム濃度が１０．０質量％の水分散液（セリウム化合物水分散液）とした。

　以下に吸着実験用のサンプル調製について記載する。
　調製した酸化セリウム水分散液（固形分濃度：１０質量％）に水を加えて、酸化セリウム濃度を１０ｇ／Ｌに調整した。
　また、Ｌ－トリプトファン（富士フイルム和光純薬株式会社）、インドール酢酸（シグマ　アルドリッチ社）、インドール乳酸（富士フイルム和光純薬株式会社）、及びインドール（富士フイルム和光純薬株式会社）の各添加物について、濃度１．０ｍｍｏｌ／Ｌの添加物水溶液を調製した。

　そして、ポリプロピレン製１５ｍＬ遠沈管に、１０ｇ／Ｌの酸化セリウム水分散液０．５ｍＬを秤量し、水４．０ｍＬを添加して、撹拌混合した。続いて、Ｌ－トリプトファン水溶液０．５ｍＬを添加して、撹拌混合した。
　同様に、インドール酢酸、インドール乳酸、及びインドール水溶液をそれぞれ添加したサンプルについても調製した。
　また、酸化セリウム水分散液のみのサンプルを補正用サンプルとして準備し、各添加物水溶液のみのサンプルを吸着前（未吸着）の基準サンプルとして準備した。

　調製したこれらの各混合液を、３８℃に設定した恒温槽内で保温した。１時間後、恒温槽から各サンプルを取り出して、遠心分離（１０，０００×ｇ、５分）を行い、それぞれの上澄サンプルを回収した。

　回収した各上澄サンプルについて、分光光度計ＭｕｌｔｉＳｐｅｃ－１５００（株式会社　島津製作所）で吸光度を測定した。
　なお、Ｌ－トリプトファン、インドール酢酸、インドール乳酸、及びインドールの各添加物水溶液は、２８０ｎｍ付近に、その構造に由来する吸収ピークを有する。一方、酸化セリウム水分散液もこの近傍に吸収を有するため、その影響を除外するために、酸化セリウム水分散液のみの補正用サンプルで補正を行った。また、各添加物水溶液のみのサンプルを、吸着前（未吸着）の基準とした。

　吸着前（未吸着）の基準サンプルの吸光度を１００％とし、酸化セリウムを添加混合した上澄サンプルの吸光度の差を、各添加物が酸化セリウムに吸着した吸着率とした。その結果を図７に示す。

Ｌ－トリプトファン、インドール酢酸、インドール乳酸、及びインドールの何れの各添加物も、酸化セリウム粒子に吸着することが判った。また、吸着量は、Ｌ－トリプトファン、インドール酢酸及びインドール乳酸、インドールの順に大きくなり、インドール酢酸とインドール乳酸は同等であった。

　以上の結果から、本発明のセリウム化合物を有効成分とする医薬組成物は、腎機能低下の原因の一つともいわれる尿毒素の前駆体であるインドール等を吸着することが示され、腎機能の補助、維持又は改善に有効であることが示された。

［実施例５］＜動物実験＞
　実施例５で用いた動物実験用の材料、飼料、及び機器等を以下に記す。
・ラット（日本エスエルシー株式会社）
　Ｓｌｃ：Ｗｉｓｔａｒラットの腎臓５／６摘出動物
　（１）３週齢で生産所から日本エスエルシー株式会社バイオテクニカルセンターへ移動
　（２）４週齢で左腎臓を２／３摘出
　（３）５週齢で右腎臓を全摘出
　（４）６週齢で納品
・粉末飼料（株式会社フナバシファーム）
　ＡＩＮ－９３Ｇ改変粉末飼料（タンパク源を大豆タンパクに置換）
・飼料調製用撹拌機（ボッシュ株式会社）
　コンパクトキッチンマシンＭＵＭ４４１５ＪＰ
・水又はお湯
　浄水器に通してからポットで煮沸したものを使用
・動物実験用飼料ラボＭＲストック（日本農産工業株式会社）
・炭酸ランタン（ニッキ株式会社）
　炭酸ランタン粉末（Ｌａ_２（ＣＯ_３）_３・１２．７Ｈ_２Ｏ；Ｌｏｔ　Ｎｏ．２００８０１）
・動物実験用翼付採血針
　ＣＬ－４５９７（日本クレア株式会社）

　実施例４と同様の手順で、セリウム化合物水分散液を調製した。

　以下の手順で、本発明の餌の調製を行った。
（１）粉末飼料２５０ｇを秤量し、キッチンマシンで撹拌した。
（２）調製した酸化セリウム水分散液（固形分濃度：１０質量％）３２．７ｇを、撹拌中の粉末飼料に少量ずつ添加し、３分間キッチンマシンで撹拌した後に、壁面についたエサを一度かき落としてから、再度、３分間撹拌した。続けて、約１１０ｍＬのお湯を添加した。
（３）一度手でまとめた後、更に均一になるまでキッチンマシンでこねた。
（４）こねた餌を、直径１ｃｍ、長さ２．５ｃｍ程度の円柱形に成形した。
（５）成形した餌を、室温、扇風機下、又は３８℃インキュベーター中で２日間乾燥させた。
（６）乾燥後、重量を測定して残留水分の割合を算出した。
（７）調製した餌は、チャック付きの袋に入れて冷蔵保存した。
上記（１）～（７）を必要量繰り返して、餌の調製を行った。

　以下の手順で、ラットの飼育を行った。
（１）５／６腎切除モデルラットの体重を計量し、３群に振り分けた。
（２）各群は、自由摂餌、自由摂水とし、餌は飼育ＭＲストックで順化させた。飼養室条件は室温２２±２℃、照明は１日１２時間点灯とした。
（３）その後、調製した特別食で自由摂餌、自由摂水として飼育した。飼養室条件は馴化時と同様に、室温２２±２℃、照明は１日１２時間点灯とした。
（４）０、７、１４、２１、２８日目は、代謝ケージで２４時間飼育した。０日目の飼育ではラボＭＲストックを、それ以降は特別食を与えて飼育し、摂餌量、摂水量、尿量、及び糞量を測定し、尿と糞をサンプリングした。
（５）代謝ケージから出して、体重測定を行い、体重測定の後に翼状針で採血を行った。採血量は約４００μＬとし、血液は室温で１時間インキュベート後、遠心分離（１，７００×ｇ、２０分）して血清を得た。
　以降、（４）代謝ケージでの飼育と（５）体重測定・採血を繰り返した。
（６）最終２８日目は、１日絶食させた後、解剖を行った。解剖は、麻酔下で開腹、下大静脈より採血して放血死させた。得られた血液を遠心分離（１，７００×ｇ、２０分）して血清を得た。放血死したラットの肝臓、腎臓、脾臓、小腸、胃を採取した。小腸、胃は切開して内容物を取り除き、ＰＢＳで２回洗浄した。ここまでを３回繰り返し、各群６匹とした。

（比較例１）
　本発明の餌の調製の（２）において、酸化セリウム水分散液を添加せず、つまり何も添加せず、お湯の量を約１１０ｍＬから約１４０ｍＬに変更した以外は同様にして、比較例１の餌を調製した。

（比較例２）
　本発明の餌の調製の（２）において、酸化セリウム水分散液を添加する代わりに、炭酸ランタン粉末３．０９ｇを添加し、お湯の量を約１１０ｍＬから約１４０ｍＬに変更した以外は同様にして、比較例２の餌を調製した。

　採取した血液サンプルの分析は、オリエンタル酵母工業株式会社に依頼した。
　以下に、各試験項目の分析方法及び分析用試薬を記す。
　・血清クレアチニン（ＣＲＥ）：酵素法、Ｌタイプワコー　ＣＲＥ・Ｍ（富士フイルム和光純薬）
　・血中尿素窒素（ＢＵＮ）：ウレアーゼ－ＧＬＤＨ法、オリエンタル酵母工業株式会社製試薬（オリエンタル酵母工業株式会社）
　・血清リン（ＩＰ）：酵素法、デタミナーＬ　ＩＰ　ＩＩ（日立化成ダイアグノスティックス・システムズ）
　・アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）：ＪＳＣＣ標準化対応法、Ｌタイプワコー　ＡＬＴ・Ｊ２（富士フイルム和光純薬）
　上記４項目は、日立７１８０型自動分析装置を使用して測定された。
　なお、ＡＬＴについては、最終日に採取した血液サンプルについてのみの測定となった。

　血清クレアチニン（ＣＲＥ）、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、血清リン（ＩＰ）、及びアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）についての分析値を、それぞれ図８～１１に示す。

　何れの試験項目についても、酸化セリウムを添加した群の測定値は、無添加の比較例１の群に対して低値となっていた。すなわち、酸化セリウムを含む飼料を摂餌することにより、腎機能を示す血清クレアチニン（ＣＲＥ）及び血中尿素窒素（ＢＵＮ）、そして肝機能を示す血清ＡＬＴ（ＧＰＴ）の値が低く維持されていることが判る。

　また、炭酸ランタンを添加した比較例２の群と比較し、酸化セリウムを添加した群の測定値は、血清リン（ＩＰ）の値は同程度であった（図８）。これにより、酸化セリウムを含む本発明の医薬組成物は、リン吸着剤として、炭酸ランタンと同程度の効果を発揮することが明らかとなった。
　一方、酸化セリウムを添加した群の血清クレアチニン（ＣＲＥ）、血中尿素窒素（ＢＵＮ）の値は、増加することなく一定値を維持しているが、炭酸ランタンを添加した群の血清クレアチニン（ＣＲＥ）、血中尿素窒素（ＢＵＮ）の値は、酸化セリウムを添加した群と比してやや増加傾向にあった（図９及び１０）。

　また、酸化セリウムを添加した群は、血清ＡＬＴ（ＧＰＴ）の値が未添加の群と同程度であるのに対し、炭酸ランタンを添加した群は、血清ＡＬＴ（ＧＰＴ）の値が未添加の群と比して顕著に増加していた（図１１）。

　以上の結果から、セリウム化合物を有効成分とする本発明の医薬組成物は、腎機能の補助、維持又は改善に有効であるばかりでなく、従来のリン吸着剤である炭酸ランタンを服薬した場合に見られる肝機能の悪化を引き起こさないことが分かる。

［実施例６］
　続いて、以下の手順で、本発明のセリウム化合物を含むゼリー剤を２種調製した。
＜実施例６－１＞ゲル化剤：ゼラチン
（１）上記のセリウム化合物水分散液の調製において、（５）に記載した上澄除去量を変更することにより、酸化セリウム濃度が１８．０質量％の水分散液を調製した。
（２）撹拌する酸化セリウム水分散液１００．０ｇに、ゼラチン（富士フイルム和光純薬株式会社）２．０ｇを少量ずつ添加し、十分に混合して、ゼリー剤Ａを得た。

＜実施例６－２＞ゲル化剤：寒天
（１）上記のセリウム化合物水分散液の調製において、（５）に記載した上澄除去量を変更することにより、酸化セリウム濃度が１８．０質量％の水分散液を調製した。
（２）撹拌する水１００．０ｇに、寒天粉末（富士フイルム和光純薬株式会社）１．４ｇを少量ずつ添加し、加熱溶解した後、降温した。
（３）撹拌する酸化セリウム水分散液１００．０ｇに、５０℃の寒天水溶液５０．７ｇを混合・撹拌して、室温まで降温し、ゼリー剤Ｂを得た。

　調製したゼリー剤Ａ及びゼリー剤Ｂについて、口に含んで服用感の評価を行った。なお、１回分の服用量を酸化セリウム０．６６ｇ分と仮定し、ゼリー剤Ａは３．７ｇ、そしてゼリー剤Ｂは５．５ｇと設定した。

　ゼリー剤のみを口に含むと、ゼリー剤Ａ及びＢの何れにおいても、無味無臭で、苦味、刺激感やザラツキ等はなく、また口内の唾液が急激に吸い取られることもないことを確認できた。吐き出した後の口残りの感じを含めると、噛み砕く必要なく、水なしでそのまま飲み込むことが容易である感触を得た。

　炭酸ランタン製剤のＯＤ錠を口に含んだ場合、口内の唾液が急激に吸い取られ、実質的に水なしで服用するのが困難であった。したがって、本発明の一態様であるゼリー剤は、比較例の炭酸ランタン製剤のＯＤ錠と比して明らかに服用しやすいことが判った。

　本発明は、腎疾患、及びこれに伴う副次的な疾患の治療、予防、及び／又は悪化抑制のために用いることができる。

 

Claims (18)

1. 　セリウム化合物を有効成分として含む、医薬組成物。
2. 　腎疾患治療のための、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 　リン吸着剤である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
4. 　尿毒素前駆体の吸着剤である、請求項１～３の何れか一項に記載の医薬組成物。
5. 　血清クレアチニン（ＣＲＥ）値の低減、又は上昇の抑制のために用いる、請求項１～４の何れか一項に記載の医薬組成物。
6. 　血中尿素窒素（ＢＵＮ）値の低減、又は上昇の抑制のために用いる、請求項１～５の何れか一項に記載の医薬組成物。
7. 　前記セリウム化合物が、分散剤に被覆されてなる、請求項１～６の何れか一項に記載の医薬組成物。
8. 　前記分散剤が、カルボキシ基、及び／又はカルボキシレート基を有する分散剤である、請求項７に記載の医薬組成物。
9. 　前記分散剤が、脂肪酸、ポリカルボン酸、アミノ酸及びこれらの薬学上許容される塩、又は誘導体からなる群から選択される１種又は２種以上である、請求項７又は８に記載の医薬組成物。
10. 　前記脂肪酸の炭素数が、８個以下である、請求項９に記載の医薬組成物。
11. 　前記ポリカルボン酸が、ポリアクリル酸である、請求項９に記載の医薬組成物。
12. 　前記アミノ酸の炭素数が、８個以下である、請求項９に記載の医薬組成物。
13. 　前記セリウム化合物が、セリウム化合物微粒子であって、前記セリウム化合物微粒子の平均一次粒子径が、１００ｎｍ以下である、請求項１～１２の何れか一項に記載の医薬組成物。
14. 　前記セリウム化合物が、水不溶性である、請求項１～１３の何れか一項に記載の医薬組成物。
15. 　前記セリウム化合物が、セリウムの酸化物、水酸化物、酸水酸化物、シュウ酸化物、フッ化物からなる群から選択される１種又は２種以上である、請求項１～１４の何れか一項に記載の医薬組成物。
16. 　経口剤である、請求項１～１５の何れか一項に記載の医薬組成物。
17. 　血液透析用組成物である、請求項１～１５の何れか一項に記載の医薬組成物。
18. 　以下の工程を含む、酸化セリウム微粒子の製造方法。
    （工程Ａ）
    　反応容器に、０．２ｍｏｌ／Ｌ以上のセリウム塩、分散剤、水を入れ、溶液の温度を５～３５℃に維持しながら、撹拌し、溶液を調製する。
    （工程Ｂ）
    　次いで、撹拌を保持しながら、前記溶液に過酸化水素水を必要量添加する。
    （工程Ｃ）
    　次いで、撹拌を保持しながら、前記溶液に１ｍｏｌ／Ｌ以上の水酸化物イオン源を添加する。
    （工程Ｄ）
    　撹拌を保持しながら、この溶液を昇温して、所定時間維持した後、室温まで降温させる。
    （工程Ｅ）
    　その後、溶液を所定の濃度に調整し、酸化セリウム水分散液を得る。
    
     

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