TW202202154A - 含有鈰化合物作為有效成分之醫藥組成物以及氧化鈰微粒子之製造方法 - Google Patents

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Abstract

本發明之第一課題在於提供一種新穎之醫藥組成物。本發明係關於一種含有鈰化合物作為有效成分之醫藥組成物。

Description

含有鈰化合物作為有效成分之醫藥組成物以及氧化鈰微粒子之製造方法
本發明係關於一種含有鈰化合物作為有效成分之醫藥組成物。另外，本發明係關於一種腎疾病治療藥，尤其係關於一種用以降低選自血清肌酐(Creatinine；CRE)、血尿素氮(Blood Urea Nitrogen；BUN)、血清磷(Inorganic Phosphorus；IP)中的一種或兩種以上之層級或者用以抑制該層級之上升的腎疾病治療藥。另外，本發明係關於一種磷吸附劑。
關於腎病之治療，業界係主要著眼於藉由使用藥來彌補腎臟之功能而延緩腎病之進展，以及預防因腎臟之功能下降而引起之併發症，於腎病惡化導致腎衰竭之情形時，並無治療該腎衰竭之特效藥。為了延緩腎病之進展，可採取藥物療法或飲食療法。另外，於腎病進展之情形時，需要透析療法。
關於慢性腎病，例如有下述憂慮：伴隨腎功能之下降，原本應排泄至體外的引起尿毒症狀之物質(尿毒素)於體內增加、蓄積，導致陷入被稱為尿毒症之病態(非專利文獻1)。
尿毒素中，硫酸吲哚酚(indoxyl sulfate)、對硫甲酚(p-cresyl sulfate)、三甲基胺-N-氧化物(trimethylamine N-oxide；TMAO)等代表性之尿毒素係經腸道細菌代謝而產生之代謝物。 作為飲食成分而攝取之色胺酸、酪胺酸、膽鹼及L-肉鹼等在直至小腸為止未被吸收而到達大腸之情形時，受腸道細菌代謝而分別變化為吲哚、對甲酚、苯酚、三甲基胺(TMA)等尿毒素前驅物。 這些尿毒素前驅物若被體內吸收，則因全身循環而移動並被肝臟代謝，分別變化為硫酸吲哚酚、對硫甲酚、苯基硫酸及TMAO等尿毒素。 可認為這些尿毒素於腎功能正常發揮功能時係與尿一併排出至體外，但若排出阻滯而於血中蓄積，則會促進腎衰竭之進展。
硫酸吲哚酚或對硫甲酚係毒性被廣泛地研究之尿毒素。TMAO係作為引起心血管疾病之物質而受到關注的尿毒素，可認為亦促進動脈硬化或形成血栓，關於血中濃度與心血管疾病發病之相關性已有報告。進而，亦顯示促進腎病變及腎臟纖維化等。
尿毒素之體內蓄積除了成為失眠、頭痛、食欲減退、知覺異常、高血壓、貧血、神經病變、進而心血管疾病、骨關節疾病、骨礦質代謝異常、感染症、惡性腫瘤等各種腎衰竭相關症狀之風險因素以外，還擔心使腎功能障礙、慢性腎病進展。因此，即使於導入透析療法前之早中期慢性腎病中去除尿毒素也變得非常重要。
作為去除尿毒素之方法，先前採用藉由人工透析或投予吸附碳製劑而進行之治療。
吸附碳製劑(例如口服吸附劑AST-120)為下述口服吸附劑：於消化道內吸附尿毒素或該尿毒素之前驅物，與糞便一併排泄，藉此抑制自腸道將尿毒素或該尿毒素之前驅物吸收至體內，減輕腎臟之負擔，藉此帶來改善尿毒症症狀或延緩導入透析之效果(例如專利文獻1)。 可認為上述吸附碳製劑藉由在腸道內吸附色胺酸或吲哚等而抑制被吸收至體內的這些物質之量，結果使硫酸吲哚酚等減少，藉此輔助腎功能。
進而，若腎功能下降，則磷向體外之排泄量減少，血中之磷濃度上升，故而高磷血症亦高頻度地發病。
若成為高磷血症，則低鈣血症、副甲狀腺功能亢進症、因磷酸鈣沉積於血管壁而導致之動脈硬化等亦連鎖地發病，對患者之預期壽命(life expectancy)或QOL(Quality Of Life；生活品質)造成顯著影響。因此，有時作為飲食限制之組合而使用磷吸附藥。
磷吸附藥係使來自飲食之磷於消化道內結合並加以排泄，藉此抑制由腸道吸收所致之血中磷濃度之上升。
先前，作為高磷血症治療藥，一直使用有機系及無機系之口服磷吸附藥。作為有機系之口服磷吸附藥，已知有鹽酸司維拉姆(sevelamer hydrochloride)製劑等。作為無機系之口服磷吸附藥，已知有氫氧化鋁製劑、碳酸鈣製劑及檸檬酸鐵製劑等。
然而，關於鹽酸司維拉姆製劑，已知具有引起便秘、腹痛、腹部膨脹感及高氯性代謝性酸中毒(hyperchloremic metabolic acidosis)等副作用，該製劑的投予量受到限制。另外，關於氫氧化鋁製劑，已知引起鋁腦病等腦病變或由鋁沉積所致之骨質軟化症(osteomalacia)，於日本被禁止使用。碳酸鈣製劑雖然磷吸附能力高且價廉，但產生由高鈣血症所致之軟組織及血管內之鈣化等問題。進而，關於檸檬酸鐵製劑，除了腹瀉或便秘以外，被指出會提高血清鐵蛋白增加、於組織之鐵蓄積等各種慢性疾病之風險。
此種狀況下，近年來多使用碳酸鑭之水合物製劑作為磷吸附藥。碳酸鑭被認為磷吸附能力優異，引起高鈣血症之危險性亦少，並且於體內幾乎不被吸收，係作為副作用相對較少之磷吸附藥而普及。
專利文獻2中記載有一種組成物，該組成物係用以治療高磷酸鹽症之醫藥組成物，且使碳酸鑭與稀釋劑或載體混合或締合而包含。
然而，近年來接連有報告指出，若觀察因慢性腎衰竭而正採用血液透析且正服用碳酸鑭製劑之患者的胃、十二指腸黏膜之消化道黏膜，則確認到鑭之沉積(例如非專利文獻2)。關於鑭沉積是否具有病理意義，當前時點尚不明確，但對於碳酸鑭製劑之長期服用而言，該鑭沉積成為大的憂慮事項。
另外，關於碳酸鑭，已報告具有下述憂慮：與酪蛋白中之酪蛋白磷酸肽形成錯合物，鑭成為可溶化狀態，導致鑭之體內吸收受到促進(非專利文獻3)。
此外，關於膨潤程度大之藥劑、或以碳酸鑭為代表之碳酸鹽等，有著因溶解而產生二氧化碳所導致的飽脹感會發生之疑慮。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本特公昭62-11611號公報。 [專利文獻2]日本特表平11-503119號公報。 [非專利文獻]
[非專利文獻1]丹羽利充、宮崎高志，尿毒症物質研究之現況‘98-出自第43次日本透析醫學會最新觀念-，透析會雜誌，[31]，(12)，1423-1429(1998)。 [非專利文獻2]岩室雅也、神崎洋光、川野誠司、河原祥朗、田中健大、岡田裕之，於胃、十二指腸黏膜之鑭沉積症的內視鏡影像之研究，日本消化器官內視鏡學會雜誌，[59]，(6)，1428-1434(2017)。 [非專利文獻3]吉田宗弘、西崎一誠、古村繪理、細見亮太、福永健治，飼料蛋白質之差異對碳酸鑭投予大鼠之血清磷濃度與臟器中鑭濃度造成之影響，Trace Nutrients Research，[36]，29-34(2019)。
[發明所欲解決之課題]
如上文所述，期望開發出有效地抑制或預防伴隨腎功能下降而增加之磷、尿毒素之蓄積所致之疾病的治療藥。 因此，本發明之第一課題在於提供一種含有鈰化合物作為有效成分之新穎之醫藥組成物。
另外，本發明之第二課題在於提供一種腎疾病治療藥，尤其在於提供一種用以降低選自血清肌酐(CRE)、血尿素氮(BUN)、血清磷(IP)中的一種或兩種以上之層級或者用以抑制該層級之上升的醫藥組成物。
進而，本發明之第三課題在於提供一種具有與先前之磷吸附劑相比不遜色或者更優異之磷吸附能力的磷吸附劑。 [用以解決課題之手段]
亦即，解決前述課題之本發明係一種含有鈰化合物作為有效成分之醫藥組成物。
於本發明之較佳形態中，前述醫藥組成物為腎疾病治療藥。
於本發明之較佳形態中，前述醫藥組成物為磷吸附劑。
於本發明之較佳形態中，前述醫藥組成物為尿毒素前驅物之吸附劑。
於本發明之較佳形態中，前述醫藥組成物係用於降低血清肌酐(CRE)值或者抑制血清肌酐(CRE)值之上升。
於本發明之較佳形態中，前述醫藥組成物係用於降低血尿素氮(BUN)值或者抑制血尿素氮(BUN)值之上升。
本發明之較佳形態中，前述鈰化合物係經分散劑被覆而成。 藉由在分散劑之存在下形成鈰化合物粒子，而可抑制於粒子形成過程之初期生成的鈰化合物核彼此之聚結或合而為一。藉此，可減小最終之鈰化合物之粒子尺寸，可確保醫藥組成物與磷(磷酸)或尿毒素前驅物等成為作用對象之物質(以下亦稱為作用對象物質)進行反應的反應界面積。另外，藉由適當設定製造條件，而能以高生產性進行製造。 另外，藉由鈰化合物粒子經分散劑被覆，而抑制鈰化合物與形成錯合物之成分的錯合物形成反應，故而可抑制鈰化合物或該鈰化合物的鈰成分之消化道內吸收。 進而，藉由鈰化合物粒子經分散劑被覆，即便於將鈰化合物設為乾固狀態之情形時於水溶液中之再分散性仍變良好，故而可應用於所有劑型。
於本發明之較佳形態中，前述分散劑為具有羧基及／或羧酸酯基之分散劑。 作為分散劑，具有羧基及／或羧酸酯基之分散劑係對鈰化合物之被覆性優異。
於本發明之較佳形態中，前述分散劑為選自由脂肪酸、聚羧酸、胺基酸及這些酸之藥學上容許之鹽或衍生物所組成之群組中的一種或兩種以上。
於本發明之較佳形態中，前述脂肪酸之碳數為8個以下。 藉由如此般使用碳數相對較小、亦即分子量低之脂肪酸作為分散劑，而可期待確保與作用對象物質之反應界面積更廣或其他效果。
於本發明之較佳形態中，前述聚羧酸為聚丙烯酸。
於本發明之較佳形態中，前述胺基酸之碳數為8個以下。
於本發明之較佳形態中，前述鈰化合物為鈰化合物微粒子，並且前述鈰化合物微粒子之平均一次粒徑為100nm以下。 藉由將鈰化合物微粒子之一次粒徑設為100nm以下，而可進一步提高對被吸附物之吸附能力、對其他作用對象物質之作用。
於本發明之較佳形態中，前述鈰化合物為水不溶性。 藉由使用水不溶性之鈰化合物，而可抑制鈰化合物或鈰成分之消化道吸收、及沉積於消化道黏膜之。
於本發明之較佳形態中，前述鈰化合物為選自由鈰之氧化物、氫氧化物、羥基氧化物(oxyhydroxide)、草酸化物、氟化物所組成之群組中的一種或兩種以上。
於本發明之較佳形態中，前述醫藥組成物係用於口服。
於本發明之較佳形態中，前述醫藥組成物係用於血液透析之組成物。
另外，解決前述課題之本發明為一種氧化鈰微粒子之製造方法，係包含以下步驟。 [步驟A] 於反應容器中加入0.2mol/L以上之鈰鹽、分散劑及水，一邊將溶液之溫度維持於5℃至35℃一邊攪拌，製備溶液。 [步驟B] 繼而，一邊保持攪拌，一邊於前述溶液中添加需要量之過氧化氫水。 [步驟C] 繼而，一邊保持攪拌，一邊於前述溶液中添加1mol/L以上之氫氧化物離子源。 [步驟D] 一邊保持攪拌一邊將該溶液升溫，維持預定時間後，降溫至室溫為止。 [步驟E] 然後，將溶液調整為預定之濃度，獲得氧化鈰水分散液。
根據本發明之製造方法，能以高濃度製造先前需要於稀薄溶液下製備之氧化鈰微粒子，氧化鈰之微粒子之產率多。
另外，解決前述課題之本發明係一種鈰化合物於腎疾病治療藥之製造中的使用。 前述鈰化合物之較佳形態、用途之較佳形態係如上文所述。
另外，解決前述課題之本發明係一種鈰化合物作為用以治療腎疾病之有效成分的使用。 前述鈰化合物之較佳形態、用途之較佳形態係如上文所述。
另外，解決前述課題之本發明係一種用於治療腎疾病之鈰化合物。 前述鈰化合物之較佳形態、用途之較佳形態係如上文所述。
另外，解決前述課題之本發明係一種腎疾病之治療方法，包括將鈰化合物投予給需要治療腎疾病之對象。 前述鈰化合物之較佳形態、用途之較佳形態係如上文所述。 [發明功效]
根據本發明，可獲得一種含有鈰化合物之新穎之醫藥組成物。
另外，本發明之一態樣之醫藥組成物係鈰化合物或該鈰化合物的金屬成分之消化道吸收、或者消化道沉積得到抑制，且作為口服劑之適性優異。
另外，於本發明之較佳形態中，本發明之醫藥組成物具有與先前之磷吸附劑相比不遜色或者更優異之磷吸附能力，且作為口服劑之適性優異。 另外，於本發明之較佳形態中，本發明之醫藥組成物具有尿毒素前驅物之吸附能力，且作為口服劑之適性優異。
另外，於本發明之醫藥組成物之較佳形態中，可降低血清肌酐(CRE)、血尿素氮(BUN)及／或血清磷(IP)濃度或者抑制該濃度之增加。
繼而，針對本發明之較佳實施形態加以詳細說明。然而，本發明不限定於以下之實施形態，可於本發明之範圍內自由變更。
(1)鈰化合物 本發明係一種含有鈰化合物作為有效成分之醫藥組成物。 於本發明之較佳形態中，本發明之醫藥組成物含有鈰化合物作為具有磷吸附能力之有效成分。另外，於本發明之較佳形態中，本發明之醫藥組成物含有鈰化合物作為具有吲哚等尿毒素前驅物之吸附能力之有效成分。
作為鈰化合物，可為鈰之價數為3價之化合物及4價之化合物的任一種，亦可為這些化合物之混合系。作為鈰化合物，可列舉：氧化鈰、氫氧化鈰、羥基氧化鈰(氧化物(O2 - )與氫氧化物(OH- )作為陰離子而共存)、碳酸鈰、草酸鈰、乙酸鈰、硝酸鈰、硝酸銨鈰(IV)、硫酸鈰、硫酸銨鈰(IV)、氟化鈰、氯化鈰等。這些鈰化合物可為無水物(anhydrate)，亦可為水合物。另外，於這些鈰化合物亦可固態溶解有鈰以外之藥學上可容許之金屬，但以相對於鈰之莫耳比計未達0.5。 這些鈰化合物可單獨使用一種，亦可組合使用兩種以上。
作為鈰化合物，較佳為水溶解性低之鈰化合物。相對於20℃之水100g(g/100g H2 O)，鈰化合物之溶解度較佳為0.1以下，更佳為1×10-4 以下，進而較佳為1×10-7 以下，尤佳為2×10-9 以下，最佳為1×10-9 以下。另外，作為鈰化合物，較佳為使用水不溶性之鈰化合物。作為水溶解性低或水不溶性鈰化合物，可列舉氧化鈰、氫氧化鈰及羥基氧化鈰。其中，尤佳為氧化鈰。再者，這些鈰化合物可為無水物，亦可為水合物。 再者，於本發明中，水溶解性低或水不溶性之鈰化合物係歸總而表示為水不溶性之鈰化合物。
藉由使用水溶解性低或水不溶性之鈰化合物作為鈰化合物，而能夠抑制鈰化合物或源自鈰化合物之鈰成分之腸道吸收、或者沉積於消化道黏膜。
鈰化合物較佳為粒子形態，更佳為微粒子形態。鈰化合物微粒子之平均一次粒徑較佳為100nm以下，更佳為50nm以下，進而較佳為30nm以下，尤佳為20nm以下，最佳為10nm以下。藉由使用粒徑小之鈰化合物，而可確保粒子之總表面積、亦即與被吸附物等作用對象物質之反應界面積大，可獲得具有更優異之吸附能力及／或作用之醫藥組成物。
此處，平均一次粒徑可作為使用電子顯微鏡拍攝粒子之圖像，自所拍攝之圖像中針對任意10個以上之粒子測定的直徑之平均值而求出。另外，亦可藉由採用動態光散射法進行散射光譜的分析等來進行，但於該情形時，需要藉由電子顯微鏡觀察來進行修正。
微粒子容易產生粒子凝聚，若一旦產生凝聚，則再分散變得非常困難。粒子尺寸變得越小則該傾向會越顯著。因此，本發明所使用之鈰化合物較佳為分散於水溶液中之狀態。於水溶液中進行該粒子形成以後，鈰化合物更佳為分散於水溶液中之狀態，進而較佳為於製劑化製程中亦不經由乾式狀態而為分散於水溶液中之狀態，最佳為分散於水溶液中之狀態直至使用為止。 藉由將鈰化合物設為分散於水溶液中之狀態，即便為粒徑小之鈰化合物，凝聚之產生仍得以抑制。
鈰化合物之晶相並無特別限定，於鈰化合物為氧化鈰之情形時，較佳為結晶表面主要由{100}面、{111}面或{110}面的至少任一種所構成，更佳為由{100}面或{111}面的至少一種所構成，最佳為由{100}面所構成。
鈰化合物相對於本發明之醫藥組成物總量之含量並無特別限定，較佳為0.001質量%至99.9質量%，更佳為0.01質量%至98.5質量%。
(2)分散劑 本發明之醫藥組成物所含之鈰化合物較佳為由分散劑所被覆。藉由在分散劑之存在下形成鈰化合物粒子，而可抑制於粒子形成過程之初期生成的鈰化合物核彼此之聚結或合而為一。藉此，可減小最終之鈰化合物之粒子尺寸，可確保反應界面積大，該反應界面積係與被吸附物等作用對象物質進行反應之粒子表面。另外，藉由適當設定製造條件，而能以高生產性進行製造。進而，藉由鈰化合物粒子由分散劑被覆，即便於將鈰化合物設為乾固狀態之情形時，於水溶液中之再分散性仍變得良好，故而可應用於所有劑型。
關於小腸及大腸中能夠吸收之化合物之分子量，已知小腸中分子量600以下為標準，大腸中分子量300以下為標準。藉由將分散劑被覆於鈰化合物，而可期待使鈰化合物之分子量實質上增大而抑制腸道吸收之效果。
進而，藉由將分散劑被覆於鈰化合物，而可阻礙鈰化合物與酪蛋白磷酸肽等具有錯合物形成能力之成分的錯合物形成反應，抑制鈰化合物或該鈰化合物的鈰成分之腸道吸收。
作為分散劑，較佳為具有羧基或羧酸酯基的至少一種作為官能基之分散劑。亦即，作為分散劑，較佳為羧酸、其藥學上可容許之鹽及衍生物。具有羧基或羧酸酯基的至少一種作為官能基之分散劑係對鈰化合物、尤其係對氧化鈰之被覆能力優異。
作為分散劑，可例示：羥基酸、脂肪酸、芳香族羧酸、聚羧酸、氧代羧酸及胺基酸、以及這些酸之藥學上可容許之鹽或衍生物，較佳為選自由脂肪酸、聚羧酸及胺基酸、以及這些酸之藥學上可容許之鹽或衍生物所組成之群組中的一種或兩種以上。 以下，針對較佳分散劑加以詳細說明。
(i)脂肪酸 用作本發明中之分散劑的脂肪酸可為飽和脂肪酸或不飽和脂肪酸的任一種，較佳為飽和脂肪酸。另外，用作分散劑之脂肪酸可為直鏈脂肪酸、支鏈脂肪酸或環狀脂肪酸的任一種，較佳為直鏈脂肪酸。
脂肪酸之碳數較佳為未達10個，更佳為8個以下，進而較佳為6個以下。另外，脂肪酸之碳數較佳為2個以上。碳數少之脂肪酸係分子量低而具有適度之親疏水性。藉由將碳數少之脂肪酸作為分散劑並使用適當之製造條件，而可於鈰化合物粒子之製造時，抑制生成的核彼此之聚結或合而為一等強接著，且可形成相互作用相對較弱之絮凝(flocculation)。因此，可確保反應界面積，並且以高生產性製造鈰化合物粒子，該反應界面積係與被吸附物等作用對象物質進行反應之粒子表面。
作為脂肪酸，較佳為選自由乙烷酸(乙酸)、丙烷酸(丙酸)、丁烷酸(丁酸)、戊烷酸(戊酸)、己烷酸(己酸)及辛烷酸(辛酸)等飽和脂肪酸、以及這些酸之藥學上可容許之鹽或衍生物所組成之群組中的一種或兩種以上。作為脂肪酸之藥學上可容許之鹽及其衍生物，較佳為鈉鹽及鉀鹽等鹼金屬鹽、或銨鹽。作為脂肪酸鹽，可例示乙酸鈉、丙酸鈉、丁酸鈉及辛烷酸鈉等。
(ii)聚羧酸 用作本發明中之分散劑的聚羧酸較佳為聚丙烯酸。作為聚羧酸之藥學上可容許之鹽及其衍生物，較佳為鈉鹽及鉀鹽等鹼金屬鹽、或銨鹽。
於使用聚羧酸作為分散劑之情形時，該聚羧酸之分子量較佳為10,000以下，更佳為8,000以下，進而較佳為5,000以下，尤佳為3,000以下，最佳為1,500以下。 分子量低之聚羧酸係具有適度之親疏水性。藉由將分子量低之聚羧酸作為分散劑並使用適當之製造條件，而可於鈰化合物粒子之製造時，抑制所生成的核彼此之聚結及合而為一等強接著，且可形成相互作用相對較弱之絮凝。因此，可確保反應界面積，並且以高生產性製造鈰化合物粒子，該反應界面積係與被吸附物等作用對象物質進行反應之粒子表面。
(iii)胺基酸 作為用作本發明中之分散劑的胺基酸、其藥學上可容許之鹽及衍生物(以下只要未特別提及，則簡稱為胺基酸)，較佳為使用碳數未達10個之胺基酸。胺基酸之碳數更佳為8個以下，進而較佳為6個以下。另外，胺基酸之碳數較佳為2個以上。
碳數少之胺基酸係分子量低而具有適度之親疏水性。藉由將該碳數少之胺基酸作為分散劑並使用適當之製造條件，而可於鈰化合物粒子之製造時，抑制所生成的核彼此之聚結及合而為一等強接著，且可形成相互作用相對較弱之絮凝。因此，可確保反應界面積，並且以高生產性製造鈰化合物粒子，該反應界面積係與被吸附物等作用對象物質進行反應之粒子表面。
作為胺基酸，較佳為選自甘胺酸、γ-胺基丁酸及6-胺基己烷酸中的一種或兩種以上。
分散劑成分相對於鈰化合物之含有比係較佳為1：0.001至1：1.2，更佳為1：0.003至1：0.3。 另外，於其他較佳形態中，分散劑成分相對於鈰化合物之含量比係較佳為1：0.001至1：10，更佳為1：0.003至1：3。 於使用兩種以上之分散劑之情形時，較佳為分散劑之合計量相對於鈰化合物之含量比為上述範圍內。
分散劑成分相對於本發明之醫藥組成物總量之含量並無特別限定，較佳為0.01質量%至4質量%，更佳為0.05質量%至2質量%。 另外，於其他較佳形態中，分散劑成分相對於本發明之醫藥組成物總量之含量並無特別限定，較佳為0.01質量%至20質量%，更佳為0.05質量%至10質量%。
(3)鈰化合物之製造方法 以下，針對作為本發明之醫藥組成物所含之鈰化合物之一態樣的氧化鈰微粒子之製造方法加以說明。
[流程1] [步驟A] 首先，於具備攪拌機之反應容器中加入分散劑、鈰鹽、根據需要之其他金屬鹽等及水，一邊將溶液之溫度維持於預定之溫度一邊攪拌。 [步驟B] 繼而，一邊保持攪拌，一邊於該溶液中添加預定量之過氧化氫水。 [步驟C] 繼而，一邊保持攪拌，一邊於該溶液中添加預定量之氫氧化物離子源。 [步驟D] 然後，一邊保持攪拌，一邊將該溶液升溫至預定溫度為止，維持預定時間後，降溫至室溫左右為止。 [步驟E] 然後，將溶液調整為預定之濃度，獲得氧化鈰水分散液(鈰化合物水分散液)。
另外，於其他較佳形態中，氧化鈰微粒子之製造方法係包含以下之步驟A至步驟E。 [流程2] [步驟A] 首先，於具備攪拌機之反應容器中加入分散劑、鈰鹽及水，一邊將溶液之溫度維持於預定之溫度一邊攪拌，製備溶液。 [步驟B] 繼而，一邊保持攪拌，一邊於該溶液中添加需要量之過氧化氫水。 [步驟C] 繼而，一邊保持攪拌，一邊於該溶液中添加氫氧化物離子源。 [步驟D] 一邊保持攪拌，一邊將該溶液升溫，維持預定時間後，降溫至室溫為止。 [步驟E] 然後，將溶液加以過濾，於過濾物中添加需要量之水而獲得氧化鈰微粒子之分散液或糊劑。或者，亦可使過濾物直接乾燥。
就生產性之觀點而言，步驟A中的鈰鹽之濃度較佳為設定為高濃度。鈰鹽之濃度較佳為0.2mol/L以上。另外，鈰鹽之濃度較佳為0.2mol/L至4.0mol/L，更佳為0.4mol/L至3.5mol/L，進而較佳為0.5mol/L至3.0mol/L，尤佳為0.6mol/L至2.5mol/L。
固態溶解於鈰化合物之鈰以外之金屬只要藥學上可容許，則並無特別限制，但以相對於鈰之莫耳比計未達0.5。
步驟A中之分散劑需要預先與鈰鹽溶解共存。另外，分散劑之濃度能以包含於與上述鈰鹽之含量比之較佳範圍之方式，根據鈰鹽之濃度而適當設定。分散劑相對於鈰鹽質量之含量較佳為0.01質量%至30質量%，更佳為0.1質量%至20質量%，進而較佳為0.1質量%至10質量%。另外，反應溶液中之分散劑之濃度較佳為0.1g/L至20g/L，更佳為0.5g/L至15g/L。
步驟A中之溶液之溫度為5℃至35℃，較佳為5℃至30℃，更佳為5℃至25℃，進而較佳為5℃至20℃。藉由將溶液之溫度儘量保持於低溫，而可減小氧化鈰粒子之粒徑，且可減小粒徑之不均一。
步驟B中之過氧化氫水具有促進微粒子生成之作用。過氧化氫水之添加量可根據鈰鹽之濃度而適當變更，例如為0mol/L至4.0mol/L。
作為步驟C中之氫氧化物離子源，較佳為選自由氨水、氫氧化鈉及六亞甲基四胺所組成之群組中的一種或兩種以上。進而較佳為選自氨水或氫氧化鈉中的一種或兩種以上。
步驟C中之氫氧化物離子源之濃度可根據鈰鹽之濃度而適當變更，可將反應容器中之濃度設為1mol/L以上。另外，氫氧化物離子源之濃度較佳為1mol/L至10mol/L，更佳為2mol/L至8mol/L，進而較佳為3mol/L至5mol/L。 另外，於其他較佳形態中，氫氧化物離子源之濃度較佳為1mol/L至25mol/L，更佳為2mol/L至20mol/L，進而較佳為3mol/L至16mol/L。
相對於鈰鹽之莫耳濃度，氫氧化物離子源之濃度可設為1倍至5倍，較佳為設為1倍至4倍，更佳為設為1.2倍至3.6倍，進而較佳為設為1.4倍至3.4倍，尤佳為設為1.6倍至3.2倍，最佳為設為1.8倍至3.0倍。
步驟D中之升溫後之保持溫度較佳為40℃至200℃，更佳為40℃至150℃，進而較佳為40℃至120℃，尤佳為45℃至95℃，最佳為50℃至65℃。 另外，於其他較佳形態中，步驟D中之升溫後之保持溫度較佳為25℃至200℃，更佳為30℃至150℃，進而較佳為35℃至120℃，尤佳為40℃至95℃，最佳為45℃至65℃。
步驟D中之升溫後之保持時間可根據保持溫度而適當變更，例如為0分鐘至300分鐘，較佳為設為5分鐘至240分鐘，更佳為設為10分鐘至180分鐘，更佳為設為20分鐘至150分鐘，進而較佳為設為30分鐘至150分鐘，最佳為設為40分鐘至150分鐘。
就生產性之觀點而言，溶液濃縮前之鈰鹽之濃度為0.2mol/L以上。較佳為設為0.2mol/L至4.0mol/L，更佳為設為0.3mol/L至3.5mol/L，進而較佳為設為0.4mol/L至3.0mol/L，最佳為設為0.5mol/L至2.5mol/L。
步驟E中，可如流程1所示，使用公知之方法將氧化鈰微粒子加以濃縮，獲得任意濃度之氧化鈰水分散液(鈰化合物水分散液)。 此外，可適當藉由脫鹽、加水而調整氧化鈰水分散液之濃度，適當藉由添加酸或鹼而進行pH調整等。 另外，關於氧化鈰微粒子，藉由調整水分量，除了水分散物或糊狀物以外，亦可製成乾燥物。
另外，步驟E中之濃縮可藉由利用現有方法將鈰化合物水分散液加以過濾而進行(流程2)。 作為過濾之方法，可使用公知之方法，例如可適當選擇自然過濾、減壓過濾、加壓過濾、離心過濾、超濾及透析過濾等。
於流程1之步驟E中，氧化鈰水分散液較佳為以最終之鈰鹽之濃度成為較佳為0.3mol/L至40mol/L、更佳為0.5mol/L至35mol/L、進而較佳為1mol/L至30mol/L、尤佳為2mol/L至25mol/L之方式濃縮。
各成分之混合可藉由常規方法進行，例如可使用均質機等攪拌裝置進行。
步驟E中所得之氧化鈰微粒子之過濾物或乾燥物、或者氧化鈰水分散液(鈰化合物水分散液)係可直接用作本發明之醫藥組成物，亦可使用藉由後述方法製劑化而成之製劑。
氧化鈰微粒子通常為了抑制粒子凝聚而需要於稀薄溶液下製備，故而產率生產性低。另一方面，根據本發明之製造方法，能以高濃度製備氧化鈰微粒子，能以高產率製造氧化鈰微粒子。
再者，氧化物系之粒子中，大多情況下混雜缺氧、水合物或氫氧化物等，嚴格而言通常可能成為不定組成。於含有氧化鈰微粒子作為本發明之醫藥組成物之有效成分之情形時，只要含有氧化鈰作為微粒子之組成即可，亦可為混合有氫氧化鈰等其他鈰化合物之不定組成。
(4)醫藥組成物之劑型 本發明之醫藥組成物較佳為口服劑。 另外，本發明之醫藥組成物係劑型不限，可採用：錠劑、散劑、顆粒劑、咀嚼錠、膠囊劑等固體製劑；液劑及糖漿劑等液狀製劑等各種劑型。 進而，亦可採用：OD錠(口腔內崩解錠)、咀嚼錠、發泡錠、速釋性錠劑、糖衣錠等錠劑；硬膠囊劑、軟膠囊劑等膠囊劑；丸劑及口含劑等固體製劑；凍膠劑及起泡劑等半固體製劑；懸浮劑及乳劑等液狀製劑等劑型。 尤其包含上述被覆有分散劑之鈰化合物之醫藥組成物係藉由分散劑而確保鈰化合物之反應界面積，並且具有優異之再分散性，通用性高。
本發明之醫藥組成物尤其可較合適地採用凍膠劑、起泡劑、糖漿劑、懸浮劑或乳劑等半固體或液狀製劑。
亦即，本發明之醫藥組成物較佳為含有含水基劑之形態。 水相對於本發明之醫藥組成物總量之含量較佳為1質量%以上，更佳為5質量%以上，進而較佳為10質量%以上。 藉由將水之含量設為上述範圍，而本發明之醫藥組成物即便於無水口服攝取之情形時，仍具有易服用之性狀。
另外，水相對於本發明之醫藥組成物總量之含量較佳為99質量%以下，更佳為95質量%以下，進而較佳為90質量%以下。
基劑除了水以外，可包含增黏劑、膠凝劑、油脂、醣等。
另外，於採用上述半固體或液狀製劑之情形時，鈰化合物相對於本發明之醫藥組成物總量之含量較佳為0.001質量%至95質量%，更佳為0.01質量%至90質量%，進而較佳為0.02質量%至85質量%。
於採用上述半固體或液狀製劑之情形時，本發明之醫藥組成物之黏度、斷裂應力或斷裂應變率等物性較佳為以下所示之範圍。
本發明之醫藥組成物之黏度較佳為100Pa·s以下，更佳為10Pa·s以下，進而較佳為1Pa·s以下。 於本發明中，黏度表示測定溫度25℃時之黏度，可使用旋轉式B型黏度計(例如AMETEK Brookfield之LVDV-E)進行測定。以下，於本說明書中規定黏度之情形時，可與上述同樣地測定。
本發明之醫藥組成物之斷裂應力較佳為1×106 Pa以下，更佳為5×105 Pa以下，進而較佳為2×105 Pa以下。 本發明之醫藥組成物之斷裂應變率較佳為95%以下，更佳為90%以下，進而較佳為85%以下。 於本發明中，斷裂應力及斷裂應變率可於測定溫度25℃使用蠕變計(例如山電股份有限公司之RE2-3305C)進行測定。
藉由將醫藥組成物之物性設為上述範圍，而對於服用者、尤其係下嚥功能下降之高齡者而言，亦可製成更易服用之製劑。
半固體製劑或液狀製劑相較於固體製劑較容易服用，尤其具有可無水服用之特長，可大幅度地有助於服藥順從性之維持改善。
另外，於製劑化製程上，不經由會令人擔憂粒子凝聚的粉體般之乾式狀態，而以濕式系統貫徹自作為有效成分之鈰化合物之粒子形成直至製劑化為止的整個製程，藉此可排除製劑製程中的鈰化合物粒子彼此之凝聚疑慮，故而關係到確保作為鈰化合物之粒子表面的反應界面積。藉此，可充分發揮鈰化合物所具有之對磷或尿毒素前驅物之吸附能力、對其他作用對象物質之作用。
而且，能以濕式系統貫徹自鈰化合物之粒子形成直至製劑化為止的整個製程，故而可簡化製造製程，可期待亦帶來作為醫藥製劑之性能穩定性及製造穩定性。
如上文所述，本發明之醫藥組成物藉由製成半固體或液狀製劑，而於服藥順從性、磷或尿毒素前驅物等之吸附性能、對其他作用對象物質之作用性能、製劑製造之觀點具有大的特長。
另外，本發明之醫藥組成物亦可根據需要，藉由常規方法而實施有糖衣塗佈及腸溶性塗佈等塗佈。 本發明中，較佳為設為調配有腸溶性物質之醫藥組成物之形態。
另外，本發明之醫藥組成物亦可於能達成本發明之目的之範圍內，根據需要而含有可調配至醫藥品之添加物。
作為可調配至本發明之醫藥組成物的任意成分，可例示以下成分。 (a)醣(單醣類、雙醣類、寡醣類或多醣類) 例如，作為單醣類，可列舉葡萄糖、果糖或半乳糖、糖醇、甘露糖醇、木糖醇、肌醇或山梨糖醇等；作為雙醣類，可列舉蔗糖、乳糖、麥芽糖或海藻糖等；作為寡醣類，可列舉上述單醣類之聚合物；作為多醣類，可列舉糊精或羥乙基澱粉等。 這些醣可單獨使用，亦可混合使用兩種以上，其中可較佳地使用糊精或海藻糖、或這些醣之混合物。
(b)電解質 為了維持生物體之功能或體液之電解質平衡，例如可列舉：鈉、鉀、鈣、鎂、鋅、鐵、銅、錳、碘等。 這些電解質可作為無機電解質成分而含有，亦可作為有機電解質成分而含有。 作為無機電解質成分，例如可列舉：氯化物、硫酸化物、碳酸化物等鹼金屬或鹼土金屬之鹽類。 作為有機電解質成分，可列舉：有機酸例如檸檬酸、乳酸、胺基酸(例如麩胺酸、天冬胺酸等)、海藻酸、蘋果酸或葡萄糖酸與無機鹼例如鹼金屬或鹼土金屬之鹽類。
(c)維生素B1類 為了順利進行糖代謝，作為維生素B1類，亦可使用所謂活性型維生素(例如維生素B1硝酸鹽或呋喃硫胺(fursultiamine)等)。
(d)食物纖維 為了改善腸道菌叢、抑制腸黏膜萎縮、改善糞便性狀，例如可列舉難消化性糊精、聚糊精等水溶性食物纖維等。
本發明之醫藥組成物中，可於能達成本發明之目的之範圍內，除了上述成分以外，亦根據需要將各種營養素、維生素類、香料、著色劑、甜味劑、抗氧化劑、賦形劑、潤滑劑、流化劑、接合劑、崩解劑等單獨或組合任意之兩種以上而添加調配。
本發明之醫藥組成物係於餐間、餐前、餐中或餐後均可服用。 尤其於含有氧化鈰系作為有效成分之情形時，例如並非如碳酸鑭般需要藉由胃酸之低pH加以溶解而發揮作用，故而即便於餐間或餐中亦可服用。另外，不用擔心因與胃酸反應而產生二氧化碳或pH上升。而且，並無考慮pH所致的溶解度後的服用量之限制，於服用之時序方面亦可無限制地有效發揮作用。 有調查結果顯示吸附藥服用者之40%左右會忘記服藥，但本發明之含有鈰化合物之醫藥組成物之情形時，藉由隨後服用，亦可期待胃以外之消化道內的磷等之吸附，鈰化合物可不受服用時期影響而發揮作為有效成分之效果。
(5)醫藥組成物之用途
含有上述鈰化合物之本發明之醫藥組成物係具有降低血清肌酐(CRE)及／或血尿素氮(BUN)之測定值的效果、或者抑制前述測定值之上升的效果。 亦即，本發明之醫藥組成物可用作腎疾病治療藥。另外，本發明之醫藥組成物可用於降低血清肌酐(CRE)值及／或血尿素氮(BUN)值或者抑制血清肌酐(CRE)值及／或血尿素氮(BUN)值之上升。
再者，於本發明中，所謂腎疾病，表示因慢性腎病、急性腎病變、慢性腎衰竭等而腎功能下降之狀態。另外，所謂本發明中之腎疾病，並非僅表示與腎臟之功能下降有關的疾病，亦包含因腎功能下降而附帶引起之其他臟器之疾病。作為其他臟器之疾病，可列舉因尿毒素而引起之各種疾病，例如心臟、血管系統等之疾病。 而且，所謂本發明中之腎疾病之治療，包含：抑制及／或預防腎功能之下降；維持腎功能；使腎功能恢復或改善；伴隨腎功能下降之疾病的預防、抑制、改善或治療等針對由腎疾病所引起之所有不適之治療。
另外，上述鈰化合物具有減少腎疾病中蓄積於體內之物質的作用。亦即，本發明之醫藥組成物為尿毒素或其前驅物之減少劑。 作為上述作用之機制，已知上述鈰化合物具有對腎疾病中蓄積於體內之物質的吸附能力。
於本發明中，所謂腎疾病中蓄積於體內之物質，係指引起尿毒症症狀之物質(尿毒素，uremic toxin)、及／或尿毒素前驅物。作為鈰化合物發揮吸附能力之物質，可較合適地列舉：色胺酸、犬尿胺酸、血清素、三甲基丁烷、吲哚類(吲哚乙酸、吲哚丙酸、吲哚乳酸、吲哚等)、酪胺酸、對甲酚、苯酚、磷脂醯膽鹼、肉鹼、三甲基胺(TMA)等尿毒素之前驅物。 藉由具有對尿毒素前驅物之吸附能力，本發明之醫藥組成物可將體內之尿毒素前驅物向體外排出，結果亦減少體內之尿毒素之殘存量。亦即，本發明之醫藥組成物可作為尿毒素前驅物之吸附劑。
然而，減少尿毒素或其前驅物之作用機制不限定於上述機制。亦即，本發明之醫藥組成物亦可為鈰化合物參與抑制尿毒素或其前驅物之生成的醫藥組成物。
作為此種作用機制，例如可列舉鈰化合物作用於尿毒素或其前驅物之分解或無害化等的形態。作為成為對象的尿毒素或其前驅物，可列舉：色胺酸、犬尿胺酸、血清素、三甲基丁烷、吲哚類(吲哚乙酸、吲哚丙酸、吲哚乳酸、吲哚等)、酪胺酸、對甲酚、苯酚、磷脂醯膽鹼、肉鹼、三甲基胺(TMA)、硫酸吲哚酚、對硫甲酚、苯基硫酸及三甲基胺-N-氧化物(TMAO)等。
鈰化合物亦可作用於降低將源自食物之成分代謝為尿毒素前驅物或尿毒素的酵素之活性(酵素抑制)。作為成為對象的酵素，可列舉：色胺酸2,3-二氧酶(TDO)、色胺酸羥化酶(TPH)、芳香族L-胺基酸去羧酶(AADC)、色胺酸酶(tryptophanase)、酪胺酸酚裂解酶(β-酪胺酸酶)及三甲基胺裂解酶等。
本發明之醫藥組成物具有磷吸附能力，且具有降低血清磷(IP)值之測定值的效果、或抑制前述測定值之上升的效果。 亦即，本發明之醫藥組成物可作為血清磷(IP)值之降低或上升之抑制劑，亦可作為磷吸附劑。
具有上述效果之本發明之醫藥組成物係可用於由攝食所致之各種成分之過量吸收、磷之過量攝取等所引起之各種疾病，例如高磷血症、腎衰竭及骨質疏鬆症等之預防或治療用途。
另外，本發明之醫藥組成物具有藉由投予而使血中之丙胺酸轉胺酶(ALT)之值不上升的效果。亦即，本發明之醫藥組成物與先前之包含碳酸鑭之吸附劑等不同，具有不會因服藥而誘發肝功能下降之特徵。
另外，作為本發明之一實施形態，可列舉鈰化合物於腎疾病治療藥之製造中的使用。進而，可設為下述形態：鈰化合物於磷吸附劑之製造中的使用、鈰化合物於用以降低血清肌酐(CRE)值及／或血尿素氮(BUN)值或者抑制前述值之上升的醫藥組成物之製造中的使用。
另外，作為本發明之一實施形態，可列舉鈰化合物作為用以治療腎疾病之有效成分的使用。進而，可設為下述形態：鈰化合物作為用以吸附磷之有效成分的使用、鈰化合物作為用以降低血清肌酐(CRE)值及／或血尿素氮(BUN)值或者抑制前述值之上升之有效成分的使用。
另外，作為本發明之一實施形態，可列舉用於治療腎疾病之鈰化合物。進而，可設為下述形態：用於吸附磷之鈰化合物、或用以降低血清肌酐(CRE)值及／或血尿素氮(BUN)值或者抑制前述值之上升的鈰化合物。
另外，作為本發明之一實施形態，可列舉腎疾病之治療方法，係包含將鈰化合物投予給需要治療腎疾病之對象。進而，可設為下述形態：包含將鈰化合物投予給需要降低血清磷(IP)值或需要抑制該血清磷(IP)值之上升的治療之對象的腎疾病之治療方法；包含將鈰化合物投予給需要降低血清肌酐(CRE)值及／或血尿素氮(BUN)值或者需要抑制前述值之上升的治療之對象的腎疾病的治療方法。
另外，本發明之醫藥組成物亦能以用於血液透析之組成物的形態使用。作為用於血液透析之組成物，可例示透析液及填充於管柱之填充材。
作為透析液，可例示下述形態：針對含有鈉、鉀、鈣、鎂、氯、碳酸氫鹽、葡萄糖等之一般之透析液，調配上述鈰化合物。
作為填充材，可例示於藥學上容許之載體擔載有鈰化合物之形態。作為載體，可例示：纖維素、結冷膠、硫酸化結冷、葡聚糖、殼聚糖及乙酸纖維素等多醣類；明膠、膠原蛋白及彈性蛋白等蛋白質；聚苯乙烯、聚丙烯酸、聚丙烯醯胺、聚乙烯醇及聚乙烯等樹脂等。
本發明之醫藥組成物較佳為將鈰化合物水分散液以鈰化合物分散於水溶液之狀態製劑化為任意劑型之形態。
以此方式，於製劑化製程上，不經由會令人擔憂粒子凝聚的粉體般之乾式狀態，而能以濕式系統貫徹自作為有效成分之鈰化合物之粒子形成直至製劑化為止的整個製程，故而可排除製劑製程中的鈰化合物粒子彼此之凝聚疑慮。另外，藉由抑制粒子凝聚而關係到確保作為粒子表面的反應界面積，亦可最有效地發揮對磷或尿毒素前驅物之吸附能力、對其他作用對象物質之作用性能。
而且，能以濕式系統貫徹自鈰化合物之粒子形成直至製劑化為止的整個製程，藉此可簡化製造製程，可期待亦帶來作為醫藥製劑之性能穩定性及製造穩定性。
繼而，針對作為本發明之醫藥組成物之較佳形態的1.凍膠劑及2.腸溶性醫藥組成物加以詳細說明。
[1.凍膠劑] 以下，針對作為本發明之醫藥組成物之一態樣的含有氧化鈰粒子作為有效成分之凍膠劑之製造方法加以說明。
例如，為了製成凍膠狀之形態(凍膠劑)，通常可使用膠凝劑。作為膠凝劑，只要為藥學上可容許，且可於不妨礙本發明功效之範圍內將上述鈰化合物水分散液膠凝至需要程度而製成半固體狀，則並無特別限制。例如可列舉：明膠、角叉菜膠、果膠、阿拉伯膠、三仙膠、結冷膠、瓊脂、黃蓍膠、羅望子種子膠、瓜爾膠、刺槐豆膠、澱粉、普魯蘭多糖、殼聚糖、刺雲豆膠、海藻酸或其鹽、葡甘露聚糖、海藻酸鈉、海藻酸鉀、聚丙烯酸鈉等。
可使用這些膠凝劑之任一種以上。另外，就高分子多醣類而言存在有形成凝膠狀態之適當pH，因而例如為了於pH5至pH8穩定地維持凝膠狀態，亦可較佳地進行刺槐豆膠與三仙膠之併用、刺槐豆膠與角叉菜膠之併用、或在上述這些組合以外再加上使用瓊脂等而適當組合使用。
凍膠劑之製備方法並無特別限制，可將所有成分同時混合，另外亦可於將某些成分個別地混合而製備之混合物中添加混合其他成分或其他成分之混合物而製備。 另外，各成分之混合操作係可於常溫下實施，另外亦可於加溫下實施。
膠凝劑可用於自鈰化合物之粒子形成至製劑化的所有時期。於具有保護膠體能力之情形時，亦可藉由調整製造條件，而於鈰化合物之粒子形成中用作分散劑。
膠凝劑之含量係根據所使用之膠凝劑、鈰化合物水分散液之pH等而不同，通常為0.01質量%至10質量%之範圍內，較佳為0.02質量%至8質量%之範圍內，更佳為0.03質量%至6質量%之範圍內。若膠凝劑之含量少於0.01質量%，則會擔心膠化變得不充分，若多於10質量%則會擔心變得過硬而難以服用。
另外，凍膠劑較佳為低黏度，且為清爽之口感而容易攝取之黏度。具體而言，凍膠劑之黏度較佳為100Pa·s以下，更佳為10Pa·s以下，進而較佳為1Pa·s以下。
[2.腸溶性醫藥組成物] 繼而，針對調配有腸溶性物質之醫藥組成物(以下亦稱為腸溶性醫藥組成物)加以說明。
本發明所用之腸溶性物質之種類只要於不妨礙本發明功效之範圍內具有目標效果，則並無特別限定，具體可列舉：羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、鄰苯二甲酸乙酸纖維素(CAP)、乙酸丁二酸纖維素(CAS)、乙酸偏苯三甲酸纖維素(CAT)、羥丙基甲基纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、羥丙基甲基纖維素乙酸丁二酸脂(HPMCAS)、羥丙基甲基纖維素乙酸偏苯三甲酸酯(HPMCAT)、羧甲基乙基纖維素(CMEC)、乙基纖維素、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯、乙酸乙烯酯-馬來酸酐共聚物、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯與聚甲基丙烯酸酯之共聚物、甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物S、苯乙烯-馬來酸共聚物(SMA)、蟲膠等。
腸溶性醫藥組成物可藉由下述方式獲得：以抑制作為有效成分之鈰化合物作用於作用對象物質以外的方式，將鈰化合物以腸溶性物質被覆或內包，或者使腸溶性物質分散於鈰化合物的周圍。作為具體之製造方法，可列舉：以腸溶性物質將鈰化合物被覆或內包之方法、以腸溶性物質將固體製劑被覆或內包之方法。
於以腸溶性物質將鈰化合物被覆或內包之情形時，被覆或內包之方法並無特別限定，可使用公知之技術進行。 此處，所謂被覆，表示鈰化合物的周圍經腸溶性物質覆蓋之狀態，所謂內包，表示鈰化合物包含於腸溶性物質之狀態。於以腸溶性物質將鈰化合物被覆或內包之情形時，較佳為設為將鈰化合物以鈰化合物水分散液之狀態被覆或內包於腸溶性物質之形態。 於本說明書中，以下將以此方式藉由腸溶性物質被覆或內包之鈰化合物亦稱為腸溶性鈰化合物。
可使用被覆或內包後之鈰化合物，藉由現有之方法製劑化為各種固體製劑、半固體製劑、液狀製劑等。 本發明中，尤其較佳為製成包含腸溶性鈰化合物之半固體或液狀製劑。
於製成半固體或液狀製劑之情形時，半固體或液狀製劑之性狀(劑型)並無特別限定，較佳可列舉：凍膠劑及起泡劑等半固體製劑；糖漿劑、懸浮劑及乳劑等液狀製劑等。
於製成半固體或液狀製劑之情形時，可藉由將腸溶性鈰化合物、與根據需要添加有各種添加劑之溶液加以混合，而獲得腸溶性醫藥組成物。 具體而言，可藉由下述方式獲得腸溶性醫藥組成物：於添加有各種添加劑之溶液中添加混合腸溶性鈰化合物；反之，於腸溶性鈰化合物之溶液中添加混合各種添加劑；或者分別同時添加混合。
再者，腸溶性物質之混合可用於自鈰化合物之粒子形成至製劑化的所有時期。於使用具有保護膠體能力之腸溶性物質之情形時，亦可藉由調整製造條件，而於鈰化合物之粒子形成中用作分散劑。
於製作半固體或液狀製劑時，關於混合腸溶性鈰化合物時之溫度、添加混合速度、混合時間、攪拌混合力等條件，並無特別限制，可於不妨礙本發明功效之範圍調整。
攪拌可藉由常規方法而進行，例如較佳為使用均質機等攪拌裝置。
經製成半固體或液狀製劑中之劑型的腸溶性醫藥組成物係可直接作為半固體或液狀製劑而使用，亦可加工成使獲得之半固體或液狀之腸溶性醫藥組成物進一步內包於膠囊等而成之製劑後使用。
於以腸溶性物質將固體製劑被覆或內包之情形時，被覆或內包之固體製劑之性狀(劑型)並無特別限定，可列舉：錠劑(包含OD錠(口腔內崩解錠)、咀嚼錠、發泡錠、速釋性錠劑、糖衣錠等)、散劑、顆粒劑、膠囊劑(包含硬膠囊劑、軟膠囊劑等)、丸劑及口含劑等。
利用腸溶性物質的固體製劑之被覆或內包可使用現有之塗佈裝置進行。作為塗佈裝置，例如可列舉：鍋塗佈裝置、轉筒型塗佈裝置、流體床塗佈裝置、攪拌流動塗佈裝置、轉動流動塗佈裝置等。作為噴霧裝置，可使用空氣噴霧、無空氣噴霧、三流體噴霧等。 將腸溶性物質輸送液體至塗佈裝置時之溫度可任意設定，較佳為0℃至50℃，更佳為2℃至40℃，進而較佳為5℃至30℃。
於被覆或內包後，只要可加以乾燥而去除水，則處理方法並無特別限制。例如，可於塗佈裝置內或自塗佈裝置取出後，進行加熱或風乾等。乾燥溫度可設為15℃至95℃。
腸溶性物質之含量係根據被覆、內包之組成物之劑型、大小或量、添加劑之種類或量而不同，可適當調節。作為較佳形態，腸溶性物質相對於腸溶性醫藥組成物(完成製劑)總量之含量較佳為0.001%至99%，更佳為0.005%至95%，進而較佳為0.01%至90%。 藉由將腸溶性物質設為上述含量，而可較佳地調整腸溶性物質自鈰化合物之溶解、脫離之速度。
腸溶性物質之含量相對於鈰化合物之質量比較佳為1：0.001至1：1000，更佳為1：0.002至1：100，進而較佳為1：0.003至1：10。 藉由設為上述質量比，而可較佳地調整腸溶性物質自鈰化合物之溶解、脫離之速度。
腸溶性物質具有於成為既定pH之情形時溶解之性質，可pH依賴性地使被覆或內包之有效成分脫離。本實施形態中，藉由以腸溶性物質被覆或內包作為有效成分之鈰化合物之周圍、尤其係吸附被吸附物之吸附點，或者藉由使腸溶性物質分散於鈰化合物的周圍，而可於腸溶性醫藥組成物之服用後，抑制於消化道內、尤其是直至小腸為止的期間中與目標外之被吸附物反應，尤其於大腸中發揮鈰化合物之效果。
含有腸溶性物質之腸溶性醫藥組成物於維持低pH之胃中，不分解失活而為不溶性。另一方面，腸溶性物質於約5.0至6.5以上之pH溶解。亦即，若為本發明之腸溶性醫藥組成物，則尤其可於大腸內釋出鈰化合物，可不用擔心於消化道內、尤其是直至小腸為止的期間中過量地吸附磷，可不引起低磷血症而使用。
具有上述特徵之腸溶性醫藥組成物亦可適用於無須抑制血清磷濃度之患者，例如慢性腎病之1期至2期之患者。
另外，具有上述特徵之腸溶性醫藥組成物係主要於大腸發揮效果，故而可將存在於腸內的過量之尿毒素或其前驅物作為被吸附物等作用對象物質。 [實施例]
[實施例1] [粒子1之製備(本發明)] 於具備攪拌機之反應容器中加入水134.69g、氯化鈰七水合物(Nikki股份有限公司)65.66g、及作為分散劑之乙酸鈉(富士軟片和光純藥股份有限公司)1.22g，攪拌保持鈰溶液濃度為1.1mol/L之溶液溫度於20℃。 於該溶液中添加35.4質量%之過氧化氫水(關東化學股份有限公司)4.19g並攪拌保持5分鐘。 進而添加4mol/L之氫氧化鈉水溶液(富士軟片和光純藥股份有限公司)94.67g並攪拌保持5分鐘。 然後耗費10分鐘將溶液升溫至50℃，維持120分鐘之攪拌後，降溫至室溫為止。 再者，最終之溶液之鈰濃度為0.7mol/L。 然後，將反應溶液加以過濾，製成氧化鈰濃度為11.9質量%之水分散液。
利用穿透式電子顯微鏡(TEM)對所得之粒子進行觀察，結果平均粒子尺寸為4.0nm。 將粒子1之穿透式電子顯微鏡(TEM)照片記載於圖1。
[粒子2至粒子6之製備(本發明)、粒子7之製備(比較例)] 於粒子1之製備中，將乙酸鈉1.22g變更為表1所記載之分散劑，藉此製備粒子2至粒子6。 另外，參考日本特開昭61-4529之實施例1製備粒子7。 具體而言，於具備攪拌機之反應容器中加入水150.00g及氯化鈰七水合物6.00g，攪拌保持溶液之溫度於20℃。 於該溶液中添加將水48.45g與35.0質量%之過氧化氫水1.55g預先混合而得之過氧化氫水並攪拌保持30分鐘。 進而添加29.1質量%氨水而調整為pH10。 繼而耗費20分鐘將溶液升溫至85℃，維持12小時之攪拌後，降溫至室溫為止。 再者，最終之溶液之鈰濃度係未達0.1mol/L。 然後，將反應溶液加以過濾並進行水洗、過濾，於50℃加以乾燥。 將粒子2至粒子7之平均粒子尺寸顯示於表1。
[表1]
粒子No. 分散劑 分散劑量／g 平均粒子尺寸／nm
粒子1 乙酸鈉 1.22 4.0 本發明
粒子2 丙酸鈉 1.42 4.2 本發明
粒子3 丁酸鈉 1.63 4.1 本發明
粒子4 γ-胺基丁酸 1.82 5.2 本發明
粒子5 6-胺基己烷酸 2.28 5.3 本發明
粒子6 聚丙烯酸鈉 9.72 4.2 本發明
粒子7 無 0 120 比較例
如表1所示，藉由在分散劑之存在下形成鈰化合物粒子，而可減小粒子尺寸。
[實施例2][磷吸附實驗] [實施例2-1] 製備pH1.0及pH7.0之3mmol/L磷酸水溶液。pH之調整時使用鹽酸。 於這些水溶液中添加任意量之粒子尺寸為43nm之市售之氧化鈰粒子(Solvay Special Chem Japan股份有限公司)。 將這些各分散液於恆溫槽中於38℃進行1小時之保溫攪拌。 同樣地，關於粒子尺寸為79nm、144nm、209nm之氧化鈰粒子，亦添加任意量，並將這些各分散液於恆溫槽中於38℃進行1小時之保溫攪拌。 然後，對各個溶液藉由離心分離(10,000×g，5分鐘)進行固液分離，回收上清液。 作為殘留於所回收之上清液的磷酸之濃度評價方法，使用包含鉬藍(molybdenum blue)及孔雀綠(malachite green)之市售之磷酸檢測試劑(商品名：PiBlue Phosphate Assay Kit；POPB-500，BioAssay Systems公司)進行比色定量。將結果顯示於圖2至圖4。
由圖2及圖3所示之結果得知，平均粒子尺寸越小，對磷酸之吸附能力越高。因此顯示，藉由使用粒徑小故而粒子總表面積變大之鈰化合物微粒子，而可獲得磷吸附能力高之醫藥組成物。 另外，由圖4亦得知，粒徑越小則pH之取決性越小。
[實施例2-2] 製備pH7.0之3mmol/L之磷酸水溶液。於pH調整時使用Bis-Tris／鹽酸緩衝液(磷酸、氯化鈉：富士軟片和光純藥股份有限公司，Bis-Tris：同仁化學研究所)。 於這些水溶液中以任意量添加粒子1。 將這些各分散液於恆溫槽中於38℃進行1小時之保溫攪拌。 同樣地，關於粒子7，亦添加任意量，並將這些各分散液於恆溫槽中於38℃進行1小時之保溫攪拌。 然後，對各個溶液藉由離心分離(10,000×g，5分鐘)進行固液分離，回收上清液。 作為殘留於所回收之上清液的磷酸之濃度評價方法，使用包含鉬藍及孔雀綠之市售之磷酸檢測試劑(商品名：PiBlue Phosphate Assay Kit；POPB-500，BioAssay Systems公司)進行比色定量。將結果顯示於圖5。
關於將3mmol之磷酸全部吸附所需要之氧化鈰量，粒子1為1.9g，粒子7為28.5g(圖5)。 得知使用分散劑之粒子1之磷吸附能力相對於未使用分散劑之粒子7之磷吸附能力而明顯高。
[實施例2-3] 製備pH2.5及pH7.0之3mmol/L磷酸水溶液。於pH調整時，使用Bis-Tris／鹽酸緩衝液及甘胺酸-鹽酸緩衝液(磷酸、氯化鈉、甘胺酸：富士軟片和光純藥股份有限公司，Bis-Tris：同仁化學研究所)。 於這些水溶液中以任意量添加粒子1。 將這些各分散液於恆溫槽中於38℃進行1小時之保溫攪拌。 同樣地，關於市售之碳酸鑭試劑(Nikki股份有限公司)，亦添加任意量，並將這些各分散液於恆溫槽中於38℃進行1小時之保溫攪拌。 此時，於添加了碳酸鑭試劑之pH2.5之溶液中可見氣泡，確認產生了氣體。另一方面，於粒子1之情形時未生成氣泡。 然後，對各個溶液藉由離心分離(10,000×g，5分鐘)進行固液分離，回收上清液。 作為殘留於所回收之上清液的磷酸之濃度評價方法，使用包含鉬藍及孔雀綠之市售之磷酸檢測試劑(商品名：PiBlue Phosphate Assay Kit；POPB-500)進行比色定量。
結果，關於使3mmol之磷酸全部吸附所需要之粒子之質量，粒子1於pH2.5時為1.45g，於pH7.0時為1.87g，碳酸鑭於pH2.5時為1.15g，於pH7.0時為5.95g。 取使3mmol之磷酸全部吸附所需要之粒子質量之倒數來表示為磷吸附能力，並顯示於圖6。
雖然作為本發明之氧化鈰微粒子的粒子1之磷吸附能力為碳酸鑭之79%，但反之意味著藉由增加21%之質量，而能夠實現與碳酸鑭同等之磷吸附量。另一方面，於中性區域中，粒子1之磷吸附能力為碳酸鑭之318%，具有極為優異之吸附能力。由這些結果理解，本發明之含有鈰化合物之磷吸附劑(醫藥組成物)係pH取決性小，故而綜合地具有優異之磷吸附能力。 亦即，本發明之磷吸附劑(醫藥組成物)尤其於中性pH區域中具有大的磷吸附能力，故而顯示不受消化道中之pH環境影響，例如具有無須估算服用時序的優點。
[實施例3] 於水8.933g中加入氯化鈰七水合物(Nikki股份有限公司)0.067g、及酪蛋白磷酸肽(富士軟片和光純藥股份有限公司)1.000g，將水溶液之溫度設為25℃並攪拌保持1小時(水溶液A)。 於水8.969g中加入以固形物計為0.032g之實施例1之粒子1、及酪蛋白磷酸肽1.000g，將水溶液之溫度設為25℃並攪拌保持1小時(水溶液B)。 然後，藉由離心分離(10,000×g，5分鐘)進行固液分離，回收上清液。 繼而，針對水溶液A及水溶液B之各上清液，使用分光光度計測定相當於Ce3+ 之吸收光譜。 再者，製備氯化鈰七水合物水溶液及酪蛋白磷酸肽水溶液，製作校準曲線用於測定值之修正。
結果，若將無酪蛋白磷酸肽之情形的等莫耳濃度之氯化鈰七水合物水溶液之吸收光譜強度設為1，則換算出水溶液A及水溶液B之強度比率為0.27及大致零。 根據該結果推測，於水溶液A之酪蛋白磷酸肽之存在下，自由之鈰離子之73%形成錯合物，故而無法檢測出。另一方面，於水溶液B之氧化鈰微粒子之情形時未見變化。 因此啟示下述可能性：若酪蛋白磷酸肽與金屬離子共存，則發生反應，藉此形成錯合物。 上述情況啟示：於經由金屬離子之情形時，會產生因與酪蛋白磷酸肽形成金屬錯合物而被腸道吸收的疑慮，但於如本發明般不溶性微粒子之情形時並無該疑慮。
[實施例4][尿毒素前驅物之吸附實驗] 按以下流程製備鈰化合物水分散液。 (1)於具備攪拌機之反應容器中加入水134.69g、氯化鈰七水合物(Nikki股份有限公司)65.66g、及作為分散劑之乙酸鈉(富士軟片和光純藥股份有限公司)1.22g，攪拌保持鈰溶液濃度為1.15mol/L之溶液溫度於20℃。 (2)於該溶液中添加35.4質量%之過氧化氫水(關東化學股份有限公司)4.19g並攪拌保持5分鐘。 (3)進而，添加4mol/L之氫氧化鈉水溶液(富士軟片和光純藥股份有限公司)100.68g並攪拌保持5分鐘。 (4)繼而，耗費10分鐘將溶液升溫至50℃，維持90分鐘之攪拌後，降溫至室溫為止，進行粒子製備。 再者，此時之溶液之鈰濃度為0.72mol/L。 (5)於所得之氧化鈰水分散液中添加水275.8g，繼而添加1mol/L之氫氧化鈉水溶液(富士軟片和光純藥股份有限公司)30.7g進行攪拌後，使之靜置、沈澱。然後，去除上清液312.5g，製成氧化鈰濃度為10.0質量%之水分散液(鈰化合物水分散液)。
以下記載吸附實驗用之樣本製備。 於所製備之氧化鈰水分散液(固形物濃度：10質量%)中添加水，將氧化鈰濃度調整為10g/L。 另外，關於L-色胺酸(富士軟片和光純藥股份有限公司)、吲哚乙酸(西格瑪奧德利奇(Sigma-Aldrich)公司)、吲哚乳酸(富士軟片和光純藥股份有限公司)、及吲哚(富士軟片和光純藥股份有限公司)之各添加物，製備成濃度1.0mmol/L之添加物水溶液。
繼而，於聚丙烯製15mL離心管中稱量10g/L之氧化鈰水分散液0.5mL，添加水4.0mL，攪拌混合。繼而，添加L-色胺酸水溶液0.5mL，攪拌混合。 同樣地，亦製備分別添加有吲哚乙酸、吲哚乳酸及吲哚水溶液之樣本。 另外，準備僅氧化鈰水分散液之樣本作為修正用樣本，準備僅各添加物水溶液之樣本作為吸附前(未吸附)之基準樣本。
將所製備之這些各混合液於經設定為38℃之恆溫槽內保溫。1小時後，自恆溫槽取出各樣本，進行離心分離(10,000×g，5分鐘)，回收各自之上清液樣本。
針對所回收之各上清液樣本，利用分光光度計MultiSpec-1500(島津製作所股份有限公司)測定吸光度。 再者，L-色胺酸、吲哚乙酸、吲哚乳酸及吲哚之各添加物水溶液於280nm附近具有源自結構之吸收峰。另一方面，氧化鈰水分散液亦於該附近具有吸收，故而為了排除影響，以僅氧化鈰水分散液之修正用樣本進行修正。另外，將僅各添加物水溶液之樣本作為吸附前(未吸附)之基準。
將吸附前(未吸附)之基準樣本之吸光度設為100%，將添加混合有氧化鈰之上清液樣本的吸光度之差作為各添加物吸附於氧化鈰之吸附率。將結果顯示於圖7。
得知L-色胺酸、吲哚乙酸、吲哚乳酸及吲哚的任一個的各添加物均吸附於氧化鈰粒子。另外，吸附量係以L-色胺酸、吲哚乙酸及吲哚乳酸、吲哚之順序變大，吲哚乙酸與吲哚乳酸為同等。
由以上之結果顯示，本發明之以鈰化合物作為有效成分之醫藥組成物吸附作為亦可謂腎功能下降之原因之一的尿毒素之前驅物的吲哚等，顯示對於腎功能之輔助、維持或改善有效。
[實施例5][動物實驗] 以下記載實施例5所用之動物實驗用之材料、飼料及機器等。 ·大鼠(日本SLC股份有限公司) Slc：Wistar大鼠之腎臟5／6摘出動物 (1)於3週齡自生產所移動至日本SLC股份有限公司生物技術中心 (2)於4週齡將左腎臟摘出2／3 (3)於5週齡將右腎臟全摘出 (4)於6週齡交貨 ·粉末飼料(Funabashi Farm股份有限公司) AIN-93G改變粉末飼料(將蛋白源替換為大豆蛋白) ·飼料製備用攪拌機(博世(Bosch)股份有限公司) 小型廚房料理機(compact kitchen machine)MUM4415JP ·水或熱水 通過淨水器後以壺煮沸之後使用 ·動物實驗用飼料Labo MR Stock(日本農產工業股份有限公司) ·碳酸鑭(Nikki股份有限公司) 碳酸鑭粉末(La2 (CO3 )3 ·12.7H2 O；Lot No.200801) ·動物實驗用蝶翼採血針 CL-4597(日本Clea股份有限公司)
以與實施例4相同之流程製備鈰化合物水分散液。
按以下流程進行本發明之餌食之製備。 (1)稱量粉末飼料250g，利用廚房料理機進行攪拌。 (2)將所製備之氧化鈰水分散液(固形物濃度：10質量%)32.7g逐次少量地添加至攪拌中之粉末飼料，利用廚房料理機攪拌3分鐘後，將附著於壁面之餌食刮落一次後，再次攪拌3分鐘。繼而，添加約110mL之熱水。 (3)用手集合一次後，利用廚房料理機揉捏直至變得更均勻為止。 (4)將經揉捏之餌食成形為直徑1cm、長度2.5cm左右之圓柱形。 (5)使所成形之餌食於室溫、電扇下或38℃培養箱中乾燥2天。 (6)乾燥後，測定重量而算出殘留水分之比率。 (7)所製備之餌食係放入至附夾鏈之袋並冷藏保存。 將上述(1)至(7)重複需要量，進行餌食之製備。
按以下流程進行大鼠之飼育。 (1)稱量5／6腎切除模型大鼠之體重，分為3群。 (2)使各群自由攝食、自由攝水，關於餌食是以飼育MR Stock來馴化。飼養室條件係設為室溫22℃±2℃，照明係設為1天亮燈12小時。 (3)然後，利用所製備之特殊食物使大鼠自由攝食、自由攝水而進行飼育。飼養室條件係與馴化時同樣地，設為室溫22℃±2℃，照明係設為1天亮燈12小時。 (4)於第0、7、14、21、28天，利用代謝籠飼育24小時。第0天飼育時給予Lab MR Stock進行飼育，這以後給予特殊食物進行飼育，測定攝食量、攝水量、尿量及糞量，對尿及糞進行採樣。 (5)自代謝籠中取出，進行體重測定，於體重測定後以蝶翼針進行採血。採血量係設為約400μL，血液係於室溫培養1小時後，進行離心分離(1,700×g，20分鐘)而獲得血清。 然後，反覆進行(4)代謝籠中之飼育與(5)體重測定、採血。 (6)於最終第28天絕食1天後，進行解剖。解剖係於麻醉下開腹，自下大靜脈採血而放血致死。將所得之血液進行離心分離(1,700×g，20分鐘)而獲得血清。採集經放血致死之大鼠之肝臟、腎臟、脾臟、小腸、胃。小腸、胃係切開而去掉內容物，以PBS(phosphate buffered saline；磷酸鹽緩衝生理鹽水)清洗2次。將至此為止之操作反覆3次，各群取6隻。
[比較例1] 於本發明之餌食之製備之(2)中，不添加氧化鈰水分散液，亦即不添加任何物質，將熱水之量由約110mL變更為約140mL，除此以外同樣地製備比較例1之餌食。
[比較例2] 於本發明之餌食之製備之(2)中，添加碳酸鑭粉末3.09g來代替添加氧化鈰水分散液，將熱水之量由約110mL變更為約140mL，除此以外同樣地製備比較例2之餌食。
所採集之血液樣本之分析係委託東方酵母工業(Oriental Yeast industry)股份有限公司進行。 以下記載各試驗項目之分析方法及分析用試劑。 ·血清肌酐(CRE)：酵素法，L-type Wako CRE·M(富士軟片和光純藥) ·血尿素氮(BUN)：脲酶-GLDH(Glutamate dehydrogenase；麩胺酸脫氫酶)法，東方酵母工業股份有限公司製試劑(東方酵母工業股份有限公司) ·血清磷(IP)：酵素法，Determiner L IP II(日立化成醫用科技系統(Hitachi Chemical Diagnostics Systems)) ·丙胺酸轉胺酶(ALT)：JSCC(Japan Society of Clinical Chemistry；日本臨床化學會)標準化對應法，L-type Wako ALT·J2(富士軟片和光純藥) 上述4個項目係使用日立7180型自動分析裝置進行測定。 再者，關於ALT，僅對在最終日採集之血液樣本進行測定。
將有關血清肌酐(CRE)、血尿素氮(BUN)、血清磷(IP)及丙胺酸轉胺酶(ALT)之分析值分別顯示於圖8至圖11。
關於任一試驗項目，添加有氧化鈰之群之測定值均相對於無添加之比較例1之群而成為低值。亦即得知，藉由攝食含有氧化鈰之飼料，可將表示腎功能之血清肌酐(CRE)及血尿素氮(BUN)、以及表示肝功能之血清ALT(GPT)之值維持得低。
另外，與添加有碳酸鑭之比較例2之群相比較，添加有氧化鈰之群之測定值在血清磷(IP)之值為相同程度(圖8)。由此表明，含有氧化鈰之本發明之醫藥組成物作為磷吸附劑而發揮與碳酸鑭相同程度之效果。 另一方面，添加有氧化鈰之群之血清肌酐(CRE)、血尿素氮(BUN)之值不增加而維持一定值，但添加有碳酸鑭之群之血清肌酐(CRE)、血尿素氮(BUN)之值與添加有氧化鈰之群相比稍有增加傾向(圖9及圖10)。
另外，添加有氧化鈰之群係血清ALT(GPT)之值與未添加之群為相同程度，相對於此，添加有碳酸鑭之群係血清ALT(GPT)之值與未添加之群相比顯著增加(圖11)。
由以上之結果得知，以鈰化合物作為有效成分之本發明之醫藥組成物不僅對於腎功能之輔助、維持或改善有效，而且不會引起於服用作為先前之磷吸附劑的碳酸鑭之情形時可見的肝功能之劣化。
[實施例6] 繼而，按以下流程製備2種含有本發明之鈰化合物之凍膠劑。 [實施例6-1]膠凝劑：明膠 (1)於上述鈰化合物水分散液之製備中，變更(5)所記載之上清液去除量，藉此製備氧化鈰濃度為18.0質量%之水分散液。 (2)於攪拌之氧化鈰水分散液100.0g中，逐次少量添加明膠(富士軟片和光純藥股份有限公司)2.0g，充分混合而獲得凍膠劑A。
[實施例6-2]膠凝劑：瓊脂 (1)於上述鈰化合物水分散液之製備中，變更(5)所記載之上清液去除量，藉此製備氧化鈰濃度為18.0質量%之水分散液。 (2)於攪拌之水100.0g中逐次少量添加瓊脂粉末(富士軟片和光純藥股份有限公司)1.4g，加熱溶解後，降溫。 (3)於攪拌之氧化鈰水分散液100.0g中混合50℃之瓊脂水溶液50.7g並進行攪拌，降溫至室溫為止，獲得凍膠劑B。
針對所製備之凍膠劑A及凍膠劑B，含於口中而進行服用感之評價。再者，假設一次之服用量為氧化鈰0.66g，凍膠劑A係設定為3.7g，而且凍膠劑B係設定為5.5g。
若僅將凍膠劑含於口中，則可確認凍膠劑A及凍膠劑B均係無味無臭，並無苦味、刺激感或粗澀感等，而且亦不會急遽地吸取口中之唾液。若包含吐出後口中殘留的感覺，則獲得無須咬碎，且容易無水而直接服下的感觸。
於將碳酸鑭製劑之OD錠含於口中之情形時，口中之唾液被急遽地吸取，實質上無水則難以服用。因此得知，作為本發明之一態樣之凍膠劑係與比較例之碳酸鑭製劑之OD錠相比，明顯容易服用。 [產業可利用性]
本發明係能夠用於腎疾病及伴隨該腎疾病而附帶產生之疾病之治療、預防及／或惡化抑制。
[圖1]係本發明之鈰化合物(粒子1)之穿透式電子顯微鏡(Transmission Electron Microscope；TEM)照片。 [圖2]係表示pH1.0時之氧化鈰粒子尺寸與殘留磷酸檢測率之關係的圖。 [圖3]係表示pH7.0時之氧化鈰粒子尺寸與殘留磷酸檢測率之關係的圖。 [圖4]係表示pH1.0與pH7.0時之磷吸附能力之差異與氧化鈰粒子尺寸之關係的圖。 [圖5]係表示本發明之鈰化合物(粒子1)與比較例之粒子7之磷吸附能力之比較的圖。 [圖6]係表示pH2.5及pH7.0時之本發明之鈰化合物(粒子1)與比較例之碳酸鑭之磷吸附能力之比較的圖。 [圖7]係表示吲哚等尿毒素前驅物對本發明之氧化鈰之吸附率之圖。 [圖8]係表示添加了本發明之醫藥組成物之情形、與比較例(未添加氧化鈰或添加碳酸鑭)之血清磷(IP)濃度之比較的圖。 [圖9]係表示添加了本發明之醫藥組成物之情形、與比較例(未添加氧化鈰或添加碳酸鑭)之血清肌酐(CRE)濃度之比較的圖。 [圖10]係表示添加了本發明之醫藥組成物之情形、與比較例(未添加氧化鈰或添加碳酸鑭)之血尿素氮(BUN)濃度之比較的圖。 [圖11]係表示添加了本發明之醫藥組成物之情形、與比較例(未添加氧化鈰或添加碳酸鑭)之血清ALT(alanine aminotransferase；丙胺酸轉胺酶)(GPT(glutamate-pyruvate transaminase；麩胺酸丙酮酸轉胺酶))濃度之比較的圖。

Claims (21)

  1. 一種醫藥組成物，係含有鈰化合物作為有效成分。
  2. 如請求項1所記載之醫藥組成物，係用於治療腎疾病。
  3. 如請求項1所記載之醫藥組成物，為磷吸附劑。
  4. 如請求項1所記載之醫藥組成物，為尿毒素前驅物之吸附劑。
  5. 如請求項1所記載之醫藥組成物，係用於降低血清肌酐值或者抑制前述血清肌酐值之上升。
  6. 如請求項1所記載之醫藥組成物，係用於降低血尿素氮值或者抑制前述血尿素氮值之上升。
  7. 如請求項1至6中任一項所記載之醫藥組成物，其中前述鈰化合物係經分散劑被覆而成。
  8. 如請求項7所記載之醫藥組成物，其中前述分散劑為具有羧基及／或羧酸酯基之分散劑。
  9. 如請求項8所記載之醫藥組成物，其中前述分散劑為選自由脂肪酸、聚羧酸、胺基酸及前述這些酸之藥學上可容許之鹽或衍生物所組成之群組中的一種或兩種以上。
  10. 如請求項9所記載之醫藥組成物，其中前述脂肪酸之碳數為8個以下。
  11. 如請求項9所記載之醫藥組成物，其中前述聚羧酸為聚丙烯酸。
  12. 如請求項9所記載之醫藥組成物，其中前述胺基酸之碳數為8個以下。
  13. 如請求項1至6中任一項所記載之醫藥組成物，其中前述鈰化合物為鈰化合物微粒子，並且前述鈰化合物微粒子之平均一次粒徑為100nm以下。
  14. 如請求項7所記載之醫藥組成物，其中前述鈰化合物為鈰化合物微粒子，並且前述鈰化合物微粒子之平均一次粒徑為100nm以下。
  15. 如請求項1至6中任一項所記載之醫藥組成物，其中前述鈰化合物為水不溶性。
  16. 如請求項7所記載之醫藥組成物，其中前述鈰化合物為水不溶性。
  17. 如請求項1至6中任一項所記載之醫藥組成物，其中前述鈰化合物為選自由鈰之氧化物、氫氧化物、羥基氧化物、草酸化物、氟化物所組成之群組中的一種或兩種以上。
  18. 如請求項7所記載之醫藥組成物，其中前述鈰化合物為選自由鈰之氧化物、氫氧化物、羥基氧化物、草酸化物、氟化物所組成之群組中的一種或兩種以上。
  19. 如請求項1至6中任一項所記載之醫藥組成物，為口服劑。
  20. 如請求項1至6中任一項所記載之醫藥組成物，為用於血液透析之組成物。
  21. 一種氧化鈰微粒子之製造方法，係包含以下步驟： 步驟A：於反應容器中加入0.2mol/L以上之鈰鹽、分散劑及水，一邊將溶液之溫度維持於5℃至35℃一邊攪拌，製備溶液； 步驟B：繼而，一邊保持攪拌，一邊於前述溶液中添加需要量之過氧化氫水； 步驟C：繼而，一邊保持攪拌，一邊於前述溶液中添加1mol/L以上之氫氧化物離子源； 步驟D：一邊保持攪拌，一邊將前述溶液升溫，維持預定時間後，降溫至室溫為止； 步驟E：然後，將溶液調整為預定之濃度，獲得氧化鈰水分散液。
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