WO2024154276A1 - ３価のセリウムを含むセリウム化合物を有効成分とする医薬組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、セリウム化合物を有効成分として含む、新規な医薬組成物を提供することを第１の課題とする。また、本発明は、腎機能改善のための医薬組成物を提供すること、特に血清クレアチニン（ＣＲＥ）、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、血清リン（ＩＰ）から選ばれる少なくとも１つの検査値を低減、維持するため、又は上昇を抑制するための医薬組成物を提供することを第２の課題とする。　本発明は、３価のセリウムを含むセリウム化合物を有効成分とする、医薬組成物である。

Description

３価のセリウムを含むセリウム化合物を有効成分とする医薬組成物

　本発明は、３価のセリウムを含むセリウム化合物を有効成分とする医薬組成物に関する。
　また、本発明は、腎機能改善薬、特に血清クレアチニン（ＣＲＥ）、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、又は血中リン（ＩＰ）のうち、少なくとも１つの検査値を低減するため、維持するため、又は上昇を抑制するための腎機能改善薬に関する。

　腎臓病は、腎臓の糸球体や尿細管等が障害を受けて腎臓の働きが悪くなる病気で、さまざまな種類がある。病態としては、腎臓病が進行すると腎機能が低下する腎不全といわれる状態になる。腎不全には、急激に腎機能が低下する急性腎不全と、長い時間を掛けて腎機能が悪くなる慢性腎不全がある。急性腎不全の場合、腎機能を悪化させた原因を除去することができれば、回復する可能性がある。しかしながら、慢性腎不全の場合は、腎不全の進行により失われた腎機能が回復する見込みはほとんどない。

　慢性腎不全で体内に尿毒素が蓄積して尿毒症状が出ているものの、透析を受けるまでもない状態を腎不全保存期という。この時期は、降圧薬による血圧管理、摂水制限、タンパク質・リン・カリウムの摂取制限、等の食事療法、そして症状に対応した薬物療法によって腎不全の進行を遅らせる。

　腎不全保存期から更に腎機能の低下が進行すると末期腎不全（透析期）となる。末期腎不全では、体内に蓄積する老廃物を除去するための治療が必要となり、対症療法としては、人工透析療法（腹膜透析や血液透析）、根治療法としては腎臓移植（献腎移植や生体腎移植）が必要となる。

　慢性に経過するすべての腎臓病を慢性腎臓病（ＣＫＤ：Ｃｈｒｏｎｉｃ　Ｋｉｄｎｅｙ　Ｄｉｓｅａｓｅ）といい、２００２年に米国で提唱された。慢性腎臓病（ＣＫＤ）は末期腎不全へ進行する危険因子であるだけでなく、心血管疾患発症の危険因子でもある。

　慢性腎臓病（ＣＫＤ）を改善するために、腎不全の原因や患者の状態に応じて、降圧薬、利尿薬、インスリン製剤、スタチン系薬剤、フィブラート系薬、小腸コレステロールトランスポーター阻害薬、エリスロポエチン製剤、アシドーシス治療剤、リン吸着薬、ビタミンＤ３製剤、カリウム吸着剤、吸着炭素製剤、ステロイド・免疫抑制剤、漢方薬等が使用される。
　しかしながら、これらの何れも、腎機能を直接的に改善するものではなく、対症療法や補助療法として病状の進行を遅らせたり、合併症を予防したりするのが目的であり、慢性腎臓病（ＣＫＤ）の根本的な薬は存在しないのが現状である。

　国際公開第２０２２／０１４１２２号には、セリウム化合物を有効成分として含む医薬組成物として、酸化セリウム微粒子が、腎症モデル系において、アラニンアミノトランスアミナーゼ（ＡＬＴ）の血中濃度を上げることなく、血清クレアチニン（ＣＲＥ）、血中尿素窒素（ＢＵＮ）及び血中リン（ＩＰ）の濃度を低減することができ、腎機能改善薬として有効であることが開示されている(特許文献１）。

　ところで、セリウム塩の一種である硝酸セリウムは、例えば、スルファジアジン銀と組み合せた創傷治療薬が、ベルギー、オランダ、フランス、スペインや英国等で、火傷の治療に局所治療薬として使用されている。

　シュウ酸セリウムは、「妊娠悪阻、乗り物酔いにおける嘔気、嘔吐」の適応についての有効性は認められるが、腎機能改善薬としての効果の有無は示されていない。
　また、日本においては、他に適切な薬剤あるいは治療法があることから、「有効性を示す根拠がないもの」と判定されている。

国際公開第２０２２／０１４１２２号

　上記のように、セリウム化合物を有効成分とする医薬組成物において、イン・ビボ的に、腎機能を評価する血清クレアチニン（ＣＲＥ）、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、又は血中リン（ＩＰ）等の代表的検査項目の値で腎機能の改善効果が示されている成分として、酸化セリウムがある。しかしながら、酸化セリウムにおいては、その腎機能改善能力の向上や、微粒子の特性を安定化させるための、製造時の安定性、及び経時での保存安定性に課題がある。

　また、硝酸セリウムやシュウ酸セリウムの腎機能改善薬としての効果については、知られていない。

　以上を鑑み、本発明は、セリウム化合物を有効成分として含む、新規な医薬組成物を提供することを第１の課題とする。

　また、本発明は、腎機能改善のための医薬組成物を提供すること、特に血清クレアチニン（ＣＲＥ）、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、血清リン（ＩＰ）から選ばれる少なくとも１つの検査値を低減、維持するため、又は上昇を抑制するための医薬組成物を提供することを第２の課題とする。

　上記課題を解決する本発明は、３価のセリウムを含むセリウム化合物を有効成分とする、医薬組成物である。

　本発明の好ましい形態では、前記医薬組成物は、腎機能改善のために用いる。

　本発明の好ましい形態では、前記セリウム化合物が、塩化セリウム、硝酸セリウム、酢酸セリウム及びこれらの水和物から選ばれる１種又は２種以上である。

　本発明の好ましい形態では、本発明の医薬組成物は、酸化セリウムを含む。

　本発明の好ましい形態では、前記医薬組成物は、血清クレアチニン（ＣＲＥ）、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、又は血中リン（ＩＰ）のうち、少なくとも１つの検査値の低減、維持又は上昇の抑制のために用いる。

　本発明の好ましい形態では、本発明の医薬組成物は、尿毒素の濃度の低減、維持又は上昇の抑制のために用いる。

　本発明の好ましい形態では、前記尿毒素が、血中の尿毒素である。

　本発明の好ましい形態では、前記尿毒素が、インドキシル硫酸、ｐ－クレシル硫酸、フェニル硫酸、及びトリメチルアミン－Ｎ－オキシド（ＴＭＡＯ）から選ばれる１種又は２種以上である。

　また、本発明は、以下の形態とすることができる。なお、好ましい形態は、上記の通りである。
（１）腎機能改善のための医薬組成物の製造における、３価のセリウムを含むセリウム化合物の使用。
（２）腎機能改善のための有効成分としての、３価のセリウムを含むセリウム化合物の使用。
（３）腎機能改善のための、３価のセリウムを含むセリウム化合物。
（４）３価のセリウムを含むセリウム化合物を、腎機能の改善及が必要な対象に投与することを含む、腎機能の改善方法。

　３価のセリウムを含むセリウム化合物を有効成分として含む本発明の医薬組成物は、腎機能を評価する検査項目の値である血清クレアチニン（ＣＲＥ）、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、及び／又は血中リン（ＩＰ）等の低減、維持又は上昇の抑制に有効である。

正常餌（Ｃｏｎｔｒｏｌ）、アデニン餌（総セリウム量＝０ｍｍｏｌ／１００ｇエサ）、及び、アデニン＋酸化セリウム分散液餌を摂食させた場合における、血清クレアチニン濃度（ＣＲＥ）を示す図である。餌１００ｇ中の総セリウム量（ｍｏｌ）に依存し、ＣＲＥの値が低下することを示す。 正常餌（Ｃｏｎｔｒｏｌ）、アデニン餌（総セリウム量＝０ｍｍｏｌ／１００ｇエサ）、及び、アデニン＋酸化セリウム分散液餌を摂食させた場合における、血中尿素窒素濃度（ＢＵＮ）を示す図である。餌１００ｇ中の総セリウム量（ｍｏｌ）に依存し、ＢＵＮの値が低下することを示す。 正常餌（Ｃｏｎｔｒｏｌ）、アデニン餌（総セリウム量＝０ｍｍｏｌ／１００ｇエサ）、及び、アデニン＋酸化セリウム分散液餌を摂食させた場合における、血中リン濃度（ＩＰ）を示す図である。餌１００ｇ中の総セリウム量（ｍｏｌ）に依存し、ＩＰの値が低下することを示す。 正常餌（Ｃｏｎｔｒｏｌ）、アデニン餌（総セリウム量＝０ｍｍｏｌ／１００ｇエサ）、及び、アデニン＋酸化セリウム分散液餌を摂食させた場合における、アラニンアミノトランスフェラーゼ濃度（ＡＬＴ）を示す図である。餌１００ｇ中の総セリウム量（ｍｏｌ）とＡＬＴの関係を示す。 正常餌（Ｃｏｎｔｒｏｌ）、アデニン餌（ＣｅＣｌ_３＝０ｍｍｏｌ／１００ｇエサ）、及び、アデニン＋塩化セリウム餌を摂食させた場合における、血清クレアチニン濃度（ＣＲＥ）を示す図である。餌１００ｇ中の塩化セリウム量（ｍｏｌ）に依存し、ＣＲＥ値が低下することを示す。 正常餌（Ｃｏｎｔｒｏｌ）、アデニン餌（ＣｅＣｌ_３＝０ｍｍｏｌ／１００ｇエサ）、及び、アデニン＋塩化セリウム餌を摂食させた場合における、血中尿素窒素濃度（ＢＵＮ）を示す図である。餌１００ｇ中の塩化セリウム量（ｍｏｌ）に依存し、ＢＵＮ値が低下することを示す。 正常餌（Ｃｏｎｔｒｏｌ）、アデニン餌（ＣｅＣｌ_３＝０ｍｍｏｌ／１００ｇエサ）、及び、アデニン＋塩化セリウム餌を摂食させた場合における、血中リン濃度（ＩＰ）を示す図である。餌１００ｇ中の塩化セリウム量（ｍｏｌ）に依存し、ＩＰ値が低下することを示す。 正常餌（Ｃｏｎｔｒｏｌ）、アデニン餌（ＣｅＣｌ_３＝０ｍｍｏｌ／１００ｇエサ）、及びアデニン＋塩化セリウム餌を摂食させた場合における、アラニンアミノトランスフェラーゼ濃度（ＡＬＴ）を示す図である。餌１００ｇ中の塩化セリウム量（ｍｏｌ）とＡＬＴの関係を示す。 アデニン餌群の血清クレアチニン濃度（ＣＲＥ）の平均値を１００として規格化し、酸化セリウム分散液の総セリウムモル量及びＣｅＣｌ_３のセリウムモル量毎の血清クレアチニン濃度（ＣＲＥ）の値を併記した図である。 アデニン餌群の血中尿素窒素濃度（ＢＵＮ）の平均値を１００として規格化し、酸化セリウム分散液の総セリウムモル量及びＣｅＣｌ_３のセリウムモル量毎の血中尿素窒素濃度（ＢＵＮ）の値を併記した図である。 アデニン餌群の血中リン濃度（ＩＰ）の平均値を１００として規格化し、酸化セリウム分散液の総セリウムモル量及びＣｅＣｌ_３のセリウムモル量毎の血中リン濃度（ＩＰ）の値を併記した図である。 アデニン餌群のアラニンアミノトランスフェラーゼ濃度（ＡＬＴ）の平均値を１００として規格化し、酸化セリウム分散液の総セリウムモル量及びＣｅＣｌ_３のセリウムモル量毎のアラニンアミノトランスフェラーゼ濃度（ＡＬＴ）の値を併記した図である。 正常餌（Ｃｏｎｔｒｏｌ）、アデニン餌（総セリウム量＝０ｍｍｏｌ／１００ｇエサ）、及び、アデニン＋酸化セリウム分散液餌を摂食させた場合における、血漿インドキシル硫酸の濃度を示す図である。餌１００ｇ中の総セリウム量（ｍｏｌ）に依存し、血漿インドキシル硫酸の濃度が低下することを示す。 正常餌（Ｃｏｎｔｒｏｌ）、アデニン餌（総セリウム量＝０ｍｍｏｌ／１００ｇエサ）、及び、アデニン＋酸化セリウム分散液餌を摂食させた場合における、血漿ｐ－クレシル硫酸の濃度を示す図である。餌１００ｇ中の総セリウム量（ｍｏｌ）に依存し、血漿ｐ－クレシル硫酸の濃度が低下することを示す。 正常餌（Ｃｏｎｔｒｏｌ）、アデニン餌（総セリウム量＝０ｍｍｏｌ／１００ｇエサ）、及び、アデニン＋酸化セリウム分散液餌を摂食させた場合における、血漿フェニル硫酸の濃度を示す図である。餌１００ｇ中の総セリウム量（ｍｏｌ）に依存し、血漿フェニル硫酸の濃度が低下することを示す。 正常餌（Ｃｏｎｔｒｏｌ）、アデニン餌（総セリウム量＝０ｍｍｏｌ／１００ｇエサ）、及び、アデニン＋酸化セリウム分散液餌を摂食させた場合における血漿トリメチルアミン－Ｎ－オキシド（ＴＭＡＯ）の濃度を示す図である。餌１００ｇ中の総セリウム量（ｍｏｌ）に依存し、血漿トリメチルアミン－Ｎ－オキシド（ＴＭＡＯ）の濃度が低下することを示す。

　以下、本発明の好ましい実施形態について詳細に説明する。但し、本発明は以下の実施形態に限定されず、本発明の範囲内で自由に変更することができる。

　本発明の医薬組成物は、有効成分として、３価のセリウムを含むセリウム化合物を含む。ここで、本発明の医薬組成物は、本発明にかかるセリウム化合物自体が有効成分として機能する形態だけでなく、当該セリウム化合物から放出された３価のセリウムイオンが有効成分として機能する形態も含む。

（１）セリウム化合物
　本発明にかかるセリウム化合物は、３価のセリウムを含有する塩又は錯体、及びその水和物であることが好ましい。例えば、硝酸セリウム（ＩＩＩ）、塩化セリウム（ＩＩＩ）、臭化セリウム（ＩＩＩ）、ヨウ化セリウム（ＩＩＩ）、過塩素酸セリウム（ＩＩＩ）、ヨウ素酸セリウム（ＩＩＩ）、硫酸セリウム（ＩＩＩ）、炭酸セリウム（ＩＩＩ）、リン酸セリウム（ＩＩＩ）、硝酸アンモニウムセリウム（ＩＩＩ）、ギ酸セリウム（ＩＩＩ）、酢酸セリウム（ＩＩＩ）、プロピオン酸セリウム（ＩＩＩ）、酪酸セリウム（ＩＩＩ）、ペンタン酸セリウム（ＩＩＩ）、ヘキサン酸セリウム（ＩＩＩ）、オクタン酸セリウム（ＩＩＩ）、オレイン酸セリウム（ＩＩＩ）、乳酸セリウム（ＩＩＩ）、クエン酸セリウム（ＩＩＩ）、シュウ酸セリウム（ＩＩＩ）、リン酸セリウム（ＩＩＩ）、セリウム（ＩＩＩ）－ＥＤＴＡ、及びこれらの水和物等が挙げられる。
　これらのセリウム化合物は、１種単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。

　本発明で用いるセリウム化合物としては、塩化セリウム（ＩＩＩ）、硝酸セリウム（ＩＩＩ）、酢酸セリウム（ＩＩＩ）及びこれらの水和物から選ばれる１種又は２種以上を好ましく使用することができる。具体的には、水和量は小数点第一位を四捨五入して、塩化セリウム（ＩＩＩ）無水物又はその水和物（一水和物、二水和物、三水和物、四水和物、五水和物、六水和物、七水和物、八水和物、九水和物又は十水和物）、硝酸セリウム（ＩＩＩ）無水物又はその水和物（二水和物、三水和物、四水和物、五水和物、六水和物、七水和物、八水和物、九水和物、十水和物又は十二水和物）、酢酸セリウム（ＩＩＩ）無水和物又はその水和物（一水和物 、二水和物、三水和物、四水和物、五水和物又は六水和物）等が好適に挙げられる。本発明では、塩化セリウム（ＩＩＩ）六水和物、七水和物又は八水和物を用いることが好ましく、塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物を用いることが更に好ましい。

　本発明の医薬組成物全量に対する、本発明の有効成分であるセリウム化合物の含有量は好ましくは０．００１～１００質量％、より好ましくは０．００３～９９質量％、更に好ましくは０．０１～９８質量％である。

（２）その他の成分
　本発明の医薬組成物には、３価のセリウムを含むセリウム化合物以外に、本発明の目的を達成できる範囲内で、必要に応じて、医薬品に配合可能な添加物を含んでも良い。

　本発明の医薬組成物は、酸化セリウム及びその水和物を含む形態とすることができる。
　本発明にかかる酸化セリウムは、酸化セリウム（ＩＩＩ）又は酸化セリウム（ＩＶ）の何れであってもよいが、好ましくは酸化セリウム（ＩＶ）である。

　酸化セリウムは、粒子形態であることが好ましく、微粒子形態であることがより好ましい。該粒子の平均一次粒子径は１００ｎｍ以下であり、５０ｎｍ以下であることが好ましく、２０ｎｍ以下であることがより好ましく、１０ｎｍ以下であることが更に好ましく、５ｎｍ以下であることが最も好ましい。
　酸化セリウムの粒子径が小さいものを用いることで、粒子の総表面積、つまりは被吸着物等の作用対象物質との作用界面積を大きく確保することができ、より優れた作用を有する医薬組成物とすることができる。

　ここで、平均一次粒子径は、電子顕微鏡を用いて、粒子の画像を撮影し、撮影された画像から任意の１０個以上の粒子について測定した直径の平均値として求めることができる。また、動的光散乱法による散乱スペクトルの解析等により行うこともできるが、この場合、電子顕微鏡観察による補正が必要である。

　本発明の医薬組成物に配合可能な酸化セリウムは、分散剤により被覆されていることが好ましい。
　酸化セリウム粒子が分散剤により被覆されることで、酸化セリウム粒子同士の凝集を抑制することがでる。その結果、粒子の総表面積、つまりは被吸着物等の作用対象物質との作用界面積を大きく確保することができ、より優れた作用を有する医薬組成物とすることができる。

　酸化セリウムを被覆する分散剤としては、酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウム，プロピオン酸ナトリウム、プロピオン酸アンモニウム、オクタン酸ナトリウム、オクタン酸アンモニウム、リシン、ヒスチジン、プロリン、トレオニン、イソロイシン、アラニン、ロイシン、グリシン、バリン、メチオニン、セリン、チロシン、グルタミン、アスパラギン、システイン、３－アミノプロパン酸、４－アミノ酪酸、５－アミノペンタン酸、６－アミノヘキサン酸、ＥＤＴＡ類、コハク酸、乳酸、クエン酸、オレイン酸、メタリン酸等の酸及びその塩を挙げることができる。
　上記の分散剤から選択される１種又は２種以上を組み合せて使用することができる。

　本発明の医薬組成物に配合可能な酸化セリウムを被覆する分散剤の量は、酸化セリウムに対して、モル比で１：０．００１～１：１０であるが、１：０．０１～１：５であることが好ましく、１：０．０２～１：２であることがより好ましい。
　２種以上の分散剤を用いる場合には、酸化セリウムに対する分散剤の合計の含有モル比が、上記範囲内であることが好ましい。

　本発明で使用する酸化セリウムは、水等の基材に分散された酸化セリウム分散液の形態であることが好ましい。酸化セリウム水分散液は、国際公開第２０２２／０１４１２２号に記載されている方法により製造することができる。

　その他に、本発明の医薬組成物に配合可能な任意成分としては、錯化剤、賦形剤、滑沢剤、流動化剤、結合剤、崩壊剤、安定剤、保存剤、緩衝剤、矯味剤、甘味剤、懸濁化剤、乳化剤、着香剤、溶解補助剤、着色剤、粘稠剤、各種の栄養素、ビタミン類、酸化防止剤等を、単独で又は任意の２種類以上を添加配合することができる。

　例えば、酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウム，プロピオン酸ナトリウム、プロピオン酸アンモニウム、オクタン酸ナトリウム、オクタン酸アンモニウム、リシン、ヒスチジン、プロリン、トレオニン、イソロイシン、アラニン、ロイシン、グリシン、バリン、メチオニン、セリン、チロシン、グルタミン、アスパラギン、システイン、３－アミノプロパン酸、４－アミノ酪酸、５－アミノペンタン酸、６－アミノヘキサン酸、ＥＤＴＡ類、コハク酸、乳酸、クエン酸、オレイン酸、メタリン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、酒石酸、グルクロン酸、没食子酸、グリセリン酸、ヒドロキシ酪酸、グリオキシル酸等の酸及びその塩、乳糖、結晶セルロース、デンプン、寒天、ゼラチン、ドライシロップ、糖（単糖類、二糖類、オリゴ糖類又は多糖類）、電解質、食物繊維等を添加配合することができる。

　また、本発明の医薬組成物は、水分散又は水溶解のｐＨが１～１０であることが好ましく、２～９であることがより好ましく、３～８であることが更に好ましい。

（３）剤形
　本発明の医薬組成物は、投与剤形として、経口剤、注射剤又は外用剤として使用することができる。

　経口剤としては、錠剤（通常の剤皮を施した錠剤、糖衣錠、舌下錠、口腔錠を含む）、カプセル、顆粒、散剤、細粒、シロップ（ドライシロップを含む）、腸溶剤（腸溶カプセルを含む）、徐放性カプセル、カシュー（オブラート嚢を含む）、咀嚼錠、ドロップ、丸剤、内用液剤（経口投与される液体剤形のものはすべて含む）、菓子錠剤（トローチ、飴類等）、徐放錠、徐放性顆粒等を挙げることができる。

　注射剤としては、用時溶解のもの、また、経中心静脈栄養剤も含むものを挙げることができる。

　外用剤としては、撒布粉剤（ダステイングパウダー）、ローション、軟膏・クリーム、シャンプー、スプレー（吸入剤を除く）、外用液剤（リニメントを含む）、テープ剤（パップ剤を含む）、エアゾール（吸入用定量噴霧式エアゾール）、点耳剤、点眼剤、点眼軟膏、点鼻剤（点鼻スプレーを含む）、含そう剤、肛門坐剤、挿入剤（膣坐剤、膣錠等）、浣腸剤、ゼリー、腹膜灌流液等を挙げることができる。

　その他、本発明の医薬組成物は、輸液剤やドラッグ・デリバリー・システム（ＤＤＳ）製剤にも使用することができる。

　本発明の医薬組成物の包装は、医薬組成物の品質確保と適正な使用及び投与時の安全性確保に適したものであれば、特に制限されない。選択する包装形態及び包装材料の適格性を検証し、製品ライフサイクルを通じて医薬品包装の適格性を維持するために、包材の製造過程を含む情報を得て設計することになる。

（４）用途、投与対象
　腎臓の機能を判断する代表的な検査項目は血清クレアチニン（ＣＲＥ）と尿素窒素（ＢＵＮ）である。
　クレアチンリン酸は筋肉が運動するための重要なエネルギー源であるが、これが代謝された老廃物としてクレアチニンができる。クレアチニンは腎臓で濾過されて尿中へ排出されるが、腎臓の機能が低下すると、濾過できない分が血液中に残留する。つまり、血中のクレアチニンの濃度が高くなるほど、腎臓の機能が低下していることが疑われる。
　タンパク質が利用されるとアンモニアがつくられるが、この有害なアンモニアは肝臓で尿素に変えられる。尿素窒素は、血中の尿素に含まれる窒素成分のことで、腎臓で濾過されて尿中へ排出されるが、腎臓の機能が低下すると、濾過できない分が血液中に残留する。つまり、血中の尿素窒素の濃度が高くなるほど、腎臓の機能が低下していることが疑われる。

　リンは約８５％が骨に、残りは主に細胞中にあり、エネルギー産生に係わる物質や、細胞膜、ＤＮＡ等、重要な物質の構成要素である。腎臓で濾過されて尿中へ排出されるが、重度の腎機能障害がある場合、十分に排出することができなくなり血液中に残留する。つまり、血中のリンの濃度が高くなるほど、腎臓の機能が低下していることが疑われる。

　肝臓の機能を判断する代表的な検査項目に、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）やアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）がある。ＡＳＴは心筋や骨格筋、赤血球中等にも多く含まれるが、ＡＬＴは主に肝臓中に存在するため、肝細胞の障害の有無や程度を調べるのに適している。

　そして、本発明の医薬組成物は、血清クレアチニン（ＣＲＥ）、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、又は血中リン（ＩＰ）のうち、少なくとも１つの検査値の低減、維持又は上昇を抑制する効果を有する。すなわち、本発明の医薬組成物は、腎機能改善のために使用することができる。また、本発明の医薬組成物は、血清クレアチニン（ＣＲＥ）、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、又は血中リン（ＩＰ）のうち、少なくとも１つの検査値の低減、維持又は上昇の抑制のために用いることができる。また、好ましい形態では、血清クレアチニン（ＣＲＥ）、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、及び血中リン（ＩＰ）の全ての検査値の低減、維持又は上昇を抑制する効果を有する。

　また、本発明の医薬組成物は、投与により血中のアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の値を上昇させないといった効果を有する。すなわち、本発明の医薬組成物は、投与により肝機能の低下を誘引しにくい特徴を有する。

　なお、本発明において、腎機能改善のために用いる医薬組成物は、好ましくは、腎疾患治療薬である。
　また、本発明において、腎疾患とは、急性腎障害、慢性腎不全等の腎臓病により、腎機能が低下している状態を示す。また、本発明における腎疾患とは、単に腎臓の機能低下に係る疾患のみを示すのではなく、腎機能の低下により副次的に引き起こされる他臓器の疾患も含むものとする。他臓器の疾患としては、尿毒素によって引き起こされる各種疾患、例えば、心臓、血管系等の疾患が挙げられる。

　そして、本発明における腎疾患の治療とは、腎機能の低下を抑制及び／又は予防すること、腎機能を維持すること、腎機能を回復又は改善させること、腎機能の低下に伴う疾患の予防、抑制、改善又は治療をすること等の、腎疾患により引き起こされるあらゆる不調に対する治療を含む。

　本発明の医薬組成物は、腎疾患治療薬として用いることができる。本発明の医薬組成物を適用する腎疾患としては、慢性腎臓病（ＣＫＤ）、急性腎障害（ＡＫＩ）、慢性腎不全が好ましく挙げられる。また、本発明の医薬組成物は、リンの過剰摂取等に起因する種々の疾患、例えば、高リン血症、腎不全、及び骨粗鬆症等の予防または治療用として用いることができる。

　また、本発明の医薬組成物は、腎機能の低下により体内に蓄積する物質を低減する作用を有する。本発明において、腎機能の低下により体内に蓄積する物質とは、尿毒症症状を引き起こす物質（尿毒素、ｕｒｅｍｉｃ ｔｏｘｉｎ）、及び／又は尿毒素前駆体のことを指す。すなわち、本発明の医薬組成物は、尿毒素及び／又はその前駆体の低減剤、より好ましくは尿毒素の低減剤の形態とすることができる。
　そして、本発明の医薬組成物は、尿毒症の治療のために用いることができる。また、本発明の医薬組成物は、尿毒症症状の軽減又は抑制のために用いることができる。
　なお、本発明において、尿毒症とは、腎臓の働きが極度に低下して起こる全身の変化をいい、急性又は慢性の腎臓障害が進行した場合に見られる症状のことをいう。

　また、本発明者らは、実施例に記載の通り、３価のセリウムであるセリウム（ＩＩＩ）イオンと酸化セリウムが混在する酸化セリウム分散液を投与することにより、セリウムが体内に吸収されることを見出した。すなわち、本発明の医薬組成物は、セリウム化合物が腸管内から体内に吸収されることにより、セリウム化合物及び／又はセリウムイオンの状態で所望の効果を発揮するものであることが好ましい。

　なお、本発明における腸管とは、小腸（空腸、回腸、十二指腸等）、大腸（盲腸、結腸、直腸等）などを意味する。また、腸管吸収性とは、有効成分等の物質が、腸管から体内（主として血中）に吸収されることをいう。

　また、本発明の医薬組成物は、腸管吸収性を有する形態に加工されていることが好ましい。本発明では、腸管内においてセリウムが３価の状態で存在し得る剤形であることが好ましい。剤形の加工形態は特に限定されず、例えば、上記経口剤の加工形態を適宜選択することができる。
　また、好ましい形態では、本発明にかかるセリウム化合物が腸管から吸収されて血中に移行し、腎臓等の各種臓器に到達することで、本発明の作用効果を発揮する。

　本発明の医薬組成物は、腸管吸収性を有する形態である場合、セリウム化合物の分子量が５，０００以下であることが好ましく、２，０００以下であることがより好ましく、６００以下であることがさらに好ましい。

　また、本発明者らは、セリウム（ＩＩＩ）イオンと酸化セリウムが混在する酸化セリウム分散液を投与することにより、血中の尿毒素量が低減することも発見した。
　すなわち、本発明の医薬組成物は、体内の尿毒素、より具体的には血中尿毒素の濃度の低減、維持又は上昇の抑制のために用いることができる。

　本発明の医薬組成物が尿毒素及び／又はその前駆体を低減する作用機序は、本発明にかかるセリウム化合物が尿毒素及び／又はその前駆体の生成の抑制に関与するものが考えられる。例えば、本発明にかかる３価のセリウムを含むセリウム化合物が、尿毒素及び／又はその前駆体の分解や無害化等に作用する形態が挙げられる。その対象となる尿毒素及び／又はその前駆体としては、トリプトファン、キヌレニン、セロトニン、トリプタン、インドール類（インドール酢酸、インドールプロピオン酸、インドール乳酸、インドール等）、チロシン、ｐ－クレゾール、フェノール、ホスファチジルコリン、カルニチン、トリメチルアミン（ＴＭＡ）、インドキシル、インドキシル硫酸、ｐ－クレシル硫酸、フェニル硫酸、及びトリメチルアミン－Ｎ－オキシド（ＴＭＡＯ）等が挙げられる。

　本発明の医薬組成物において低減、維持又は上昇の抑制がされる尿毒素は、インドキシル硫酸、ｐ－クレシル硫酸、フェニル硫酸、及びトリメチルアミン－Ｎ－オキシド（ＴＭＡＯ）から選ばれる１種又は２種以上であることが好ましい。

　本発明の医薬組成物が尿毒素及び／又はその前駆体を低減する作用機序は、本発明にかかる３価のセリウムを含むセリウム化合物が、食物由来成分を尿毒素前駆体又は尿毒素へ代謝する酵素の活性低減（酵素阻害）に作用してもよい。その対象となる酵素としては、トリプトファン ２，３－ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）、トリプトファン水酸化酵素（ＴＰＨ）、芳香族Ｌ－アミノ酸脱炭酸酵素（ＡＡＤＣ）、トリプトファナーゼ、チロシンフェノールリアーゼ（β－チロシナーゼ）、トリメチルアミンリアーゼ、水酸化酵素、及び硫酸転移酵素等が挙げられる。

　また、本発明の一実施形態として、腎機能改善のための、好ましくは腎疾患治療のための医薬組成物の製造における、３価のセリウムを含むセリウム化合物の使用が挙げられる。さらには、血清クレアチニン（ＣＲＥ）、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、又は血中リン（ＩＰ）のうち、少なくとも１つの検査値の低減、維持又は上昇を抑制するための医薬組成物の製造における、３価のセリウムを含むセリウム化合物の使用の形態とすることができる。また、体内の尿毒素、より好ましくは血中尿毒素の濃度の低減、維持又は上昇を抑制するための医薬組成物の製造における、３価のセリウムを含むセリウム化合物の使用の形態とすることができる。

　また、本発明の一実施形態として、腎機能改善のための、好ましくは腎疾患治療のための有効成分としての、３価のセリウムを含むセリウム化合物の使用が挙げられる。さらには、血清クレアチニン（ＣＲＥ）、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、又は血中リン（ＩＰ）のうち、少なくとも１つの検査値の低減、維持又は上昇を抑制するための有効成分としての、３価のセリウムを含むセリウム化合物の使用の形態とすることができる。また、体内の尿毒素、より好ましくは血中尿毒素の濃度の低減、維持又は上昇を抑制するための有効成分としての、３価のセリウムを含むセリウム化合物の使用の形態とすることができる。

　また、本発明の一実施形態として、腎機能改善に用いるための、好ましくは腎疾患治療のための、３価のセリウムを含むセリウム化合物が挙げられる。さらには、血清クレアチニン（ＣＲＥ）、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、又は血中リン（ＩＰ）のうち、少なくとも１つの検査値の低減、維持又は上昇を抑制するための、３価のセリウムを含むセリウム化合物の形態とすることができる。また、体内の尿毒素、より好ましくは血中尿毒素の濃度の低減、維持又は上昇を抑制するための、３価のセリウムを含むセリウム化合物の形態とすることができる。

　また、本発明の一実施形態として、３価のセリウムを含むセリウム化合物を、腎機能改善の治療が必要な対象に投与することを含む、腎機能改善のための治療方法が挙げられる。また、３価のセリウムを含むセリウム化合物を、腎疾患治療が必要な対象に投与することを含む、腎疾患の治療方法が挙げられる。さらには、３価のセリウムを含むセリウム化合物を血清クレアチニン（ＣＲＥ）、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、又は血中リン（ＩＰ）のうち、少なくとも１つの検査値の低減、維持又は上昇の抑制の治療が必要な対象に投与することを含む腎疾患の治療方法の形態とすることができる。また、３価のセリウムを含むセリウム化合物を体内の尿毒素、より好ましくは血中尿毒素の濃度の低減、維持又は上昇を抑制の治療が必要な対象に投与することを含む腎疾患の治療方法の形態とすることができる。

　本発明の医薬組成物の評価には、慢性腎不全モデルとしてアデニン腎症モデルを使用することができる。
　ラットを用いたアデニン腎症モデルは、ラットにアデニンを食餌負荷することによって慢性進行性の腎障害を誘導するもので、アデニン負荷のみでヒトの慢性腎臓病（ＣＫＤ）患者をよく反映しているモデルとされている。

＜試験例１＞　３価のセリウムを含むセリウム化合物の有効性の確認試験
（実施例１）
　アデニン腎症モデルラットに、３価のセリウムとしてのセリウム（ＩＩＩ）イオンと、酸化セリウムを含む分散液を摂餌させることにより、本発明の医薬組成物にかかる３価のセリウムを含むセリウム化合物の効果を確認した。

　動物実験で用いた材料、飼料、及び機器等を以下に記す。
〔材料、飼料、及び機器等〕
　・ラット：Ｓｌｃ：Ｗｉｓｔａｒラット（雄）１２週齢で納入（日本エスエルシー株式会社）
　・粉末飼料：ＡＩＮ－９３Ｇ粉末飼料（株式会社フナバシファーム）
　・動物実験用飼料：ラボＭＲストック（日本農産工業株式会社）
　・アデニン：（東京化成工業株式会社）
　・酸化セリウム分散液：〔酸化セリウム分散液の調製〕で調製した酸化セリウム分散液（酸化セリウム１０．０質量％、酸化セリウム：セリウム（ＩＩＩ）イオンのモル比＝９：１の水分散液）
　・塩化セリウム（ＩＩＩ）：塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（ニッキ株式会社）
　・水又はお湯：浄水器に通したもの、それをポットで煮沸したお湯を使用
　・飼料調製用撹拌機：コンパクトキッチンマシンＭＵＭ４４１５ＪＰ（ボッシュ株式会社）
　・手動ソーセージメーカー：ソーセージマシン（ＣＯＭ４ＳＰＯＲＴ）
　・動物実験用翼付採血針：ＣＬ－４５９７（日本クレア株式会社）

〔酸化セリウム分散液の調製〕
　撹拌機を備えた反応容器に、水４６９．０ｇ、塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（ニッキ株式会社）２２９．０７２ｇ、酢酸ナトリウム（富士フイルム和光純薬株式会社）５．５５６ｇを入れ、セリウム濃度１．１５ｍｏｌ／Ｌの水溶液温度を２０℃に撹拌保持した。
　この溶液に、３５．４質量％の過酸化水素水（富士フイルム和光純薬株式会社）１４．６２９ｇを添加して５分間撹拌保持した。
　更に、４ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液（富士フイルム和光純薬株式会社）３５０．５４２ｇを添加して５分間撹拌保持した。
　そして、この溶液を１０分かけて４５℃に昇温して、６０分間の撹拌を維持した後、室温まで降温させた。
　最終的な溶液のセリウム濃度は０．７ｍｏｌ／Ｌであった。
　その後、この反応溶液を水洗・濾過して脱塩し、酸化セリウム濃度が１０．０質量％であり、かつ酸化セリウムと溶液中のセリウム（ＩＩＩ）イオンのモル比が９：１の水分散液（酸化セリウム分散液、以下、単に分散液ともいう）を作製した。酸化セリウムとセリウム（ＩＩＩ）イオンのモル比は、誘導結合プラズマ質量分析法（ＩＣＰ－ＭＳ）や誘導結合プラズマ発光分光分析法（ＩＣＰ－ＡＥＳ）を用いて測定することができる。

　得られた粒子を透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）で観察を行ったところ、酸化セリウムの平均粒子サイズは４．０ｎｍであった。

〔餌の調製〕
（１）正常群用
（ｉ）粉末飼料２５０ｇを秤量し、キッチンマシンで撹拌した。
（ｉｉ）３分間キッチンマシンで撹拌した後に、壁面についたエサをかき落としてから、再度、３分間撹拌した。続けて、約１００ｍＬのお湯を均等に添加した。
（ｉｉｉ）一度手でまとめた後、更に均一になるまでキッチンマシンでこねた。
（ｉｖ）こねた餌を、ソーセージマシンで棒状に成形した。
（ｖ）成形した餌を切り、直径２．５ｃｍ、厚さ１．５ｃｍ程度の円柱状に成形した。
（ｖｉ）成形した円柱状の餌を３８℃インキュベーター中で２日間乾燥させた。
（ｖｉｉ）重量を測定して残留水分の割合を算出し、１０％以下となるまで乾燥させた。
（ｖｉｉｉ）調製した餌は、チャック付きの袋に入れて冷蔵保存した。
上記（ｉ）～（ｖｉｉｉ）を必要量繰り返して、特別食の調製を行った。

（２）アデニン群用
　正常群用の（ｉｉ）を以下に変更することにより、特別食の調製を行った。
（ｉｉ）（Ａｄｅ）：撹拌しながら、アデニン０．６２５ｇを少量ずつ添加した後、３分間キッチンマシンで撹拌して、壁面についたエサをかき落としてから、再度、３分間撹拌した。続けて、約１００ｍＬのお湯を均等に添加した。

（３－１）アデニン＋酸化セリウム分散液（Ａ）群用
　上記（２）アデニン群用の（ｉ）と（ｉｉ）を以下に変更することにより、特別食の調製を行った。
（ｉ）（Ａｄｅ＋分散液（Ａ））：粉末飼料２４６．１ｇを秤量し、キッチンマシンで撹拌した。
（ｉｉ）（Ａｄｅ＋分散液（Ａ））：攪拌しながら、アデニン０．６２５ｇを少量ずつ添加した後、３分間キッチンマシンで撹拌して、壁面についたエサをかき落としてから、再度、３分間撹拌した。次に、撹拌しながら、酸化セリウム分散液３２．７ｇを少量ずつ添加した後、３分間キッチンマシンで撹拌して、壁面についたエサをかき落としてから、再度、３分間撹拌した。続けて、約７０ｍＬのお湯を均等に添加した。

（３－２）アデニン＋酸化セリウム分散液（Ｂ）群用
　アデニン群用の（ｉ）と（ｉｉ）を以下に変更することにより、特別食の調製を行った。
（ｉ）（Ａｄｅ＋分散液（Ｂ））：粉末飼料２４０．１ｇを秤量し、キッチンマシンで撹拌した。
（ｉｉ）（Ａｄｅ＋分散液（Ｂ））：攪拌しながら、アデニン０．６２５ｇを少量ずつ添加した後、３分間キッチンマシンで撹拌して、壁面についたエサをかき落としてから、再度、３分間撹拌した。次に、撹拌しながら、酸化セリウム分散液９８．２ｇを少量ずつ添加した後、３分間キッチンマシンで撹拌して、壁面についたエサをかき落としてから、再度、３分間撹拌した。続けて、約１２ｍＬのお湯を均等に添加した。

〔ラットの飼育〕
（１）ラットの体重を計量し、４群に振り分けた。
（２）各群は、自由摂餌、自由摂水とし、餌はラボＭＲストックで順化させた。飼養室条件は室温２２±２℃、照明は１日１２時間点灯とした。
（３）順化後は特別食で自由摂餌、自由摂水として飼育した。飼養室条件は順化時と同様に、室温２２±２℃、照明は１日１２時間点灯とした。
（４）０、７、１４、２１、２８日目は、採血・代謝ケージで２４時間飼育した。
　０日目の飼育ではラボＭＲストックを、それ以降は特別食を与えて飼育し、摂餌量、摂水量、尿量、及び糞量を測定し、尿と糞をサンプリングした。
（５）代謝ケージから出して体重測定を行い、体重測定の後に翼付採血針で採血を行った。採血量は約５００μＬとし、血液を室温で１時間インキュベート後、遠心分離（１，７００×Ｇ、２０ｍｉｎ）して血清を得た。
　以降、（４）代謝ケージでの飼育、及び（５）体重測定・採血を繰り返した。
（６）最終２８日目は、１日絶食させた後、解剖を行った。解剖は、麻酔下で開腹、下大静脈より採血して放血死させた。得られた血液を室温で１時間インキュベート後、遠心分離（１，７００×Ｇ、２０ｍｉｎ）して血清を得た。また、ヘパリンを加えた全血も採取し、遠心分離（１，７００×Ｇ，２０ｍｉｎ）して血漿を得た。
　そして、放血死したラットの肝臓、腎臓、脾臓、小腸、胃を採取した。小腸、胃は切開して内容物を取り除き、ＰＢＳで２回洗浄した。

　採取した血液サンプルの分析は、オリエンタル酵母工業株式会社に依頼した。
　以下に、各試験項目の分析方法及び分析用試薬を記す。
〔血液サンプルの分析〕
　・血清クレアチニン（ＣＲＥ）：酵素法、Ｌタイプワコー ＣＲＥ・Ｍ（富士フイルム和光純薬株式会社）
　・血中尿素窒素（ＢＵＮ）：ウレアーゼ－ＧＬＤＨ法、オリエンタル酵母工業株式会社製試薬（オリエンタル酵母工業株式会社）
　・血清リン（ＩＰ）：酵素法、デタミナーＬ ＩＰ ＩＩ（日立化成ダイアグノスティックス・システムズ株式会社）
　・アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）：ＪＳＣＣ標準化対応法、Ｌタイプワコー ＡＬＴ・Ｊ２（富士フイルム和光純薬株式会社）
　・血清アルブミン（ＡＬＢ）：ＢＣＧ法、アルブミンＩＩ ＨＡ－テストワコー（富士フイルム和光純薬株式会社）
　上記項目は、日立７１８０型自動分析装置を使用して測定された。

　解剖時に採取した血液サンプルの血清クレアチニン（ＣＲＥ）、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、血清リン（ＩＰ）、又はアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）についての検査値を縦軸に、エサ１００ｇ中に含まれる総セリウムモル量を横軸に取ったグラフを、それぞれ図１～４に示す。

　正常群用のエサを摂餌した正常群に対して、アデニン群用のエサを摂餌したアデニン群（総セリウム濃度０ｍｍｏｌ／１００ｇ）のＣＲＥ、ＢＵＮ及びＩＰの検査値は上昇しており、腎機能が低下していること、つまりアデニン腎症が成立していることが認められた。なお、ＡＬＴについては、正常群と同等を示した。
　そして、餌中の酸化セリウム含有量が増加するにつれて、ＣＲＥ、ＢＵＮ、ＩＰの数値が低下しており、腎機能が改善される度合いが大きくなる傾向にあることが解る。ＡＬＴについては、酸化セリウムが高含有量の場合にばらつきは大きいが、総セリウム濃度１０ｍｍｏｌ／１００ｇ程度まではほぼ変化していない。

　以上の結果から、３価のセリウムであるセリウム（ＩＩＩ）イオンと酸化セリウムを含む分散液は、腎機能の補助、維持又は改善に有効であることを確認した。

（実施例２）
　アデニン腎症モデルラットに、３価のセリウムを含むセリウム化合物として塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物を摂餌させることにより、本発明の医薬組成物にかかる３価のセリウムを含むセリウム化合物の効果を確認した。

　実施例１にかかる、〔餌の調製〕の（３－１）アデニン＋酸化セリウム分散液（Ａ）群用、及び（３－２）アデニン＋酸化セリウム分散液（Ｂ）群用の代わりに、以下の（４－１）～（４－３）とすることにより、塩化セリウム（ＩＩＩ）の影響を調べた。

（４－１）アデニン＋塩化セリウム（Ｃ）群用
　アデニン群用の（ｉ）と（ｉｉ）（Ａｄｅ）を以下に変更することにより、特別食の調製を行った。
（ｉ）（Ａｄｅ＋ＣｅＣｌ_３（Ｃ））：粉末飼料２４８．８ｇを秤量し、キッチンマシンで撹拌した。
（ｉｉ）（Ａｄｅ＋ＣｅＣｌ_３（Ｃ））：撹拌しながら、アデニン０．６２５ｇを少量ずつ添加した後、３分間キッチンマシンで撹拌して、壁面についたエサをかき落としてから、再度、３分間撹拌した。次に、撹拌しながら、塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物１．７９ｇを溶解した水溶液１０ｍＬを少量ずつ添加した後、３分間キッチンマシンで撹拌した後に、壁面についたエサをかき落としてから、再度、３分間撹拌した。続けて、約９０ｍＬのお湯を均等に添加した。

（４－２）アデニン＋塩化セリウム（Ｄ）群用
　アデニン群用の（ｉ）と（ｉｉ）（Ａｄｅ）を以下に変更することにより、特別食の調製を行った。
（ｉ）（Ａｄｅ＋ＣｅＣｌ_３（Ｄ））：粉末飼料２４７．７ｇを秤量し、キッチンマシンで撹拌した。
（ｉｉ）（Ａｄｅ＋ＣｅＣｌ_３（Ｄ））：撹拌しながら、アデニン０．６２５ｇを少量ずつ添加した後、３分間キッチンマシンで撹拌して、壁面についたエサをかき落としてから、再度、３分間撹拌した。次に、撹拌しながら、塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物３．５８ｇを溶解した水溶液２０ｍＬを少量ずつ添加した後、３分間キッチンマシンで撹拌した後に、壁面についたエサをかき落としてから、再度、３分間撹拌した。続けて、約８０ｍＬのお湯を均等に添加した。

（４－３）アデニン＋塩化セリウム（Ｅ）群用
　アデニン群用の（ｉ）と（ｉｉ）（Ａｄｅ）を以下に変更することにより、特別食の調製を行った。
（ｉ）（Ａｄｅ＋ＣｅＣｌ_３（Ｅ））：粉末飼料２４５．３ｇを秤量し、キッチンマシンで撹拌した。
（ｉｉ）（Ａｄｅ＋ＣｅＣｌ_３（Ｅ））：撹拌しながら、アデニン０．６２５ｇを少量ずつ添加した後、３分間キッチンマシンで撹拌して、壁面についたエサをかき落としてから、再度、３分間撹拌した。次に、撹拌しながら、塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物７．１７ｇを溶解した水溶液４０ｍＬを少量ずつ添加した後、３分間キッチンマシンで撹拌した後に、壁面についたエサをかき落としてから、再度、３分間撹拌した。続けて、約６０ｍＬのお湯を均等に添加した。

　解剖時に採取した血液サンプルの血清クレアチニン（ＣＲＥ）、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、血清リン（ＩＰ）、又はアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）についての分析値を縦軸に、エサ１００ｇ中に含まれる塩化セリウムモル量を横軸に取ったグラフを、それぞれ図５～８に示す。

　実施例１と同様に、正常群用のエサを摂餌した正常群に対して、アデニン群用のエサを摂餌したアデニン群（塩化セリウム濃度０ｍｍｏｌ／１００ｇ）のＣＲＥ、ＢＵＮ、ＩＰの検査値は上昇しており、腎機能が低下していること、つまりアデニン腎症が成立していることが認められた。また、ＡＬＴについては、正常群と同等を示した。
　そして、餌中の塩化セリウムの含有量が増加するにつれて、ＣＲＥ、ＢＵＮ、ＩＰの数値が低下しており、腎機能が改善される度合いが大きくなる傾向にあることが解る。なお、ＡＬＴについては、正常群と同等を示した。

　酸化セリウム分散液と塩化セリウムの効果の差異を解りやすくするために、酸化セリウム分散液含有エサの検査値、及び塩化セリウム含有エサの検査値について、それぞれのアデニン群における検査値の平均値を１００として規格化したものを、それぞれ図９～１２に示す。
　ＣＲＥ、ＢＵＮ及びＩＰの何れについても、塩化セリウム含有エサの場合は、酸化セリウム分散液含有エサの場合に対して、少量のセリウムのモル量で検査値が低下していることが判った。塩化セリウムを用いると、酸化セリウム分散液を用いた場合の４～９倍程度の効力を有すると見積れた。一方、ＡＬＴについては、塩化セリウムと酸化セリウム分散液の何れを用いた場合も、正常群同等レベルであった。

　以上の結果から、本発明の医薬組成物にかかる３価のセリウムを含むセリウム化合物の一例として用いた塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物には、腎機能の補助、維持又は改善の効果があることが明らかとなった。また、塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物の腎機能の補助等の能力は酸化セリウム分散液よりも大きいことが示唆された。
　よって、３価のセリウムを含むセリウム化合物を有効成分とする本発明の医薬品は、血清クレアチニン（ＣＲＥ）、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、血清リン（ＩＰ）の検出値の低減、維持又は上昇の抑制の用途、すなわち腎機能改善、腎疾患治療薬の用途として用いることができる。

＜試験例２＞　酸化セリウム分散液における、セリウムの体内吸収性評価
　健常マウスを用いて、酸化セリウム分散液を摂取させた場合の血中への透過性を評価した。動物実験に使用した材料、飼料、及び機器等で試験例１と同様のものは適宜記載を省略する。

〔酸化セリウム分散液の調製〕
　酸化セリウム分散液の調製は、試験例１と同様の手順で行った。

〔餌の調製〕
（１）正常群用
　試験例１と同様の手順で正常群用のマウスを飼育した。

（２）酸化セリウム分散液群用
　試験例１の正常群用の（ｉ）と（ｉｉ）を以下に変更することにより、特別食の調製を行った。
（ｉ）（分散液）：粉末飼料２４６．７ｇを秤量し、キッチンマシンで撹拌した。
（ｉｉ）（分散液）：３分間キッチンマシンで撹拌して、壁面についたエサをかき落としてから、再度、３分間撹拌した。次に、撹拌しながら、酸化セリウム分散液３２．７ｇを少量ずつ添加した後、３分間キッチンマシンで撹拌して、壁面についたエサをかき落としてから、再度、３分間撹拌した。続けて、約７０ｍＬのお湯を均等に添加した。

〔ラットの飼育〕
　ラットの体重を計量し、２群に振り分けた以外は、試験例１と同様の手順で行った。

〔血液及び臓器サンプルのセリウム含有量分析〕
　採取した酸化セリウム分散液群の血液、肝臓、腎臓について、硝酸溶解及び王水溶解の処理を施してサンプル溶液を調製し、誘導結合プラズマ質量分析法（アジレント・テクノロジー株式会社製　Ａｇｉｌｅｎｔ　７９００　ＩＣＰ－ＭＳ）で測定を行った。

　測定の結果、血液及び各臓器１ｇ当たりのセリウム含有量は以下の通りであった。
　　・血液　＜０．００２０μｇＣｅ／ｇ血液
　　・肝臓　　　　０．７１μｇＣｅ／ｇ肝臓
　　・腎臓　　　　０．２９μｇＣｅ／ｇ腎臓

　上記の結果より、血液中に滞留するセリウムは微量であり、臓器質量当たりでは、肝臓、腎臓の順でセリウムの含有量が高いことが判った。これにより、酸化セリウム分散液を摂餌させた場合、セリウムは消化管から体内に吸収されていると考えられる。

＜試験例３＞　酸化セリウム分散液による尿毒素低減作用
　上記実施例１で使用した酸化セリウム分散液を投与したアデニン腎症モデルラットについて、実施例１と同様の方法で〔ラットの飼育〕までの工程を実施した後、取得した血漿を用いて、血漿中の尿毒素（インドキシル硫酸、ｐ－クレシル硫酸、フェニル硫酸、及びトリメチルアミン－Ｎ－オキシド（ＴＭＡＯ））の測定を行った。

　インドキシル硫酸、ｐ－クレシル硫酸、フェニル硫酸、及びトリメチルアミン－Ｎ－オキシド（ＴＭＡＯ）の分析は、株式会社ＬＳＩメディエンスに依頼した。
　以下に、各試験項目で使用された分析装置を記す。
　・インドキシル硫酸、ｐ－クレシル硫酸、フェニル硫酸：株式会社島津製作所製　ＬＣＭＳ－８０５０
　・トリメチルアミン－Ｎ－オキシド（ＴＭＡＯ）：アジレント・テクノロジー株式会社製　Ａｇｉｌｅｎｔ　６５４５　Ｑ－ＴＯＦ　ＬＣ／ＭＳ

　解剖時に採取した血液サンプルのインドキシル硫酸、ｐ－クレシル硫酸、フェニル硫酸、及びトリメチルアミン－Ｎ－オキシド（ＴＭＡＯ）についての血漿中の濃度を縦軸に、エサ１００ｇ中に含まれる総セリウムモル量を横軸に取ったグラフを、それぞれ図１３～１６に示す。

　正常群用のエサを摂餌した正常群に対して、アデニン群用のエサを摂餌したアデニン群（総セリウム濃度０ｍｍｏｌ／１００ｇ）のインドキシル硫酸、ｐ－クレシル硫酸、フェニル硫酸、及びトリメチルアミン－Ｎ－オキシド（ＴＭＡＯ）の何れの濃度も上昇していることが認められた。
　そして、餌中の総セリウム含有量が増加するにつれて、インドキシル硫酸、ｐ－クレシル硫酸、フェニル硫酸、及びトリメチルアミン－Ｎ－オキシド（ＴＭＡＯ）の何れの濃度も低下傾向にあることが解った。

　以上の結果から、上記酸化セリウム分散液は、血中尿毒素の低減に有効であることが確認された。この結果より、本発明の医薬組成物は、血中尿毒素の低減、維持又は上昇の抑制の用途、すなわち尿毒素低減剤の用途として用いることができるといえる。そして、酸化セリウム分散液に含まれる酸化セリウム及び／又は３価のセリウムイオンが、血中尿毒素の低減等に寄与しているものと判断できる。

　また、試験例２及び３の結果より、酸化セリウム分散液に含まれるセリウムは、体内に吸収されることにより、該酸化セリウム分散液を投与された対象の血中の尿毒素量を低減しているものと推認される。

　本発明は、腎機能の改善、具体的には腎疾患、及びこれに伴う副次的な疾患の治療、予防、及び／又は悪化抑制のために用いることができる。

 

Claims (8)

1. 　３価のセリウムを含むセリウム化合物を有効成分とする、医薬組成物。
2. 　腎機能改善のために用いる、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 　前記セリウム化合物が、塩化セリウム、硝酸セリウム、酢酸セリウム及びこれらの水和物から選ばれる１種又は２種以上である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
4. 酸化セリウムを含む、請求項１～３の何れか一項に記載の医薬組成物。
5. 　血清クレアチニン（ＣＲＥ）、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、又は血中リン（ＩＰ）のうち、少なくとも１つの検査値の低減、維持又は上昇の抑制のために用いる、請求項１～４の何れか一項に記載の医薬組成物。
6. 　尿毒素の濃度の低減、維持又は上昇の抑制のために用いる、請求項１～５の何れか一項に記載の医薬組成物。
7. 　前記尿毒素が、血中の尿毒素である、請求項６に記載の医薬組成物。
8. 　前記尿毒素が、インドキシル硫酸、ｐ－クレシル硫酸、フェニル硫酸、及びトリメチルアミン－Ｎ－オキシド（ＴＭＡＯ）から選ばれる１種又は２種以上である、請求項６又は７に記載の医薬組成物。