KR101277028B1 - 인 장해 예방 개선 치료제, 음식품 또는 약품 중 인산 이온을 흡착하기 위한 경구제 및 이들의 제조 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 제1철종이 존재하는 조건하에서 생성된 수산화제2철을 유효 성분으로서 포함하는 것을 특징으로 하는, 생체 안전성이 높고 인 흡착능도 높은 인 장해 예방 개선 치료제 및 경구제를 제공한다.

인 장해 예방 개선 치료제, 제1철종, 수산화제2철, 차아염소산염, 글리세린, 고인혈증, 음식품 부가제, 음식품 보조제, 약품 부가제, 약품 보조제

Description

인 장해 예방 개선 치료제, 음식품 또는 약품 중 인산 이온을 흡착하기 위한 경구제 및 이들의 제조 방법{PREVENTIVE REMEDIAL THERAPEUTIC AGENT FOR PHOSPHORUS IMPAIRMENT, ORAL AGENT FOR ADSORBING PHOSPHATE ION CONTAINED IN FOOD, BEVERAGE AND CHEMICAL, AND PROCESS FOR PRODUCING THEM}

본 발명은 과잉 섭취가 문제되는 인산 이온을 고효율로 흡착 가능한 약제 및 경구제에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, (1) 신부전 환자의 인 혈중 농도의 개선 및 인의 체내 축적량의 조절을 가능하게 하는, 인에 의한 장기(organ) 장해의 예방, 개선 또는 치료제, (2) 음식품 등으로부터의 인의 과잉 섭취의 문제 해소를 가능하게 하는, 인에 기인한 각종 질병을 예방하기 위한 경구제에 관한 것이다.

인은 생체에 필수적인 물질이다. 여기서 인간은, 음식물을 소화관(특히 소장)에서 인산 이온으로 분해하여 흡수한다. 그런데 일본인의 성인 하루 평균 인의 섭취량은 약 1000 mg이다. 정상인에 있어서, 이 중 약 80 ％가 흡수되고, 흡수된 약 80 ％의 인이 신장으로부터 배설된다고 한다. 그러나 신장 기능이 손상되면(신부전), 인의 배설량이 감소하는 결과, 혈청의 인의 농도가 상승한다(고인혈증). 여기서 건강한 정상인의 혈청 인 농도는 0.25 내지 4.5 mg/㎗로 유지되고 있고, 4.5 mg/㎗ 이상이 고인혈증이라 정의되고 있다.

이 고인혈증은, 칼슘 대사의 이상, 부갑상선 기능의 항진을 야기하여, 전신의 뼈의 변화(신성 골이영양증상증)나, 여러 장기에의 칼슘의 침착, 특히 심장 판막·대동맥·폐 등에의 침착을 일으킨다(이소성 석회침착). 이들은 신부전 환자의 QOL(생활의 질)을 손상시킬 뿐만 아니라, 심근경색 등의 치명적인 합병증을 야기하여 생명 예후를 악화시키고 있다. 또한, 고인혈증 그 자체가 신장해의 촉진 인자라고도 한다. 이와 같이, 신부전 환자에게는 얼마나 인의 혈중 농도를 정상적으로 유지하는지가 중요한 과제이다.

여기서 상기한 바와 같이, 신부전이면 신장이 배설할 수 있는 인의 절대량이 감소한다. 따라서, 신부전이면 소화관으로부터 흡수된 인의 양이, 이 신장의 흡수력을 초과하였을 때는 체내에 인이 축적되게 된다. 따라서, 지금까지는 소화관으로부터 흡수되는 인의 총량이 신장의 흡수력을 초과하지 않도록 하는 신부전의 치료가 이루어져 왔다. 구체적으로는, 인 제한식에 의한 식이요법에 추가로, 인 흡착제(소화관, 특히 소장 내에서, 음식물로부터 생성된 인산 이온을 흡착하여, 그대로 변으로 배설시켜 인의 흡수량을 줄일 수 있는 약제)와의 병용으로 치료가 행해져 왔다(예를 들면, 특허 문헌 1 내지 4).

그러나 지금까지 실제로 사용되고 또한 임상 응용이 검토되고 있는 인 흡착제는, 이하와 같은 문제를 가지고 있다.

우선, 알루미늄 제제(수산화알루미늄겔)는, 소화관 내에서의 인산 이온의 흡착력이 강하여 혈청 인 농도를 낮추지만, 일단 소화관으로부터 흡수된 알루미늄은 체외로 배설되지 않기 때문에, 알루미늄의 체내 축적에 의한 알루미늄 중독이 문제 가 되었다(알루미늄뇌증, 알루미늄골증, 빈혈). 이 때문에, 일본에서는 1992년 6월부터 투석 환자에 대한 알루미늄 제제의 투여는 금지되고 있다.

이어서, 칼슘 제제(탄산칼슘, 아세트산칼슘 등)는, 알루미늄 제제 대신에 현재에도 일본에서 널리 사용되고 있지만, 고인혈증을 개선하기 위해서는 다량의 복용이 필요하고, 맛이 없어 마시기 어려운 것, 반대로 칼슘이 소화관으로부터 흡수되어 고칼슘혈증을 일으켜 이소성 석회화 등의 추가적인 악화를 가져온다는 문제가 있다.

또한, 최근 새로운 물질이 인 흡착제로서 등장하여, 현재 그 사용이 검토되고 있다. 그 중 하나는 미국에서 개발된 인 결합성 중합체인 프로프-2-엔-1-아민과 1-클로로-2,3-에폭시프로판과의 중합체의 염산염{염산세베라마(상표)}으로, 이미 일본에서는 2003년 1월에 허가되어 사용되고 있다. 그러나 해당 약제는, 고인혈증을 개선하기 위해 다량 복용을 해야 하는 경우가 많을 뿐만 아니라, 변비 등의 소화관 합병증의 빈도가 높아 아직 해결해야 하는 문제가 많이 있다. 또한, 다른 하나인 탄산란탄은, 미국 및 유럽에서 그 사용이 검토되고 있지만, 란탄의 생체에의 영향이 충분히 해명되지 않아, 알루미늄 제제와 동일한 문제를 가지고 있을 가능성이 있기 때문에, 실용화될지는 의문이 있다.

[특허 문헌 1] 일본 특허 공개 (평)2-77266호 공보

[특허 문헌 2] 일본 특허 공개 (평)3-182259호 공보

[특허 문헌 3] 일본 특허 공개 (평)7-2903호 공보

[특허 문헌 4] WO 01/66607호 공보

<발명의 개시>

<발명이 해결하고자 하는 과제>

또한, 1999년 이후, 각종 철 화합물(stabilized polynuclear iron hydroxide, iron(3)-saccharide complex, iron(3)-sucrose complex, ferric polymaltose complex, ferric citrate)을 인 흡착제로서 사용하는 것이 검토되고 있다. 그러나, 상기 철 화합물은 인산 흡착력이 낮아 고인혈증을 개선하기 위해서는 탄산칼슘이나 염산세베라마(상표)와 마찬가지로 다량으로 복용해야 한다는 문제가 있다. 단, 해당 물질은 임상 응용되었을 때, 알루미늄겔과 같은 체내 축적(철 중독)이나 염산세베라마와 같은 중독인 소화기의 합병증은 없다. 따라서, 본 발명은 이러한 장점을 갖는 철 화합물에 주목한 뒤에, 해당 철 화합물의 인산 흡착성을 종래의 흡착제와 동일한 정도 내지는 이를 능가하는 정도로 흡착성을 높임으로써, 생체 안전성이 높고 성능적으로도 부족하지 않은 인 장해 예방 개선 치료제를 제공하는 것을 제1 목적으로 한다.

추가로, 인 함유 음식품을 다량으로 섭취하거나 인산염을 포함하는 약제를 섭취하면, 소화관 중에서 다량의 인산 이온이 출현한다. 그리고, 소화관 중에서 생성된 다량의 인산이 소화관 점막으로부터 다량으로 흡수되어, 신장의 배설 능력을 초과했을 때, 체내에 인이 축적되는 결과, 상기 인 장해가 초래될 가능성도 있다. 따라서, 본 발명은 음식물이나 약제의 소화 분해에 의해 발생하는 인산 이온을 흡착함으로써, 해당 인산 이온이 직접적 또는 간접적으로 관여하는 각종 질병 등을 예방하기 위해서 유효한, 인산 이온의 흡착능이 높은 철 화합물을 유효 성분 으로 하는 생체 안전성이 우수한 경구제(예를 들면, 음식품 부가제, 음식품 보조제, 약품 부가제 또는 약품 보조제)를 제공하는 것을 제2 목적으로 한다.

<과제를 해결하기 위한 수단>

본 발명 (1)은, 제1철종이 존재하는 조건하에서 생성된 수산화제2철을 함유하는 것을 특징으로 하는 인 장해 예방 개선 치료제이다.

본 발명 (2)는, 상기 발명 (1)에 있어서, 상기 수산화제2철이 제1철 수용액에 산화제를 제1철의 당량 미만의 양으로 첨가한 후, 알칼리를 첨가하여 반응 종료시의 pH가 1.5 내지 5.5(바람직하게는 1.5 내지 4.0, 보다 바람직하게는 2.0 내지 3.5)가 되도록 조정하여 생성된 인 장해 예방 개선 치료제이다.

본 발명 (3)은, 상기 발명 (1)에 있어서, 상기 수산화제2철이 제1철 수용액에 산화제를 산화환원 전위가 +400 내지 770 mV(바람직하게는 +500 내지 730 mV, 보다 바람직하게는 +600 내지 700 mV)가 되도록 첨가한 후, 알칼리를 첨가하여 반응 종료시의 pH가 1.5 내지 5.5(바람직하게는 1.5 내지 4.0, 보다 바람직하게는 2.0 내지 3.5)가 되도록 조정하여 생성된 인 장해 예방 개선 치료제이다.

본 발명 (4)는, 상기 발명 (1)에 있어서, 상기 수산화제2철이 제1철 수용액에 산화제를 제1철의 당량 미만의 양으로 첨가하여 산화환원 전위를 +400 내지 770 mV로 한 후, 알칼리를 첨가하여 반응 종료시의 pH가 1.5 내지 5.5가 되도록 조정하여 생성된 인 장해 예방 개선 치료제이다.

본 발명 (5)는, 상기 발명 (2) 내지 (4) 중 어느 하나에 있어서, 상기 산화제가 차아염소산염인 인 장해 예방 개선 치료제이다.

본 발명 (6)은, 상기 발명 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 있어서, 상기 수산화제2철이 비결정질인 인 장해 예방 개선 치료제이다.

본 발명 (7)은, 상기 발명 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 있어서, 글리세린을 추가로 포함하는 인 장해 예방 개선 치료제이다.

본 발명 (8)은, 상기 발명 (1) 내지 (7) 중 어느 하나에 있어서, 상기 장해가 고인혈증인 인 장해 예방 개선 치료제이다.

본 발명 (9)는, 제1철 수용액에 산화제를 제1철의 당량 미만의 양으로 첨가한 후, 알칼리를 첨가하여 pH 1.5 내지 5.5(바람직하게는 1.5 내지 4.0, 보다 바람직하게는 2.0 내지 3.5)가 되도록 조정하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는, 수산화제2철을 함유하는 인 장해 예방 개선 치료제의 제조 방법이다.

본 발명 (10)은, 제1철 수용액에 산화제를 산화환원 전위가 +400 내지 770 mV(바람직하게는 +500 내지 730 mV, 보다 바람직하게는 +600 내지 700 mV)가 되도록 첨가한 후, 알칼리를 첨가하여 pH 1.5 내지 5.5(바람직하게는 1.5 내지 4.0, 보다 바람직하게는 2.0 내지 3.5)가 되도록 조정하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는, 수산화제2철을 함유하는 인 장해 예방 개선 치료제의 제조 방법이다.

본 발명 (11)은, 제1철 수용액에 산화제를 제1철의 당량 미만의 양으로 첨가하여 산화환원 전위를 +400 내지 770 mV(바람직하게는 +500 내지 730 mV, 보다 바람직하게는 +600 내지 700 mV)로 한 후, 알칼리를 첨가하여 pH 1.5 내지 5.5(바람직하게는 1.5 내지 4.0, 보다 바람직하게는 2.0 내지 3.5)가 되도록 조정하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는, 수산화제2철을 함유하는 인 장해 예방 개선 치료제의 제조 방법이다.

본 발명 (12)는, 상기 발명 (9) 내지 (11) 중 어느 하나에 있어서, 상기 산화제가 차아염소산염인 인 장해 예방 개선 치료제의 제조 방법이다.

본 발명 (13)은, 상기 발명 (9) 내지 (12) 중 어느 하나에 있어서, 상기 수산화제2철이 비결정질인 인 장해 예방 개선 치료제의 제조 방법이다.

본 발명 (14)는, 상기 발명 (9) 내지 (13) 중 어느 하나에 있어서, 글리세린을 첨가하는 공정을 추가로 포함하는 인 장해 예방 개선 치료제의 제조 방법이다.

본 발명 (15)는, 상기 발명 (9) 내지 (14) 중 어느 하나에 있어서, 탈수, 동결 건조 또는 분무 건조하는 공정을 추가로 포함하는 인 장해 예방 개선 치료제의 제조 방법이다.

본 발명 (16)은, 상기 발명 (15)에 있어서, 상기 pH 조정 공정 후, 탈수, 동결 건조 또는 분무 건조하는 공정 전, 해당 공정시 또는 그 후에 글리세린의 첨가 공정을 실시하는 인 장해 예방 개선 치료제의 제조 방법이다.

본 발명 (17)은, 상기 발명 (9) 내지 (16) 중 어느 하나에 있어서, 상기 장해가 고인혈증인 인 장해 예방 개선 치료제의 제조 방법이다.

본 발명 (18)은, 제1철종이 존재하는 조건하에서 생성된 수산화제2철을 함유하는 것을 특징으로 하는 음식품 또는 약품 중 인산 이온을 흡착하기 위한 경구제이다.

본 발명 (19)는, 상기 발명 (18)에 있어서, 상기 수산화제2철이 제1철 수용액에 산화제를 제1철의 당량 미만의 양으로 첨가한 후, 알칼리를 첨가하여 반응 종료시의 pH가 1.5 내지 5.5(바람직하게는 1.5 내지 4.0, 보다 바람직하게는 2.0 내지 3.5)가 되도록 조정하여 생성된 경구제이다.

본 발명 (20)은, 상기 (18)에 있어서, 상기 수산화제2철이 제1철 수용액에 산화제를 산화환원 전위가 +400 내지 770 mV(바람직하게는 +500 내지 730 mV, 보다 바람직하게는 +600 내지 700 mV)가 되도록 첨가한 후, 알칼리를 첨가하여 반응 종료시의 pH가 1.5 내지 5.5(바람직하게는 1.5 내지 4.0, 보다 바람직하게는 2.0 내지 3.5)가 되도록 조정하여 생성된 경구제이다.

본 발명 (21)은, 상기 발명 (18)에 있어서, 상기 수산화제2철이 제1철 수용액에 산화제를 제1철의 당량 미만의 양으로 첨가하여 산화환원 전위를 +400 내지 770 mV(바람직하게는 +500 내지 730 mV, 보다 바람직하게는 +600 내지 700 mV)로 한 후, 알칼리를 첨가하여 반응 종료시의 pH가 1.5 내지 5.5(바람직하게는 1.5 내지 4.0, 보다 바람직하게는 2.0 내지 3.5)가 되도록 조정하여 생성된 경구제이다.

본 발명 (22)는, 상기 발명 (19) 내지 (21) 중 어느 하나에 있어서, 상기 산화제가 차아염소산염인 경구제이다.

본 발명 (23)은, 상기 발명 (18) 내지 (22) 중 어느 하나에 있어서, 상기 수산화제2철이 비결정질인 경구제이다.

본 발명 (24)는, 상기 발명 (18) 내지 (23) 중 어느 하나에 있어서, 글리세린을 추가로 포함하는 경구제이다.

본 발명 (25)는, 상기 발명 (18) 내지 (24) 중 어느 하나에 있어서, 음식품 부가제, 음식품 보조제, 약품 부가제 또는 약품 보조제인 경구제이다.

본 발명 (26)은, 제1철 수용액에 산화제를 제1철의 당량 미만의 양으로 첨가한 후, 알칼리를 첨가하여 pH 1.5 내지 5.5(바람직하게는 1.5 내지 4.0, 보다 바람직하게는 2.0 내지 3.5)가 되도록 조정하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는, 수산화제2철을 함유하는 음식품 또는 약품 중 인산 이온을 흡착하기 위한 경구제의 제조 방법이다.

본 발명 (27)은, 제1철 수용액에 산화제를 산화환원 전위가 +400 내지 770 mV(바람직하게는 +500 내지 730 mV, 보다 바람직하게는 +600 내지 700 mV)가 되도록 첨가한 후, 알칼리를 첨가하여 pH 1.5 내지 5.5(바람직하게는 1.5 내지 4.0, 보다 바람직하게는 2.0 내지 3.5)가 되도록 조정하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는, 수산화제2철을 함유하는 음식품 또는 약품 중 인산 이온을 흡착하기 위한 경구제의 제조 방법이다.

본 발명 (28)은, 제1철 수용액에 산화제를 제1철의 당량 미만의 양으로 첨가하여 산화환원 전위를 +400 내지 770 mV(바람직하게는 +500 내지 730 mV, 보다 바람직하게는 +600 내지 700 mV)로 한 후, 알칼리를 첨가하여 pH 1.5 내지 5.5(바람직하게는 1.5 내지 4.0, 보다 바람직하게는 2.0 내지 3.5)가 되도록 조정하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는, 음식품 또는 약품 중 인산 이온을 흡착하기 위한 경구제의 제조 방법이다.

본 발명 (29)는, 상기 발명 (26) 내지 (28) 중 어느 하나에 있어서, 상기 산화제가 차아염소산염인 경구제의 제조 방법이다.

본 발명 (30)은, 상기 발명 (26) 내지 (29) 중 어느 하나에 있어서, 상기 수산화제2철이 비결정질인 경구제의 제조 방법이다.

본 발명 (31)은, 상기 발명 (26) 내지 (30) 중 어느 하나에 있어서, 글리세린을 첨가하는 공정을 추가로 포함하는 경구제의 제조 방법이다.

본 발명 (32)는, 상기 발명 (26) 내지 (31) 중 어느 하나에 있어서, 탈수, 동결 건조 또는 분무 건조하는 공정을 추가로 포함하는 경구제의 제조 방법이다.

본 발명 (33)은, 상기 발명 (32)에 있어서, 상기 pH 조정 공정 후, 탈수, 동결 건조 또는 분무 건조하는 공정 전, 해당 공정시 또는 그 후에 글리세린의 첨가 공정을 실시하는 경구제의 제조 방법이다.

본 발명 (34)는, 상기 발명 (26) 내지 (33) 중 어느 하나에 있어서, 상기 경구제가 음식품 부가제, 음식품 보조제, 약품 부가제 또는 약품 보조제인 경구제의 제조 방법이다.

여기서 본 명세서에 있어서의 각 용어에 대해서 설명한다. "제1철종"이란, 제1철 이온이나 제1철 화합물(예를 들면 수산화제1철) 등의 철이 2가로 존재하는 물질을 가리킨다. "제1철 수용액"이란, 제1철 이온이 존재하는 수용액이면 특별히 한정되지 않으며, 다른 물질을 포함할 수도 있다. "산화제"란, 특별히 한정되지 않으며, 차아염소산염, 과산화수소, 칼슘히드로퍼옥시드를 들 수 있고, 적합하게는, 차아염소산염이다. "인 장해"란, 대부분의 경우는 만성 신부전에 기인한, 체내에 인이 지나치게 저장되었기 때문에 각종 장기에 장해가 야기되는 것을 가리키며, 주된 질병 내지 증상으로는, 예를 들면 뼈의 장해나 심장·동맥·폐 등의 장기에의 칼슘의 침착, 빈혈, 이차성 부갑상선 기능항진증을 들 수 있다. "예방 개선 치료제"란, 예방, 개선, 치료 중, 하나 이상의 목적으로 사용되는 약제를 가리킨다. "경구제"란, 경구적으로 투여되는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 음식품에 첨가하는 경우(음식품 부가제), 음식품과는 별도로 섭취하는 경우(서플리먼트와 같은 음식품 보조제), 약제에 첨가하는 경우(약품 부가제), 약제와는 별도로 섭취하는 경우(약품 보조제) 중 어느 것도 포함한다.

<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>

이하, 본 발명의 최선 형태에 대해서 설명한다. 또한, 본 발명에 따른 "인 장해 예방 개선 치료제" 및 "음식품 또는 약품 중 인산 이온을 흡착하기 위한 경구제"는, 용도가 일부 상이하다는 점을 제외하고(인 장해의 예방이라는 점에서는 공통), 성분적으로는 공통된다(인 흡착제). 따라서, 우선 해당 인 흡착제를 설명하고, 이어서 각 용도에 대해서 상술한다.

본 발명의 인 흡착제는, 제1철종(예를 들면 수산화제1철)이 존재하는 조건하에서 생성된 비결정질의 수산화제2철을 포함한다. 여기서 높은 인 흡착능을 나타내는 유효 성분은 비결정질의 수산화제2철이지만, 수산화제2철라고 해당 효과를 발휘하는 것은 아니다. 예를 들면, 제2철 용액에 가성 소다를 가하여 생성된 수산화제2철이나 시판되고 있는 수산화제2철은 그 정도로 높은 인 흡착능을 나타내지 않는다(실시예 참조). 본 발명의 수산화제2철은, Fe²⁺-Fe(OH)₃계에서의 Eh(산화환원 전위)-pH 도면에 기초하면, 철 이온이 안정적인 화학종으로서 존재하는 경우에는 제1철에 고정되어 있는 Eh-pH 조건하에 있으면서, 제2철로서 존재하고 있는 매우 불안정한 조건하에서 생성된 것이기 때문에, 생성된 침전물 중 수산화제2철에 제1철을 포함함과 동시에, 불안정하고 비결정질 정도가 매우 높은 상태에 있다. 따라서, -Fe-O-Fe-O-Fe- 결합이 불안정하고 끊어지기 쉬운 특성을 구비하고 있고, 본 발명의 수산화제2철은 결합을 끊으면서, 새롭게 생성되는 Fe-OH기와 인산 이온 등이 반응하여 현저하고 높은 흡착력을 나타낸다고 추측된다.

여기서 수산화제2철의 화학 구조는 불분명하지만, 실험 결과 등에 기초하면 이하의 구조인 것으로 추정된다(단, 본 발명의 수산화제2철은, 해당 추정된 형태에 하등 한정되는 것은 아님). 즉, 본 발명의 수산화제2철은, 제2철을 필수적으로 함유함과 동시에, 철 원자에 산소 원자 또는 수산기가 육배위하고 있고, 산소 원자를 통해 육배위의 철이 연결되어 있는 형태라고 추정된다. 그리고, 해당 철 원자의 주위에 존재하는 어느 종류의 물분자가 철 원자와 산소 원자와의 결합에 영향을 미치는 결과, 해당 결합을 불안정화하고 있는 것으로 추정된다. 그리고, 철 원자에 배위하고 있는 수산기 또는 불안정화된 산소 원자와 음이온(예를 들면 인산 이온)이 교환하는 결과, 철 원자가 음이온(인산 이온)과 결합한다고 생각된다. 해당 가정하에 바람직한 형태는 적절한 수산기의 존재에 의해서 -Fe-O-Fe-O-Fe-(클러스터)가 알맞은 크기인 것이다.

여기서 본 발명의 인 흡착제의 한 제조 공정에서는, 이하에서 설명하는 바와 같이, 제1철과 산화제(예를 들면 차아염소산나트륨)를 반응시킴으로써, 수산화제2철로 변화시킨다. 여기서 해당 산화환원 반응식을 이하에 나타낸다. 또한, 이하의 식에서는, 이해하기 쉽도록 수산화제2철을 간략화하여 "Fe(OH)₃"이라 기재하였다.

2Fe⁺⁺+NaClO+5H₂O→2Fe(OH)₃+NaCl+4H⁺

이와 같이, 제1철 2 몰에 대하여 차아염소산 1 몰이 반응한다(즉, 제1철 2 몰에 대하여 차아염소산 1 몰이 당량이 됨). 그리고 이하에서 설명하는 바와 같이, 해당 제조 공정에서는 사용하는 산화제의 양을 제1철의 당량 미만(예를 들면, 제1철 2 몰의 경우에는, 차아염소산 1 몰 미만)으로 함으로써, 제1철이 완전히는 제2철에 산화되지 않는 상태를 구축하도록 하고 있다.

여기서 "비결정질의"이나 "비결정질 정도가 매우 높다"란, Cu의 Kα선을 X선원으로 하는 분말 X선 회절에 있어서 2θ 값으로 5°내지 80°의 범위에 1개 이상의 비결정질 할로(halo) 도형을 갖고, 명백한 결정성 피크가 존재하지 않는 것을 의미한다. 또한, 제조시의 출발 원료 등에 의해서 비결정질 할로 도형 중에 약간이지만 결정성 피크가 관측되는 경우가 있지만, 이러한 경우, Cu의 Kα선을 X선원으로 하는 분말 X선 회절에 있어서 2θ 값으로 5°내지 80°의 범위에 관측되는 결정성 피크 강도가 대응하는 결정성 참조 물질의 결정성 피크에 대한 비율(％ X선 회절 강도/참조 물질)로 5 ％ 이하이면 된다. 구체적인 ％ X선 회절 강도/참조 물질로는 ASTM(미국 시험 재료학회, American Society for Testing and Materials) D3906에 준거하여 다음식으로 주어지는 것을 사용할 수 있다. 또한, 적분 반사 강 도의 산출에 이용하는 결정성 피크수는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 1 내지 8개의 범위가 바람직하다.

(％ X선 회절 강도/참조 물질)={(S_X)/(S_R)}×100

S_X: 시료의 적분 반사 강도

S_R: 참조 물질의 적분 반사 강도

이와 같이, 유효 성분은 수산화제2철이지만, 상기한 바와 같이 제1철종(예를 들면 수산화제1철)이 존재하는 조건하에서 생성되기 때문에, 불가피하게 제1철종을 함유한다. 제1철종(예를 들면 수산화제1철)의 함유량은 특별히 한정되지 않지만, 건조 중량(화로 건조, 105 ℃, 2 시간)에 대하여, 통상은 5 중량％ 이하이고, 바람직하게는 0.01 내지 4 중량％이며, 보다 바람직하게는 0.1 내지 2 중량％이다. 또한, 제조시에는 이와 같이 불가피하게 제1철종을 함유하지만, 해당 성분을 세정에 의해 제거할 수도 있다.

또한, 본 발명의 인 흡착제는 유효 성분인 비결정질의 수산화제2철이 존재하는 한, 결정질의 수산화제2철을 함유할 수도 있다. 이 경우, 바람직하게는 비결정질 성분이 30 ％ 이상이고, 보다 바람직하게는 50 ％ 이상, 더욱 바람직하게는 75 ％ 이상이다.

본 발명의 인 흡착제는, 추가로 글리세린을 함유하는 것이 바람직하다. 수산화제2철은, 건조나 숙성(aging)(장기간 보존)의 방법 여하에서는 -Fe-O-Fe-O-Fe- 의 철에 결합하고 있는 OH기가 탈수되고, 클러스터가 커지는 등 안정적인 상태로 변화하여 흡착력이 저하될 가능성이 있다. 따라서, 예를 들면 습한 상태의 수산화제2철에 글리세린을 혼합함으로써, 건조하여도 OH기의 탈수가 발생하기 어려워지기 때문에, 흡착력의 저하를 현저히 억제할 수 있다. 여기서 글리세린의 함유량은, 적합하게는 건조 중량(화로 건조, 105 ℃, 2 시간)에 대하여 20 중량％ 이하이다.

이어서, 본 발명의 최선 형태에 따른 인 흡착제의 제조 방법에 대해서 설명한다. 본 발명의 인 흡착제는, (공정 1A) 제1철 수용액에 산화제(예를 들면 차아염소산염 수용액)를 제1철의 당량 미만(바람직하게는 0.3 내지 0.95, 보다 바람직하게는 0.4 내지 0.8)의 양으로 첨가한 후, 또는 (공정 1B) 제1철 수용액에 산화제(예를 들면 차아염소산염 수용액)를 산화환원 전위가 +400 내지 770 mV(바람직하게는 +500 내지 730 mV, 보다 바람직하게는 +600 내지 700 mV)가 되도록 첨가한 후, (공정 2) 알칼리(적합하게는 가성 알칼리)를 첨가하여 pH 1.5 내지 5.5(바람직하게는 1.5 내지 4.0, 보다 바람직하게는 2.0 내지 3.5)가 되도록 조정함으로써 얻어진다. 여기서 (공정 1A) 또는 (공정 1B)와 (공정 2)의 순서가 중요하고, 반대로 하면 흡착능이 높은 인 흡착제를 얻을 수 없다. 이하, 각 조건에 대해서 설명한다.

우선, 제1철 수용액에 있어서 사용 가능한 제1철염은, 수용성염인 한 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 황산제1철, 염화제1철, 질산제1철을 들 수 있지만, 침전물의 여과가 간단하기 때문에 황산제1철이 바람직하다. 또한, 제1철 수용액에 있어서의 제1철 이온의 농도는 0.05 내지 2 M이 바람직하다.

다음으로, 사용 가능한 산화제는 특별히 한정되지 않지만, 적합하게는 차아염소산염이다. 여기서 차아염소산염으로는 차아염소산나트륨, 차아염소산칼슘을 들 수 있지만, 특히 차아염소산나트륨이 바람직하다. 또한, 차아염소산염 수용액에 있어서의 차아염소산염 농도는 특별히 한정되지 않지만, 시판되고 있는 5 내지 10 ％의 것이 사용 가능하다.

여기서 공정 1A를 채용하는 경우에는, 사용하는 산화제의 양을 제1철 수용액에 있어서의 제1철의 당량 미만이 되는 양으로 한다. 여기서 해당 산화제의 양은, 제1철의 양에 대하여 당량비로 0.3 내지 0.95가 바람직하고, 0.4 내지 0.8이 보다 바람직하다.

또한, 공정 1B를 채용하는 경우에는, 제1철 수용액에 산화제(예를 들면 차아염소산염 수용액)를, 산화환원 전위가 +400 내지 770 mV(바람직하게는 +500 내지 730 mV, 보다 바람직하게는 +600 내지 700 mV)가 되도록 첨가한다. 이 때, 교반하면서 산화제액(예를 들면 차아염소산염 수용액)을 적하하는 것이 바람직하다.

또한, 공정 1A와 공정 1B란, 반드시 상호 독립적인 공정이라고는 한정하지 않고, 공정 1A를 실시하면 결과적으로 공정 1B를 실시하게 되는 경우나, 그 반대의 경우도 포함한다.

이어서, 공정 1A에서 소정량의 산화제를 첨가한 후, 또는 공정 1B에서 산화환원 전위가 상기 범위 내에 포함되는 것을 확인한 후, 알칼리를 첨가하는 공정 2를 행한다. 여기서 알칼리는 특별히 한정되지 않지만, 적합하게는 가성 알칼리이다. 가성 알칼리로는, 예를 들면 가성 소다, 가성 칼륨을 들 수 있고, 가성 소다 가 바람직하다. 또한, 알칼리 농도(적합하게는 가성 알칼리 농도)는, 예를 들면 0.5 내지 5 N이다. 그리고 소정량의 산화제가 첨가된 용액(공정 1A) 또는 상기 산화환원 전위가 상기 범위 내에 포함되는 용액(공정 1B)에 알칼리 수용액(적합하게는 가성 알칼리 수용액)을 첨가하여, pH 1.5 내지 5.5(바람직하게는 1.5 내지 4.0, 보다 바람직하게는 2.0 내지 3.5)가 되도록 조정한다. 이 조작을 행함으로써, 비결정질의 수산화제2철이 침전하여, 본 발명의 인 흡착제를 얻을 수 있다.

또한, 본 발명의 인 흡착제는 취급상 건조된 형태가 바람직하다. 여기서 건조 방법은 탈수, 동결 건조 또는 분무 건조가 바람직하고, 이들 방법에 의하면 건조시의 Fe-OH 결합으로부터의 탈수가 적기 때문에 인산 흡착력은 높게 유지된다.

또한, 건조 전, 건조시 또는 그 후에 글리세린을 혼합하면 인산 흡착력의 저하가 적어지게 억제할 수 있다. 여기서 글리세린의 첨가량은 건조 중량(화로 건조, 105 ℃, 2 시간)에 대하여 20 ％ 이하(바람직하게는 3 내지 7％)이다. 또한, 글리세린을 혼합하는 시점은 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 pH 제조 후 건조 전이다.

다음으로, 본 발명의 인 흡착제의 용도 및 사용 방법에 대해서 설명한다. 본 발명의 인 흡착제는, 과도한 인 및 생체 안전성이 문제가 되는 각종 분야, 예를 들면 만성 신부전 및 인공 투석 환자용으로서 유용하다. 이하, 구체적으로 설명한다.

우선, 만성 신부전 환자 및 인공 투석 환자의 "인 장해 예방 개선 치료제"(인 흡수 저해제)로서 본 발명의 인 흡착제를 이용할 때는, 본 약제를 장용 캡 슐에 충전하여 경구 투여하는 것이 최적이라고 생각된다. 투여량은 환자의 상태, 특히 신부전의 정도 및 혈중 인 농도에 따라 다르지만, 1일당 1 내지 5 g이다. 이와 같이, 만성 신부전 환자 및 인공 투석 환자용으로서 사용하는 경우, 본 발명의 수산화제2철은 인산 이온과 결합하고, 수불용성의 인산철이 되어 대변 중에 배설되게 된다. 또한, 수산화제2철과 수용성 인산 이온과의 반응은 1 분 이내에 종료한다. 따라서, 음식물이 소장 내를 2 내지 3 시간에 걸쳐 통과하는 사이에 생성되는 인산 이온은, 거의 100 ％ 수산화철에 흡착 배설된다. 또한, 본 약제가 실용량으로 경구 투여되었을 때, 소화관 내에서 본 발명 물질 유래의 철 이온의 흡수는 거의 이루어지지 않는다.

또한, 인의 과잉 섭취에 기인하는 각종 질병을 예방하는 관점에서, 본 발명의 인 흡착제를 "경구제"로서 사용할 수도 있다. 즉, 인을 함유하는 음식품이나 약제와 함께 본 약제를 경구적으로 섭취했을 때, 장내에서 발생하는 인산을 본 물질이 흡착한다. 이와 같이, 본제는 인산염의 다량 섭취에 의한 인 장해의 예방에 매우 유효하다. 또한, 투여량은 섭취하는 인간의 연령이나 체중, 섭취하는 음식물의 종류나 양 등에도 의존하지만, 예를 들면 1일당 1 내지 5 g이다. 또한, 음식품이나 약제 등의 경구적으로 체내에 흡수되는 것에 첨가하는 형태(예를 들면 첨가제)에서도, 이들과는 물리적으로 별개의 형태(예를 들면 서플리먼트)일 수도 있다.

인 흡착제(인 장해 예방 개선 치료제, 경구제)의 제조

0.1 M 황산제1철 수용액 800 ㎖에 6 ％ 차아염소산나트륨(활성염소 5 ％)을 산화환원 전위가 650 mV가 되도록 교반하면서 적하(적하량=29.8 g; 당량비=0.588)하고, 교반하면서 3 분간 방치하였다. 그 액에 1 N 가성 소다를 pH가 2.7로 안정될 때까지 가하여, 본 실시예에 따른 인 흡착제를 얻었다. 반응 종료시의 pH는 2.7, 산화환원 전위는 +584 mV였다.

성분 분석

(1) Fe 형태별 정량 분석

상기 인 흡착제에 대해서 T-Fe, M-Fe, Fe²⁺ 및 Fe³⁺에 관해서 정량 분석을 행하였다(여기서 "T"는 총(total)을 의미하고, "M"은 금속을 의미함). 또한, T-Fe에 관해서는, 염화제1주석환원-이크롬산칼륨 적정법, M-Fe에 관해서는, 염화제2수은 용해-이크롬산칼륨 적정법, Fe²⁺에 관해서는, 불활성 가스 충전산 용해-이크롬산칼륨 적정법으로 측정하고, Fe³⁺에 관해서는 산출법〔Fe³⁺=T-Fe-(M-Fe+Fe²⁺)〕으로 산출하였다. 하기 표 1에 결과를 나타낸다. 또한, No.1은 페이스트상의 인 흡착제이고, No.2는 동결 건조한 인 흡착제이다.

(2) X선 회절(XRD)에 의한 구성상의 동정

장치: 리가꾸사 제조 RINT-2200형

관구: Cu

전압-전류: 40 kV-40 mA

주사 속도: 4°/분

주사 범위: 5°내지 80°(2θ)

상기 측정 조건으로 X선 회절 시험을 행하였다. X선 회절 측정 차트를 도 1 내지 도 4에, 해석 결과를 하기 표 2에 나타낸다.

해석 결과로부터, 시료 No.1 및 No.2 모두 레피도클로사이트(γ-FeOOH)가 매우 약하게 검출되었다. 또한, 양 시료 모두 X선 회절 차트에 있어서 얻어진 회절 피크 이외에는 전체적으로 광대화되어 있어, 비결정질도가 매우 높은 것이 판명되었다.

인 흡착능 시험

인 흡수 능력의 측정 방법은, 본 실시예에 따른 인 흡착제를 건조 중량 0.5 g을 칭량하고, 그것에 인산암모늄 용액(5.9 gP/ℓ) 20 ㎖ 첨가하고, 때때로 교반혼합하면서 24 시간 동안 방치하였다. 그리고, 이것을 여과하고 여과액의 인 농도를 측정하여 산출하였다. 또한, 비교를 위해 1 M FeCl₃ 수용액에 1 N의 NaOH를 pH 7.5 내지 8.0이 되도록 급속히 교반하여 생성한 수산화제2철이나, 수산화제2철이 탈수하여 생성된 함수 산화철(시판품)에 대해서도 동일한 수법으로 흡착능을 시험하였다. 그 결과를 하기 표 3에 나타낸다.

글리세린 등의 첨가예

상기한 방법에 따라서 제조한 함수율 70 ％의 인 흡착제에 글리세린, 에탄올 및 탈지유(skim milk)를 각각 인 흡착제의 5 중량％ 가하여 동결 건조하였다. 해당 건조물의 인 흡착능을 하기 표 4에 나타낸다.

시험예 1(래트를 이용한 혈중 인 농도 저하 작용의 확인 시험)

1군 3마리의 SD계 웅성 래트(8주령)에 본 발명의 인 흡착제(인 장해 예방 개선 치료제)를 사료에 첨가한 혼이(混餌) 투여로 1주간 사육하였다. 투여 전의 혈중 인 농도(Day1), 혼이 투여 2일 후(Day3), 동일하게 4일 후(Day5), 동일하게 7일 후(Day8)에 혈액을 채취하고, 혈중 인 농도를 측정하였다. 본 발명의 인 흡착제를 포함하지 않는 군을 대조군으로 하고, 본 발명의 인 흡착제를 1 ％, 3 ％, 5 ％ 포함하는 먹이를 섭취한 군을 각각 본 발명의 인 흡착제 1 ％, 본 발명의 인 흡착제 3 ％, 본 발명의 인 흡착제 5 ％로 하여 도면 중(도 5)에 나타내었다. 또한, 대조군의 각 시점에서의 인 농도와의 유의차를 **로 나타내었다(P<0.01).

시험예 2(소장액과 동일한 계하에서의 인 흡착 시험)

시험액의 조성을 장내 용액의 조성에 근사시키기 위해서, 경장 영양제-에렌탈(아지노모또 파마 가부시끼가이샤 제조) 수용액 187 g/700 ㎖와, 소장액 모델인 pH 7.2로 조정한 링겔액 1 ℓ를 혼합하여 시험액으로 하였다. 그리고, 해당 시험액 100 ㎖에 대하여 본 실시예에 따른 인 흡착제(경구제) 0.178 g(건조 중량(乾重) 환산)을 첨가한 후, 계 내의 수용성 P 농도를 측정하였다. 또한, 비교를 위해 인 흡착제를 첨가하지 않는 경우에 대해서도 동일한 측정을 행하였다(시험 1 및 2). 또한, 상기 시험액에 수용성 인산(해당 경장 영양제 중 유기상태 P의 전량이 장내에서 소화되었다고 가정한 경우의 양)을 첨가한 경우에 대해서도 동일한 측정을 행하였다(시험 3 및 4). 그 결과를 표에 나타낸다. 표로부터 알 수 있는 바와 같이, 수용성 P는 본 인 흡착제(경구제)에 의해 제거되고, 다량의 수용성 인을 더욱 추가하면 본 발명의 인 흡착제(경구제)에 의한 인 제거량은 많아졌다. 즉, 수용성 인 농도가 낮으면 흡착량은 적고, 높으면 흡착량이 많아졌다. 또한, 표 중 "전체 P"는 수용성 및 비수용성 인의 합계값이다. 또한, "비수용성 인"은 단백질 중 인 등 수용성이 아닌 인을 가리킨다.

[도 1] 도 1은 시료 No.1의 X선 회절 측정 차트이다.

[도 2] 도 2는 시료 No.1의 X선 회절 측정 차트이다.

[도 3] 도 3은 시료 No.2의 X선 회절 측정 차트이다.

[도 4] 도 4는 시료 No.2의 X선 회절 측정 차트이다.

[도 5] 도 5는 시험예 1(래트를 이용한 인 흡착제의 혈중 인 농도 저하 작용)의 결과를 나타낸 것이다.

Claims (34)

1. 제1철 수용액에 산화제를 제1철의 당량 미만의 양으로 첨가하여 산화환원 전위를 +400 내지 770 mV로 한 후, 알칼리를 첨가하여 반응 종료시의 pH가 1.5 내지 5.5가 되도록 조정하여 생성된 수산화제2철을 함유하는 것을 특징으로 하는 인 장해 예방 개선 치료제.
2. 제1항에 있어서, 상기 산화제가 차아염소산염인 인 장해 예방 개선 치료제.
3. 제1항에 있어서, 상기 수산화제2철이 비결정질인 인 장해 예방 개선 치료제.
4. 제1항에 있어서, 글리세린을 추가로 포함하는 인 장해 예방 개선 치료제.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장해가 고인혈증인 인 장해 예방 개선 치료제.
6. 제1철 수용액에 산화제를 제1철의 당량 미만의 양으로 첨가하여 산화환원 전위를 +400 내지 770 mV로 한 후, 알칼리를 첨가하여 pH 1.5 내지 5.5가 되도록 조정하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는, 수산화제2철을 함유하는 인 장해 예방 개선 치료제의 제조 방법.
7. 제6항에 있어서, 상기 산화제가 차아염소산염인 인 장해 예방 개선 치료제의 제조 방법.
8. 제6항에 있어서, 상기 수산화제2철이 비결정질인 인 장해 예방 개선 치료제의 제조 방법.
9. 제6항에 있어서, 글리세린을 첨가하는 공정을 추가로 포함하는 인 장해 예방 개선 치료제의 제조 방법.
10. 제6항에 있어서, 탈수, 동결 건조 또는 분무 건조하는 공정을 추가로 포함하는 인 장해 예방 개선 치료제의 제조 방법.
11. 제6항에 있어서, 상기 pH 조정 공정 후, 탈수, 동결 건조 또는 분무 건조하는 공정 전, 해당 공정시 또는 그 후에 글리세린의 첨가 공정을 실시하는 인 장해 예방 개선 치료제의 제조 방법.
12. 제6항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장해가 고인혈증인 인 장해 예방 개선 치료제의 제조 방법.
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