CN101505766B - 磷障碍预防改善治疗剂、用于吸附食品或药品中的磷酸离子的口服剂及它们的制造方法 - Google Patents

磷障碍预防改善治疗剂、用于吸附食品或药品中的磷酸离子的口服剂及它们的制造方法 Download PDF

Info

Publication number
CN101505766B
CN101505766B CN2006800557061A CN200680055706A CN101505766B CN 101505766 B CN101505766 B CN 101505766B CN 2006800557061 A CN2006800557061 A CN 2006800557061A CN 200680055706 A CN200680055706 A CN 200680055706A CN 101505766 B CN101505766 B CN 101505766B
Authority
CN
China
Prior art keywords
phosphorus
ferrous
ferric oxide
hydrated ferric
therapeutic agent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN2006800557061A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101505766A (zh
Inventor
远藤仁
柳田友隆
山下宏治
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
J Pharma Co Ltd
Original Assignee
J Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by J Pharma Co Ltd filed Critical J Pharma Co Ltd
Publication of CN101505766A publication Critical patent/CN101505766A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101505766B publication Critical patent/CN101505766B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/26—Iron; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明提供一种生物体安全性高且磷吸附能力高的磷障碍预防改善治疗剂及口服剂，其特征在于，含有在亚铁类存在的条件下生成的氢氧化铁作为有效成分。

Description

磷障碍预防改善治疗剂、用于吸附食品或药品中的磷酸离子的口服剂及它们的制造方法
技术领域
本发明涉及能高效率地吸附过多摄取会出现问题的磷酸离子的药剂和口服剂。更具体而言，涉及(1)能改善肾功能不全患者的磷血中浓度以及控制磷的体内蓄积量的、由磷引起的脏器损害的预防、改善或治疗剂；(2)能解决从食品等中摄取过多磷这一问题的用于预防由磷引起的各种疾病的口服剂。
背景技术
磷是生物体所必须的物质。就人类而言，在消化道(尤其是小肠)将食物分解成磷酸离子并吸收。日本成人的每日平均磷摄取量约为1000mg。据说对于正常人而言，其中的约百分之八十被吸收，而被吸收的约百分之八十的磷通过肾脏排泄。但是，若肾功能受损(肾功能不全)，则磷的排泄量减少，结果导致血清的磷浓度上升(高磷血症)。这里，健康人的血清磷浓度维持在0.25～4.5mg/dl，4.5mg/dl以上则被定义为高磷血症。
该高磷血症会引起钙代谢异常、甲状旁腺功能亢进，导致全身的骨变化(肾性骨营养不良症)以及钙在各脏器的沉积、特别是在心脏瓣膜·大动脉·肺等的沉积(异位骨化)。这不仅有损肾功能不全患者的QOL(生活质量)，还会引起心肌梗塞等致命性并发症，生命预后差。此外，高磷血症本身还被称为肾损害的促进因子。如上所述，对肾功能不全患者而言如何确保正常的磷血中浓度是重要的课题。
这里，如上所述，若肾功能不全，则肾脏能排泄的磷的绝对量减少。因此，在肾功能不全时，若消化道吸收的磷的量超过该肾脏的容量，则磷会在体内蓄积。因此，迄今为止在肾功能不全的治疗中使消化道吸收的磷的总量不超过肾脏的容量。具体而言，除了限制磷饮食的饮食疗法外，通过并用磷吸附剂(能在消化道、特别是小肠内吸附由食物生成的磷酸离子并直接经粪便排出来减少磷吸收量的药剂)进行治疗(例如专利文献1～4)。
但是，迄今为止实际应用并正在研究临床应用的磷吸附剂存在以下的问题。
首先是铝制剂(氢氧化铝凝胶)，虽然在消化道内的磷酸离子的吸附能力强，能降低血清磷浓度，但一旦通过消化道吸收的铝没有被排出体外，则会导致铝在体会蓄积而引起铝中毒的问题(铝脑症、铝骨症、贫血)。因此，在我国，从1992年6月开始，禁忌向透析患者给予铝制剂。
对于钙制剂(碳酸钙、醋酸钙等)而言，虽然如今在我国被广泛使用来代替铝制剂，但存在如下问题：必须大量服用来改善高磷血症，口感差难以饮用，反之若钙被消化道吸收则会引起高钙血症，使异位骨化等进一步恶化。
此外，近年来出现了新的物质作为磷吸附剂，如今正在研究其使用。其中之一有美国开发的磷结合性聚合物即丙-2-烯-1-胺与1-氯-2，3-环氧丙烷的聚合物的盐酸盐{盐酸司维拉姆(Sevelamer Hydrochloride：商标)}，并已于2003年1月在我国获批使用。但是，该制剂大多情况下为了改善高磷血症必须大量服用，并且发生便秘等消化道并发症的频率高，还存在大量必须解决的问题。另一种为碳酸镧，美国和欧洲正在对其使用进行研究，但镧对生物体的影响尚不十分明确，有可能存在与铝制剂相同的问题，因此是否能被实际应用还是个疑问。
专利文献1：日本专利特开平2-77266号公报
专利文献2：日本专利特开平3-182259号公报
专利文献3：日本专利特开平7-2903号公报
专利文献4：WO01/66607号公报
发明内容
此外，在1999年以后，开始研究将各种铁化合物[稳定的聚核氢氧化铁(stabilized polynuclear iron hydroxide)、铁(III)-糖配合物(iron(3)-saccharide complex)、铁(III)-蔗糖配合物(iron(3)-sucrose complex)、铁多麦芽糖配合物(ferric polymaltose complex)、柠檬酸铁(ferric citrate)]作为磷吸附剂使用。但是，上述铁化合物存在如下问题：磷酸吸附能力低，为了改善高磷血症而与碳酸钙及盐酸司维拉姆同样必须大量服用。但是，该物质在临床应用时，没有铝凝胶那样的体内蓄积(铁中毒)以及盐酸司维拉姆那样的严重消化器官并发症。为此，本发明的第一目的在于，着眼于具有这一优点的铁化合物，通过提高该铁化合物的磷吸附性使其与目前的吸附剂相同甚至高于目前的吸附剂，来提供生物体安全性高且性能毫不逊色的磷障碍预防改善治疗剂。
此外，若大量摄取含磷食品或摄取含有磷酸盐的药剂，则会在消化道内出现大量的磷酸离子。消化道内生成的大量磷酸被消化道黏膜大量吸收，当超过肾脏的排泄能力时，磷就会在体内蓄积，从而有可能导致上述磷障碍。为此，本发明的第二目的在于提供，通过吸附由食物或药剂的消化分解而产生的磷酸离子能有效地预防该磷酸离子直接或间接参与的各种疾病等的、以磷酸离子吸附能力高的铁化合物为有效成分且生物体安全性优异的口服剂(例如食品添加剂、食品辅助剂、药品添加剂或药品辅助剂)。
本发明(1)是一种磷障碍预防改善治疗剂，其特征在于，含有：在亚铁类存在的条件下生成的氢氧化铁。
本发明(2)是上述发明(1)的磷障碍预防改善治疗剂，其中，上述氢氧化铁是在亚铁水溶液中以不足亚铁当量的量加入氧化剂后，添加碱将反应结束时的pH调整至1.5～5.5(优选为1.5～4.0、更优选2.0～3.5)而生成的。
本发明(3)是上述发明(1)的磷障碍预防改善治疗剂，其中，上述氢氧化铁是在亚铁水溶液中加入氧化剂使氧化还原电位达到+400～770mV(优选为+500～730mV、更优选为+600～700mV)后，添加碱将反应结束时的pH调整至1.5～5.5(优选为1.5～4.0、更优选为2.0～3.5)而生成的。
本发明(4)是上述发明(1)的磷障碍预防改善治疗剂，其中，上述氢氧化铁是在亚铁水溶液中以不足亚铁当量的量加入氧化剂使氧化还原电位达到+400～770mV后，添加碱将反应结束时的pH调整至1.5～5.5而生成的。
本发明(5)是上述发明(2)～(4)中任一项所述的磷障碍预防改善治疗剂，其中，上述氧化剂为次氯酸盐。
本发明(6)是上述发明(1)～(5)中任一项所述的磷障碍预防改善治疗剂，其中，上述氢氧化铁为非晶质。
本发明(7)是上述发明(1)～(6)中任一项所述的磷障碍预防改善治疗剂，其还含有甘油。
本发明(8)是上述发明(1)～(7)中任一项所述的磷障碍预防改善治疗剂，其中，上述障碍为高磷血症。
本发明(9)是一种含有氢氧化铁的磷障碍预防改善治疗剂的制造方法，其特征在于，包括：在亚铁水溶液中以不足亚铁当量的量加入氧化剂后，添加碱将pH调整至1.5～5.5(优选为1.5～4.0、更优选2.0～3.5)的工序。
本发明(10)是一种含有氢氧化铁的磷障碍预防改善治疗剂的制造方法，其特征在于，包括：在亚铁水溶液中加入氧化剂使氧化还原电位达到+400～770mV(优选为+500～730mV、更优选为+600～700mV)后，添加碱将pH调整至1.5～5.5(优选1.5～4.0、更优选2.0～3.5)的工序。
本发明(11)是一种含有氢氧化铁的磷障碍预防改善治疗剂的制造方法，其特征在于，包括：在亚铁水溶液中以不足亚铁当量的量加入氧化剂使氧化还原电位达到+400～770mV(优选为+500～730mV、更优选为+600～700mV)后，添加碱将pH调整至1.5～5.5(优选为1.5～4.0、更优选为2.0～3.5)的工序。
本发明(12)是上述发明(9)～(11)中任一项所述的制造方法，其中，上述氧化剂为次氯酸盐。
本发明(13)是上述发明(9)～(12)中任一项所述的制造方法，其中，上述氢氧化铁为非晶质。
本发明(14)是上述发明(9)～(13)中任一项所述的制造方法，其中，还包括添加甘油的工序。
本发明(15)是上述发明(9)～(14)中任一项所述的制造方法，其中，还包括进行脱水、冷冻干燥或喷雾干燥的工序。
本发明(16)是上述发明(15)所述的制造方法，其中，在上述pH调整工序之后，且在进行脱水、冷冻干燥或喷雾干燥的工序之前、该工序中或该工序之后，实施添加甘油的工序。
本发明(17)是上述发明(9)～(16)中任一项所述的制造方法，其中，上述障碍为高磷血症。
本发明(18)是一种用于吸附食品或药品中的磷酸离子的口服剂，其特征在于，含有：在亚铁类存在的条件下生成的氢氧化铁。
本发明(19)是上述发明(18)的口服剂，其中，上述氢氧化铁是在亚铁水溶液中以不足亚铁当量的量加入氧化剂后，添加碱将反应结束时的pH调整至1.5～5.5(优选为1.5～4.0、更优选为2.0～3.5)而生成的。
本发明(20)是本发明(18)的口服剂，其中，上述氢氧化铁是在亚铁水溶液中加入氧化剂使氧化还原电位达到+400～770mV(优选为+500～730mV、更优选为+600～700mV)后，添加碱将反应结束时的pH调整至1.5～5.5(优选为1.5～4.0、更优选为2.0～3.5)而生成的。
本发明(21)是上述发明(18)的口服剂，其中，上述氢氧化铁是在亚铁水溶液中以不足亚铁当量的量加入氧化剂使氧化还原电位达到+400～770mV(优选为+500～730mV、更优选为+600～700mV)后，添加碱将反应结束时的pH调整至1.5～5.5(优选为1.5～4.0、更优选为2.0～3.5)而生成的。
本发明(22)是上述发明(19)～(21)中任一项所述的口服剂，其中，上述氧化剂为次氯酸盐。
本发明(23)是上述发明(18)～(22)中任一项所述的口服剂，其中，上述氢氧化铁为非晶质。
本发明(24)是上述发明(18)～(23)中任一项所述的口服剂，其中，还含有甘油。
本发明(25)是上述发明(18)～(24)中任一项所述的口服剂，其为食品添加剂、食品辅助剂、药品添加剂或药品辅助剂。
本发明(26)是一种含有氢氧化铁、用于吸附食品或药品中的磷酸离子的口服剂的制造方法，其特征在于，包括：在亚铁水溶液中以不足亚铁当量的量加入氧化剂后、添加碱将pH调整至1.5～5.5(优选为1.5～4.0、更优选为2.0～3.5)的工序。
本发明(27)是一种含有氢氧化铁、用于吸附食品或药品中的磷酸离子的口服剂的制造方法，其特征在于，包括：在亚铁水溶液中加入氧化剂使氧化还原电位达到+400～770mV(优选为+500～730mV、更优选为+600～700mV)后、添加碱将pH调整至1.5～5.5(优选为1.5～4.0、更优选为2.0～3.5)的工序。
本发明(28)是一种用于吸附食品或药品中的磷酸离子的口服剂的制造方法，其特征在于，包括：在亚铁水溶液中以不足亚铁当量的量加入氧化剂使氧化还原电位达到+400～770mV(优选为+500～730mV、更优选为+600～700mV)后，添加碱将pH调整至1.5～5.5(优选为1.5～4.0、更优选为2.0～3.5)的工序。
本发明(29)是上述发明(26)～(28)中任一项所述的制造方法，其中，上述氧化剂为次氯酸盐。
本发明(30)是上述发明(26)～(29)中任一项所述的制造方法，其中，上述氢氧化铁为非晶质。
本发明(31)是上述发明(26)～(30)中任一项所述的制造方法，其中，还包括添加甘油的工序。
本发明(32)是上述发明(26)～(31)中任一项所述的制造方法，其中，还包括进行脱水、冷冻干燥或喷雾干燥的工序。
本发明(33)是上述发明(32)的制造方法，其在上述pH调整工序之后，且进行脱水、冷冻干燥或喷雾干燥的工序之前、该工序中或该工序之后，实施添加甘油的工序。
本发明(34)是上述发明(26)～(33)中任一项所述的制造方法，所述口服剂为食品添加剂、食品辅助剂、药品添加剂或药品辅助剂。
这里，对本说明书中的各用语进行说明。“亚铁类”是指亚铁离子以及亚铁化合物(例如氢氧化亚铁)等铁以二价存在的物质。“亚铁水溶液”只要是亚铁离子存在的水溶液即可，没有特殊限制，还可以含有其他物质。“氧化剂”没有特殊限制，可以举出次氯酸盐、过氧化氢、过氧化氢氧化钙(calcium hydroperoxide)，优选次氯酸盐。“磷障碍”在多数情况下是指由慢性肾功能不全引起的、因磷在体内过多蓄积而对各种脏器造成损害的现象，作为主要的疾病和症状，例如可以举出骨损害以及在心脏·动脉·肺等脏器的钙沉积、贫血、继发性甲状旁腺功能亢进。“预防改善治疗剂”是指以预防、改善、治疗中的至少一个为目的而使用的药剂。“口服剂”只要是经口给予即可，没有特殊限制，例如包含在食品中添加的情况(食品添加剂)、与食品分开摄取的情况(营养补助剂等食品辅助剂)、在药剂中添加的情况(药品添加剂)、与药剂分开摄取的情况(药品辅助剂)中的任一种。
附图说明
图1是样品No.1的X射线衍射测定图。
图2是样品No.1的X射线衍射测定图。
图3是样品No.2的X射线衍射测定图。
图4是样品No.2的X射线衍射测定图。
图5是表示试验例1(使用大鼠的磷吸附剂的血中磷浓度下降作用)的结果。
具体实施方式
以下，对本发明的最佳方式进行说明。另外，本发明的“磷障碍预防改善治疗剂”和“用于吸附食品或药品中的磷酸离子的口服剂”除了在用途上有一点不同(在预防磷障碍这点上相同)之外，在成分上是相同的(磷吸附剂)。因此，首先说明该磷吸附剂，然后对各用途进行详细说明。
本发明的磷吸附剂含有：在亚铁类(例如氢氧化亚铁)存在的条件下生成的非晶质氢氧化铁。这里，显示高磷吸附能力的有效成分为非晶质的氢氧化铁，但并非只要是氢氧化铁就具有该效果。例如，在铁溶液中加入氢氧化钠而生成的氢氧化铁及市售的氢氧化铁就不显示如此高的磷吸附能力(参照实施例)。根据Fe2+-Fe(OH)3系的Eh(氧化还原电位)-pH图，当铁离子以稳定的化学形态存在时，是在止于亚铁的Eh-pH条件下，而本发明的氢氧化铁是在以铁的形式存在而极不稳定的条件下生成的，因此在生成的沉淀物中的氢氧化铁中含有亚铁，与此同时形成不稳定且非晶质程度极高的状态。因此推测，-Fe-O-Fe-O-Fe-键不稳定，具有易断裂的特性，本发明的氢氧化铁在键断裂的同时，新生成的Fe-OH基与磷酸离子等反应而显示非常高的吸附能力。
这里，氢氧化铁的化学结构尚不明确，但根据实验结果等推测可能为以下的结构(但是本发明的氢氧化铁不限于该推定的形态)。即推测，本发明的氢氧化铁处于，在必须含有铁的同时铁原子与氧原子或羟基进行六配位，六配位的铁通过氧原子连接的形态。存在于该铁原子周围的某种水分子影响铁原子和氧原子的结合，使该结合不稳定。与铁原子配位的羟基或不稳定的氧原子与阴离子(例如磷酸离子)交换，使铁原子与阴离子(磷酸离子)结合。在该假设下，优选的形态为：在适量羟基的存在下，-Fe-O-Fe-O-Fe(簇)为适度的大小。
这里，在本发明的磷吸附剂的一制造工序中，如下所述那样，亚铁通过与氧化剂(例如次氯酸钠)反应，转变成氢氧化铁。这里，该氧化还原反应式如下所示。另外，在下式中，为了便于理解，将氢氧化铁简称为“Fe(OH)3”。
式1
2Fe+++NaClO+5H2O→2Fe(OH)3+NaCl+4H+
如上所述，次氯酸1摩尔与亚铁2摩尔反应(即相对于亚铁2摩尔，次氯酸1摩尔为当量)。如下所述那样，在该制造工序中，通过使所用的氧化剂的量不足亚铁当量(例如在亚铁2摩尔的情况下，次氯酸不足1摩尔)，来构筑亚铁不完全被氧化成铁的状态。
这里，“非晶质”及“非晶质程度极高”是指，在以Cu的Kα线为X射线源的粉末X射线衍射中，在2θ值为5°～80°范围内至少具有一个非晶质绕射(halo)图形，不存在明显的结晶性峰。另外，根据制造时的初始原料等的不同，有时会在非晶质绕射图形中观测到微弱的结晶性峰，此时，在以Cu的Kα线为X射线源的粉末X射线衍射中，在2θ值为5°～80°范围内观测到的结晶性峰的强度与对应的结晶性参照物质的结晶性峰的比例(％X射线衍射强度/参照物质)为5％以下即可。作为具体的％X射线衍射强度/参照物质，可以使用根据ASTM(American Society for Testingand Materials)D3906而用下式得到的值。另外，对于在积分反射强度的计算中采用的结晶性峰数没有特殊限制，优选1～8个的范围。
式2
(％X射线衍射强度/参照物质)＝{(SX)/(SR)}×100
SX：样品的积分反射强度
SR：参照物质的积分反射强度
如上所述，虽然有效成分是氢氧化铁，但如上所述，由于在亚铁类(例如氢氧化亚铁)存在的条件下生成，因此不可避免地含有亚铁类。亚铁类(例如氢氧化亚铁)的含量没有特殊限制，相对于干燥重量(炉干燥、105℃、2小时)，通常为5重量％以下，优选为0.01～4重量％，更优选为0.1～2重量％。另外，虽然在制造时如上所述那样不可避免地含有亚铁类，但可以通过洗涤来除去该成分。
此外，本发明的磷吸附剂只要存在作为有效成分的非晶质氢氧化铁即可，可以含有结晶质的氢氧化铁。此时，优选非晶质成分为30％以上，进一步优选为50％以上，更优选为75％以上。
本发明的磷吸附剂优选进一步含有甘油。氢氧化铁根据干燥以及aging(长期保存)的方法的不同，结合于-Fe-O-Fe-O-Fe-的铁的OH基会脱水，簇变大等而变为稳定的状态，吸附能力有可能下降。因此，例如通过在湿润状态的氢氧化铁中混合甘油，即使干燥也不易引起OH基脱水，因而能显著抑制吸附能力的下降。这里，甘油的含量优选相对于干燥重量(炉干燥、105℃、2小时)为20重量％以下。
接着，对本发明的最佳方式的磷吸附剂的制造方法进行说明。本发明的磷吸附剂通过如下方法来得到：(工序1A)在亚铁水溶液中以不足亚铁当量(优选为0.3～0.95、更优选为0.4～0.8)的量加入氧化剂(例如次氯酸盐水溶液)后，或(工序1B)在亚铁水溶液中加入氧化剂(例如次氯酸盐水溶液)使氧化还原电位达到+400～770mV(优选为+500～730mV、更优选为+600～700mV)后，(工序2)添加碱(优选为苛性碱)将pH调整至1.5～5.5(优选为1.5～4.0、更优选为2.0～3.5)，来得到本发明的磷吸附剂。这里，(工序1A)或(工序1B)和(工序2)的顺序很重要，若顺序相反则无法得到吸附能力高的磷吸附剂。以下，对各条件进行说明。
首先，亚铁水溶液中能使用的亚铁盐只要是水溶性盐即可，没有特殊限制，例如可以举出硫酸亚铁、氯化亚铁、硝酸亚铁，因沉淀物的过滤简单而优选硫酸亚铁。此外，亚铁水溶液中的亚铁离子的浓度优选为0.05～2M。
能使用的氧化剂没有特殊限制，优选次氯酸盐。这里，作为次氯酸盐，可以举出次氯酸钠、次氯酸钙，特别优选次氯酸钠。另外，次氯酸盐水溶液中的次氯酸盐浓度没有特殊限制，可以使用市售的5～10％的次氯酸盐水溶液。
这里，在采用工序1A的情况下，使用的氧化剂的量为不足亚铁水溶液中的亚铁当量的量。这里，该氧化剂的量，相对于亚铁的量，以当量比计优选为0.3～0.95，更优选为0.4～0.8。
在采用工序1B的情况下，在亚铁水溶液中添加氧化剂(例如次氯酸盐水溶液)使氧化还原电位达到+400～770mV(优选为+500～730mV、更优选为+600～700mV)。此时，优选一边搅拌一边滴加氧化剂液(例如次氯酸盐水溶液)。
另外，工序1A和工序1B并不一定是相互独立的工序，还包含实施工序1A而结果变成实施工序1B的情况及其相反的情况。
接着，确认在工序1A中添加了规定量的氧化剂后或在工序1B中氧化还原电位在上述范围内后，进行添加碱的工序2。这里，碱没有特殊限制，优选苛性碱。作为苛性碱，例如可以举出氢氧化钠、氢氧化钾，优选氢氧化钠。此外，碱浓度(优选苛性碱浓度)例如为0.5～5N。在添加了规定量的氧化剂的溶液(工序1A)或上述氧化还原电位在上述范围内的溶液(工序1B)中，添加碱水溶液(优选苛性碱水溶液)，将pH调整至1.5～5.5(优选为1.5～4.0，更优选为2.0～3.5)。通过进行该操作，非晶质的氢氧化铁沉淀，即可得到本发明的磷吸附剂。
另外，本发明的磷吸附剂从操作性出发优选干燥形态。这里，干燥方法优选脱水、冷冻干燥或喷雾干燥，若采用这些方法，则干燥时从Fe-OH键脱水少，因而能确保高的磷酸吸附能力。
此外，若在干燥前、干燥时或干燥后混合甘油，则能减少磷酸吸附能力下降的程度。这里，甘油的添加量，相对于干燥重量(炉干燥、105℃、2小时)，为20％以下(优选为3～7％)。另外，混合甘油的时机没有特殊限制，优选为pH调整后、干燥前。
接着，对本发明的磷吸附剂的用途和使用方法进行说明。本发明的磷吸附剂对于过多的磷以及生物体安全性成为问题的各种领域、例如慢性肾功能不全以及人工透析患者有用。以下进行具体说明。
首先，当使用本发明的磷吸附剂作为慢性肾功能不全患者以及人工透析患者的“磷障碍预防改善治疗剂”(磷吸收抑制剂)时，认为将该磷吸附剂填充于肠溶胶囊中口服最合适。给药量取决于患者的状态、特别是肾功能不全的程度以及血中磷浓度，每日为1～5g。如上所述，当用于慢性肾功能不全患者以及人工透析患者时，本发明的氢氧化铁与磷酸离子结合，形成水不溶性磷酸铁，从粪便中排出。另外，氢氧化铁与水溶性磷酸离子的反应在1分钟内结束。因此，在食物花2～3小时通过小肠内的期间生成的磷酸离子几乎百分之百被氢氧化铁吸附排泄。此外，当本剂以实用量口服时，几乎不考虑在消化道内来自本发明物质的铁离子的吸收。
另外，从预防由磷的过多摄取而引起的各种疾病的观点出发，也可以将本发明的磷吸附剂作为“口服剂”使用。即，当与含有磷的食品或药剂一起经口摄取本发明的磷吸附剂时，本物质吸附肠内产生的磷酸。如上所述，本发明的磷吸附剂对于预防由磷酸盐的大量摄取而引起的磷障碍非常有效。另外，给药量取决于摄取的人的年龄和体重、摄取的食物的种类及量等，例如每日为1～5g。另外，可以是在食品和药剂等经口摄入体内的物质中添加的形态(例如添加剂)，也可以是与它们在物理上不同的形态(例如营养补助剂)。
实施例
磷吸附剂(磷障碍预防改善治疗剂、口服剂)的制造
在0.1M硫酸亚铁水溶液800ml中边搅拌边滴加6％次氯酸钠(活性氯％)使氧化还原电位达到650mV(滴加量＝29.8g；当量比＝0.588)，边搅拌边放置3分钟。在该液中加入1N氢氧化钠直至pH稳定为2.7，得到本实施例的磷吸附剂。反应结束时的pH为2.7，氧化还原电位达到+584mV。
成分分析
(1)各Fe形态的定量分析
就上述磷吸附剂而言，对T-Fe、M-Fe、Fe2+以及Fe3+进行定量分析(这里，“T”意味着total，“M”意味着金属)。另外，T-Fe采用氯化亚锡还原-重铬酸钾滴定法来测定，M-Fe采用氯化汞溶解-重铬酸钾滴定法来测定，Fe2+采用惰性气体填充酸溶解-重铬酸钾滴定法来测定，关于Fe3+，用算法[Fe3+＝T-Fe-(M-Fe+Fe2+)]来算出。结果如表1所示。另外，No.1为糊状的磷吸附剂，No.2为冷冻干燥后的磷吸附剂。
[表1]
表-1    定量分析结果    (单位：wt％)
  样品名   T-Fe   M-Fe   Fe2+   Fe3+
  No.1   43.6   不足0.1   0.5   43.1
  No.2   43.8   不足0.1   1.0   42.7
(2)利用X射线衍射(XRD)鉴定构成相
装置：理学公司制RINT-2200型
管球：Cu
电压-电流：40kV-40mA
扫描速度：4°/分钟
扫描范围：5°～80°(2θ)
在上述测定条件下进行X射线衍射试验。X射线衍射测定图如图1～图4表示，解析结果如表2所示。
[表2]
表-2    X射线衍射解析结果
Figure G2006800557061D00121
相对强度：++++非常强      +++强        ++中等
+弱             (+)非常弱    -检测不出
由解析结果可知：样品No.1和No.2均检测出非常弱的纤铁矿(γ-FeOH)。另外，两样品在X射线衍射图中得到的衍射峰以外整体宽幅化，判定非晶质程度极高。
磷吸附能力试验
关于磷吸附能力的测定方法，称取干燥重量0.5g的本实施例的磷吸附剂，在其中加入磷酸铵溶液(5.9gP/l)20ml，不时振荡混合的同时放置24小时。然后，将其过滤，测定滤液的磷浓度并算出。另外，为了比较，对于在1M的FeCl3水溶液中加入1N的NaOH急速搅拌直至pH为7.5～8.0而生成的氢氧化铁、或者由氢氧化铁脱水生成的含水氧化铁(市售品)也用同样的方法进行吸附能力试验。其结果如表3所示。
[表3]
表-3
  本实施例   氢氧化铁   市售品(含水氧化铁)
  磷吸附能力   156g/Kg   56g/Kg   14.8g/Kg
甘油等添加剂
在按照上述方法制造的含水率为70％的磷吸附剂中，分别以磷吸附剂的5重量％加入甘油、乙醇和脱脂牛奶，冷冻干燥。该干燥物的磷吸附能力如表4所示。
[表4]
表-4
  含水物   冷冻干燥物   添加5％甘油的冷冻干燥物   添加5％乙醇的冷冻干燥物   添加5％脱脂牛奶的冷冻干燥物
  磷吸附能力   156g/Kg   102g/Kg   130g/Kg   117g/Kg   123g/Kg
试验例1(使用大鼠的血中磷浓度降低作用的确认试验)
用在饲料中添加了本发明的磷吸附剂(磷障碍预防改善治疗剂)的混合饲料饲养每组3只SD系雄性大鼠1周。测定给予前的血中磷浓度(Day1)，在混合饲料给予2天后(Day3)、4天后(Day5)、7天后(Day8)采血，测定血中的磷浓度。将不含本发明的磷吸附剂的组作为对照组，将摄取含有1％、3％、5％本发明磷吸附剂的饲料的组分别作为本发明的磷吸附剂1％、本发明磷吸附剂3％、本发明磷吸附剂5％，如图(图5)所示。与对照组在各时刻的磷酸浓度的显著误差用**表示(P＜0.01)。
试验例2(与小肠液同体系下的磷吸附试验)
为了使试验液的组成接近肠内溶液的组成，将经肠营养剂-エレンタ一ル(味の素フアルマ株式会社制)水溶液187g/700ml与作为小肠液模型的pH调整至7.2的林格液1l混合，作为试验液。然后，在该试验液100ml中添加本实施例的磷吸附剂(口服剂)0.178g(以干燥重量换算)后，测定体系内的水溶性P浓度。为了比较，对不添加磷吸附剂的情况也进行同样的测定(试验1和2)。此外，对在上述试验液中添加了水溶性磷酸(假设该经肠营养剂中的有机形态P的总量在肠内被消化后的量)的情况也进行同样的测定(试验3和4)。其结果如表所示。从表中可知：水溶性P被本发明的磷吸附剂(口服剂)除去，若进一步追加大量的水溶性磷，则本发明磷吸附剂(口服剂)的磷除去量增多。即，若水溶性磷浓度低，则吸附量少，若高则吸附量多。另外，表中的“总P”是水溶性和非水溶性磷的总值。另外，“非水溶性磷”指蛋白质中的磷等非水溶性磷。
[表5]
  追加水溶性Pppm   水溶性Pppm   磷吸附剂的P除去量   总Pppm
  1   试验液   -   29.8   -   155.6
  2   试验液+磷吸附剂   -   21.1   8.7   155.6
  3   试验液+追加水溶性P   155.6   185.4   -   311.2
  4   试验液+追加水溶性P+磷吸附剂   155.6   83.7   102.7   311.2

Claims (14)

1.一种磷障碍预防改善治疗剂，其特征在于，含有：在亚铁类存在的条件下生成的氢氧化铁，其中，所述氢氧化铁是在亚铁水溶液中以不足亚铁当量的量加入氧化剂后，添加碱将反应结束时的pH调整至1.5～5.5而生成的，所述氢氧化铁为非晶质。
2.一种磷障碍预防改善治疗剂，其特征在于，含有：在亚铁类存在的条件下生成的氢氧化铁，其中，所述氢氧化铁是在亚铁水溶液中加入氧化剂使氧化还原电位达到+400mV～770mV后，添加碱将反应结束时的pH调整至1.5～5.5而生成的，所述氢氧化铁为非晶质。
3.根据权利要求2所述的磷障碍预防改善治疗剂，其中，所述氢氧化铁是在亚铁水溶液中以不足亚铁当量的量加入氧化剂使氧化还原电位达到+400mV～770mV后，添加碱将反应结束时的pH调整至1.5～5.5而生成的。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的磷障碍预防改善治疗剂，其中，所述氧化剂为次氯酸盐。
5.根据权利要求1～3中任一项所述的磷障碍预防改善治疗剂，其中，还含有甘油。
6.根据权利要求1～3中任一项所述的磷障碍预防改善治疗剂，其中，所述障碍为高磷血症。
7.一种含有氢氧化铁的磷障碍预防改善治疗剂的制造方法，其特征在于，包括：在亚铁水溶液中以不足亚铁当量的量加入氧化剂后，添加碱将pH调整至1.5～5.5的工序，所述氢氧化铁为非晶质。
8.一种含有氢氧化铁的磷障碍预防改善治疗剂的制造方法，其特征在于，包括：在亚铁水溶液中加入氧化剂使氧化还原电位达到+400mV～770mV后，添加碱将pH调整至1.5～5.5的工序，所述氢氧化铁为非晶质。
9.一种含有氢氧化铁的磷障碍预防改善治疗剂的制造方法，其特征在于，包括：在亚铁水溶液中以不足亚铁当量的量加入氧化剂使氧化还原电位达到+400mV～770mV后，添加碱将pH调整至1.5～5.5的工序，所述氢氧化铁为非晶质。
10.根据权利要求7～9中任一项所述的制造方法，其中，所述氧化剂为次氯酸盐。
11.根据权利要求7～9中任一项所述的制造方法，其中，还包括添加甘油的工序。
12.根据权利要求7～9中任一项所述的制造方法，其中，还包括进行脱水、冷冻干燥或喷雾干燥的工序。
13.根据权利要求12所述的制造方法，其中，在所述将pH调整至1.5～5.5的工序之后，且进行脱水、冷冻干燥或喷雾干燥的工序之前、该工序中或该工序之后，实施添加甘油的工序。
14.根据权利要求7～9中任一项所述的制造方法，其中，所述障碍为高磷血症。
CN2006800557061A 2006-06-29 2006-06-29 磷障碍预防改善治疗剂、用于吸附食品或药品中的磷酸离子的口服剂及它们的制造方法 Expired - Fee Related CN101505766B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/JP2006/312965 WO2008001443A1 (fr) 2006-06-29 2006-06-29 Agent thérapeutique préventif pour déficience en phosphore, agent oral pour adsorption d'ions de phosphate contenus dans un aliment, une boisson et une substance chimique et leur procédé de préparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101505766A CN101505766A (zh) 2009-08-12
CN101505766B true CN101505766B (zh) 2011-10-05

Family

ID=38640068

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2006800557061A Expired - Fee Related CN101505766B (zh) 2006-06-29 2006-06-29 磷障碍预防改善治疗剂、用于吸附食品或药品中的磷酸离子的口服剂及它们的制造方法

Country Status (8)

Country Link
US (2) US20090280191A1 (zh)
EP (1) EP2044946B1 (zh)
JP (1) JP3989525B1 (zh)
KR (1) KR101277028B1 (zh)
CN (1) CN101505766B (zh)
BR (1) BRPI0621776A2 (zh)
DE (1) DE602006020080D1 (zh)
WO (1) WO2008001443A1 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015198304A1 (en) 2014-06-22 2015-12-30 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Pharmaceutical compositions comprising ferric citrate and methods for the production thereof
CN104258829B (zh) * 2014-09-24 2016-08-31 珠海健帆生物科技股份有限公司 血磷吸附剂及其制备方法、用于血液灌流的吸附柱
CN106316421B (zh) * 2016-08-18 2020-06-16 新化县腾宇炉料有限公司 一种回收利用水泥厂废镁砖料制备的高效节能镁质捣打料及制备工艺
CN109331036A (zh) * 2018-10-17 2019-02-15 上海医药集团青岛国风药业股份有限公司 多糖铁在制备治疗高磷血症的药物中的应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6174442B1 (en) * 1995-12-19 2001-01-16 Vifor (International) Ag Adsorbent for phosphate from an aqueous medium, production and use of said adsorbent

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB748024A (en) * 1953-02-27 1956-04-18 Benger S Ltd Improved therapeutic preparations of iron
JPH0277266A (ja) 1988-09-14 1990-03-16 Kuraray Co Ltd 吸着剤
US4970079A (en) * 1989-06-05 1990-11-13 Purdue Research Foundation Method and composition of oxy-iron compounds for treatment of hyperphosphatemia
JPH03182259A (ja) 1989-12-12 1991-08-08 Sanwa Chem:Kk 化学脱臭剤
US5106508A (en) * 1990-09-26 1992-04-21 Klaus Schwitzgebel Integrated process for cyanide and heavy metal removal from plating process waste streams
JPH05155776A (ja) * 1991-12-02 1993-06-22 Otsuka Pharmaceut Factory Inc 高リン血症治療剤
JPH072903A (ja) 1993-06-11 1995-01-06 Tatsuaki Yamaguchi アセチル化鉄キトサン錯体、その製法および用途
GB9720061D0 (en) * 1997-09-19 1997-11-19 Crosfield Joseph & Sons Metal compounds as phosphate binders
AU2910201A (en) * 1999-12-22 2001-07-03 Human Genome Sciences, Inc. Nk cell receptor polynucleotides, polypeptides, and antibodies
US6844372B2 (en) 2000-03-09 2005-01-18 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Crosslinked anion-exchange resin or salt thereof and phosphorus adsorbent comprising the same
ITMI20010932A1 (it) * 2001-05-08 2002-11-08 Geomedical S R L Formulazioni contenenti minerali di ferro per il trattamento topico di alterazioni bioenergetiche ed elettromagnetiche
DE10128511A1 (de) * 2001-06-13 2002-12-19 Sebo Gmbh Verwendung eines Phosphatadsorbers gegen Gefäßerkrankungen
JPWO2003053565A1 (ja) 2001-12-21 2005-04-28 室町ケミカル株式会社 リン酸の吸着剤
JP3961558B1 (ja) * 2006-06-29 2007-08-22 友隆 柳田 アニオン吸着剤、水質又は土壌浄化剤及びそれらの製造方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6174442B1 (en) * 1995-12-19 2001-01-16 Vifor (International) Ag Adsorbent for phosphate from an aqueous medium, production and use of said adsorbent

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JP特开平5-155776A 1993.06.22
Tatsuaki Yamaguchi et al.Glucosamine Tenka ni yoru Muteikei Suisankatetsu no gosei to Keiko Phosphorous Kyuchakuzai to shite no Hyoka.《The chemical society of Japan Koen yokoshu》.1997,1271. *

Also Published As

Publication number Publication date
KR101277028B1 (ko) 2013-06-24
US20090280191A1 (en) 2009-11-12
JPWO2008001443A1 (ja) 2009-11-26
KR20090031595A (ko) 2009-03-26
DE602006020080D1 (de) 2011-03-24
US20120100226A1 (en) 2012-04-26
BRPI0621776A2 (pt) 2011-12-20
EP2044946B1 (en) 2011-02-09
WO2008001443A1 (fr) 2008-01-03
JP3989525B1 (ja) 2007-10-10
EP2044946A1 (en) 2009-04-08
CN101505766A (zh) 2009-08-12
EP2044946A4 (en) 2009-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10251988B2 (en) Dialysis agent a containing acetic acid and acetate salt, and a two-part dialysis agent using thereof
CN102099042B (zh) 用于贫血或幽门螺杆菌感染的单独(羟基吡喃酮铁)和组合(羟基吡喃酮铁和胃肠道炎症抑制剂)组合物
JP2011144199A (ja) 透析のための緩衝組成物
KR20110128329A (ko) 인산염 흡착제
WO2002062356A2 (en) Monovalent-selective cation exchangers as oral sorbent therapy
CN101505766B (zh) 磷障碍预防改善治疗剂、用于吸附食品或药品中的磷酸离子的口服剂及它们的制造方法
CN101123987A (zh) 透析用制剂
US10525078B2 (en) Solid dialysis A agent containing alkali metal diacetate, and two-part type low-acetate dialysis agent using same
CN102824660A (zh) 腹膜透析溶液
CN102309506A (zh) 一种药物组合物在制备治疗骨质疏松症的药物中的用途
CN102727865A (zh) 一种不含碳酸钙与维生素d的复合钙胶囊
CZ298280B6 (cs) Léčivo pro léčení stavu charakterizovaného nežadoucí absorpcí oxalátů z gastrointestinálního traktu
JP4177868B2 (ja) 飲食品中のリン酸イオンを吸着するための飲食品付加剤又は飲食品補助剤及びその製造方法
CN105326855A (zh) 易吸收复合夹层式螯合镁钙片
Greenwald Gastric antacids which cannot act as systemic alkalies
WO2006132321A1 (ja) リン障害予防改善治療剤、飲食品又は薬品中のリン酸イオンを吸着するための経口剤及びそれらの製造方法
JP2007326845A (ja) 飲食品又は薬品中のリン酸イオンを吸着するための経口剤及びその製造方法
CN100574765C (zh) 一种治疗血磷酸盐过多症及缺铁性贫血症的药物
US20110269837A1 (en) Phosphorus binder composition for treatment of hyperphosphatemia
CN113347966A (zh) 肠溶用酸性矿物组合物
CN107519200A (zh) 生活习惯病的治疗水及生活习惯病的治疗方式

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20111005

Termination date: 20210629

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee