CN102824660A - 腹膜透析溶液 - Google Patents

Abstract

本发明涉及腹膜透析溶液。本发明涉及由一种或多种单独的溶液组成的腹膜透析溶液。使用含有钠离子浓度为121～129mmol/l，优选为125mmol/l的溶液可以实现无副作用、同时降低血压的治疗。本发明另外还涉及具有由两种单独的溶液组成的腹膜透析溶液的双室袋，所述双室袋由塑料袋组成，所述塑料袋中具有第一单独溶液的第一室和具有第二单独溶液的第二室彼此相邻布置，所述两个室通过一定尺寸的熔接缝彼此分离，从而使得所述缝通过施加在一个充满液体的室上的压力作用下打开，使得两个室中的物质可以彼此混合。

Description

腹膜透析溶液

本申请是申请号为200580015198.X，申请日为2005年5月12日的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及根据权利要求1前序部分的腹膜透析用溶液。

背景技术

除了缓冲体系和渗透剂之外，腹膜透析溶液中通常还含有电解质，所述电解质通常为以氯化物形式应用的钙盐、钠盐和镁盐。

在透析治疗期间，要经腹膜将许多血液组分(尤其是钠离子)从患者血液中转移到透析液中。按照这种方式从血液中除去的钠的量主要取决于血液侧和透析液侧之间的钠浓度梯度。

人们熟知，患有高血压的患者通常被建议不要吃食盐(NaCl)。一方面，通过低盐饮食，和另一方面，通过在透析期间有效提取钠，血压可以得到降低。为了降低血压，要在透析期间降低细胞外间隙的钠含量，已经建议使用钠含量低的腹膜透析溶液(Clin.Neph.Vol.41(6)(1994)pp.357～363，Nakayama等人)。由该文献公开的腹膜透析溶液的钠含量为120mmol/l。其它组分为钙离子、镁离子(这些阳离子通常无需氯作为阴离子)、乳酸盐和葡萄糖。这种腹膜透析溶液的应用使得胞外钠含量和血压得到了明显降低，这是因为存在升高的浓度梯度，钠离子经扩散而非经对流运移得到了相当大程度的提取。

然而，一方面由于患者脱水不足，和另一方面由于低血钠的原因，先前已知的腹膜透析溶液的应用会产生不希望的副作用。特别是对于低口服钠摄取的患者，所述钠浓度为120mmol/l的腹膜透析溶液的单独应用涉及显著的不利之处(低血钠)，因此是无法接受的。

由美国专利说明书U.S.5,589,197、U.S5,629,025和U.S.5,631,025所知的腹膜透析溶液含有不同的渗透剂，其钠含量介于35mmol/l-125mmol/l。作为优选的浓度范围，其中给出了钠离子浓度≤120mmol/l。使用与典型钠离子浓度在134mmol/l范围内的已知标准溶液渗透性相同的这种类型腹膜透析溶液，临床发现同样降低了血压和提高了超滤体积。然而，由于钠含量太低，应用上述美国专利说明书中公开的腹膜透析溶液同样会导致上述临床缺点。

由此，可以预期使用已知的腹膜透析溶液将会产生高血压问题(钠离子浓度为约134mmol/l)或者临床副作用问题(钠离子浓度≤120mmol/l)。目前，在通常应用的腹膜透析中，一般将钠离子浓度设置在134mmol/l的范围内，因为按照这种方式，所述低钠含量透析溶液的副作用可以得到避免。同时产生的高血压问题可以通过药物进行治疗。

发明内容

本发明的目的就是提供一种腹膜透析用溶液，其具有降低血压作用，并且不会产生已知的应用低钠含量腹膜透析溶液所产生的副作用。

由具有权利要求1特征的腹膜透析用溶液，上述目的得到了实现。据此，所述腹膜透析溶液的钠离子浓度为121～129mmol/l。在本发明的优选方面中，所述溶液的钠离子浓度为124～126mmol/l。用钠离子浓度为125mmol/l的腹膜透析溶液，可以达到特别有利的结果。由此，特别优选钠离子浓度为125mmol/l的腹膜透析溶液。

钠一般以食盐(NaCl)即作为氯化物的形式进行应用。由此，钠离子浓度的降低可以导致氯离子浓度的等摩尔降低。由于在以氯化物的形式使用钠的情形中，氯离子浓度必然会同样降低，因此不可能排除协同作用。

根据本发明用于腹膜透析的溶液能够有效降低血压，同时能够避免副作用，当钠离子含量在权利要求范围时可以产生这些效果，钠离子含量为125mmol/l时上述效果特别显著，并且优选氯离子含量为91～94mmol/l。同样可以将钠离子浓度设定为126～129mmol/l，例如设定为127mmol/l或者128mmol/l。其浓度值同样可以低于特别优选值125mmol/l，即121、122、123和124mmol/l，即浓度为121～124mmol/l。就此而言，相适应的氯离子浓度是特别优选的。根据本发明的腹膜透析溶液能导致盐排泄升高并能支持食盐饮食.由于根据本发明溶液的血压降低作用，在50％以上的腹膜透析患者中可以无需使用抗高血压剂。

本发明的另一方面是提供还含有渗透剂、其它电解质和缓冲剂的腹膜透析溶液。

已知EP0935967A2提供了由两种单独的溶液组成的腹膜透析溶液，第一种单独溶液含有钙离子、其它电解质盐类和葡萄糖，并使用生理学上相容的酸酸化至pH值低于3.2，和第二种单独溶液含有含量≤10mmol/l的碳酸氢盐和含有pKa＜5的弱酸的盐.这种类型的腹膜透析溶液具有以下优点，一方面，在加热灭菌期间葡萄糖的降解得到了阻止，和另一方面，由于具有低CO₂分压，关于CO₂的阻透性能，对袋材料没有特殊要求。

这种由两种单独的溶液组成的腹膜透析溶液同样可以考虑用于本发明中。

因此，可以提供由两种单独的溶液组成的溶液，第一种单独溶液含有渗透剂和生理学上相容的酸，和第二种单独含有缓冲剂。

如果所述腹膜透析溶液由两种单独的溶液组成，那么可以使钠离子存在于每一种单独溶液中。在此方面，可以对混合比例进行设定，从而使得作为最终应用溶液的腹膜透析溶液的钠离子浓度为121～129mmol/l，优选为124～126mmol/l，并且特别优选为125mmol/l。

本发明的另一面，提供除钠离子之外，还含有钙离子、镁离子、过量H⁺离子、氯离子、乳酸根离子、碳酸氢根离子和葡萄糖的腹膜透析溶液。

如果使用两种单独的溶液，那么除钙离子之外，还可以使其它电解质、渗透剂(例如葡萄糖)以及生理学上相容的酸存在于第一种单独溶液中。可以使缓冲体系存在于第二种单独溶液中。所述第二种单独溶液例如可以由碳酸氢盐和弱酸盐(例如，乳酸盐)组成。根据EP0935967A2的教导，当将第一单独酸化至pH值低于3.2和当使第二单独溶液中的碳酸氢盐浓度不超过10mmol/l时，能够获得有利的结果。在此参考EP0935967A2的内容。

如果所述腹膜透析溶液由两种单独的溶液组成，那么可以使第一单独溶液包括以下组分：

钠离子[mmol/l]：172～200

钙离子[mmol/l]：2～4

镁离子[mmol/l]：0.8～1.2

H⁺过量离子[mmol/l]：0.9～1.1

氯离子[mmol/l]：176～210

葡萄糖[mmol/l]：100～500。

第二单独溶液可以包括以下组分：

钠离子[mmol/l]：70～80

乳酸根离子[mmol/l]：65～75

碳酸氢根离子[mmol/l]：4～6。

通过以适当比例混合第一和第二单独溶液，根据本发明的应用溶液的钠离子浓度范围可以轻易得到设定。

除了基于乳酸盐和碳酸氢盐的缓冲体系之外，还可以使用其它适宜的缓冲体系.例如，可以使用纯碳酸氢盐缓冲溶液。据此，在本发明的另一方面，提供了由碳酸氢盐缓冲剂组成的缓冲液。就此而言，所述溶液可以由两种单独的溶液组成。所述第一单独溶液可以含有钠离子、钙离子、镁离子、过量H⁺离子、氯离子和葡萄糖，和所述第二单独溶液可以含有钠离子和碳酸氢根离子。

所述第一单独溶液可以包括以下组分：

钠离子[mmol/l]：172～200

钙离子[mmol/l]：2～4

镁离子[mmol/l]：0.8～1.2

H⁺过量[mmol/l]：0.9～1.1

氯离子[mmol/l]：176～210

葡萄糖[mmol/l]：100～500

所述第二单独溶液可以含有碳酸氢盐缓冲剂并且具有以下组分：

钠离子[mmol/l]：70～80

碳酸氢根离子[mmol/l]：＜80

如果使用两种单独溶液，那么一般要对它们进行加热灭菌，随后将它们合并从而形成应用溶液，然后将所得溶液发放给患者。如果不使用两种单独溶液，那么还可以使用多于两种溶液，条件是在个体情形中这种应用是有意义的。

同样可以仅仅提供一种单独溶液，使钠离子以根据本发明的浓度范围存在于该单独溶液中。

另外，本发明还涉及具有根据本发明权利要求1～13任一项的溶液的由塑料袋组成的双室袋，其中具有第一单独溶液的第一室和具有第二单独溶液的第二室彼此相邻布置，所述两个室通过一定尺寸的熔接缝进行分离，从而使得所述熔接缝在施加在充满液体的一个室上的压力作用下打开，使得两个室中的物质可以彼此混合。在这种类型的双室袋中，可以将由例如乳酸盐和碳酸氢盐组成的缓冲体系贮存在所述袋的一个室中，而可以将葡萄糖和电解质贮存在酸性环境的第二室中。在对其进行灭菌之后，将袋中所含物质彼此混合并提供给患者。就此而言，可对单独溶液中的钠离子浓度进行选择，以使得在最终的应用溶液中形成根据本发明的钠离子浓度。

参考示于以下的实施方案，本发明的其它细节和优点可以得到更为详尽地说明：

符号表：FME，Fresenius医疗护理(Fresenius Medical Care)；W，周；N，患者数量；D，透析液；S，血清；MAD，平均动脉(血)压(公式：MAD＝(SBD-DBD)/3+DBD；SBD，收缩压；DBD，舒张压)；KG，体重；UFV，超滤体积；TPNA，经腹膜的钠排泄；SUE，严重的不期望事件；n.a.，未得到。

上表显示了用根据本发明腹膜透析溶液治疗的透析患者的研究结果(第2～4栏)。作为对比，将可以从Clin.Neph.Vol.41(6)(1994)pp.357-363，Nakayama等人中得到的研究结果同样列于其中(第5～7栏)。

在第二行中，列出了治疗持续时间(周，W)和在相应时间进行治疗的患者数目(N).

如第二栏和第五栏的结果所示，开始研究时(W0)，使用根据本发明的透析溶液的患者的钠含量被设定为134mmol/l，在Nakayama等人的研究中，患者的钠含量被设定为132mmol/l。根据本发明的腹膜透析溶液的氯离子浓度总计为93.5mmol/l。

然后，根据本发明将透析液中的钠离子浓度设定到125mmol/l，并且将其与根据Nakayama等人的公开数值120mmol/l进行对比。

从该表的第5行中可以看出，使用本发明的透析溶液血压(MAD)得到了明显降低。在两周(W+2)治疗时间之后，同根据Nakayama等人的对比试验相比，在绝对和相对数值上都产生了较大的血压降低，尽管根据本发明的透析溶液具有较高的钠浓度。四周治疗时间之后，得到了与对比试验类似的血压值，尽管根据本发明的溶液具有较高的钠离子浓度。

根据本发明的溶液的平均超滤体积(UF体积)与开始试验时(钠含量134mmol/l)所应用的溶液在同样的数量级上。

如该表的最后一行结果所示，应用根据本发明的腹膜透析溶液不会产生副作用或者任何严重的不期望事件。与此相对比，在根据Nakayama等人的试验中，不得不对两名患者中途放弃研究。在一个病例中发现了多水，而在另一病例中，治疗由于低钠血以及由此产生的副作用而终止。

由此，根据本发明的透析溶液能够用于腹膜透析，其中使用先前已知低钠含量透析溶液所引起的副作用可以得到避免，并且其中可以实现血压的有效降低。

Claims (7)

1.用于制备用于腹膜透析的混合溶液的两种单独溶液的组合，

其中所述第一单独溶液包括渗透剂和生理学上可接受的酸；

其中所述第二单独溶液包括基于乳酸盐和碳酸氢盐的缓冲剂；和

其中所述混合溶液含有浓度为124～126mmol/l的钠离子。

2.根据权利要求1的腹膜透析溶液，其中所述溶液的钠离子浓度为125mmol/l。

3.根据权利要求1或2的腹膜透析溶液，其中所述溶液由两种单独的溶液组成，并且钠离子存在于各单独的溶液中。

4.根据权利要求1或2的腹膜透析溶液，其中所述溶液除了钠离子之外，还含有钙离子、镁离子、H⁺过量离子、氯离子、乳酸根离子、碳酸氢根离子和葡萄糖。

5.根据权利要求1或2的腹膜透析溶液，其中所述溶液由两种单独溶液组成，且所述第一单独溶液包括以下组分：

钠离子[mmol/l]：172～200

钙离子[mmol/l]：2～4

镁离子[mmol/l]：0.8～1．2

H⁺过量[mmol/l]：0.9～1.1

氯离子[mmol/l]：176～210

葡萄糖[mmol/l]：100～500。

6.根据权利要求1或2的腹膜透析溶液，其特征在于所述溶液由两种单独溶液组成，且第二单独溶液包括以下组分：

钠离子[mmol/l]：70～80

乳酸根离子[mmol/l]：65～75

碳酸氢根离子[mmol/l]：4～6。

7.一种具有根据权利要求1～6中任一项的腹膜透析溶液的双室袋，其特征在于其由塑料袋组成，所述塑料袋中具有第一单独溶液的第一室和具有第二单独溶液的第二室彼此相邻布置，所述两个室通过一定尺寸的熔接缝分离，使得所述熔接缝在施加在一个充满液体的室上的压力作用下打开，使得两个室中的物质可以彼此混合。