JPH11510499A - 腸管のリン酸塩結合のためのカルシウム含有組成物およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 腸管のリン酸塩結合のための組成物が開示されている。該組成物は、アルギン酸カルシウムからなるコーティングで被覆されているカルシウム塩、特に酢酸カルシウムから成る。これによって目標とするリン酸塩結合が、吸収可能なカルシウムイオンのわずかな量の放出だけで可能となる。

Description

【発明の詳細な説明】 腸管のリン酸塩結合のためのカルシウム含有組成物およびその製造法 発明の属する技術分野 本発明は腸管のリン酸塩結合のためのカルシウム含有組成物およびその製造法 に関する。 この組成物は、血液の解毒作用のあるなしにかかわらず慢性的な腎臓疾患を患 っている患者の高リン酸塩血症の予防および治療法（＝透析治療法）に特に好適 である。腎臓の不完全な排泄機能の結果として、腎臓疾患を患っている患者の体 内に好ましくない量のリン酸塩が蓄積され、血液中のリン酸塩水準が上昇する（ ＝高リン酸塩血症）。血液の人工的な解毒作用がリン酸塩の除去において十分な 効果を挙げないため、血液透析法や腹膜透析法で治療されている患者でさえも、 ほとんどの場合高リン酸塩血症を発病させてしまう。食事療法、つまり食物と一 緒に低減されたリン酸塩を摂取することは、上記と同様、ほとんどの場合不成功 に終わる。 高リン酸塩血症は第二次副甲状腺機能亢進症、ゆえに血液の解毒作用のあるな しにかかわらず慢性的な腎臓疾患を患っている患者に腎骨症を引き起こす本質的 な要因である。 従来の技術 機能不全な腎臓による不完全なリン酸塩排泄機能、または透析治療法のため、 食べ物と一緒に供給されるリン酸塩の腸管内での吸収量を低減させることが必要 である。これは、リン酸塩の腸管内での吸収量を低減させ、よって血液中のリン 酸塩水準を低下させる組成物によって実現される。 腸管のリン酸塩結合のために使用されるものとして、例えば、消化管にリン酸 塩が存在しているときに、大便と一緒に排泄される不溶性リン酸アルミニウムを 形成する、水酸化アルミニウムおよび他のアルミニウム塩が挙げられる。これら のアルミニウム含有リン酸塩結合剤はリン酸塩を結合するのに非常に効果的であ るが、それと同時にある程度吸収されるアルミニウムイオンも放出する。数年後 、体内に取り入れられたこのアルミニウムは、例えば脳障害や自然骨折を起こす 傾向を伴う骨軟化症などの、アルミニウムの人体への過剰摂取によるかなりの好 ましくない副作用を引き起こす可能性がある。 アルミニウム含有リン酸塩結合剤のこの危険な副作用のため、例えば炭酸カル シウム、酢酸カルシウム、クエン酸カルシウム、乳酸カルシウム、アルギン酸カ ルシウム、グルコン酸カルシウムの如きカルシウム塩が、腸管のリン酸塩結合の ためにますます利用されるようになってきており、それによってアルミニウム含 有リン酸塩結合剤の副作用が回避されている。 上記のカルシウム塩は、不溶性リン酸カルシウムとして消化管に存在するリン 酸塩を結合し、それによって体内への吸収および摂取を回避している。カルシウ ム塩の服用量が十分に高い場合、高リン酸塩血症の発生が減少または防止される 。 しかしながら、カルシウム塩にもその治療上の使用法における問題点、つまり 、追従する問題点や病理的に高められた血液中のカルシウム水準などの高カルシ ウム血症に至る高い服用量の必要性、が有る。 カルシウム塩によるリン酸塩の結合は、以下の式による最終解析において行わ れる。 ３Ｃａ²⁺＋２ＰＯ₄ ^3-→Ｃａ₃（ＰＯ₄）₂ これから、理論的に結合されうるリン酸塩の量は、使用されるカルシウム塩の カルシウム含有量に依存することが理解される。これに対する例外としては、ま ず初めに胃中の塩酸によって胃中に溶解され、次いで溶解したＣａ²⁺イオンとし てリン酸塩を結合しなければならない不溶性炭酸カルシウムが挙げられる。 これから、カルシウム塩１グラム当たりの以下の理論的なリン酸塩結合量をカ ルシウム塩について計算することができる。 * 炭酸カルシウムでは胃酸による予備反応が必要となるため、先に述べられた理 論的なリン酸塩結合量は通常達成されない。この場合、結局は胃酸が必要となり 、且つ消費されるべきではないので、望ましくない。 ** クエン酸はアルミニウムの吸収を促進するので、アルミニウムの過剰摂取を 引き起こす危険性のために、尿毒症の患者へのリン酸塩結合剤としては必ずしも 好ましくはない。 表によると、酢酸カルシウムを用いた場合と同じリン酸塩結合を得るために摂 取されるべき量（ｇ）は、乳酸カルシウムの使用では約２倍、グルコン酸カルシ ウムとアルギン酸カルシウムを用いたときには約３倍必要となるので、酢酸カル シウムが最も好ましいカルシウム含有リン酸塩結合剤のはずであることは明らか である。低服用量は患者の摂取への追従を増すため常に好ましい。 これが、酢酸カルシウムがカルシウム含有リン酸塩結合剤の中で実質的に優位 である理由である。 しかしながら、酢酸カルシウムを含むカルシウム塩にも副作用はある。特に、 カルシウム摂取量の増加のため、カルシウムの吸収量が増加してしまう。これら の患者にとって時折不可欠であるので、ビタミンＤまたはカルシトリオールや１ −アルファビタミンＤ₃の如きビタミンＤの誘導体も摂取されなければならない 場合、このカルシウムの吸収量がさらに増加する。望ましくないほどに高い血液 中のカルシウム水準が発生し、且つ生命を脅かす高カルシウム血症を発病する可 能性がある。 カルシウムの不必要な吸収量とは、最終解析において、カルシウム塩がカルシ ウムイオンの形態で消化管中で溶解され、且つそれらのイオンは、必要であれば 、そこに存在するリン酸イオンと結合して不溶性リン酸カルシウムを生成するが 、過剰なカルシウムイオンは吸収されるという事実に基づいている。これは、消 化管内に存在するリン酸塩が過剰なのか不足しているのかを事前に証明すること は絶対に不可能なので、これまでに開示されてきた効果のあるリン酸塩結合剤、 特に酢酸カルシウムを用いては避けることはできない。 カルシウムに関して過剰なリン酸塩が存在する場合、リン酸塩が不必要に吸収 されてしまう。しかしながら、過剰なカルシウム含有リン酸塩結合剤が存在する 場合、その時にリン酸塩の吸収は無いが、カルシウム含有リン酸塩結合剤からカ ルシウムが吸収される。 発明が解決しようとする課題 それ故、本発明の目的は、リン酸塩が存在する限り、そのリン酸塩結合特性を 示すが、リン酸塩がなくなれば極少量のカルシウムを放出するかあるいは全く解 放しない、効果のあるカルシウム含有リン酸塩結合剤である。よってその意図は 、膨大な量のカルシウムイオンを放出しない、効果のあるカルシウム含有リン酸 塩結合剤を得ること、即ち高カルシウム血症の発生を実質的に予防することであ る。 課題を解決するための手段 本発明の目的は、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩および／またはグルコン酸塩か ら選択される水溶性カルシウム塩、好ましくは酢酸カルシウムを、主にリン酸塩 の存在下で溶解する薬物補助物質で被覆することによって達成される。この結果 、水溶性カルシウム塩、好ましくは酢酸カルシウムが消化管内で不溶性のままと なるので、リン酸塩が存在しない場合、吸収可能なカルシウムイオンを全く放出 することができない。そのカルシウム塩を被覆するコーテイングは、例えば胃酸 などの酸に対しては安定しており、腸のわずかにアルカリ性の媒体に対しては中 性（ｐＨ値は約７〜８）であるが、リン酸塩の存在下では溶解し、その時にのみ リン酸塩とカルシウムを望ましい形で反応させ不溶性リン酸カルシウムを得る。 その目的は不溶性カルシウム塩、好ましくは酢酸カルシウムをアルギン酸カル シウムからなるコーティングで被覆することによって達成される。このアルギン 酸カルシウムは、リン酸塩として使用されるカルシウム塩と比較して非常に少量 でのみ存在する。 ゆえに、この仕様で使用されるアルギン酸カルシウムは薬物補助物質として本 発明では利用され、例えば米国特許第４６８９３２２号に説明されているような治療学的に 効果のあるリン酸塩結合剤としては使用されない。 それ故に、本発明による目的を達成するために、リン酸塩結合剤として使用さ れるカルシウム塩、特に酢酸カルシウムはアルギン酸カルシウムからなるコーテ イングで被覆される（図１）。 アルギン酸カルシウムコーテイングは酸と水には溶けないが、リン酸塩溶液に は溶ける。 それ故に、本発明のリン酸塩結合剤が消化管中に存在するリン酸塩の量に関し て過剰な量で服用された場合、その過剰なリン酸塩結合剤は溶解せず、大便と一 緒に排泄される。これは、溶解したカルシウムイオンは発生せず、そして不必要 なカルシウムの吸収は防止されることを意味する。カルシウム含有リン酸塩結合 剤は、リン酸塩がコーティングを溶解するために消化管中に存在する時にのみ反 応する。その時カルシウムがリン酸塩結合剤から放出され、そして微量の吸収可 能なカルシウムイオンが放出される時に、不溶性リン酸カルシウムの形態で必要 なリン酸塩結合が起こる。 それゆえにリン酸塩結合は、フィードバック工程の形態で消化管中に存在する リン酸塩によって制御される。カルシウム含有リン酸塩結合剤は、リン酸塩が消 化管中に存在する限り効果的である。リン酸塩がなくなれば、カルシウム塩は溶 解しないままなので、カルシウムの吸収が防止される（図２）。 本発明による組成物は、例えばアルギン酸塩で被覆されたタブレット、マイク ロタブレット、マイクロカプセル、被覆された顆粒などの形態であることができ る。本発明のこの点に関して、リン酸塩結合剤として使用されるカルシウム塩は アルギン酸カルシウムのコーテイングで被覆されることが重要である。 本発明による組成物は、顆粒、タブレット、マイクロタブレット、マイクロカ プセルなどを生成するのに使用される製薬学的技術によって、それ自体公知の手 段によって生成される。（これについては、例えば、ケイ.エッチ.バウァーら( Ｋ．Ｈ．Ｂａｕｅｒ ｅｔ ａｌ.)の Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ Ｔｅｃｈ ｎｏｌｏｇｉｅ、Ｇ．Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ、の第４版を参照されたい。 ） アルギン酸カルシウムに加えて、コーティングは、技術的理由から、例えばメ チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリジンなどの 他の薬物補助物質を含有していてもよい。アルギン酸カルシウムは水と酸には溶 けないが、炭酸水素塩の溶液には溶ける。それゆえに、アルギン酸カルシウムの コーティングは、例えば酢酸カルシウムの如き使用されるカルシウム塩に、とも に水溶性の化合物であるアルギン酸ナトリウムおよび／またはアルギン酸カリウ ムを公知の方法によって被覆し、それからそのコーティングを塩化カルシウムの 如きカルシウム塩で処理することによってその場で生成するのが最適である。そ れによって、必要とされるアルギン酸カルシウムのコーティングがナトリウムま たはカリウムイオンをカルシウムイオンで置換することによってその場で生成さ れる。 アルギン酸を使用することも可能であり、その場合水酸化カルシウムを用いた それ自体公知の手段で処理することによって、本発明によるアルギン酸カルシウ ムのコーティングが生成される。 さらに、本発明による組成物を公知の手段において薄膜を用いて適切に被覆し 、適切な場合、更なる工程や患者の摂取を簡易化することも可能である。 以下の実施例は、本出願の範囲を制限することなく、本発明を詳しく説明する 。 実施例 実施例１ 酢酸カルシウムのマイクロタブレットは公知の方法で調整される。タブレット は各ケースごとに２０ｍｇの重さを持っている。そのタブレットにアルギン酸ナ トリウムの粘稠な１０％濃度の水溶液を噴霧し、水分を部分的に蒸発させる。そ の後、そのタブレットに濃塩酸カルシウム溶液を噴霧し、必要とするアルギン酸 カルシウムのコーティングを形成する。この工程を適切であれば数回繰り返し、 必要とするコーティングの厚みを調整してもよい。 この方法で得られたアルギン酸カルシウムでコーティングされたマイクロタブ レットは水中と０.１Ｎの塩酸中では少なくとも２時間は安定しているが、濃度 ０.５％のリン酸ナトリウム溶液では４５分間以内に崩壊し、リン酸カルシウム を形成する。 実施例２ 実施例１と同様にして得られたマイクロタブレットはそのままで、あるいは硬 質ゼラチンのカプセルに詰められて、透析治療を受けている５人の患者に４週間 投与された。比較するために、５人の透析患者がアルギン酸カルシウムでコーテ ィングされていない従来の酢酸カルシウムで治療された。一日当たりの服用量は 、患者一人につき５gの酢酸カルシウムであった。 両グループの患者とも、血漿リン酸塩水準が５.９ｍｇ％から６.９ｍｇ％であり 、リン酸塩のレベルの十分な制御が存在していた。しかしながら、本発明による 組成物によって治療されていた患者の血漿カルシウム水準は、４週間後、２.３ ｍｍｏｌ／ｌから２.５ｍｍｏｌ／ｌのカルシウムであったのに対し、従来の酢 酸カルシウムで治療された患者の場合、血漿カルシウム水準は３.０ｍｍｏｌ／ ｌから３.２ｍｍｏｌ／ｌへと上昇した。これは、これらの患者がすでに確固た る高カルシウム症を患っていることを意味する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/00 ６０３ Ａ６１Ｋ 31/00 ６０３Ｑ ６０３Ｐ ６０７ ６０７Ｄ 31/19 31/19 33/06 33/06

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．カルシウム塩を含有する、腸管のリン酸塩結合のための組成物であっって、 カルシウム塩がアルギン酸カルシウムからなるコーティングで被覆されているこ とを特徴とする組成物。 ２．カルシウム塩として、酢酸カルシウムおよび／またはクエン酸カルシウムお よび／または乳酸カルシウムおよび／またはグルコン酸カルシウムが用いられる ことを特徴とする、請求項１の組成物。 ３．カルシウム塩として酢酸カルシウムが用いられることを特徴とする、請求項 １の組成物。 ４．組成物が被覆された顆粒および／またはマイクロタブレットおよび／または マイクロカプセルの形態にあることを特徴とする、請求項１の組成物。 ５．請求項１〜４による組成物を製造する方法であって、アルギン酸カルシウム からなるコーティングがアルギン酸および／またはアルギン酸ナトリウムおよび ／またはアルギン酸カリウムをカルシウム塩との反応によって、その場で生成さ れることを特徴とする方法。 ６．アルギン酸カルシウムからなるコーティングで被覆される、例えば酢酸カル シウムおよび／またはクエン酸カルシウムおよび／または乳酸カルシウムおよび ／またはグルコン酸カルシウムの如きカルシウム塩の、腸管のリン酸塩結合およ び上昇した血漿リン酸塩水準を低下させるための使用。 ７．酢酸カルシウムが用いられることを特徴とする、請求項６による使用。