DE102009045899B4

DE102009045899B4 - Bismuthaltige Zusammensetzung zur Reduzierung der Phosphatkonzentration in Flüssigkeiten

Info

Publication number: DE102009045899B4
Application number: DE102009045899A
Authority: DE
Inventors: Prof. Dr. Baeyer Hans von; Prof. Dr. Beckmann Jens
Original assignee: Freie Universitaet Berlin
Current assignee: Ritter Von Baeyer Hans-Christian De; Ritter Von Baeyer Richard De; Ritter Von Baeyer Thomas Friedrich De; Von Baeyer Agnes Maria De; Von Baeyer Henrike De
Priority date: 2009-10-21
Filing date: 2009-10-21
Publication date: 2012-03-22
Anticipated expiration: 2029-10-22
Also published as: WO2011048097A1; DE102009045899A1

Abstract

Bismuthaltige Zusammensetzung zur Reduzierung der Konzentration von anorganischem Phosphat im Blutplasma zur Behandlung von Hyperphosphatämie im Rahmen der Hämo- oder Peritonealdialyse, wobei die Bismuthaltige Zusammensetzung eine Bismutverbindung ausgewählt aus der Gruppe enthaltend Bismutoxide, Bismutnitrate, Bismutsubnitrate und Bismutsubcitrat aufweist.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine bismuthaltige Zusammensetzung nach Anspruch 1 und deren Verwendung nach Anspruch 10.
Phosphate spielen im menschlichen Metabolismus eine bedeutende Rolle und sind für die Funktion des menschlichen Organismus lebensnotwendig. Phosphate werden üblicherweise durch die Nahrung zugeführt und im Darm resorbiert. Bis zu 70% der mit der Nahrung aufgenommenen Phosphate (ca. 1400 mg) werden über die Niere und den Harn ausgeschieden. Der Rest wird im Organismus verwertet. Bei Menschen mit gesunden Nieren liegt die Menge des im Urin pro Tag ausgeschiedenen Phosphates im Durchschnitt bei 900 mg.
Werden die normalen Phosphatwerte im Blut jedoch überschritten, kommt es aufgrund des niedrigen Löslichkeitsproduktes von Calciumphosphat zu dessen Ablagerung in den Gefäßsystemen und der damit verbundenen Verkalkung.
Bei einer mangelnden Ausscheidungskapazität der Niere wie z. B. im Falle der Niereninsuffizienz, reichert sich bei den Patienten Phosphat im Organismus in unerwünschter Menge an, so dass es zu einem erhöhten Phosphatspiegel im Blut (Hyperphosphatämie) kommt.
Chronisch niereninsuffiziente Patienten werden üblicherweise mittels Dialyseverfahren behandelt. Bei Dialysepatienten werden jedoch in Relationen zu anderen Retentionswerten nur wesentlich niedrigere Phosphatwerte toleriert. Lediglich ein 1,3 facher Überschuss an Phosphat gegenüber dem Normalwert ist bei Dialysepatienten akzeptabel. Dieser Wert kann z. B. über eine verlängerte Dialysezeit erreicht werden, die im Normalfall bereits zwischen 4 bis 6 Stunden dauert.
Aus diesem Grunde wurden verschiedene Ansätze entwickelt, um das in der Nahrung enthaltene Phosphat im Magen-Darmkanal zu binden, umso eine Resorption und den damit verbundenen Übertritt ins Blut zu verhindern.
So wurden in den vergangenen Jahrzehnten unter anderem Aluminium-Verbindungen wie zum Beispiel Aluminiumhydroxid zur intestinalen Phosphatbindung bei Dialysepatienten verwendet.
Maton et al. (Antacids revisited. A review of their clinical pharmacology and recommended therapeutic use, Drugs, 1999, Vol. 57, S. 855–870) beschreibt die Verwendung von Aluminiumhydroxid und Calciumcarbonat zur Bindung von Phosphaten in Patienten mit Nierenversagen, was zu einer Reduzierung der Hyperphosphatämie führt. Dabei wird auf Calciumcarbonat als bevorzugten Phosphatbinder verwiesen, da Aluminiumsalze mit der Entstehung von Demenz in Verbindung gebracht werden.
Aus der DE 4239442 A1 ist die Verwendung von mit Metalloxidhydroxiden, z. B. Eisen(III)oxidhydroxid modifizierten Adsorptionsmaterialien bekannt. Zur selektiven Eliminierung von anorganischem Phosphat aus einer Körperflüssigkeit wie etwa Vollblut oder Plasma wird dieselbige über das Adsorptionsmaterial geleitet, wobei es zur Bindung des Phosphates an das modifizierte Adsorptionsmaterial kommt.
Die DE 19528524 C2 beschreibt die Verwendung eines Calciumhaltigen Mittels zur intestinalen Phosphatbindung. Dabei wird ein wasserlösliches Calciumsalz, wie zum Beispiel Calciumacetat mit einer Hülle aus Calciumalginat umgeben. Das Calciumalginat löst sich vorwiegend nur in Gegenwart von Phosphat auf und erlaubt somit die Freisetzung von Calcium-Ionen und die damit verbundene Bildung von unlöslichem Calciumphosphat im Darm. Dies erfolgt insbesondere in Gegenwart eines erhöhten Phosphatspiegels.
Aus der DE 3402878 A1 ist des Weiteren die Verwendung mindestens einer bei pH-Werten von 6 bis 9 schwerlöslichen Calcium- und/oder Magnesiumverbindung in magensaftresistenter Arzneiform zur Regulierung des Phosphatspiegels bei chronischer Urämie bekannt.
Weitere Verbindungen, die bisher eingesetzt wurden, sind Calciumcarbonat, Calciumacetat, Magnesiumacetat, Lanthancarbonat und 1-Chlor-2,3-Epoxypropan-Allylamin Polymer (Sevelamer), wobei letzteres erst durch Protonierung durch Magensalzsäure von einem Prodrug in die aktive Form überführt wird.
Diese derzeit eingesetzten Verbindungen weisen jedoch Nachteile auf, die je nach Konstellation des Patienten wirksam werden können.
Einer der bisher effizientesten Phosphatbinder ist Aluminium-chlorid-hydroxid (Phoshonorm). Mit 3 Tabletten à 300 mg können theoretisch 6.3 mmol Phosphat täglich gebunden werden, wobei das Phosphat in Form von AlPO₄ bzw. Al₂(HPO₄)₃ gebunden wird. Die verabreichten Aluminium-Verbindungen weisen jedoch eine nicht zu vernachlässigende zentralnervöse- und Knochenmarkstoxizität auf. Bei einem erhöhten Aluminium(III)-Spiegel im Serum darf Aluminium daher nicht mehr verordnet werden.
Schwerwiegende Nachteile bei einer Langzeittherapie mit Calciumssalzen sind die Entstehung einer Hypercalcämie durch die Resorption von überschüssigen Calcium-Ionen, die Gefäß- und Bindegewebeverkalkungen begünstigt.
Das Lanthancarbonat basiert auf einem teuren Rohstoff. Zudem ist eine erhöhte Toxizität von Lanthan wahrscheinlich, da aktive Entfernungsmechanismen wie z. B. eine Biomethylierung im Falle von Lanthan chemisch ausgeschlossen sind. So liegen die Kosten für 500 g La(NO₃)₃·6H₂O derzeit bei ca. 366,00 EUR.
Das Polymer 1-Chlor-2,3-Epoxypropan-Allylamin ist bei Sub-Azidität, welche durch eine Mindersekretion von Protonen aus Belegzellen in den Magensaft und einem damit verbundenen erhöhten pH-Wert im Magen zwischen 1,8 und 4 (normaler physiologischer pH-Wert ist 1) hervorgerufen wird, nicht wirksam.
Der vorliegenden Erfindung liegt daher das Problem zu Grunde, ein Arzneimittel zur Reduzierung des Phosphatsgehaltes im Plasma zur Verfügung zu stellen, welches die oben genannten Nachteile nicht aufweist.
Diese Aufgabe wird durch eine Zusammensetzung mit den Merkmalen des Anspruchs 1 gelöst.
Demnach wird zur Reduzierung der Konzentration von anorganischem Phosphat im Blutplasma zur Behandlung von Hyperphospatämie im Rahmen der Hämo- oder Peritonealdialyse eine bismuthaltige Zusammensetzung verwendet, wobei die bismuthaltige Zusammensetzung eine Bismutverbindung ausgewählt aus der Gruppe enthaltend Bismutoxide, Bismutnitrate, Bismutsubnitrate und Bismutsubcitrat aufweist.
Die Verwendung von Bismutsalzen zur Ausfällung von Phosphaten ist z. B. aus der DE 41 25 627 A1 und US 3 583 509 A bekannt, in welchen Verfahren zur Entfernung von Anionen, wie z. B. Phosphationen aus Wasser mittels Ionenaustauscher beschreiben wird, wobei als geeignete Ionenaustauscher bismuthaltige Verbindungen, insbesondere Bismuthydroxid, verwendet werden.
Der Einsatz von bismuthaltigen Verbindungen als Medikament ist ebenfalls bekannt. So wird ein Präperat enthaltend Bismutnitratoxid und Di-bismut-tris(tetraoxodialuminat) mit dem Handelsnamen Angass zur Behandlung von Magengeschwüren verwendet. Die Verwendung von Bismut zur Verwendung von Magengeschwüren ist seit mehr als 100 Jahren bekannt. Im Rahmen von Toxizitätsstudien wurden nachgewiesen, dass nur sehr geringe Mengen an Bismut durch das Blut aufgenommen werden. Die aktive Ausscheidung über Atmung und Urin erfolgt nach Biomethylierung des Bismuts zu Me₃Bi (J. Boertz et al., Drug Metab. Dispos. 2009, 37(2): 352–358). Aus US 3 239 416 A ist ein Antazidium umfassend Aluminium- und Bismutverbindungen bekannt.
Die Verwendung dieses Präparates zur Reduzierung des Phosphatgehaltes in Flüssigkeit als eine weitere Indikation wurde bisher noch nicht beschrieben.
Bismut, insbesondere in der dreiwertigen Form, weist gegenüber dem bisher verwendeten Calcium eine weitaus höhere Affinität zu Phosphat auf, so dass im Vergleich zu Calcium mit weitaus geringeren molaren Mengen ein ähnlich großer Effekt in der Phosphatbindung erzielt wird.
Dies ist anhand der unterschiedlichen Sättigungskonzentrationen für verschiedene Phosphatverbindungen belegbar. So beträgt die Sättigungskonzentration für Phosphat im Falle von Aluminiumphosphat AlPO₄ 9,9·10^–11 mol/l, Calciumphosphat Ca₃(PO₄)₂ 5,0·10^–9 mol/l und Magnesiumphosphat Mg₃(PO₄)₂ 7,5·10^–7 mol/l, wohingegen die Phosphat-Sättigungskonzentration im Falle von Bismutphosphat BiPO₄ 1,8·10^–12 mol/l ist und somit gegenüber den anderen Phosphaten wesentlich niedriger ist. Die Werte belegen, dass Bismutphosphat im Vergleich zu den anderen Phosphaten ein schwerer lösliches Salz ist und bereits bei niedrigeren Bismut- und Phosphat-Konzentrationen ausfällt.
Besonders geeignet ist die Zusammensetzung zur Vermeidung und Behandlung der Hyperphosphatämie bei chronisch niereninsuffizienten Patienten mit und ohne Dialysebehandlung.
Ein weiterer Vorteil der Verwendung von bismuthaltigen Verbindungen zur Reduzierung von Phosphaten insbesondere in Blutplasma besteht darin, dass die üblicherweise zur Phosphatreduktion notwendigen Dialysezeiten reduziert, insbesondere halbiert werden können.
Da die Affinität von Bismut zu Phosphat-Ionen um wenigstens eine bis drei 10er Potenzen höher ist als die von Calcium-Ionen, ist es möglich entsprechend niedrigere Dosierungen einzusetzen.
Ein weiterer Vorteil der Verwendung einer Bismut-haltigen Zusammensetzung sind die sehr guten Dialyseeigenschaften des Bismuts. Die normale Niere funktioniert üblicherweise nicht als potentes Ausscheidungsorgan für Bismut, da ein erheblicher Teil des filtrierten Bismuts tubulär rückresorbiert wird. Dieser Effekt fehlt bei der Dialyse. Das im Serum vorhandene Bismut, welches nicht vorher im Darm in Form von Bismutphosphat ausgefällt wurde und daher resorbiert wurde, wird bei der nächsten Dialyse aus dem Plasma entfernt und somit einer möglichen Ablagerung in Organen entzogen.
Vorteilhafterweise wird Bismutnitratoxid als Bismutverbindung verwendet. Auch die Verwendung von Dibismuttris(tetraoxodialuminat) ist generell denkbar.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die bismuthaltige Zusammensetzung 100 bis 300 mg, bevorzugt 100 bis 200 mg, insbesondere bevorzugt 150 mg Bismutnitratoxid. Vorstellbar ist auch die Verwendung von 10 bis 150 mg, bevorzugt 20 bis 100 mg, insbesondere bevorzugt 50 mg Di-bismut-tris(tetraoxodialuminat)·10 H₂O.
Die täglich aufgenommene Menge an Bismut (Bi³⁺) beträgt vorteilhafterweise zwischen 50 bis 850 mg/d, bevorzugt 100 bis 600 mg/d, insbesondere 200 bis 500 mg/d. Die täglich aufgenommene Menge an Bismut kann dabei auf mehrere Portionen aufgeteilt sein. So kann die Bi³⁺-Verabreichung 3- bis 4-mal mit Teilmengen jeweils zwischen 50 und 350 mg Bi³⁺ bevorzugt zwischen 100 und 300 mg Bi³⁺, insbesondere bevorzugt zwischen 120 und 280 mg Bi³⁺ erfolgen. Die Menge an verabreichtem Bismut variiert insbesondere in Abhängigkeit vom pH-Wert der Flüssigkeit, wie z. B. dem pH-Wert des Magensaftes. Damit ist die sogenannte Bioverfügbarkeit der Bismutverbindung, die von Patient zu Patient gegebenenfalls etwas unterschiedlich ist, gegeben.
Die bismuthaltige Zusammensetzung kann zur Reduzierung der Konzentration von anorganischem Phosphat in der Darminhaltflüssigkeit, im Blut und/oder Plasma von Menschen verwendet werden.
Vorteilhafterweise liegt die Zusammensetzung in Form von Tabletten, Suspension oder Lösung vor, und wird oral verabreicht.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung wird auch durch die Verwendung einer bismuthaltigen Zusammensetzung gemäß dem Anspruch 10 gelöst.
Demnach wird mindestens eine bismuthaltige Zusammensetzung zur Herstellung eines Medikamentes zur Reduzierung der Konzentration von anorganischem Phosphat in Dialyseflüssigkeiten verwendet.
Weitere Merkmale und Vorteile der Erfindung werden bei der nachfolgenden Beschreibung anhand eines Ausführungsbeispieles verdeutlicht.
Ausführungsbeispiel
Die vom Menschen mit der Nahrung aufgenommene Phosphatmenge beträgt etwa 1400 mg (14,75 mmol). Davon werden etwa 80% im Darm resorbiert, wovon wiederum 70% harnpflichtig sind. Menschen mit einer intakten Nierenfunktion scheiden somit durchschnittlich ca. 900 mg Phosphat (9,48 mmol) pro Tag aus. Dies entspricht einer wöchentlichen Ausscheidung über die Nieren von 66,37 mmol Phosphat.
Im Rahmen eines Dialyseverfahrens erfolgt eine teilweise Entfernung des harnpflichtigen Phosphats durch einen Dialysefilter (Dialysator) wobei die Blut-Flussraten üblicherweise 200–400 ml/min betragen. Dabei werden ca. 250 mg Phosphat bei einer Dialysedauer von 4 h entfernt.
Dieser Wert entspricht einer molaren Phosphatmenge von 2.63 mmol pro Dialyse. Erfolgt die Dialysebehandlung 3mal die Woche werden somit lediglich 7.89 mmol Phosphat pro Woche entfernt. Es verbleiben somit ca. 58.47 mmol Phosphat pro Woche bzw. 8.35 mmol Phosphat pro Tag, die zusätzlich zur Dialyse mit Phosphatbindern zu entfernen sind.
Bei einer fast vollständig versiegten Harnproduktion (Oligo-Anurie) aufgrund einer Nierenschädigung (Terminale Niereninsuffienz) wird daher angestrebt die genannte Phosphatmenge von 8.35 mmol Phosphat pro Tag bzw. 58.47 mmol Phosphat pro Woche zu eliminieren. Das kann aber bisher nur durch eine zusätzliche Verlängerung der Dialysezeit erreicht werden, was jedoch angesichts der schon recht langen Dialysezeiten gerade für ältere Patienten (> 70 J) nicht zumutbar ist.
Zur Vermeidung von verlängerten Dialysezeiten und zur Entfernung des nicht abdialysierten Phosphates werden daher täglich bis zu 835 mg Bismut (Bi³⁺) oral zugeführt, was einer Molmenge von ca. 4 mmol entspricht. Es entsteht Bi₂(HPO₄)₃. Somit werden mit dieser Dosis an Bismut 6 mmol Phosphat gebunden. Das gebundene, überschüssige Phosphat wird in Form von BiPO₄ oder Bi₂(HPO₄)₃ ausgefällt und über den Stuhl ausgeschieden.
Bei einer zu verabreichenden täglichen Bismut-Gesamtmenge von 845 mg wird diese in Form von Teilmengen a ca. 211 mg Bismut dem Patienten oral zugeführt. Bei einer täglichen Gesamtmenge von 480 mg Bismut werden entsprechend 120 mg Bismut-Teilmengen oral verabreicht.
Das Bismut wird zu den Hauptmahlzeiten zu Beginn der Mahlzeit zugeführt werden.
Wie bereits ausgeführt, hängt die Menge des verabreichten Bismuts von verschiedenen Faktoren wie pH-Wert oder Bioverfügbarkeit und der Gesamtkonstitution des Patienten ab und muss daher entsprechend angepasst werden.

Claims

Bismuthaltige Zusammensetzung zur Reduzierung der Konzentration von anorganischem Phosphat im Blutplasma zur Behandlung von Hyperphosphatämie im Rahmen der Hämo- oder Peritonealdialyse, wobei die Bismuthaltige Zusammensetzung eine Bismutverbindung ausgewählt aus der Gruppe enthaltend Bismutoxide, Bismutnitrate, Bismutsubnitrate und Bismutsubcitrat aufweist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Bismutverbindung Bismutnitratoxid verwendet wird.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche gekennzeichnet durch 100 bis 300 mg Bismutnitratoxid.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche gekennzeichnet durch 100 bis 200 mg Bismutnitratoxid.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche gekennzeichnet durch 150 mg Bismutnitratoxid.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die täglich aufgenommene Menge an Bismut zwischen 50 bis 850 mg/d beträgt.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die täglich aufgenommene Menge an Bismut 100 bis 600 mg/d beträgt.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die täglich aufgenommene Menge an Bismut zwischen 200 bis 500 mg/d beträgt.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung in Form von Tabletten, Suspension oder Lösung vorliegt.
Verwendung von mindestens einer Bismuthaltigen Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung eines Medikamentes zur Reduzierung der Konzentration von anorganischem Phosphat in Dialyseflüssigkeiten.