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Mittel zur Behandlung von Patienten, die
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zu Magengeschwüren neigen Die vorliegende Erfindung betrifft ein
Mittel und eine Methode zur Behandlung von Patienten, die für zusammenziehende Magengeschwüre
anfällig sind, und spezieller betrifft die Erfindung ein Mittel und Verfahren zur
Kompensierung der Anfälligkeit oder Neigung solcher Patienten, schädliche Mengen
von Gallensäuren im Magen als Ergebnis von Zwölffingerdarm-Magen-Rückströmungen
zu haben.
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Da man der Auffassung ist, daß Magengeschwüre, und unter Magengeschwüren
werden Geschwüre im Magen im Gegensatz zu anderen Teilen des Magen-Darm-Kanals verstanden,
primär durch die Wirkung von geschwürbildenden Faktoren verursacht werden, wie Chlorwasserstoffsäure
und Pepsin, die die Schleimhaut stören, welche die innere Auskleidung des Magens
bildet, konzentrierten
sich übliche pharmakotherapeutische Bemühungen
bei der Behandlung von Magengeschwüren bisher auf die Regelung und Kontrolle der
Wirkung von Chlorwasserstoffsäure und Pepsin. Speziell wurden bisher bekannte Methoden
zur Behandlung von Magengeschwüren auf die Hemmung der gastrointestinalen Bewegungsfähigkeit
und Sekretion, die Blockierung von Spasmen und die Neutralisation oder Gegenwirkung
gegen Chlorwasserstoffsäure im Magensaft gerichtet. Es gibt auch eine Schule, die
die Auffassung vertritt, daß Magengeschwüre durch anomale Wirkung des Zentralnervensystems
verursacht werden und demgemäß eine Behandlung mit verschiedenen Sedativen und/oder
Tranquilizern vorschlug. Es gibt aber eine wirkliche Übereinstimmung dahingehend,
daß Übersäuerung und speziell eine solche mit Chlorwasserstoffsäure, d.h. eine Übersekretion
von Chlorwasserstoffsäure im Magen, zuzüglich zu dem Vorhandensein von Magenpepsin
hauptsächlich verantwortlich für die Bildung von Magengeschwüren ist. Normalerweise
werden die Schleimhäute des Magens von einem Film von Mucin geschützt, dem Mucopolysaccharid,
das von der Magenschleimhaut abgeschieden wird. Es gibt die Theorie, daß die oben
erwähnten Mittel die Schleimhaut des Magens stören und dadurch die Bildung von Geschwüren
fördern. Demnach konzentrierten sich bisher vorgeschlagene Methoden zur Behandlung
der bekannten Symptome, wie von Magengeschwüren, vollständig auf ein Gegengewicht
gegen die Wirkung übermäßiger Salzsäure zusammen mit anderen Mineralsäuren und Pepsin.
Diese Behandlungsweisen, die angewendet wurden, können allgemein in folgende Gruppen
eingestuft werden:
1. Anwendung von antaciden Mitteln zur Neutralisation
der überschüssigen Säure, wie Mittel, die herkömmliche anorganische basische Salze,
kolloidale Neutralisiermittel, Anionenaustauschharze, Aminosäuren, Carboxymethylcellulose
und dergleichen einschließen, 2. Anwendung von anticholinergischen Mitteln, 3. die
Verwendung von Absorbentien und Adsorbentien und 4. die Einführung von Mitteln zum
Schutze der Schleimhaut des Magens.
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Gemäß der vorliegenden Erfindung bekommt man andererseits eine völlig
neue Methode zur Behandlung von Patienten, die zu Magengeschwüren neigen, im Hinblick
auf die jüngste Erkenntnis1, daß übermäßiges Vorhandensein von Salzsäure in der
Tat nicht die Hauptursache für Magengeschwüre sein kann.
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) Fischer et al, The New England Journal of Medicine, 288, Nr. 6,
Seiten 273 bis 276 (8. Februar 1973) Es scheint nun so zu sein, daß Rückfluß von
Zwölffingerdarminhalt, besonders von Galle, ein wichtiger ursächlicher Faktor für
die Bildung von Magengeschwüren ist. Es wurde gefunden, daß der Magen eines Patienten
mit Magengeschwüren Galle häufiger und in höheren Konzentrationen enthält, als im
Magen einer normalen Person gefunden wird. Bei einer Bemühung, dies zu erklären,
haben Studien gezeigt, daß bei normalen Personen die Pförtnerfunktion die eines
Schließmuskels ist, die in der Lage ist, eine Rückwärtsbewegung von Zwölffingerdarminhalt
in den Magen zu verhindern. Der menschliche Pförtner (Pylorus) ist mit einer Zone
von hohem Druck verbunden, die mit der Peristaltik sich entspannt, sich mit endogener
oder exogener Hormonstimulierung
zusammenzieht und das Zurückströmen
von Zwölffingerdarminhalt in den Magen reguliert. Es scheint daher so zu sein, daß
ein schlechtes Funktionieren oder ein Versagen des Pförtners hinsichtlich seiner
Funktion, als ein wirksamer Schließmuskel zu arbeiten, bei bestimmten Personen einen
Anstieg des Gallensäuregehaltes im Magen ergibt und eine solche Person anfällig
für Magengeschwüre macht.
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Die vorliegende Erfindung liefert nun ein Mittel und ein Verfahren1
die völlig neu sind und der Behandlung der GeschwUrbedingungen dienen und darauf
gerichtet sind, erhöhten Gehalten an Gallensäuren im Magen, die durch die oben erwähnte
schlechte Funktion des Pförtners verursacht werden, entgegenzuwirken.
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Demnach ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Mittel und
eine Methode zur Behandlung von Patienten, die zu Magengeschwüren neigen, zu erhalten,
welche den physiologischen Bedingungen entgegenwirken, die Anteil an der Bildung
von Magengeschwüren haben. Ein anderes Ziel der Erfindung besteht darin, ein Mittel
zur Behandlung von Patienten, die zu Magengeschwüren neigen, zu erhalten, welches
äußerst wirksam ist, dennoch aber extrem einfach zu verabreichen ist.
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Zur Erreichung der obigen Ziele wendet man nach der vorliegenden Erfindung
eine Methode zur Behandlung von Patienten, die zu Magengeschwüren neigen, an, die
darin besteht, daß man in den Magen des Patienten eine wirksame Menge eines nicht
giftigen, nicht absorbierbaren aktiven Mittels einführt, welches freie und gebundene,
in überschüssigen Mengen im Magen als Ergebnis des Zwölffingerdarm-Magen-Zurückströmens
vorliegende Gallensäure wirksam bindet. Nach der bevorzugten Ausführungsform der
Erfindung
wird das aktive Mittel in den Magen in Kcmbination mit
einem Puffermittel eingeführt, wie mit Natriumbicarbonat, Magnesiamilch, Calciumcarbonat,
Aluminiumhydroxidgelen, sulfatierten Magnesiushydroxyaluminaten, Silikaten und Gemischen
der selben. Typischerweise werden 2000 bis 8000 mg des aktiven Mitels je Tag in
den Magen in Dosierungsformen eingeführt, von denen jede 25 bis 500 mg des aktiven
Mittels enthält, und zwar erfolgt die Verabreichung am bequemsten oral in der Form
von tablettierten Präparaten. Die am meisten bevorzugten aktiven Mittel sind Anionenaustauscherharze
mit starken hydrophoben Bindungsneigungen, wie beispielsweise ein Styrol-Divinylbenzol-Copolymer
mit daran gebundenen funktionellen quaternären Ammoniumgruppen.
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Obwohl die Bildung von Magengeschwüren einer Übersäuerung, emotionellen
Beanspruchungen, genetischen Faktoren usw. zugeschrieben wurde, sind die genauen
Ursachen für das angreifende Verfahren, das für die Zerstörung des Magengewebes
verantwortlich ist, noch unklar. Es wird jedoch zunehmend deutlich, daß die Widerstandsfähigkeit
des Magens gegen Kraterbildung durch die Anwesenheit von Gallensäure vermindert
wird, die aus dem Rückfluß des Zwölffingerdarminhaltes zum Magen resultieren, Es
wird angenommen, daß diese Gallensäuren die Magenauskleidung reizen und Gastritis
verursachen können. Es scheint weiterhin so zu sein, daß Gallensäuren die Widerstandsfähigkeit
der Magenauskleidung gegen den Angriff von Wasserstoffionen vermindern.
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Nach der vorliegenden Erfindung wird der Effekt des Zwölffingerdarmrückflusses,
d.h. hauptsächlich der darin enthaltenen
Gallensäuren, im Magen
vermindert, indem in den Magen ein nicht giftiges, nicht absorbierbares aktives
Mittel oder mehrere solcher Mittel eingeführt werden, die wirksam Gallensäuren binden,
und zwar freie wie auch gebundene Gallensäuren. Es gibt eine Reihe aktiver Mittel,
die nach der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, um die Wirkungen von
Gallensäure auf den Magen zu vermindern. Beispielsweise werden nach der derzeit
am stärksten bevorzugten Ausführungsform der Erfindung Anionenaustauscherharze verwendet,
die eine starke hydrophobe Bindungstendenz besitzen und die bei der Einführung in
den Magen keine Komponenten mit niedrigem Molekulargewicht abgeben. Ein Beispiel
dieser Materialien ist ein stark basiches Anionenaustauscherharz, das funktionelle
quaternäre Ammoniumgruppen enthält, die an ein Styrol-Divinylbenzol-Copolymer gebunden
sind. Solche stark basischen Anionenaustauscherharze sind gewöhnlich Styrol-Divinylbenzol-Copolymere
in der Form kugeliger Perlen mit quaternären Ammoniumgruppen in ihrer Sturktur2,3.
Das Styrol-Divinylbenzol-Copolymer wird durch Emulsionspolymerisation von Styrol
mit Divinylbenzol unter Bildung kugeliger Copolymerperlen hergestellt. Diese Perlen
werden mit Chlormethyläther unter Einarbeitung von Chlormethylgruppen in das Polymergrundmaterial
chlormethyliert. Dieses chlormethylierte Polystyrol wird mit einem tertiären Amin
behandelt, um die erwünschten quaternären Ammoniumgruppen zu erhalten. Die beiden
üblichsten im Handel erhältlichen Anionenaustauscherharze werden mit Trimethylamin
und Dimethyläthanolamin unter Bildung der folgenden ionischen Gruppen gewonnen:
2) US-PS 2 614 099 3) US-PS 2 597 440 Die U.S.P.-Qualität, die zur Entfernung von
Gallensäure aus dem Magen-Darm-Kanal verwendet wird, wird als Cholestyramin-U.S.P.
bezeichnet.
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Andere geeignete aktive Mittel, die für die Behandlung nach der vorliegenden
Erfindung brauchbar sind, sind beispielsweise hydrophobe, nichtionische polymere
Adsorbentien, wie Amberlite XAD-24.
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4) Rohm and Haas Company, Technical Bulletin, Amberlinte XAD-2 Dies
ist ein synthetisches unlösliches vernetztes Polystyrolpolymer, das in der Lage
ist, organische Substanzen mit hydrophoben und hydrophilen Resten in der Molekülstruktur
zu adsorbieren. Dieses Material ist daher besonders gut geeignet für die Entfernung
von Gallensäuren aus dem Magen.
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Es sei darauf hingewiesen, daß eine wirksame Behandlung eines Patienten
mit Neigung zu Magengeschwüren in der Weise erfolgen kann, daß man weniger als die
gesamten Gallensäuren in dem Magen des Patienten bindet. Da somit der Gehalt an
überschüssigen Gallensäuren zwischen unterschiedlichen Patienten variiert und da
der Wirksamkeitsgrad der verschiedenen vorgeschlagenen aktiven Mittel auch in bestimmtem
Umfang variiert, ist es schwierig, die nach der Erfindung zu verabreichende wirksame
Menge an aktivem Mittel innerhalb genauer Grenzen zu definieren.
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Allgemein gesprochen kann jedoch eine erfolgreiche Behandlung eines
Patienten mit durchschnittlicher Neigung zu Magengeschwüren durch Verabreichung
von etwa 50 bis 200 mg des aktiven Mittels an den Magen alle 1 bis 3 Stunden erfolgen,
besonders einige Stunden nach jeder Mahlzeit, wenn die ulcerogene Wirkung von zurückfließenden
Gallensäuren erhöht ist. Die Schutzwirkung des aktiven Mittels besteht nur so lange,
wie das Mittel in dem Magen bleibt, und effektiv ist diese Zeit auf 1 bis 3 Stunden
begrenzt. Es ist daher erwünscht, den Schutzüberzug, den man durch Einnahme der
aktiven Mittel bekommt, aufrechterhält, indem man eine Reihe von kleinen oralen
Dosierungen einnimmt statt seltener großer Dosierungen.
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Nach einem anderen bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird
das aktive Mittel in den Magen des Patienten in Verbindung mit einem oder mehreren
Puffermitteln eingeführt, die gewöhnlich in antaciden Präparaten Verwendung finden.
Solche Puffermittel sind beispielsweise alkalisch machende Mittel, wie Natriumcarbonat,
Magnesiamilch, Calciumcarbonat, Aluminiumhydroxidgele, sulfatierte Magnesiumhydroxyaluminate,
Silicate und dergleichen. Typischerweise wird das Puffermittel in einer solchen
Menge verwendet, daß das Gewichtsverhältnis des Puffermittels zu dem aktiven Mittel
im Bereich zwischen etwa 1 : 1 und etwa 4 : 1 liegt.
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Die bevorzugte Anwendungsart der aktiven Mittel, die Gallensäuren
binden, nach der Erfindung ist die orale Aufnahme. Daher können die aktiven Mittel
zweckmäßig in die festen Dosierungsformen entweder in pulverisierter Form oder Tablettenform
eingearbeitet werden. Beispielsweise kann das aktive Mittel in
einem
getrockneten feinteiligen Zustand mit feinteiligen festen Trägern einschließlich
irgendeines verträglichen Verdünnungsmittels, Einleitungsmittels und/oder Tablettierbindemittels,
die in pharmazeutischen Präparaten Verwendung finden, wie Lactose, Maisstärke, Talkum,
Zucker, Gelatine und anderer geeigneter Harz- oder Gummiarten und dergleichen, vermischt
werden.
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Außerdem wird beim Tablettieren typischerweise eine kleine Menge eines
Schmiermittels, wie von Magnesiumstearat, in die Kombination der Bestandteile eingearbeitet.
Es ist natürlich auch möglich, halbflüssige Präparate herzustellen, die aktive Mittel
nach der vorliegenden Erfindung enthalten. Die zusätzlichen Puffermittel können
ebenfalls in feinteiliger Form entweder in die festen oder halbflüssigen Dosierungseinheiten,
die oben beschrieben wurden, eingearbeitet werden.
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Unter feinteilig wird hier die Tatsache verstanden, daß das aktive
Mittel und gegebenenfalls die Puffermittel vorzugsweise auf Maschengrößen von etwa
50 bis 100 Maschen und selbst etwa 200 Maschen oder kleiner (US-Siebreihe) zerteilt
wurden, obwohl es auch möglich ist, daß die Bestandteile so groß wie etwa 20 Maschen
sind. Stattdessen können die aktiven Bestandteile auch vermischt und in Kapseln
eingeschlossen werden, die im Magen schnell oder wenigstens leicht zerbrechen, wie
Kapseln aus Stärke.
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Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
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Beispiel 1 200 g feinteiliger Rohrzucker, der nach bekannten pharmazeutischen
Arbeitsmethoden zur Herstellung von Zuckergranulaten feucht granuliert, getrocknet
und gesiebt wurde, wurden mit 150 g feinteiligem getrocknetem sulfatiertem Iiydroxymagnesiumaluminat,
100 g feinteiligem getrocknetem Anionenaustauscherharz (Cholestyraminharz-U.S.P.),
2,5 g Magnesiumstearat (u.S.P) und Spurenmengen von Geschmacksstoffen vermischt.
Das Gemisch wurde in einer üblichen Tablettiermaschine zu Tabletten mit einem Gewicht
von 0,6 g tablettiert. Einem erwachsenen Patienten, der an Magenrückfluß litt oder
die Symptome von Magengeschwüren hatten, wurden 12 solche Tabletten täglich verabreicht,
worauf die Magengeschwürsyrnptome verschwanden und das Geschwür ausgeheilt wurde.
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Da die Behandlung eine prophylaktische bezüglich der für Geschwüre
anfälligen Person ist, istzu erwarten, daß der Patient das Medikament unbegrenzt
einnehmen muß. Daneben bewirkt die Behandlung eine unmittelbare Erleichterung der
Beschwerden und fördert innerhalb von 48 Stunden eine tatsächliche Heilung eines
aktiven oder vorliegenden Magengeschwürs bei dem Patienten, der bereits bei Beginn
der Behandlung an diesem Geschwür litt.
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Beispiel 2 Zu 100 Teilen eines herkömmlichen oral einzunehmenden flüssigen
antaciden Präparates, wie es unter der Handelsbezeichnung Maalox und Riopan erhältlich
ist, wurde ein Teil von feinteiligem
Cholestyraminharz-tl.S.P.
zugesetzt. Zwei Teelöffel voll dieses resultierenden Gemisches wurden Patienten
verabreicht, die an Zwölffingerdarmrücklauf litten, sobald dies erforderlich war.