DE2524882A1 - Mittel zur behandlung von hypercholesterinaemie - Google Patents

Description

PATkNTANWiLT* OCO/ QQO PROF. DR. DP. J. HEITSTOTTER /.Ο ΔΗΟΟ Δ

DR.-ING. WOLFRAM BUNTE DR. WERNER KINZEBACH

Ο-βΟΟΟ MÜNCHEN -4O. BAUERSTRASSE 22 · FERNRUF (OS9) 37 65 83 - TELEX 0218208 ISAR POSTANSCHRIFT: D-8OOO MÜNCHEN 43. POSTFACH 78Ο

München, den 4. Juni 1975 M/16130

BRISTOL-MYERS COMPANY,

345 Park Avenue,

New York 10022, N.Y. / USA

Mittel zur Behandlung von /Cholesterinämie

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Präparationen zur Behandlung von Hypercholesterinämie.

Es ist seit langem bekannt, daß bestimmte Zustände oder Erkrankungen, wie koronare Herzerkrankungen und Artherio-Sklerose mit der Anwesenheit eines zu hohen Cholesterinspie-

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gels im Blutplasma assoziiert oder hierdurch bewirkt werden; zur Behandlung derartiger Zustände wurden viele Versuche' unternommen, Mittel zur Verminderung des Cholesterinspiegels im Blutplasma zu finden, beispielsweise durch Schaffung einiger Arten oral-verabreichbarer pharmazeutischer Präparationen, die einen hypocholesterinämischen Effekt ausüben können, d.h. die den Cholesteringehalt im Blutplasma vermindern und somit die Hypercholesterinämie bekämpfen.

Erfindungsgemäß wurde festgestellt, daß man unter der Vielzahl von Präparationen in Form von Drogen und anderen Produkten, die bislang zur Verminderung von Blut-Cholesterinspiegeln verwendet wurden, Kombinationen wählen kann, die einen unerwartet erhöhten oder synergistischen Effekt ausüben, wie dies nachfolgend beschrieben wird. Die gewählten Kombinationen, die diese besondere und wertvolle therapeutische Eigenschaft aufweisen, werden zwischen bestimmten bekannten synthetischen blutcholesterin-vermindernden Pharmazeutika und bestimmten metallischen Verbindungen gebildet. Obgleich bekannt ist, daß einige der letzteren Verbindungen ebenfalls das im Blut befindliche Cholesterin vermindern können, besteht die überraschende Tatsache darin, daß sie bei kombinierter Verwendung zumindest bei einem großen Anteil der an Hypercholesterinämie leidenden Patienten eine Verminderung des Blut-Cholesterins schnell erreichen können, die größer ist als diejenige, die bei einem der synthetischen blutcholesterin-vermindernden Pharmakon alleine und auch schneller ist als dies bei einer der metallischen Verbindungen alleine, oder sogar mit beiden gemeinsam erwartet werden konnte. Die Verwendung dieser synergistischen Kombination von blutcholesterin-vermindernden Mitteln öffnet somit den Weg zu signifikanten Verbesserungen bei der Behandlung von Hypercholesterinämie.

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Die zur Erreichung dieser bemerkenswerten Ergebnisse erforderliche Kombination wird durch die per os-Verabreichung von:

a) einer hypocholesterinämischen Verbindung der allgemeinen Formel I:

R¹ ^_x

R^

1 2
worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsübstituierte Alkyl-, Alkoxy- oder Phenoxygruppe darstellen, R eine substituierte oder unsübstituierte Phenylgruppe bedeutet und X für Wasserstoff (2H) oder Sauerstoff steht, oder einem verträglichen, nicht-toxischen funktioneilen Derivat einer derartigen Verbindung, und

b) einer verträglichen, nicht-toxischen metallischen Verbindung, die in den gastro-intestinalen Flüssigkeiten aufgelöst werden kann, wobei ein Metallsalz oder ein Ion

das mit den Gallensäuren reagieren kann, gebildet wird, um ein unlösliches oder wenig lösliches Metallsalz dieser Gallensäuren zu bilden,

in einem bestimmten Verhältnis (gegebenenfalls getrennt, je doch aus Gründen der Bequemlichkeit bevorzugt in Mischung)

gebildet.

Die Erfindung ermöglicht somit eine Behandlung von ßholesterinämie, bei der an den Patienten per os:

a) eine oder mehr hypocholesterinämische Verbindungen der allgemeinen Formel I und Derivate davon, wie oben definiert, und

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b) eine oder mehr verträgliche, nicht-toxische metallische Verbindungen, die in den menschlichen gastro-intestinalen Flüssigkeiten löslich sind, wobei Metallsalze oder -ionen gebildet werden, die mit den Gallensäuren zur Bildung unlöslicher oder schlecht löslicher Metallsalze dieser Gallensäuren reagieren können, wobei die Gesamtmenge an •nicht-toxischem Metall von 3_f2 bis ungefähr 90 Äquivalente pro Mol Säure oder Alkohol der Formel I und/oder Derivaten davon beträgt,

verabreicht werden.

Zunächst ist festzustellen, daß die verträglichen, nichttoxischen funktioneilen Derivate der hypocholesterinämischen Verbindungen I Salze, Ester und N-substituierte oder unsübstituierte Amide der Säuren I und Acylderivate der Alkohole I umfassen.

Bei der Berechnung des Verhältnisses von Metall zu Säure oder Alkohol sind die äquivalenten Gewichte der Metalle als die Äquivalente der Metalle in den Wertigkeitsstufen, in denen sie mit den Gallensäuren reagieren, zu nehmen, und 1 Mol eines di- oder trivalenten Metallsalzes der Säure I ist als 2 oder 3 Mol der Säure zu zählen.

Wie zuvor angezeigt, ist es - obgleich nicht absolut erforderlich - außerordentlich günstig, sowohl das (die) synthetische (n) blutcholesterin-verringernde(n) Mittel und auch die metallische Verbindung(en) gleichzeitig in Form einer einfachen Mischung oder in eine andere, ausgewähltere pharmazeutische Präparation formuliert zu verabreichen, und die vorliegende Erfindung wird nachfolgend hauptsächlich hinsichtlich derartiger Präparationen beschrieben.

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Somit schafft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Formulierungen zur Verwendung bei der per os-Behandlung von Hypercholesterinämie, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie:

a) eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I und/oder verträgliche, nicht-toxische funktionelle Derivate davon, und

b) eine oder mehr verträgliche nicht-toxische metallische Verbindung(en), die in den menschlischen gastro-intestinalen Flüssigkeiten löslich sind, wobei Metallsalze oder -Ionen gebildet werden, die zur Reaktion mit den Gallensäuren befähigt sind, um unlösliche oder schlecht lösliche Metallsalze dieser Gallensäuren zu bilden, wobei die Gesamtmenge an nicht-toxischem Metall 3,2 bis 90 Äquivalente pro Mol Säure oder Alkohol I und/oder Derivaten davon ausmacht, entweder allein oder in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger,

umfassen.

Die Klasse der bluteholesterin-vermindernden Arzneimittel, die üblicherweise am bevorzugtesten sind, stellen die substituierten Carbonsäuren und Derivate davon dar, die in freier Säureform der allgemeinen Formel II entsprechen:

R⁵ ^O

(II)

R<

4 worin R eine mono-, di- oder trisubstituierte Phenylgruppe darstellt, die einen, zwei oder drei identische oder ver-

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. 609851/1109 .

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' schiedene Substituenten trägt, bei denen es sich um einen der nachfolgenden, nämlich Halogenatome und Alkyl-, Alkoxy- oder Hydroxygruppen handelt, und worin R^ und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeuten.

bevorzugten
Bei dem (den)«blutcholesterin-vermindernden Mittel(n) der obigen allgemeinen Formel II zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung gehören diejenigen, bei denen die aromatische Gruppe R eine monosubstituierte Phenylgruppe, insbesondere die p-Chlorphenyl-T, p-Äthoxyphenyl- oder o-Chlorphenylgruppe darstellt und/oder in denen die Gruppen R und R Alkylgruppen bedeuten, die nicht mehr als 6 Kohlenstoff-.atome enthalten und insbesondere beide für Methylgruppen stehen.

Obgleich das (die) blutcholesterin-vermindernde(n) Mittel der obigen allgemeinen Formel I in Form der freien Säure oder des freien Alkohols gezeigt wurde(n),ist es häufig bevorzugt, sie in Form geeigneter Derivate, wie Ester oder Salze'der Säure oder Acylderivate des Alkohols, zu verwenden. Die bevorzugten Ester sind die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und n-Butylester, und die bevorzugten Salze sind die Natrium-, Kalium-, Kalzium-, Magnesium-, Aluminium-, Zink-, Wismuth- und Eisensalze; die bevorzugten Acylderivate sind von niedrigen aliphatischen Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure .oder Buttersäure, abgeleitet.

Die Erfahrung hat bisher gezeigt, daß die bevorzugtesten der synthetischen organischen blutcholesterin-vermindernden Arzneimittel der allgemeinen Formel II zur erfindungsgemäßen Verwendung die p-Chlorphenoxy-iso-buttersäure und ihre Derivate, insbesondere ihr Äthylester (als "Clofibrat" bekannt) und ihre Salze, sind. Mit diesen blutcholesterin-verringernden Mitteln wurden sehr ausführliche Tests durchgeführt, und ihre ausgezeichnete Aktivität gemäß der Erfindung empfiehlt ihre Verwendung, wie nachfolgend ausgeführt wird. Die nachfolgenden Verbindungen der all-

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gemeinen Formel II werden ebenfalls zur erfindungsgemäßen Verwendung empfohlen, Insbesondere die Methylphenoxyisobuttersäuren, die 2- und 3-Chlorphenoxyisobuttersäuren, die 2,4-Dichlor- und 2,4,5-Trichlorphenoxyisobuttersäuren, die Methoxyphenoxyisobuttersäuren, die Methylchlorphenoxyisobuttersäuren, wie die 3-Methyl-4-chlorphenoxyisobuttersäure, die or- (para-Chlorphenoxy) -propionsäure und die α-(para-Chlorphenoxy)-n-buttersäure, sowie die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und n-Butylester davon, die Kalium-, Natrium-, Kalzium-, Magnesium-, Zink-, Eisen-, Wismuth- und Aluminiumsalze davon und die Amide davon, die gegebenenfalls durch niedriges Alkyl (1 bis 4 Kohlenstoffatome), insbesondere Äthyl, N-substituiert sind.

Hinsichtlich der verträglichen nicht-toxischen Metallverbindungen zur erfindungsgemäßen Verwendung ist es bevorzugt, eine Kalzium-, Magnesium-, Aluminium- oder Wismuthverbindung zu verwenden, wobei Kalziumverbindungen u.a. aufgrund der Wirtschaftlichkeit besonders bevorzugt sind. Im allgemeinen kann man irgendein verträgliches Oxyd, Hydroxyd oder nicht-toxisches Salz dieser oder anderer geeigneter Metalle verwenden, die sich in den gastro-intestinalen Flüssigkeiten des Patienten lösen können, so daß ein entsprechendes Salz oder ein Ion gebildet wird, das zur Reaktion mit Gallensäuren befähigt ist, um unlösliche Salze zu bilden, die in die Faeces ausgeschieden werden können. Die Wahl derartiger Metallverbindungen liegt selbstverständlich im Bereich des fachmännischen Könnens auf dem Gebiet pharmazeutischer Formulierungen und liegt für den Fachmann auf der Hand. Zu geeigneten Kalziumverbindungen zur erfindungsgemäßen Verwendung gehören Kalziumhydroxyd sowie Kalziumcarbonat, -bicarbonat, -Chlorid, -gluconat, -gluconogalacto-gluconat, -lactat, -acetat, -citrat, -mono- und -di- und -triphosphat, -lävulinat, -saccharat und -glycerophosphat.

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Die bevorzugten Kalziumverbindungen sind üblicherweise das Kalziumcarbonat und/oder das Kalziumchlorid. Geeignete Aluminiumverbindungen sind das Oxyd, Hydroxyd, Chlorid, Phosphat, Sulfat, Silikat, Stearat und Carbonat, während geeignete Magnesiumverbindungen das Oxyd, Hydroxyd, Aluminat, Carbonat, Silikat, Chlorid, Zitrat, Phosphat, Lactat, Stearat und Sulfat darstellen. Geeignete Wismuthverbindungen sind schließlich das Oxyd, Aluminat, Subnitrat, Carbonat, Oxychlorid und Tartrat.

Die metallischen Verbindungen können in irgendeiner günstigen Form, entweder in festem Zustand oder (wenn möglich) in flüssiger Form verabreicht werden, sie werden jedoch üblicherweise am einfachsten in Form feiner Partikel oder Pulver, die zur Entfernung irgendwelchen zu großen Materials gesiebt sind, verwendet, und falls angebracht, anschließend agglomeriert - falls gewünscht nach Mischen mit den cholesterinvermindernden Arzneimitteln - und in Kapseln gefüllt oder in Tabletten verpreßt.

Wenn die gewünschten Ergebnisse erreicht werden sollen, ist es jedoch wesentlich, daß das Verhältnis der erfindungsgemäß verwendeten metallischen Verbindungen bezüglich des (der) blutcholesterin-vermindernden Mittel(s) der allgemeinen Formel I von 3,2 bis 90 Äquivalente Metall pro Mol beträgt. Somit übersteigt der Anteil an Kalzium oder einem anderen Metall die stöchiometrische Menge, in der das Kalzium oder ein anderes Metall sich mit dem (den) blutcholesterin-vermindernden Mittel(n) I - falls diese(s) in freier Säureform vorliegt (vorliegen) - verbindet, um das entsprechende Kalzium- oder ein anderes Metallsalz des (der) Arzneimittels) zu bilden. Die Verwendung von derartigen Kalzium- oder anderen Metallsalzen des (der) blutcholesterin-vermindernden Arzneimittel s) liegt im Bereich der vorliegenden Erfindung, Je-

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doch nur so lange, wie ausreichend zusätzliche Kalzium- oder andere Metallverbindung(en) vorliegt, um das Verhältnis auf mindestens 3,2 Äquivalente pro Mol zu bringen; die Verwendung der Kalzium- oder anderen Metallsalze alleine ohne eine Überschuß bildende Zugabe ermöglicht es nicht, die gewünschten, verstärkten Ergebnisse zu erzielen.

Die obere Grenze von ungefähr 90 Äquivalenten Metall pro Mol ist eine ziemlich praktische Grenze. Der obere Gehalt wird nämlich durch die tägliche Dosis an Metall bestimmt, die an den Patienten verabreicht werden kann, ohne daß ernste Nebeneffekte induziert werden. Diese "maximale tägliche Dosis variiert von Metall zu Metall. Als Richtlinie wird eine tägliche Dosis von 5 g Kalzium, 10g Aluminium, 5 g Magnesium oder 10 g Wismuth als obere Grenze angesehen, die verabreicht werden kann. Bei anderen Metallen variiert diese obere Grenze innerhalb desselben Bereichs von 5 bis 10 g/Tag.

Wenn man beste Ergebnisse sicher stellen will, ist in der Tat nicht nur ein kleiner Überschuß an Metall, sondern ein relativ großer Überschuß erförderlich. Wie nachfolgend dargelegt wird, besitzt die Mischung des (der) blutcholesterin vermindernden Arzneimittels) der allgemeinen Formel I mit den metallischen Verbindungen hinsichtlich der Verminderung der Cholesterinwerte im menschlichen Plasma einen synergistischen Effekt, der über den gesamten molaren Bereich der Anteile von 3,2 bis 90 Äquivalenten pro Mol brauchbar ist, um jedoch aus der Erfindung den maximalen Vorteil zu erhalten, ist es bevorzugt, Mischungen im Verhältnis von 4 bis 40 Äquivalenten pro Mol und insbesondere von 4 bis 20 Äquivalenten pro Mol zu gebrauchen. Das bevorzugteste Verhältnis ist im wesentlichen 4 bis 15 Äquivalente pro Mol.

Im Fall der besonders bevorzugten Mittel, in denen die Ver-

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bindung der allgemeinen Formel I das Clofibrat ist und es sich beim Metall um Kalzium handelt, bedeutet dies, daß synergistisohe Effekte bei einem Clofibrat:Kalzium-Gewichtsverhältnis im Bereich von 1:7,5 bis 4:1 beobachtet ■werden. Die bevorzugten Gewichtsverhältnisse ClofibratKalzium liegen im Bereich von 1:3 bis 3:1, und die besonders bevorzugten Verhältnisse liegen im Bereich 1:1,6 bis 3:1. Das am meisten bevorzugte Verhältnis unter Verwendung von Kalzium beträgt ungefähr 2:1.

Es liegt auf der Hand, daß für bestimmte Zwecke Geschmacksstoffe (wie Orangenöl) und synthetische Süßstoffe (wie Saccharin und Saccharin-Natrium) zum jeweiligen Arzneimittelin) und/oder metallischen Verbindung(en), sowie genießbare Färbestoffe und/oder Träger und/oder faecale Weichmacher (faecal softeners) und/oder oberflächenaktive Mittel zugesetzt werden können.

Für bestimmte Zwecke kann es brauchbar sein, bestimmte andere Arzneimittel zuzusetzen, um die hypocholesterinämische

Wirkung der Kombination zu potentieren. In dieser Hinsicht sind lipolytische Verbindungen, wie poly-ungesättigtes Phosphatidylcholin, das aus Soja erhalten ist, besonders wertvoll.

Man erzielt einen außergewöhnlich guten hypocholesterinämischen Effekt/ wenn man zusätzlich zu einem metallischen Salz und Verbindungen der Formel I ein Anionenaustauscherharz in den Mitteln zum erfindungsgemäßen Gebrauch verwendet. Vorzugsweise beträgt die Gesamtmenge an Anionenaustauschcrharz, die in den Mitteln verwendet wird, 50 bis 8000 g/Mol und am bevorzugtesten 150 bis 3000 g/Mol Verbindung der Formel I. .

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Man kann irgendeinen Typ von bas schein,, nicht-toxischem Anionenaustauscherharz in den erfindungsgemäßen Mitteln.verwenden. Das Harz kann beispielsweise ein wasserunlösliches synthetisches Polymeres oder ein Polysaccharid sein, das mit Aminogruppen (die quaternisiert sein können) substituiert ist. Die Produkte können vernetzt oder nicht-vernetzt sein.

Ein besonders bevorzugter Typ von Harz sind die ca -Dialkylaminoalkyl-, (c-Aminoalkyl-, co-Guanidinoalkyl- und o-(para-Aminophenyl)-alkyläther von Polysacchariden (die vernetzt oder nicht vernetzt sein können) und.deren Derivaten, und die durch solche Äther mit Säure gebildeten nicht-toxischen Salze. Die bevorzugten Polysaccharidgrundkorper dieser Harze sind Dextran, das mit Epichlorhydrin vernetzt ist oder Cellulose, und die bevorzugten Äther sind diejenigen, bei denen die oder jede Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält.

Die bevorzugten Dextrane sind die Anhydro-glukosepolymeren, die durch die Wirkung verschiedener Stämme von Leuconostoc auf wäßrige Lösungen von Sucrose gebildet werden, und die wasserunlöslichen, vernetzten Dextrane, die durch die Wirkung bifunktioneller Verbindungen auf wasserlösliche Dextrane (wie die in der US-PS 3 042 667 beschriebenen Harze) gebildet werden. Vernetzte, wasserunlösliche Cellulosen werden nach denselben Methoden hergestellt. Es ist wünschenswert, daß die Aminoalkylgruppen in den Harzen 2-Diäthylaminoäthyl-, Aminoäthyl-, Guanidinoäthyl- und p-Aminobenzylgruppen sind. Derartige Verbindungen sind beispielsweise in der US-PS 3 277 025 beschrieben. Die bevorzugten Salze dieser Verbindungen sind die Hydrochloride.

Ein weiterer bevorzugter Typ von basischen, nicht-toxischen Anionenaustauscherharzen, die in den erfindungsgemäßen Mitteln verwendet werden können, sind die wasserunlöslichen,

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♦ Afc .

hoch-molekulargewichtigen Reaktionsprodukte,, die durch Reaktion eines Polyalkylenpolyamins mit Epichlorhydrin und/oder Glycerin-1,3-dichlorhydrin und/oder einer aliphatischen Bisepoxyverbindung (wie beispielsweise 1,2:3,4-Bis-epoxybutan, Bis-epoxypropyläther oder einem Bis-epoxypropyläther eines α,ο-Alkylenglykols) erhalten werden. Die bevorzugten PoIyalkylenpolyamine zur Verwendung bei der Reaktion sind die. Polyäthylenpolyamine, wie das Triäthylentetramin, Tetraäthylenpentamin und das Pentaäthylenhexamin; derartige Verbindungen enthalten mindestens so viele sekundäre Amingruppen, wie sich primäre Amingruppen im Molekül befinden. Es ist wünschenswert,.wenn in den Reaktionsprodukten ein Anteil der Amingruppen quaternisiert ist und Chloridsalze bildet; dies wird günstigerweise durchgeführt, indem man das Copolymere mit HCl auf pH 4 bringt und trocknet.

Ein dritter bevorzugter Typ von basischem, nicht-toxischem Anionenaustauscherharz, das in den erfindungsgemäßen Mitteln verwendet werden kann, sind diejenigen Harze, die durch Polymerisation eines äthylenisch ungesättigten Monomers, das mindestens eine Aminogruppe enthält, erhalten werden, wobei die Amingruppen im Harz quaternisiert sind. Derartige Harze kann man herstellen, indem man entweder ein vorquaternisiertes Monomeres polymerisiert oder zuerst ein unquaternisiertes Monomeres polymerisiert und anschließend das erhaltene Produkt quaternisiert. Das äthylenisch ungesättigte Monomere ist günstigerweise eine Verbindung der allgemeinen Formel:

R-CH-C

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(worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Phenyl-, Carboxy-, Carboxymethyl- oder Carboxyäthylgruppe darstellt; R für ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Gruppe der Formel -CH₂COOX bedeutet, worin X ein Wasserstoff atom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet; und Z eine Pyridinium- oder Carbonsäureestergruppierung bedeutet, die frei von einer aliphatischen Ungesättigtheit ist und die eine quaternäre Ammoniumgruppe enthält, beispielsweise eine Carboxyalkylgruppe, deren Ende durch eine quaternäre Alkylammoniumgruppe gebildet wird). Bevorzugte Monomere sind das Vinylpyridin, o—Methylvinylpyridin und die Acryl-, Methacryl-, Croton-, Zimt- und nc-Methylziratsäureester der w-Dialkylaminoalkanole, worin jede der N-Alkylgruppeη nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome enthält. Die Quaternisierung der Amingruppen vor oder nach der Polymerisation kann durch Reaktion mit einem Alkylhalogenid, einem Dialkylsulfat oder einem Trialkylphosphat bewirkt werden. Um den angemessenen Abstand der quaternären Gruppen in dieser dritten Gruppe von Anionenaustauscherharzen sicherzustellen, ist es günstig, ein oder mehrere äthylenisch ungesättigte Monomere einzuschließen, die frei von Aminogruppen sind, d.h. sie sind günstigerweise Copolymere zwischen einem aminotragenden Monomeren und einem Monomeren, das keine Amingruppen enthält. Abhängig von der Art des oder der verwendeten Comonomeren ohne Aminogruppen können diese Harze eine im wesentlichen lineare Struktur aufweisen, oder sie können vernetzt sein. Wenn ein lineares Copolymeres hergestellt werden soll, sollte das copolymerisierende Monomere ein monoäthylenisches Monomere s sein, das frei von Gruppen ist, die mit der basischen Wirkung der im endgültigen Polymeren enthaltenen quaternären Aminogruppen in Viechseiwirkung treten könnten, d.h. es sollte frei von ionisierbaren Gruppen und hydrophoben Gruppen sein. Zu Beispielen geeigneter Monomerer ohne Aminogrup-

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pen zur Verwendlang bei dieser Klasse von Harzen gehören · Alky!methacrylate, in denen die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält (wie Methylmethacrylat), monocyclische aromatische Kohlenwasserstoffe und Halogenkohlenwasserstoffe, die eine Vinylidengruppe enthalten, wie Styrol, . rY-Methylstyrol und -Chlorstyrol, Viny]alkanoate mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkanoatgruppe (wie Vinylacetat) und äthylenisch ungesättigte Nitrile (wie Acrylnitril und Methacrylnitril). Derartige Monomere ohne Aminogruppe werden vorzugsweise in einer Menge verwendet, die nicht mehr als 50 Gew.-% des aminoenthaltendeη Monomeren ausmacht.

Alternativ oder zusätzlich kann es sich bei dem Harz um eines handeln, das durch Polymerisieren des aminoenthaltenden monoäthylenisch ungesättigten Monomeren mit nicht mehr als 20 % (bezogen auf das Gesamtgewicht aller Comonomeren) eines Monomers, das frei von ionisierbaren Gruppen ist und mindestens zwei äthylenisch ungesättigte Gruppen enthält, hergestellt ist. Zu Beispielen für derartige Monomere gehören, Methylen-bis-acrylamid und -bis-methacrylamid, Alkylenglykol-bis-acrylate und Alkylen-bis-methacrylate (wie Äthylen-bis-(methacrylat)), die divinylmonocyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffe (wie Divinylbenzol), die Tris-(alkenyl)-amine (wie Triallylamin) und polyalkenylierte Polyole oder Zucker (wie Triallylpentaerythrit und PoIyallylsucrose). Unabhängig davon, welcher Typ von Comonomeren verwendet wird, wird die Polymerisation günstigerweise in einem wäßrigen oder alkoholischen Medium in Gegenwart eines Katalysators (wie Permonosulfat, Perbenzoesäure oder einer Azoverbindung, wie Azo-bis-(isobutyronitril)) durchgeführt, der als Quelle für freie Radikale dient.

Ein vierter bevorzugter Typ von basischem, nicht-toxischem Anionenaustauscherharζ zur Verwendung in den erfindungsge-

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mäßen Mitteln ist ein Styrolpolymeres, das durch basische Gruppen substituiert ist. Ein derartiges Harz kann hergestellt werden, indem man Styrol mit einem kleineren Anteil (vorzugsweise nicht mehr als 5· Gew.-%) Divinylbenzol copolymerisiert. Das erhaltene Copolymere wird dann chlormethyliert und das Produkt wird mit einem tertiären Amin, vorzugsweise einem Trialkylamin, das nicht mehr als 10 Kohlenstoff atome enthält, behandelt, um quatemäre Ammoniumgruppen einzuführen. Das Ausmaß der Chlormethylierung und somit der Anteil an quaternären Gruppen kann über relativ weite Bereiche variiert werden.

Unter den oben erwähnten Harzen wurde gefunden, daß man besonders gute Ergebnisse mit den Diäthylaminoäthylcellulosen und -dextranen, insbesondere mit dem Produkt Secholex (PDX-Chlorid oder Poly-[2-(diäthylamino)-äthyl]-polyglycerylendextran-hydrochlorid), Cholestyramin (bei dem es sich um ein vernetztes Styrolpolymeres, das tertiäre Aminogruppen enthält, handelt) erhält, und Cholestipol (das ein Polyäthylenpolyamin-epichlorhydrin-Kondensationsprodukt ist), ist ebenfalls sehr wirksam.

Die erfindungsgemäße Behandlung kann auf konventionelle Weise in dem Sinne durchgeführt werden, daß die täglichen Dosen des (der) cholesterin-vermindernden Arzneimittels) der allgemeinen Formel I und der metallischen Verbindung, die entweder getrennt oder in Verbindung miteinander verabreicht werden, erfindungsgemäß mehr oder weniger dieselben diesbezüglichen Mengen darstellen sollten, in denen sie nach konventioneller therapeutischer Praxis individuell verabreicht wurden.

Wenn es sich beispielsweise bei dem, das blutcholesterin vermindernden, verwendeten Arzneimittel der allgemeinen For-

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mel I um das Äthyl-para-chlorphenoxyisobutyrat (Clofibrat) handelt, beträgt die normale konventionelle Dosis 1,5 "bis 2,5 g/Tag und die Dosis kann nicht über diese obere Grenze von 2,5 g/Tag erhöht werden, ohne daß die Gefahr vxm gastro-intestinalen Nebeneffekten bestünde. In gleicher Weise beträgt die normale, konventionelle Dosis an Kalzium, mit der ein therapeutisches Ansprechen erreicht werden soll, 0,8 bis 2,0 g/Tag, und oberhalb von dieser Einnahmehöhe von 2,0 g/Tag wird die Gefahr einer Abscheidung von Kalzium in Organen, wie der Niere, erhöht; dasselbe gilt für das Risiko unangenehmer Nebeneffekte, wie Verstopfung. Wenn auch ein Anionenaustauscherharz verwendet wird, beträgt die normale, konventionelle Dosis eines derartigen Harzes 3 bis 40 g/Tag.

Bei der Ausführung der vorliegenden Erfindung ist es wünschenswert, sich in der Nähe derselben oberen Grenzen zu bewegen, um dieselben Gefahren zu vermeiden; während Jedoch diese Gefahren ein besseres Ansprechen auf jede individuelle Behandlung ausschließen, indem man einfach die jeweilige Dosis erhöht, ermöglicht die Verwendung einer Kombination von Äthyl-p-chlorphenoxyisobutyrat und eines Kalziumsalzes in Verbindung miteinander aufgrund des ausgeübten Synergismus, einen niedrigeren Blutcholesterinspiegel und somit einen erhöhten therapeutischen Effekt zu erhalten, ohne die Nebeneffekte zu vergrößern; da Kalziumsalze im Vergleich zu Äthyl-p-chlorphenoxyisobutyrat sehr billig sind, kann man darüber hinaus auf' billigere Weise denselben Grad des Ansprechens mit einer Mischung von Kalzium und Äthyl-p-chlorphenoxyisobutyrat, wie mit dem letzteren alleine, erhalten, während man mit der Mischung ein größeres und sehr viel schnelleres Ansprechen als mit Kalzium alleine, erhalten, kann.

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Zur weiteren Darlegung der erfindungsgemäß erreichbaren, bemerkenswerten therapeutischen Ergebnisse, sind die Ergebnisse bestimmter klinischer Untersuchungen nachfolgend aufgezeigt. Es sollte hier bemerkt werden, daß eine bestimmte Anzahl der untersuchten Patienten, Jedoch nur ein sehr kleiner Prozentsatz, gegenüber dem blutcholesterinvermindernden Effekt des einen oder anderen der verwendeten blutcholesterin-vermindernden Mittel resistent erschienen (was im Falle von blutcholesterin-vermindernden Mitteln eine übliche klinische Erfahrung darstellt) und bei derartigen Patienten konnte naturgemäß kein signifikanter Effekt beobachtet werden. Im Interesse der Genauigkeit wurden die mit derartigen Patienten erhaltenen Ergebnisse deshalb aus den klinischen Testergebnissen entfernt, die nachfolgend aufgeführt sind:

Klinische Testergebnisse Arbeitsweise

Patienten wurden dazu veranlaßt, ihre normale Diät fortzuführen, und es wurde nach einem Fasten über Nacht Blut entnommen. Nach vier Wochen ohne Behandlung wurde Clofibrat (Atromid-S, 0,5 g dreimal täglich), Kaliumcarbonat (0,65 g dreimal täglich) oder eine Kombination von beiden, verabreicht. Nach jeweils vierwöchiger Behandlung gab es einen Zeitraum von vier Wochen ohne Behandlung, bevor die nächste Behandlung begonnen wurde. Das Serum-Cholesterin wurde durch den Autoanalyser und die Triglyceride durch die Methode von Thorp und Stone, bestimmt.

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Ergebnisse

Es ist festzustellen, daß bei Behandlung mit Clofibrat eine mittlere Verminderung von 11 % an Serum-Cholesterin erhalten wurde (Tabelle I). Ein Patient zeigte kein Ansprechen. Mit Kalziumcarbonat wurde eine Abnahme von nur 4 % beobachtet. Bei Verwendung von Clofibrat und Kalziumcarbonat in Kombination beobachtete man eine 23 5^ige Verminderung. Somit war die mittlere Verminderung mehr als 50 % größer als die Summe der individuellen Effekte bei denselben Patienten.

Clofibrat bewirkte eine mittlere Abnahme an Serum-Triglyceriden von 35 %, wenn es alleine verabreicht wurde. Kalziumcarbonat hatte bei alleiniger Verabreichung oder bei Verabreichung in Kombination keinen Einfluß auf die Serum-Triglyceride (Tabelle II).

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σι ο co οο cn

	Wirkung nation ι (mg/100	von Clofibrat auf das Serum ml)	TABELLE	I	Nach X	(X) allein und	in Kombi-	} Nach A + X	Ί6130	% Änderung (Abnahme)
	Nichts Nach A	% Änderung (Abnahme)	(A) und CaCO, Cholesterin	260	% Änderung (Abnahme)	Nichti	I90	28
Patient	265 215	19	Nichts	280	!	265	225	22
P	290 250	14	270	295	5	290	260	13
R	310 300	3	295	255	4	300	180	28
P	255 230	10	305	240	CVJ	250	195	24 **
B	255 235	8	260		4	255
H		25Ο

11

OO CX) fs)

TABELLE II

Wirkung von Clofibrat (A) und CaCO, (X) allein und in
Kombination auf Serum Triglyceride·³
(mg/100 ml)

	I NJ	Patient	Nichts	A
5098	O	P R	220 190	110 110
cn	P	870	386
	B	70	70
ο co	H	160	67

% Änderung	Nichts	X	% Änderung	Nichts	A + X	% Änderung	2524882
36	235	210	6	210	125	18
26	195	185	5	195	135	31
56	670	680	0	750	I56	39
0	75	80	+6	75	75	0 ,
58	. 110	135	1	155	67	57 fr
35			2			35

M/16130 · oll ·

Wirkung von Clofibrat und Metallionen auf das Serum Cholesterin bei Patienten .

Arbeitsweise

Es wurden Patienten gewählt mit einem Serum Cholesterin von mehr als 235 mg/100 ml.

Nach drei Grundbestimmungen wurden sie wahllos den nachfolgenden Behandlungen zugeteilt:

(a) Clofibrat (Atromid-S) 1,5 g/Tag;

(b) Clofibrat 1,5 g/Tag

+ Kaliumcarbonat 2 g/Tag;

(c) Clofibrat 1,5 g/Tag

+ Aluminiumhydroxyd 2,4 g/Tag;

(d) Clofibrat 1,5 g/Tag

+ Magnesiumhydroxyd 2,4 g/Tag;

(e) Clofibrat 1,5 g/Tag

+ Magnesiumhydroxyd2,4 g/Tag + Aluminiumhydroxyd 2,4 g/Tag;

(f) Kaliumcarbonat 2 g/Tag;

(g) Magnesiumhydroxyd 2,4 g/Tag; (h) Aluminiumhydroxyd 2,4 g/Tag;

(i) Clofibrat 1,5 g/Tag

+ Wismuthhydroxyd 2,0 g/Tag.

Die Behandlung betrug in jedem Falle 4 Wochen, gefolgt von
4 Wochen Placebo, bevor mit einer anderen Behandlung fortgesetzt wurde. Es wurden dreimal täglich aufgeteilte Dosen ver-

- 21 -

509851/1109

Μ/16130 ⁰^ ^%

abreicht. Das Serum Cholesterin wurde durch den Autoanalyser unter Anwendung der Zak-Reaktion analysiert.

Ergebnisse

Ein Vergleich der erhaltenen Werte ist in Tabelle III aufgeführt.

Bemerkungen

Es ist ersichtlich, daß eine Kombination von Verbindungen, die die Metallionen Kalzium, Aluminium und Magnesium mit Clofibrat enthält, zu einer größeren Abnahme an Serum Cholesterin führt, als dies bei. der Summe der Abnahmen der Fall ist, die durch jede einzelne, separat gegebene Verbindung erreicht wurde.

Bei einem'Patienten, der mit Wismuth und Clofibrat behandelt wurde, wird eine sehr viel größere Abnahme an Serum Cholesterin, als bei Clofibrat alleine, beobachtet.

- 22 -

509851/1109

	TABELLE	2	Δ	III	2	Δ	Patienten wurden	2	Δ	, die mit	2	Δ	S^	Clofibrat+ Magnesium	2	Δ	m	-42 .
	Serum Cholesterin (mg/1 Clofibrat und Zusätzen	225	-55	00 ml) bei behandelt	290	-3	Clofibrat+ Kalzium	195	-80	Clofibrat+ Aluminium	190	-90	_i σ\	1				-25
Patient	Nr. Clofibrat	240	-18	Kalzium	263	+ 18	1	212	-51	1	215	-30		205	-43
	1	278	-32				275	265	-40	280	25Ο	-60	248	268	-37	-62
1	280	230	-75	293			.263			245			305	220	-100	-98
2	258	210	-43	245			305	205	-50	310	I85	-60	320	205	-50	-40 ^° f 1"1
.3	310	200	-40								190	-63	255	200	-45	W I -35 N)
4	305	197	-53		256		255	187	-63	245			245			-52 S
5	253	207	-30		223	-7		187	-47	253					OO N)
6	240	205	-45				250				190	-60
7	250	243	-7	258	240	-10	230	183	-70		200	-45		203
8	237	240	-10	230	255	+ 20		182	-63	250			245	220
9	250	223	-37		245	+ 10	253	215	-52	245			245
10	250	207	-38	250			245							183
11	250	235	-55	235			267	210	-77		205	-85	245	I87
12	260	215	-35	255	257	+ 10		195	-65				285	210
13	245	290	-15		305	0	287			290	258	-52	250	270
14	290	227	-48				250	220	-50				305	213
15	250			247						310			265
16	305	305		270
17	265

TABELLE III (Fortsetzung):

	ro	Patient Nr.	Clofibrat+ Wismuth 1 2 Δ	Clofibrat+ Aluminium+ Magnesium 1 2 A	Magnesium 1 2 Δ	+7	Aluminium 1 2 Δ	+ 5
		1					290 295	-7
		CVJ			253 260		260 253
(Π O		3	305 233 -72	310 265 -45
co 00		4		325 215 -HO				+ 2
cn		5		255 185 -60			263 265	-3
		6		240 180 -60		+ 5	270 267
1109		7 8 9		240 185 -55
		10		243 185 -58	255 260
	11				-10
	12		245 190 -55
	13			250 240			+7
	14				+5	298 305
	15
	16		300 258 -42	295 300
	17		270 215 -55

1 = vor Behandlung

2 = nach Behandlung

NJ tn N)

00 00 N)

M/16130

Wirkung von Clofibrat und Kalzium in verschiedenen Verhältnissen

Eine Anzahl von Patienten mit anfänglichen Serum Cholesterinspiegeln von 250 bis 300 mg/1.00 ml wurden 1 Monat mit Präparationen behandelt, die verschiedene Verhältnisse von Clofibrat und Kalzium enthielten. Die verwendeten Präparationen sind in der nachfolgenden Tabelle IV aufgeführt. Zwischen zwei Behandlungen wurden an die Patienten eine 1-monatige Placebo verabreicht.

Ergebnisse

Die Ergebnisse der Behandlungen, ausgedrückt durch die Verminderung der Serum Cholesterinspiegel nach der Behandlung, sind in der nachfolgenden Tabelle IV aufgeführt.

Es ist ersichtlich, daß die Wirkung des Clofibrats durch Kalzium wenig oder überhaupt nicht potentiert wird, wenn das Verhältnis von Kalzium zu Clofibrat weniger als 3,2 Äquiv./Mol betrug. Bei einem Verhältnis von 3,2 Äquiv./Mol tritt eine signifikant größere Abnahme an Serum Cholesterin auf, als mit Clofibrat alleine erreicht wird. Wenn das Verhältnis von Kalzium zu Clofibrat vergrößert wurde, wurde die durch die Behandlungen erzielte Abnahme an Serum Cholesterin noch deutlicher. Bei 4,2 Äquiv./Mol kann eine besonders signifikante, größere Abnahme des Serum Cholesterins beobachtet werden.

Folgerungen

Die Schwelle, bei der die Wirkung von Kalzium zutage tritt, liegt im Bereich von 3,2 Äquiv./Mol, während ein optimales Kalzium zu Clofibrat-Verhältnis offensichtlich im Bereich von 4 Äquiv./Mol liegt. Oberhalb dieses Spiegels tritt eine

- 25 -

509851/1109

M/16130

geringere Verstärkung des hypocholesterinämischen Effekts auf und höhere Verhältnisse werden deshalb nicht empfohlen, insbesondere da mit sehr hohen Kalziumspiegeln eine verstärkte Neigung zu Nierensteinen bestehen könnte.

- 26 -

509851/1 109

TABELLE IV _>

Kalzium- Clofibrat Verhältnis Abnahme an Serum Cholesterin bei jedem Mittlere Ab-

carbonat (g/Tag) Kalzium/ Patienten (mg/100 ml) nähme

(g/Tag) Clofibrat /_._/_1nn _-, \

^{KS/ g;} (Äquiv./Mol) Patient Nr. (mg/100 ml)

2 3 4 5 6 7 _8 9_

35 50 25 15 - - - 32,4

S 0 1,5 0 55 18 40 7 30,0

oo 0,3 1,5 1,0 35 38 55 23 10 - - - - 32,2

39 68 25 12 - - - 8

0	1,5	0
0	1,5	0
0,3	1,5	1,0
0,65	1,5	2,1
1,0	1,5	3,2
1,30	1,5	4,2
1,95	1,5	6,3
2,0	1,5	6,5

^ 1,0 1,5 3,2 65 25 40 30 40,0

«ο · 1,30 1,5 4,2 60 85 120 93 87 - - 89,0

65 95 130 90 85 - - 93,0

80 51 43 70 61,0

Wirkung einer Kombination von PDX-Chlorid, Clofibrat und Metallsalzen

12 Patienten mit Hypercholesterinämie wurden drei Monate mit Placebo und anschließend mit einer Kombination von PDX-Chlorid (15 g/Tag) und weitere drei Monate mit Clofibrat (1,5 g/Tag) behandelt. Der Zusatz von Metallsalzen zur Behandlung wurde dann bei acht der zwölf Patienten, wie in Tabelle V gezeigt, vorgenommen, während die verbleibenden vier Patienten keine zusätzliche Behandlung erhielten. Die Serum-Cholesterin-Bestimmungen wurden bei den Patienten jeden Monat durchgeführt.

Ergebnisse

Wie in Tabelle V gezeigt, ergibt der Zusatz von Magnesium-, Kalzium- und Aluminiumsalzen eine weitere signifikante Abnahme an Serum-Cholesterin, während die Patienten ohne eine derartige Ergänzung unverändert blieben.

- 28 -

609851/1109

Patient Nr. 1

TABELLE V
Wirkung von Kombinationen von Metallkationen, Clofibrat und PDX-Chlorid

3 4 5

S. Ch.

S.Ch.

S.Ch.

S.Ch.

S.Ch.

	I	PL 320	PL 25Ο	•	PL 245	PL 293	PL 385
	N) Φ	315	273		293	255	370
	I	300	278		263	253	368
		S+A 255	S+A 180	S+A 193	S+A 197	S+A 300
cn		240	177	183	173	285
co		240	183	210	180	280
00 cn		S+A+Ng 220	S+A+Mg 158	S+A+Mg 197	S+A+Mg 168	S+A+Mg 290
—A		243	I85	205	197	295
		260	168	183	165
	225	t	215	187	S+A+Ca 257
O	270	S+A+Ca 150	195	155	257
«0	215	143			273
			S+A+Ca 187	S+A+Ca 153
	S+A+Ca 200		I65	135
	205	I85	145
	203	183	145
			145

S. Ch.

PL 506-520 500

S+A 36Ο 375 350

S+A+Ca 290 307 303

S+A+Mg 345 325 307

363 345 345

S+A+Mg/Al 335

287D? N)

OO OO Ni

TABELLE V (Fortsetzung):

	I	Patient Nr.
	\J4	7
	O	S.Ch.
	I	PL 500
		520
	500
cn ο	S+A 387
co	367
00 cn	3*13
	S+A+Ca 287
-*	307
O
co

S. Ch.

PL

S+A

S+A+Al

S+A+Mg

10

11

S. Ch.

S. Ch.

S.Ch.

12

S.Ch.

620 520 595	PL	H30 425 ^50	PL	350 375 355	PL	300 2 80 295	PL	275 270 260
325 327 330	S+A	320 315 335	S+A	300 295 295.	S+A	205 195 210	S+A	195 190 180
305 323 297	S+A	330 325 3*40	S+A	305 290 300	S+A	210 205 200	S+A	183 195 198
297 330 3*40

S+A+Mg/Al 300 336

S+A+Ca 295 307 295 303

BEMERKUNGEN ZUR TABELLE V;

PL = Placebo

S = Sechqlex (15 g/Tag)

Mg = Magnesiumhydroxyd (2,4 g/Tag)

Ca = Kalziumcarbonat (1,0 g/Tag)

Al a Aluminiumhydroxyd (2,4 g/Tag)

Mg/Al β Kombination von Magnesium- und Aluminiumhydroxyden (2,4 + 2,4 g = 4,8 g/Tag)

A = Clofibrat (1,5 g/Tag)

S.Ch. = Serum-Cholesterinspiegel (mg/100 ml) bei jeder Behandlung.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die erfindungsgemäßen Mittel.

Beispiel 1

Mischung aus einem Pulver und einer Flüssigkeit.

Kalziumcarbonatpulver 100 g

Äthyl-para-chlorphenoxyisobutyrat 100 g

Talkum (U.S.P.) 10 g

Magnesiums te ar at (U.S.P.) 0,5 g

Die fein gepulverten Bestandteile werden gründlich gemischt und dann in Hartgelatinekapseln für oralen Gebrauch gefüllt, wobei jede Kapsel 500 mg enthält. Die Kapseln werden dreimal täglich mit Mahlzeiten eingenommen.

- 31 509851/1109

m/16130

Im obigen Beispiel kann der para-Chlorphenoxyisobuttersäureester durch eine äquivalente Menge an Phenoxyisobuttersäure, 2-Methyl-, 3-Methyl- oder 4-Methy1-phenoxyisobuttersäure, 3-Chlorphenoxyisobuttersäure, 4-Bromphenoxyisobuttersäure oder 3-Methyl-4-chlorphenoxyisobuttersäure oder eines Esters davon, ersetzt werden.

Beispiel

Mischung aus einem Pulyer und einer mikroverkapselten Flüssigkeit.

Kalziumcarbonatpulver 100 g

Äthyl-para-chlorphenoxyisobutyrat (mikroverkapselt) 150 g

Geschmacksstoffe 5 g

Guimniarabikumpulver 25 g

Da der Äthylester einen unangenehmen Geschmack besitzt, wird er günstigerweise mit den anderen Komponenten in Form von Mikrokapseln gemischt. Der Äthylester wird mikroverkapselt, wobei man eine Porengröße von ungefähr 150/U erhält und anschließend mit den anderen Bestandteilen vermischt.

In diesem Beispiel kann das Äthyl-para-chlorphenoxyisobutyrat durch eine gleiche Gewichtsmenge an n-Propyl-para-chlorphenoxyisobutyrat ersetzt werden.

509851/1109

Beispiel

Mischung von Pulvern.

Natriumsalz von para-Chlorphenoxyisobuttersäure .... 100 g

Kalziumchlorid 100 g

Methylcellulose 10 g

Talkum 10 g

Kalziums te ar at 10 g.

Das Natriumsalz, das Kalziumchlorid werden gut gemischt, in drei Tabletten (500 mg) zur oralen Verwendung granuliert und dreimal täglich mit Mahlzeiten geschluckt.

Im obigen Beispiel kann das Natriumsalz von para-Chlorphenoxyisobuttersäure durch eine äquivalente Menge ihres Kalium-, Kalzium- oder Aluminiumsalzes ersetzt werden.

Beispiel

Ölsuspension.

para-Chlorphenoxyisobuttersäure 100 g

Kaliumcarbonat 100 g

ölgrundlage 1000 ml.

Die obigen Bestandteile werden zur oralen Verwendung miteinander vermischt. Die ölgrundlage besteht aus gleichen Teilen Sojabohnenöl und gereinigtem Leinsamenöl, das mit 1 Gew.-% Aluminiummonostearat geliert ist. Man verabreicht dreimal täglich einen Teelöffel voll mit den Mahlzeiten.

- 33 -

509851/1109

MZ₁Si₃₀ -· ^252A882

Beispiel

Mischung mit einer dritten Komponente, die die Aktivität potentiert.

Polyungesättigtes Phosphatidylcholin (aus Sojabohnen) 250 g

Äthyl-para-chlorphenoxyisobutyrat 250 g

Kaliumcarbonat 250 g

oc-Tocopherolacetat 2,5 g

Mono- und Diglyceride 120 g

Sojabohnenöi ·. .. 140 g

Das Sojabohnenöl wird mit der Glyceridmischung gemischt und anschließend wird das polyungesättigte Phosphatidylcholin unter Rühren und erforderlichenfalls unter Erhitzen in einem Wasserbad bei 40 bis 50°C gelöst, während man durch ein inertes Gas schützt, vorzugsweise auch unter LichtausSchluß. Das rt-Tocopherol und der Äthylester werden dann zugesetzt und das Kaliumcarbonat wird eingearbeitet, um eine Ölsuspension zu erhalten. Das Ganze wird dann in Hartgelatinekapseln, die jeweils 500 mg enthalten, eingefüllt. Drei Kapseln werden dreimal täglich mit den Mahlzeiten gegeben.

Im obigen Beispiel kann das Äthyl-para-chlorphenoxyisobutyrat durch eine gleiche Gewichtsmenge an 4-Methoxyphenoxyisobuttersäure, 2,4-Dichlorphenoxyisobuttersäure oder 2,4,5-Trichlorphenoxyisobuttersäure, ersetzt werden.

509851/1109

Beispiel 6 Eine Emulsion.

Rohrzucker : 200 g

Natriumbenzoat 1 g

Pyridoxin.HCl 0,6 g

Kalziumcarbonat 750 g

Polyäthylen-sorbit-mono-oleat-Kondensat 10 g

Äthyl-p-chlorphenoxyisobutyrat 500 g

Sojabohnenlecithin 25 g

gemischtes Tocopherol 2,4 g

Propylgallat-Konzentrat 0,05g

Wasser 400 inl

Der Rohrzucker, das Natriumbenzoat, das Pyridoxin und das Kondensat werden im Y/asser gelöst und in eine Mischung des Esters, des Lecithins, der Tocopherole und des Gallats eingerührt. Das Kalziumcarbonat wird dann zugesetzt und die erhaltene Emulsion-Suspension wird homogenisiert, indem man sie durch eine übliche Homogenisierungsvorrichtung durchgibt. Man erhält so eine Emulsion, die für eine orale Verabreichung für therapeutische Zwecke geeignet ist. Ungefähr zwei Teelöffel voll (10 ml) werden drei- oder viermal täglich verabreicht.

Im obigen Beispiel kann das Äthyl-para-chlorphenoxyisobutyrat durch eine gleiche Gewichtsmenge der Natrium- oder Kaliumsalze von 3,4-Dimethylphenoxyisobuttersäure, 4-Methoxyphenoxyisobuttersäure oder 4-tert.-Butylphenoxyisobuttersäure, ersetzt werden.

509851/1109

Beispiel 7 Kapseln.

Kalziumcarbonatpulver 2 g

Clofibrat 2 g.

Diese Bestandteile werden gründlich gemischt und in 1 Gramm-Kapseln geformt, die drei- oder viermal täglich verabreicht werden.

Beispiel 8

Kapseln.

Aluminiumhydroxyd k g

Clof ibrat 2 g.

Diese Bestandteile werden gründlich gemischt und in 0,75 Gramm-Kapseln geformt, von denen zwei viermal täglich verabreicht werden.

Beispiel

Kapseln.

Magne s iumc ar bonat 6 g

Clof ibrat ' 1,5 g.

Diese Bestandteile werden gründlich gemischt und in 8 Kapseln geformt, von denen zwei viermal täglich verabreicht werden.

- 36 -

509881/1109

Μ/16130 3τ·

Beispiel 1Q Mischung eines Pulvers und einer Flüssigkeit.

Kalziumcarbonatpulver 40 g

Kalziumnalz von para-Chlorphenoxyisobuttersäure ... 100 g

Talkum (U.S.P.) ^; 10 g

Magnesiumstearat (U.S.P.) 0,5 g.

Die fein gepulverten Bestandteile werden gründlich gemischt und dann in Hartgelatinekapseln für orale Verwendung gefüllt, wobei jede Kapsel 500 mg enthält. Die Kapseln werden dreimal täglich mit den Mahlzeiten genommen.

Im obigen Beispiel kann die para-Chlorphenoxyisobuttersäure durch eine äquivalente Menge an Phenoxyisobuttersäure, 2-Methyl-, 3-Methyl- oder 4-Methylphenoxyisobuttersäure, 3-Chlorphenoxyisobuttersäure, 4-Bromphenoxyisobuttersäure oder 3-Methyl-4-chlorphenoxyisobuttersäure, oder ein Salz davon, ersetzt werden.

Beispiel 11

Mischung eines Pulvers und einer mikroverkapselten Flüssigkeit.

Magnesiumcarbonatpulver 100 g

Äthyl-para-chlorphenoxyisobutyrat (mikroverkapselt) 150 g

Geschmacksstoffe 5 g

Gummiarabikumpulver 25 g.

Da der Äthylester einen unangenehmen Geschmack besitzt, wird er günstigerweise mit den anderen Komponenten in Form von

- 37 -

S09851/1109

Mikrokapseln gemischt. Der Äthylester wird mikroverkapselt, um eine Porengröße von ungefähr 150/U zu ergeben, und wird dann mit den anderen Bestandteilen gemischt.

In diesem Beispiel kann das Äthyl-para-chlorphenoxyisobutyrat durch eine gleiche Gewichtsmenge an n-Propyl-parachlorphenoxyisobutyrat ersetzt werden.

Beispiel 12 Mischung von Pulvern.

Magnesiumsalz von para-Chlorphenoxyisobuttersäure ... 100 g

Kalziumchlorid 45 g

Methylcellulose , 10 g

Talkum 10 g

Kalziums te ar at 10 g.

Das Magnesiumsalz und das Kalziumchlorid werden gut gemischt, in drei Tabletten (500 mg) zur oralen Verwendung granuliert und die Tabletten werden dreimal täglich mit den Mahlzeiten genommen. .

Im obigen Beispiel kann das Magnesiumsalz der para-Chlorphenoxyisobuttersäure durch eine äquivalente Menge ihres Kalium-, Kalzium- oder Aluminiumsalzes ersetzt werden.

- 38 -

509851/1109

Beispiel 13 Ölsuspension.

Para-Chlorphenoxyisobuttersäure 100 g

Magnesiumcarbonat 100 g

Ölgrundlage ..- 1000 ml.

Die obigen Bestandteile v/erden zur oralen Verwendung miteinander vermischt. Die Ölgrundlage besteht aus gleichen Teilen Sojabohnenöl und gereinigtem Leinsamenöl, das mit 1 Gew.-?6 Aluminiummonostearat geliert ist. Man verabreicht einen Teelöffel voll dreimal täglich mit den Mahlzeiten.

Beispiel 14

Mischung mit einer dritten Komponente, die die Aktivität potentiert.

Polyungesättigtes Phosphatidylcholin (aus Sojabohnen) 250 g

Äthyl-para-chlorphenoxyisobutyrat 250 g

Magnesiumhydroxyd 250 g

nc-Tocopherolacetat 2,5 g

Mono- und Diglyceride 120 g

Sojabohnenöl 140 g.

Das Sojabohnenöi wird mit der Glyceridmischung gemischt und anschließend wird das polyungesättigte Phosphatidylcholin unter Rühren und erforderlichenfalls unter Erhitzen in einem Wasserbad bei 40 bis 50⁰C gelöst, während man durch ein inertes Gas schützt, vorzugsweise auch unter Ausschluß von Licht. Das a-Tocopherol und der Äthylester werden dann zugesetzt und das Magnesiumhydroxyd wird eingearbeitet, wobei man eine ölsuspension erhält. Das Ganze wird dann in Hartgelatinekap-

- 39 -

509851/1109

M/16130 ^W

sein gefüllt, von denen jede 500 mg enthält. Drei' Kapseln
werden dreimal täglich mit den Mahlzeiten gegeben.

Im obigen Beispiel kann das Äthyl-para-chlorphenoxyisobutyrat durch eine gleiche Gewichtsmenge an 4-Methoxyphenoxyisobuttersäure, 2,4-Dichlorphenoxyisobuttersäure oder 2,4,5-Trichlorphenoxybuttersäure, ersetzt werden.

Beispiel 15 Eine Emulsion.

Rohrzucker 200 g

Natriumbenzoat 1 g

Pyridoxin«HCl ' 0,6 g

Aluminiumhydroxyd 750 g

Polyäthylensorbit-mono-oleat-Kondensat 10 g

Äthyl-p-chlorphenoxyisobutyrat .... 500 g

Sojabohnenlecithin 25 g

gemischtes Tocopherol 2,4 g

Propylgallat-Konzentrat 0,05g

Wasser 400 ml',

Der Rohrzucker, das Natriumbenzoat, das Pyridoxin und das
Kondensat werden im Wasser gelöst und in eine Mischung des
Esters, des Lecithins, der Tocopherole und des Gallats eingerührt. Das Aluminiumhydraxyd wird dann zugesetzt und die
erhaltene Emulsion-Suspension wird homogenisiert, indem man sie durch eine gebräuchliche Homogenisiervorrichtung durchgibt. Man erhält so eine Emulsion zur oralen Verabreichung
für therapeutische Zwecke. Ungefähr zwei Teelöffel voll
(10 ml) werden drei- oder viermal täglich gegeben.

- 40 -

509851/1109

M/16130

Im obigen Beispiel kann das Äthyl-para-chlorphenoxyisobutyrat durch eine gleiche Gewichtsmenge der Natrium- oder Kaliumsalze der 3,4-DimethyIphenoxyisobuttersäure, 4-Methoxyphenoxyisobuttersäure oder 4-tert.-ButyIphenoxyisobuttersäure, ersetzt werden.

Beispiel 16
Kapseln.

Kalziumcarbonatpulver 0,9 g

Kalziumsalz von para-Chlorphenoxyisobuttersäure 2 g.

Diese Bestandteile werden gründlich gemischt und in 1 Gramm-Kapseln geformt, die drei- oder viermal täglich verabreicht werden.

Beispiel 17

Mischung aus Anionenaustauscherharz, Clofibrat-Derivat und Metallsalζ als Pulver.

Kaliumcarbonat 40 g

Kalziumsalz von para-Chlorphenoxyisobuttersäure ... 100 g

PDX-Chlorid 1000 g

Gummiarabikum 300 g.

Die fein gepulverten Bestandteile werden gründlich gemischt. Zur oralen Verwendung wird das Pulver mit Wasser gut gemischt, wobei eine geeignete tägliche Dosis 20 g des Pulvers in drei aufgeteilten Dosen mit Mahlzeiten darstellen.

- 41 -

509851/1109

Im obigen Beispiel kann das Kalziumsalz von para-Chlorphenoxyisobuttersäure durch das entsprechende Magnesium-, Aluminium- oder Wismuthsalz ersetzt werden. Kalziumcarbonat kann durch Magnesiumcarbonat, Aluminiumhydroxyd oder Wismuthoxyd ersetzt werden. PDX-Chlorid kann durch Cholestipol oder Cholestyramin ersetzt werden.

Beispiel 18

Mischung aus Anionenaustauscherharz, Clofibrat-Derivat und Metallsalz in Tabletten oder Kapseln.

Kalziumcarbonat 20 g

Magnesiumhydroxyd 80 g

Aluminiumsalz von para-Chlorphenoxyisobuttersäure 100 g

PDX-Chlorid 200 g.

Die obigen Bestandteile werden gut gemischt und in Weichgelatinekapseln eingefüllt.

Zur Formung von Tabletten werden alternativ die nachfolgenden zusätzlichen Bestandteile zugesetzt:

Talkum 10 g

Kalziumstearat ..... 10 g

und die Mischung wird in Tabletten geformt. Drei Tabletten (500 mg) werden viermal täglich mit den Mahlzeiten geschluckt.

Im obigen Beispiel kann das Kalziumcarbonat durch Aluminiumhydroxyd', das Magnesiumhydroxyd durch Kalziumchlorid oder Wismuthcarbonat, ersetzt werden. Das Aluminiumsalz .der para-

- 42 -

509851/1109

Chlorphenoxyisobuttersäure kann durch die freie Säure oder ihren Äthylester, das Kalium- oder Natriumsalz, ersetzt werden. PDX-Chlorid kann durch Cholestipol oder Cholestyramin ersetzt werden.

- 43 -

509851/1109

Claims (42)

1. PATENTANSPRÜCHE

   1 2
   worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkoxy- oder Phenoxygruppe bedeuten, R eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe darstellt, X für Wasserstoff (2H) oder Sauerstoff steht oder verträglichen, nicht-toxischen funktionellen Derivaten der genannten Verbindungen, und

   b) einer oder mehreren verträglichen, nicht-toxischen Metallverbindungen, die in den menschlichen gastrointestinalen Flüssigkeiten löslich sind, wobei Metallsalze oder -ionen gebildet werden, die zur Reaktion mit Gallensäuren befähigt sind, um unlösliche oder wenig lösliche Metallsalze dieser Gallensäuren zu bilden, wobei die Gesamtmenge der nicht-toxischen Metallverbindung 3,2 bis 90 Äquivalente/Mol der Säure oder des Alkohols der Formel I und/oder von Derivaten davon, ausmacht, entweder allein oder in Kombination mit einem

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   pharmazeutischen Träger.
2. 2.. Pharmazeutisches Mittel gemäß Anspruch 1, worin die hypocholesterinämische Verbindung (in freier Säureform) der allgemeinen Formel II

   _R5 _o

   R⁴ - 0 - C - C (II) R⁶ OH

   entspricht, worin R eine mono-, di- oder trisubstituierte Phenylgruppe darstellt, die einen, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten trägt, bei denen es sich um einen oder mehrere der nachfolgenden Substituenten handelt: Halogenatome und Alkyl-, Alkoxy- oder

   5 6 Hydroxygruppen und worin R und R Jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellen oder ein verträgliches, nicht-toxisches funktionelles Derivat dieser Säure.
3. 3. Pharmazeutisches Mittel gemäß Anspruch 2, worin es sich bei dem blutcholesterin-verringernden Mittel der allgemeinen Formel II oder eines Derivats davon um eine Verbindung handelt, in der die aromatische Gruppe R eine . monosubstituierte Phenylgruppe darstellt.
4. 4. Pharmazeutisches Mittel gemäß Anspruch 3, worin es sich bei dem blutcholesterin-verringernden Mittel der allgemeinen Formel II oder eines Derivats davon um eine Verbindung handelt, in der die aromatische Gruppe R für die p-Chlorphenyl-, p-Äthoxyphenyl- oder o-Chlorphenylgruppe steht.

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5. 5. Pharmazeutisches Mittel gemäß den Ansprüchen 1, 2, 3 .oder 4, worin es sich beim blutcholesterin-verringernden Mittel der allgemeinen Formel I oder eines Derivats davon

   5 6 um eine Verbindung handelt, in der Ir und R beide Methylgruppen darstellen.
6. 6. Pharmazeutisches Mittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin das blutcholesterin-verringernde Mittel ein Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylester oder ein Natrium-, Kalium-, Kalzium-, Magnesium-, Aluminium-, Zink-, Wismuth- oder Eisensalz der Säure der allgemeinen Formel I darstellt.
7. 7. Pharmazeutisches Mittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis

   6, worin die nicht-toxische Metallverbindung für Kalzium-, Aluminium-, Magnesium- oder Wismuthverbindungen steht oder diese einschließt.
8. 8. Pharmazeutisches Mittel gemäß Anspruch 7» worin das nicht-toxische Metall für.Kalzium steht oder dieses einschließt.
9. 9. Pharmazeutisches Mittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, worin die Gesamtmenge an nicht-toxischem Metall im Bereich von 4 bis 40 Äquivalenten pro Mol Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines Derivats davon, liegt.
10. 10. Pharmazeutisches Mittel gemäß Anspruch 9, worin die Gesamtmenge an nicht-toxischem Metall im Bereich von 4 bis 20 Äquivalenten pro Mol Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines Derivats davon liegt.
11. 11. Pharmazeutisches Mittel gemäß Anspruch 10, worin die Gesamtmenge an nicht-toxischem Metall im Bereich von 4 bis

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    15 Äquivalenten pro Mol Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines Derivats davon, liegt.
12. 12. Pharmazeutisches Mittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, das auch e-inen Geschmacks stoff und/oder synthetische Süßstoffe und/oder genießbare Farbstoffe und/oder einen Träger und/oder einen faecalen Weichmacher (faecal softener) und/oder ein oberflächenaktives Mittel enthält.
13. 13. Pharmazeutisches Mittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, das auch eine lipolytische Verbindung enthält.
14. 14. Pharmazeutisches Mittel gemäß Anspruch 13, worin die lipolytische Verbindung ein polyungesättigtes Phosphatidylcholin ist.
15. 15. Pharmazeutisches Mittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, das auch einen oder mehrere verträgliche, nichttoxische, basische Anionenaustauscherharze enthält, wobei 50 bis 8000 g Harz/Mol Verbindung der allgemeinen Formel I vorliegen.
16. 16. Pharmazeutisches Mittel gemäß Anspruch 15, worin 150 bis 3000 g Harz/Mol Verbindung der allgemeinen Formel I vorliegen.
17. 17. Pharmazeutisches Mittel gemäß einem der Ansprüche und 16, worin das basische, nicht-toxische Anionenaustauscherharz ein vernetztes oder nicht-vernetztes, wasserunlösliches synthetisches Polymeres oder ein durch Aminogruppen, welche gegebenenfalls quaternisiert sein können, substituiertes Polysaccharid ist.

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18. 18. Pharmazeutisches Mittel gemäß einem der Ansprüche 15 bis I7t vorin das Harz ein o-Dialkylaminoalkyl-, co-Aminoalkyl-, Gz-Guanidinoalkyl- oder <y-(para-Aminophenyl)-alkyläther eines Polysaccharide, das vernetzt oder nicht vernetzt sein kann, oder eines Derivats davon, oder ein nicht-toxisches Salz, das durch einen derartigen Äther mit einer Säure gebildet wird, ist.
19. 19. Pharmazeutisches Mittel gemäß Anspruch 18, worin der Polysaccharidgrundkörper für das Harz ein mit Epichlorhydrin vernetztes Dextran oder Cellulose ist.
20. 20. Pharmazeutisches Mittel gemäß Anspruch 18 oder 19, worin es sich bei dem Äther um eine Verbindung handelt, in der die oder jede Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält.
21. 21. Pharmazeutisches Mittel gemäß Anspruch 19 oder 20, worin der Grundkörper ein Anhydroglucosepolymeres, das durch die Einwirkung von Leuconostoc auf eine wäßrige Lösung von Sucrose oder ein durch Einwirkung einer bifunktionellen Verbindung auf wasserlösliches Dextran hergestell- . tes, wasserunlösliches, vernetztes Dextran ist.
22. 22. Pharmazeutisches Mittel gemäß einem der Ansprüche 18 bis 21, worin die Aminoalkylgruppen in den Harzen.'2-Diäthylaminoäthyl-, Aminoäthyl-, Guanidinoäthyl- und/oder p-Aminobenzylgruppen sind.
23. 23. Pharmazeutisches Mittel gemäß einem der Ansprüche 18 bis 22, worin das Salz des verwendeten Äthers ein Hydrochlorid ist.

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24. 24. Pharmazeutisches Mittel gemäß einem der Ansprüche I5 bis 17, worin das verwendete basische, nicht-toxische Anionenaustauscherharz ein wasserunlösliches Reaktionsprodukt mit hohem Molekulargewicht ist, das durch Reaktion eines Polyalkylenpolyamins mit Epichlorhydrin und/ oder Glycerin-1,3-dichlorhydrin erhalten ist.
25. 25. Pharmazeutisches Mittel gemäß einem der Ansprüche I5 bis 17, worin das basische, nicht-toxische Anionenaustauscherharz ein wasserunlösliches Reaktionsprodukt mit hohem Molekulargewicht ist, das durch Reaktion eines Polyalkylenpolyamins mit einer aliphatischen Bisepoxyverbindung erhalten ist.
26. 26. Pharmazeutisches Mittel gemäß Anspruch 25, worin die Bisepoxyverbindung das 1,2,3,4-Bis-epoxybutan, Bisepoxy-(propyläther) oder ein Bis-epoxypropyläther eines α,ο-Alkylenglykols ist.
27. 27. Pharmazeutisches Mittel gemäß einem der Ansprüche 25 und 26, worin das in der Reaktion verwendete PoIyalkylenpolyamin ein Polyäthylenpolyamin ist.
28. 28. Pharmazeutisches Mittel gemäß Anspruch 27, worin das Polyäthylenpolyamin das Triäthylentetramin, Tetraäthylenpentamin oder Pentaäthylenhexamin ist.
29. 29. Pharmazeutisches Mittel gemäß einem der Ansprüche 24 bis 28, worin im Reaktionsprodukt ein Teil der Aminogruppen quaternisiert sind und Chloridsalze bilden.
30. 30. Pharmazeutisches Mittel gemäß einem der Ansprüche I5 bis 17, worin das basische, nicht-toxische Anionenaustauscherharz ein Harz ist, das durch Polymerisation eines

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    • So ·

    äthylenisch ungesättigten Monomeren, das mindestens eine Aminogruppe enthält,, gebildet ist, wobei die Aminogruppen im Harz quaternisiert sind.
31. 31. Pharmazeutisches Mittel gemäß Anspruch 30, worin das äthylenisch ungesättigte Monomere eine Verbindung der allgemeinen Formel III

    R - CH = C (III)

    ist, worin R ein Wasser stoff atom oder eine Methyl-, Phenyl-, Carboxy-, Carboxymethyl- oder Carboxyäthylgruppe darstellt, R ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Gruppe der Formel -CHoCOOX bedeutet, worin X für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, und Z eine Pyridinium- oder Carbonsäureestergruppierung darstellt, die frei von aliphatischer Ungesättigtheit ist und die eine quaternäre Ammoniumgruppe enthält.
32. 32. Pharmazeutisches Mittel gemäß Anspruch 31, worin die Verbindung der allgemeinen Formel III Vinylpyridin, oc-Methylvi-nylpyridin oder ein Acryl-, Methacryl-Croton-, Zimt- oder oc-Methylzimtsäureester eines fc-Dialkylaminoalkanols ist, worin jede der N-Alkylgruppen nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome enthält.
33. 33. Pharmazeutisches Mittel gemäß einem der Ansprüche 30 bis 32, worin die Quaternisierung der Aminogruppen vor oder nach der Polymerisation durch Reaktion mit einem Alkylhalogenid, einem Dialkylsulfat oder einem Trialkylphosphat durchgeführt ist.

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    M/16130
34. 34. Pharmazeutisches Mittel gemäß einem der Ansprüche, 15 bis 17, worin das Harz ein Copolymeres aus einem äthylenisch ungesättigten, aminsubstituierten Monomeren gemäß einem der Ansprüche 30 bis 33 mit einem oder mehreren äthylenisch ungesättigten Monomeren ist, die frei von Aminogruppen sind.
35. 35. Pharmazeutisches Mittel gemäß Anspruch 34, worin das verwendete aminogruppen-freie Monomere ein Alkylmethacrylat ist, worin die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, ein monocyclischer aromatischer Kohlenwasserstoff oder ein Halogenkohlenwasserstoff ist, der eine Vinylidengruppe enthält, ein Vinylalkanoat mit bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkanoatgruppe oder ein äthylenisch ungesättigtes Nitril.ist.
36. 36. Pharmazeutisches Mittel gemäß einem der Ansprüche 34 und 35, worin das aminogruppen-freie Monomere in einer Menge verwendet wird, die nicht mehr als 50 Gew.-% des Aminogruppen enthaltenden Monomeren ausmacht.
37. 37. Pharmazeutisches Mittel gemäß einem der Ansprüche 15 bis 17, worin das Harz durch Polymerisieren eines aminoenthaltenden, monoäthylenisch ungesättigten Monomeren gemäß einem der Ansprüche 30 bis 33, gegebenenfalls unter Zusatz, eines aminogruppen-freien Monomeren gemäß einem der Ansprüche 34 bis 36, mit nicht mehr als 20 %, bezogen auf das Gesamtgewicht aller Comonomerer, eines Monomers, das frei von ionisierbaren Gruppen ist und mindestens zwei äthylenisch ungesättigte Gruppen enthält, hergestellt ist.
38. 38. Pharmazeutisches Mittel gemäß Anspruch 37, worin das diäthylenische Monomere Methylen-bis-acrylamid, Methylen-

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    bis-methacrylamid, ein Alkylenglykol-bis-acrylat, ein Alkylenglykol-bis-methacrylat, ein Divinyl-monocyclischer-aroinatischer-Kohlenwasserstof f, ein Tris-(alkenyl)· amin oder ein polyalkenyliertes Polyol oder Zucker ist.
39. 39. Pharmazeutisches Mittel gemäß einem der Ansprüche 15 bis 17, worin das basische, nicht-toxische Anionenaustauscherharz ein Styrolpolymeres ist, das durch basische Gruppen substituiert ist.
40. 40. Pharmazeutisches Mittel gemäß Anspruch 39, "worin das Harz durch Copolymer is ieren von Styrol mit einem kleineren Anteil an Divinylbenzol hergestellt ist, wobei das Polymere chlorinethyliert ist und das Produkt mit einem tertiären Amin behandelt ist.
41. 41. Pharmazeutisches Mittel gemäß Anspruch 40, worin der kleinere Anteil an Divinylbenzol nicht mehr als 5 % dec Gewichts des Styrole ausmacht.
42. 42. Pharmazeutisches Mittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 41, v/orin das blutcholesterin-verringernde Mittel das Äthyl-p-chlorpbenoxyisobutyrat ist, die Metallverbindung ausgewählt ist unter einer Kalzium , Magnesium , Aluminium oder Wismuth enthaltenden Verbindung und worin die Gesamtmenge an Metall im Bereich von 4 bis Äquivalenten pro Mol des Esters ausmacht.

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