NO751973L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO751973L NO751973L NO751973A NO751973A NO751973L NO 751973 L NO751973 L NO 751973L NO 751973 A NO751973 A NO 751973A NO 751973 A NO751973 A NO 751973A NO 751973 L NO751973 L NO 751973L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- group
- groups
- toxic
- general formula
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 58
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 48
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 34
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 33
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 31
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 28
- -1 tri-substituted phenyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 25
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 25
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 23
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 21
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 claims description 15
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 12
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 claims description 10
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 claims description 9
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 claims description 9
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 8
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 7
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 6
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 6
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 5
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 claims description 5
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 5
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 claims description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 4
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 claims description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 4
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 claims description 4
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 4
- LSTZTHCEEPHCNQ-UHFFFAOYSA-N 3-(2,5-dioxabicyclo[2.1.0]pentan-3-yloxy)-2,5-dioxabicyclo[2.1.0]pentane Chemical compound C1(C2C(O2)O1)OC1C2C(O2)O1 LSTZTHCEEPHCNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001622 bismuth compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 229910000765 intermetallic Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000002366 lipolytic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 3
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 claims description 2
- DEWLEGDTCGBNGU-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloropropan-2-ol Chemical compound ClCC(O)CCl DEWLEGDTCGBNGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-tetramine Chemical compound NCCNCCNCCN VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- KGIGUEBEKRSTEW-UHFFFAOYSA-N 2-vinylpyridine Chemical compound C=CC1=CC=CC=N1 KGIGUEBEKRSTEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 claims description 2
- 241000192132 Leuconostoc Species 0.000 claims description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 claims description 2
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002573 ethenylidene group Chemical group [*]=C=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N levoglucosan Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2CO[C@@H]1O2 TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LSHROXHEILXKHM-UHFFFAOYSA-N n'-[2-[2-[2-(2-aminoethylamino)ethylamino]ethylamino]ethyl]ethane-1,2-diamine Chemical compound NCCNCCNCCNCCNCCN LSHROXHEILXKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZIUHHBKFKCYYJD-UHFFFAOYSA-N n,n'-methylenebisacrylamide Chemical group C=CC(=O)NCNC(=O)C=C ZIUHHBKFKCYYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 2
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- FAGUFWYHJQFNRV-UHFFFAOYSA-N tetraethylenepentamine Chemical compound NCCNCCNCCNCCN FAGUFWYHJQFNRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- TURITJIWSQEMDB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-[(2-methylprop-2-enoylamino)methyl]prop-2-enamide Chemical compound CC(=C)C(=O)NCNC(=O)C(C)=C TURITJIWSQEMDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 claims 1
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 29
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 29
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 16
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 13
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 11
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 6
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 6
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 4
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 4
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 4
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 3
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 3
- 229940043430 calcium compound Drugs 0.000 description 3
- 150000001674 calcium compounds Chemical class 0.000 description 3
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 3
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002604 colestipol Drugs 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 3
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000004645 aluminates Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000000944 linseed oil Substances 0.000 description 2
- 235000021388 linseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 2
- 230000000379 polymerizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 description 2
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 2
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 2
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 2
- QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N γ-tocopherol Chemical class OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PETRLMNVSUIARB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenoxy)-2-methylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(C)(C(=O)O)OC1=CC=C(C=C1)Cl PETRLMNVSUIARB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYRWKWGEFZTOQI-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-enoxy-2,2-bis(prop-2-enoxymethyl)propan-1-ol Chemical compound C=CCOCC(CO)(COCC=C)COCC=C FYRWKWGEFZTOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-M 4-oxopentanoate Chemical compound CC(=O)CCC([O-])=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003211 Arteriosclerosis coronary artery Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 208000000913 Kidney Calculi Diseases 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYCMBHHDWRMZGG-UHFFFAOYSA-N Methylacrylonitrile Chemical compound CC(=C)C#N GYCMBHHDWRMZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N [CH2]CN(CC)CC Chemical group [CH2]CN(CC)CC MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONVGHWLOUOITNL-UHFFFAOYSA-N [Zn].[Bi] Chemical compound [Zn].[Bi] ONVGHWLOUOITNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000001621 bismuth Chemical class 0.000 description 1
- 229940036348 bismuth carbonate Drugs 0.000 description 1
- 229940049676 bismuth hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229910000416 bismuth oxide Chemical group 0.000 description 1
- TZSXPYWRDWEXHG-UHFFFAOYSA-K bismuth;trihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Bi+3] TZSXPYWRDWEXHG-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 208000026758 coronary atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- TYIXMATWDRGMPF-UHFFFAOYSA-N dibismuth;oxygen(2-) Chemical group [O-2].[O-2].[O-2].[Bi+3].[Bi+3] TYIXMATWDRGMPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMZOPRQQINFLPQ-UHFFFAOYSA-H dibismuth;tricarbonate Chemical compound [Bi+3].[Bi+3].[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O GMZOPRQQINFLPQ-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N dichloridooxygen Chemical compound ClOCl RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000014 iron salts Chemical class 0.000 description 1
- LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N isobutyronitrile Chemical compound CC(C)C#N LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229940058352 levulinate Drugs 0.000 description 1
- 229920005684 linear copolymer Polymers 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical group [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002681 magnesium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 150000001455 metallic ions Chemical class 0.000 description 1
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- VPYJNCGUESNPMV-UHFFFAOYSA-N triallylamine Chemical compound C=CCN(CC=C)CC=C VPYJNCGUESNPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-I triphosphate(5-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N vinyl-ethylene Natural products C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremgangsmåter og farmasøytiske "preparater for behandling av hypercholesterolemia.
Det har lenge vært anerkjent at visse tilstander
eller sykdommer slik som koronar-hjertesyken og atherosclerosis henger sammen med og kan skyldes tilstedeværelsen av et for hoyt innhold av cholesterol i blodplasma samt at det til behandling av en slik tilstand har vært gjort mange forsok på å finne midler til senkning av .cholesterolinnholdet i blodplasmaet, f.eks. ved tilveiebringelsen av visse farmasøytiske preparater som kan inngis oralt og som er i stand til' å utove en hypocholesterolemisk virk-
ning, dvs. å senke cholesterolinnholdet i blodplasma.og således bekjempe hypercholesterolemia.
Det har nu vist seg at blant de mange forskjellige preparattyper som både med hensyn til legemidlets art og andre produkter som hittil har vært anvendt til senkning av blodchole-sterolinnholdet, er det mulig å velge ut kombinasjoner som oppviser en helt uventet forbedret eller synergistisk virkning slik det skal angis nedenfor. De utvalgte kombinasjoner som oppviser denne spesielle og verdifulle terapeutiske egenskap dannes mellom visse kjente syntetiske blodcholesterolsenkende legemidler og visse metallforbindelser. Selv om det er kjsnt at noen av de sistnevnte også kan senke blodcholesteroiinnholdet, var det overraskende at de ved anvendelse i kombinasjon hurtig, hos i det minste en stor del av pasienter som lider av hypercholesterolemia, kan bevirke
en senkning i cholesterolinnholdet som er storre enn man kan for-vente med hver av de syntetiske blodcholesterolsenkende midler hver for seg og også hurtigere enn det kunne forventes méd en av de metalliske forbindelser alene eller endog begge disse sammen. Anvendelsen av denne synergetiske kombinasjon i blodcholesterol-
senkende midler åpenbarer således'veien'til vesentlige forbedringer i behandlingen av hypercholesterolemia.
Den til oppnåelse av disse bemerkelsesverdige resultater nødvendige kombinasjon dannes ved inngivelse pr. os i et bestemt forhold (hvis passende hver for seg, men for hensikts-messighetens skyld fortrinnsvis i blanding) av
a) en hypocholesterolemisk virksom forbindelse med den generelle
formel I:
der R 1 og R 2 som kan være like eller forskjellige hver angir et hydrogenatom eller en substituert eller usubstituert alkyl-, alkoksy- eller fenoksygruppe, R^ betegner en substituert eller usubstituert fenylgruppe og X betegner hydrogen (2 H) eller oksygen, eller et foreterbart, ikke-toksisk funksjonelt derivat derav, som b) en foreterbar, ikke-toksisk metallisk forbindelse som er i stand til å oppløses i mave-tarmkanalsaftene til dannelse av et
metallisk salt eller et ion, som kan reagere med gallesyrer til dannelse av et uoppløselig eller lite oppløselig metallsalt av disse gallesyrer.
Ifolge et trekk ved oppfinnelsen tilveiebringes det derfor en fremgangsmåte for behandling av hypercholesterolemia,
der pasienten per os gis:
a) en eller flere hypocholesterolemiske forbindelser med den generelle formel I og derivater derav, og b) en eller flere foreterbare ikke-toksiske metalliske forbindelser som er oppløselige i humane mave-tarmkanalsafter til dannelse av
metallsalter eller -ioner, som kan reagere med gallesyrer til dannelse av uoppløselige eller lite opploselige metallsalter av disse gallesyrer, idet den totale mengde ikke-toksisk metall varierer fra 3>2 "til ca. 90 ekvivalenter pr. molsyre eller alkohol med formel I og/eller derivater derav.
Det skal forst bemerkes at de foreterbare ikke-tok siske funksjonelle derivater av de hypocholesterolemiske forbindelser I omfatter salter, estere og N-substituerte eller usubstituerte-amider av syrer I og acylderivater av alkoholene I.
Til beregning av forholdet mellom metall og syre
eller alkohol skal ekvivalentvektene av metallene tas som ekvi-valentene av.metallene i den valens i hvilken'de kan reagere med gallesyrene og et mol av et di- eller trivalent metallsalt av syren I skal telles som to eller tre mol av syren.
Som tidligere anfort er det bekvemt, men dog ikke absolutt nødvendig å,inngi både det syntetiske blodcholesterolsenkende legemiddel (eller midlene) og metallforbindelsen (eller forbindelsene) samtidig i form av en enkel blanding eller formu-lert til en annen mer komplisert farmasoytisk preparatform, og denforeliggende oppfinnelse vil i det følgende bli beskrevet for slike preparatformer.
I et annet og viktigere trekk ved oppfinnelsen til-veiebringer denne farmasøytiske preparater til anvendelse til behandling per os av hypercholesterolemia, som omfatter: a) en eller flere forbindelser med den generelle formel I og/eller foreterbare 'ikke-toksiske funksjonelle derivater derav og b) en eller flere foreterbare, ikke-toksiske metalliske forbindelser som er oppløselige i humane mave-tarmkanalsafter til dannelse av metallsalter eller -ioner, som er i stand til å reagere med gallesyre til dannelse av uoppløselige eller lite oppløselige metallsalter av disse galdesyrer, idet den totale mengde av ikke-toksisk metall er fra 3>2 til 90 ekvivalenter pr. molsyre eller alkohol I og/eller derivater derav, enten alene eller i kombinasjon med en farmasoytisk bærer. Gruppen av cholesterolsenkende legemidler som vanligvis vil være mest foretrukket er de\:substituerte karboksylsyrer og derivater derav, som på fri syreform tilsvarer den generelle formel II:
der R^" betegner en mono-, di- eller trisubstituert fenylgruppe med en, to eller tre identiske eller forskjellige substituenter,
som er en eller flere blant folgende, nemlig halogenatomer og
S 6
alkyl-, alkoksy- eller hydroksygrupper, bg hvori R^ og R som kan være like eller forskjellige betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe.
De foretrukne blodcholesterolsenkende forbindelser med ..den generelle formel II ovenfor er slike der den aromatiske gruppe R^" er en monosubstituert fenylgruppe, særlig p-klo,rf enyl-, p-etoksyfenyl- eller o-klorfenylgruppen, og/eller der gruppene R^ "5 og R 6 er alkylgrupper inneholdende hoyst 6 karbonatomer, og fremfor alt når de begge er.metylgrupper.
Selv om de ovenfor nevnte blodcholesterolsenkende forbindelser med den generelle formel I av hensiktsmessighets grunner er blitt vist på fri syre- eller fri alkoholform, foretrekkes det ofte å anvende dem i form av egnede derivater slik som estere og salter av syren eller acylderivater av alkoholen. De foretrukne estere er metyl-, etyl-, n-propyl- og n-butylestrene,
bg de foretrukne salter er natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium-, aluminium-, sink-vismut- og jernsalter, mens de foretrukne acyl-deri vater er avledet av lavere alifatiske syrer slik som eddiksyre, propionsyre eller smbrsyre.
De hittil funne resultater tyder på at den mest foretrukne blodcholesterolsenkende forbindelse med den generelle formel II er p-klorfenoksy-iso-smbrsyre og derivater derav,
spesielt etylesteren (kjent som "Clofibrat") og salter derav.
De mest vidtgående forsok er foretatt med disse blodcholesterolsenkende forbindelser, og deres fremragende aktivitet gjor dem
derfor særlig anvendelige i overensstemmelse med foreliggende oppfinnelse slik det fremgår av det folgende.
Blant forbindelsene med den generelle formel II foretrekkes videre metyl-fenoksyisosmbrsyrene, 2- og 3-klorfenoksy-isosmbrsyrene; 2,4-diklor- og 2, 4>5-"triklorfenoksyisosmbrsyre; metoksyfenoksyisosmbrsyrene; -; metylklorfenoksyisosmbrsyrene slik som 3_metyl-4-klorfenoksyisosmorsyre; tt-(para-klorfenoksy)-propionsyre; og (f- (para-klorfenoksy)-n-smorsyre samt metyl-,
etyl-, n-propyl- og n-butylestrene derav, natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium-, sink-, jern-, vismut- og aluminiumsaltene
derav samt amidene derav, eventuelt .N-substituert med (1-4 C)-alkyl, særlig etyl.
Med hensyn til de foreterbare ikke-toksiske metallforbindelser foretrekkes det å anvende et kalsium-, magnesium-, aluminium- eller vismutforbindelse, idet kalsiumforbindelsene er særlig foretrukne, fordi de er lett tilgjengelige. I alminnelig-het kan det anvendes et hvilket som helst foreterbart oksyd, hydroksyd eller ikke-toksisk salt derav eller andre egnede metaller som er i stand til å gjbres uoppløselige i pasientens mave-tarm-kanalsaft, slik at det der dannes et tilsvarende salt eller et ion som er i stand til å reagere med gallesyrer til dannelse , av uopplbselige salter som kan utskilles i feces. Valget av slike metallforbindelser er naturligvis helt fagmessig og kan derfor overlates til fagmannen. Egnede kalsiumforbindelser omfatter kalsiumhydroksyd og kalsiumkarbonat, -bikarbonat, -klorid, -gluconat, -glucono-galactogluconat, -lactat, -acetat, -cit.rat, -mono- og -di- og-tri-fosfat, -levulinat, -saccharat og -glycero-fosfat. De foretrukne kalsiumforbindelser er vanligvis kalsiumkarbonat bg/eller kalsiumklorid. Egnede aluminiumforbindelser er oksydet, hydroksydet, kloridet, fosfatet, sulfatet, silikatet, stearatet og karbonatet, mens egnede magnesiumforbindelser er oksydet, hydroksydet, aluminatet, karbonatet, silikatet, kloridet, citratet, fosfatet, lactatet, stearatet og sulfatet. Endelig er egnede' vismutforbindelser oksydet, aluminatet, subnitratet, karbonatet, oksykloridet og tartratet.
De metalliske forbindelsene kan inngis i en hvilken
som helst hensiktsmessig form, enten fast eller (der det er mulig) flytende, men anvendes vanligvis lettest i form av fine partikler eller i pulverform, siktet for å fjerne eventuelt overstort materiale, og når det er passende i form av agglomerert (hvis onskelig etter blanding med de cholesterolsenkende forbindelser)
og fylles på kapsler eller presses til tabletter.
Det er imidlertid vesentlig, så fremt de bnskede resultater skal oppnås, at forholdet mellom de ifblge oppfinnelsen anvendte metalliske forbindelser er fra 3» 2 til 90 ekvivalenter metall pr. mol av den eller de blodcholesterolsenkende forbindelser med den .generelle formel I. Således er mengden av kalsium eller annet metall stbrre enn den stokiometriske mengde ■..med hvilken kalium eller et annet metall forenes med den eller de blodcholesterolsenkende forbindelser I, så fremt sistnevnte er
i fri syreforra, til dannelse av det tilsvarende kalsium eller
annet metallsalt av denne eller de legemiddelaktive forbindelser. Anvendelsen av slike kalsium- eller andre metallsalter av den
eller de blodcholesterolsenkende forbindelser faller innenfor oppfinnelsens ramme, men kun så lenge det er tilstrekkelig ytter-'ligere kalsium-eller annen metallforbindelse tilstede til å
bringe forholdet opp på minst 3>2 ekvivalenter pr. mol; anvendelsen av kalsium- eller annet metallsalt alene uten en sådan overskuddsdannende tilsetning gjor det ikke mulig å oppnå de bnskede forbedrede resultater.
Den ovre grense på ca. 90 ekvivalenter metall pr.
mol er en rent praktisk grense. I virkeligheten bestemmes denne ovre grense av den daglige dosis metall som kan inngis pasienten uten å fremkalle alvorlige bivirkninger. Denne daglige maksimale dose varierer fra metall til metall. Veiledende antas en daglig dose på 5 g kalsium, 10 g aluminium,' 5 g magnesium eller 10 g vismut for å være den ovre grense som kan inngis. For andre metaller varierer denne ovre grense innenfor samme intervall fra
5 til 10 g pr. dag.
I virkeligheten er ikke bare et lite overskudd av metall, men et forholdsvis stort overskudd nbdvendig, hvis man vil se ,på optimale resultater. Som det skal påvises nedenfor har blandingen av den eller de blodcholesterolsenkende forbindelser med den generelle formel I og metallforbindelsene en synergistisk virkning på senkingen av cholesterolverdier i humant plasma,. som er anvendelig over hele mengdeintervallet på fra 3>2 til 90 ekvivalenter pr. mol, men for å oppnå de stbrste fordeler på grunnlag av oppfinnelsen foretrekkes det å anvende blandinger i et forhold på fra 4 til 40 ekvivalenter pr. mol og aller helst på
fra 4 til 20 ekvivalenter pr. mol. Aller mest foretrukket er et forhold på fra 4 til 14 ekvivalenter pr. mol.
Med hensyn til de særlig foretrukne preparater hvori forbindelsen med den generelle formel I er "Clofibrat" og metallet er kalsium, betyr dette at synergistiske virkninger iakttas over et vekt forhold "Clofibrat" : kalsium i intervallet fra 1 : 7>5
til 4 !• De foretrukne"vektforhold "Clofibrat" : kalsium er
intervallet fra 1 : 3 til 3 : ■!> og de særlig foretrukne forhold er intervallet fra 1 : 1,6 til 3« 1. Det mest foretrukne forhold under anvendelse av kalsium er ca..2 ■': "1.
Som det vil være innlysende kan det til spesielle
formål settes aromastoffer (slik som appelsinolje) og syntetiske søtningsstoffer (slik som såccharin og saccharinnatrium) til det eller de individuelle legemidler og/eller metalliske forbindelser,
på samme måte som det kan tilsettes spiselige farvestoffer og/
eller bærere og/eller fekale blbtgjbringsmidler og/eller overflateaktive stoffer.
Til visse formål kan det være nyttig å tilsette
visse andre legemidler for å forsterke kombinasjonens hypocholesterolemiske virkning. Lipolytiske forbindelser slik som poly-umettet fosfatidylcholin"som fås fra soya er særlig velegnete i dette henseende.
En særlig fremragende hypocholesterolemisk virkning oppnås så fremt det foruten et metallisk salt og forbindelser med formel I anvendes en anionbytteharpiks i de her omhandlede preparater. Fortrinnsvis er den ..totale mengde anionbytteharpiks som anvendes "i preparatene fra 50 til 8000 g pr. mol og mest foretrukket fra 150 til 3000 g pr. mol av forbindelsen med formel I.
En'hvilken som helst type basisk ikke-toksisk' anionbytteharpiks kan anvendes i de omhandlede preparater. Harpiksen kan f.eks. være en vann-uopplbselig syntetisk polymer eller et polysaccharid, som er substituert med aminogrupper (som kan være kvatærniserte). Produktene kan være kryssbundet eller ikke-kryssbundet.
En særlig foretrukket harpikstype er co-dialkylamino-alkyl-, cu-aminoalkyl-, to-guanidinoalkyl- og (a-(para-amiriofenyl )-alkyleterne av polysaccharider (som kan være kryssbundet eller ikke kryssbundet) og derivater derav, samt de av slike etere med syrer dannede ikke-toksiske salter. De foretrukne polysaccharid-baser av disse harpikser er dextran kryssbundet med epiklorhydrin eller cellulose, og de foretrukne etere er slike der alkylgruppen eller hver av alkylgruppene inneholder fra 1 til 4 karbonatomer.
De foretrukne dextraner er anhydro-glucosepolymerene som fremstilles ved innvirkning av forskjellige stammer av Leuconostoc på vandige oppløsninger av sactharose samt de vann-uoppløselige kryssbundede dextraner som fremstilles ved innvirkning av bifunksjonelle forbindelser på vann-opplbselige dextraner (slik som de harpikser som er beskrevet...i US-patent nr. 3*042.667) • Kryssbundede vann-uopplbselige celluloser fremstilles ved hjelp
av samme metoder. Det er bnskelig at aminoalkylgruppene i harpiksene er 2-dietylaminoetyl-, aminoetyl-, guanidinoetyl- og p-aminobenzylgrupper. Slike forhindelser er f.eks. beskrevet i US-patent nr. 3'277'025*De foretrukne salter av disse forbindelser er hydrokloridené.
En annen foretrukken type .basisk ikke-toksisk anionbytteharpiks, som kan anvendes i de omhandlede preparater er de vann-uopplbselige hbymolekylære reaksjonsprodukter som oppnås ved omsetning av en polyalkylenpolyamin med epiklorhydrin og/eller glycerol-l,3-diklorhydrin og/eller en alifatisk bis-epoksyforbindelse (slik som 1,2:3,4-b.is-epoksybutan, bis-epoksypropyleter eller en bis-epoksypropyleter av en QJ u>-alkylenglycol).
De foretrukne polyalkylenpolyaminer til anvendelse ved reaksjonen
ér polyetylenpolyaminene slik som trietylentetramin, tetraetylenpentamin og pentaetylenhexamin, hvilke forbindelser inneholder minst like så mange sekundære aminogrupper som primære amino-.grupper i molekylet. Onskelig er i reaksjonsproduktene en del
av aminogruppene kvarterniserte og danner kloridsalter; dette gjbres hensiktsmessig ved å bringe copolymeren til pH 4- m©d HC1
med derpå folgende torking.
En tredje foretrukken gruppe basisk ikke-toksiske anionbytteharpikser som kan anvendes i de beskrevne preparater,
er harpikser som dannes ved polymerisering av en etylenisk umettet monomer inneholdende minst en aminogruppe, der aminogruppene i harpiksen er kvarterniserte. Slike harpikser kan fremstilles enten ved polymerisering av en pre-kvarternisert monomer eller ved forst å polymerisere en ikke-kvarternisert monomer og deretter kvarternisere det resulterende produkt. Den etylenisk-umettede monomer er hensiktsmessig en forbindelse med den generelle
formel:
der R angir et hydrogenatom eller en metyl-, f enyl-,. karboksy-,
karboksymetyl- eller karboksyetylgruppe,
R"^" betegner et hydrogenatom der en metylgruppe eller en gruppe med- formelen -rCHgCOOX der X angir et hydrogenatom eller én alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, og
Z angir en pyridinium - eller karboksylestergruppe som ikke er alifatisk umettet, og som inneholder en kvartær ammoniumgruppe, f.eks. en karboksyalkylgruppe med en endestillet kvartær alkyl-ammoniumgruppe.
Foretrukne -•■.monomere er vinylpyridin, CC-metylvinyl-pyridim. og acryl-, metacryl-, croton-, kanelsyre- og cf-metyl-kanelsyreesterne av to-dialkylaminoalkanolene der hver av N-alkyl,-gruppene hbyst inneholder fire karbonatorne r. Kvartærniseringen av aminogruppene for eller etter polymerisering kan foretas ved omsetning med et 'alkylhalogen, et dialkylsulfat eller et trialkylfosfat. For å sikre passende avstand mellom.de-kvartær-. nære grupper inneholder denne tredje gruppe av anionbytteharpiksen hensiktsmessig en eller flere etylenisk-umettede monomerer.som .er uten aminogruppe-r, hvilket, vil si at de hensiktsmessig er copoly-merer mellom en aminobærende monomer og en monomer som ikke inneholder aminogrupper. Avhengig av arten av den eller de anvendte ikke aminoholdige comonomerer kan disse harpikser ha en i det
vesentlige lineær struktur eller de kan være kryssbundet. Når
det skal fremstilles en lineær copolymer bor denne copolymeri-serende monomer'være en monoetylenisk monomer uten grupper som kan samvirke med den basiske virkning av de kvartærnære aminogrupper i den endelige polymer, dvs. uten ioniserbare og hydro-fobe grupper. Eksempler på egnede ikke-aminoholdige monomerer til anvendelse i denne gruppe harpikser er alkylmetacrylater, der alkylgruppen inneholder 1 til 4 karbonatomer (slik som metyl-metacrylat), monocykliske aromatiske karbonhydrider og halogen-karbonhydrider inneholdende en•vinylidengruppe slik som styren, Ohmetylstyren..og -klor.styren, .vinylalkanoater. med l.til..4 kar-., banatomer i alkanoatgruppen .(slik som. vinylacetat) og etyleniskr- ... umettede nitriler (slik. som acrylnitril og metacrylnitril).. Slike ikke-aminoholdige. monomerer anvendes.fortrinnsvis i en mengde .
som ikke overstiger..50.% av. vekten av den aminoholdige monomer.
Alternativt eller videre kan. harpiksen være - fremstilt ved polymerisering av..den aminoholdige monoetylenisk umettede monomer med hbyst PO %, beregnet på den totale vekt av alle co- monomerene, av.en monomer uten..ioniserbare.. grupper- og. som inneholder, minst to .etylenisk. umett ede . grupper... Eksempler. på. slike monomere. er...metylen-.bis-acr<y>lamid og -bis-metacrylamid, alkylen-.. glycpl-.bis-acrylater.-og alkylen^bis-metacrylater (slik som. etylen-bis-.(metacrylat)),' de . divinyl-monocykliske- aromatiske karbonhydrider .(slik. som.divinylbenzen.).,. tris.(alkenyl.)aminene (slik... som triallylamin) og .polyalkenylerte-polyoler eller sukkerarter (slik-som-triallylpentaerytritol og polyallylsaccharose).- Uan-
sett om..det. anvendes-denne eller, andre.-typer. comonomer, .utfores polymeriseringen-hensiktsmessig-i et-vandig eller.-alkoholisk.
medium.i nærvær av. en katalysator (slik som et-permonosulfat,
en perbenzosyre - eller en. azof orbindelse - slik. som..azobis (.iso-butyronitril) som. virker-som..en..kilde-for..frie radikaler..... En. fjerde.-foretrukken type. basisk ikke-toksisk anionbytteharpiks-til..anvendelse- .i . de .omhandlede . preparater er . en..med.-basiske grupper, substituert, styrenpolymer... En..slik har-.... piks .kan fremstilles. ved - copolymerisering av styren...med . en mindre • mengde...(.fortrinnsvis, hbyst.-5-vektprosent ). divinylbenzen.. Den resulterende copolymer.-klormetyleres .deretter og.det. resulterende . produkt, .behandles med-en tertiær .amin.,....fortrinnsvis, en trialkyl-amin inneholdende-hbyst 10 karbonatomer,.for. innfbring. av.kvartærnære . ammoniumgrupper... -Graden, .av klormetylering-og således, mengden av kvatærnære grupper kan .varieres.. innenfor ganske, .brede . grenser.
-..Blant...de. ovenfor-.angitte, harpikser har det vist seg at -det. oppnås - spesielt gode resultater, med dietylaminoetyl-cellulpsene.bg -dextranene, spesielt, .med - produktet "Secholex"
(-"PDXrrklorid") eller. poly-[ 2- (dietylamino) etyl]-polyglycerylen-dextran, hydroklorid, cholestyramin (som er et tverrbundet styrenpolymer inneholdende tertiære aminogrupper) og colestipol (som er et polyetylenpolyamin - epikldrhydrin-kondensasjonspro-
dukt) er også meget effektive.
Behandlingen på grunnlag av den foreliggende oppfinnelse kan utfores på konvensjonell måte i den forstand at de. daglige doser av det eller de cholesterolsenkende legemidler med den generelle formel I og den metalliske forbindelse som inngis enten separat eller sammen med hverandre, i overensstemmelse med oppfinnelsen bor være mer eller mindre de samme.respektive mengder som de- hvori de hver for seg er blitt inngitt i henhold til
konvensjonell terapeutisk, praksis.
Når f.eks. den blodcholesterolsenkende forbindelse med den generelle formel I som anvendes er etyl-paraklor-fenoksy-isobutyrat ("clofibrat") er den normale konvensjonelle dose 1,5 - 2>5g pr. dag og denne"dose kan ikke bkes utover en ovre grense på 2,5 g pr. dag uten at det foreligger en risiko for gastro-intestinale bivirkninger. Tilsvarende er den normale konvensjonelle dose kalsium for oppnåelse av en terapeutisk reaksjon 0,8 - 2,0 g pr. dag og inntagelse over den ovre grense på 2,0
g pr. dag forer til en bket risiko for avsetning av kalsium i organer slik som nyrer og dette forer til en bket risiko for ■ ubehagelige bivirkninger slik som konstipasjon. Når det også anvendes en anionbytteharpiks er den normale konvensjonelle dose av en slik harpiks 3 - 4-0 gPr« dag.
Ved utbvelse av oppfinnelsen i praksis er det bnskelig å holde seg til de samme ovre grenser for å unngå de samme risiki, men mens disse risiki hindrer oppnåelsen av en bedre reaksjon ved hver individuelle behandling ved kun å oke den respektive dose, muliggjbr anvendelsen av en kombinasjon av etyl-p-klorfenoksyisobutyrat og et kalsiumsalt i forbindelse med hverandre at man kan oppnå et lavere blodcholesterolnivå som folge av den utviste synergisme og dermed en bket terapeutisk virkning uten en bkning av bivirkningene. Da videre kalsiumsalter er meget billige i forhold til etyl-p-klorfenoksyisobutyrat, kan man på billigere måte oppnå det samme virkningsnivå med en blanding av kalsium
og et etyl-p-klorfenoksyisobutyrat enn med sistnevnte alene, samtidig, som at man med blandingen kan oppnå en stbrre og langt hurtigere virkning enn med kalsium alene.
Til ytterligere påvisning av de bemerkelsesverdige terapeutiske resultater som kan oppnås ifblge oppfinnelsen, vil resultatene av viss kliniske forsbk bli gjengitt nedenfor. Det skal på dette sted bemerkes at et visst antall av de undersbkte pasienter, men bare en meget liten prosentandel, syntes å være resistente overfor den blodcholesterolsenkende virkning av et eller flere av de anvendte blodcholesterolsenkende midler (noe som er en alminnelig klinisk erfaring innenfor blodcholesterolsenkende midler), og ved slike pasienter kunne det naturligvis ikke iakttas noen signifikant virkning. For å bevare nbyaktig- heten er de med slike pasienter oppnådde resultater derfor ikke gjengitt i de nedenfor angitte kliniske forsøksresultater.
KLINISKE' FORSOKSRESULTATER
Prosedyre
Pasienter ble anmodet om å.fortsette på den normale diett, og blod ble samlet etter fasting over natt. Etter 4 uker uten behandling ble de inngitt clofibrat ("Atromid-S" 0,5 g tre ganger daglig), kalsiumkarbonat (0,65 g tre ganger daglig) eller en kombinasjon av begge. Etter hver fire ukers behandling fore-
kom en periode på 4 uker uten behandling for neste behandling
.ble påbegynt. Serum-cholesterol ble bestemt ved hjelp av en auto-analysator og triglycerider ved hjelp av metoden ifblge T.horp og Stone.
Resultater
Det vil sees at det ved behandling med clofibrat ble oppnådd en gjennomsnittlig reduksjon på 11 % i serum-chole-sterolet (tabell I). En pasient utviste.ingen reaksjon. Med kalsiumkarbonat ble det kun iakttatt en reduksjon på 4 Ved anvendelse av clofibrat og kalsiumkarbonat i kombinasjon ble det iakttatt en reduksjon på 23 % > Den gjennomsnittlige reduk-
sjon var således mer enn 50 % stbrre enn summen av de individuelle virkninger på de samme pasienter.
Clofibrat bevirket en gjennomsnittlig forminskelse
i serum-triglycerider på 35 % ved inngivelse alene. Kalsiumkarbonat hadde ingen innvirkning på serum-triglycerider hverken alene eller i kombinasjon (tabell II).
Virkning av clofibrat og metalliske ibirer- på serum cholesterol i pasienter.
Prosedyre
Det ble valgt ut pasienter med en serum cholesterol på mer enn 235 mg/100 ml. Etter 3 baselin-bestemmelser ble de tilfeldig underkastet folgende behandlinger:
a) . Clofibrat ("Atromid-S") 1,5 g/dag
b) Clofibrat i;5 g/dag +<*>kalsiumkarbonat 2 g/dag
c) Clofibrat 1,5 g/dag + aluminiumhydroksyd 2,4 g/dag
d) Clofibrat 1,5 g/dag + magnesiumhydroksyd 2,4 g/dag
e) Clofibrat 1,5 g/dag + magnesiumhydroksyd 2,4 g/dag +
aluminiumhydroksyd 2;4 g/dag
f) Kalsiumkarbonat 2 g/dag-
g) Magnesiumhydroksyd 2,4 g/dag
h) Aluminiumhydroksyd 2,4 g/dag
i) Clofibrat 1,5 g/dag +'vismuthydroksyd 2,0 g/dag.
Behandlinger foregikk i hvert tilfelle i 4 uker
fulgt av 4 ukers placebo for det ble fortsatt med en annen behandling. Oppdelte doser ble inngitt 3 ganger daglig. Serum-cholesterol ble analysert ved.hjelp av autoanalysatoren under anvendelse av Zak-reaksjonen.
Resultater
En sammenligning av de oppnådde verdier er angitt
i tabell III.
Kommentarer
Det vil sees at en kombinasjon av forbindelser inneholdende de metalliske ioner kalsium, aluminium og magnesium,
med clofibrat ga en stbrre senkning i serum cholesterol enn summen av de senkninger som ble oppnådd ved inngivelse av hver forbindelse separat.
En langt stbrre senkning i serum cholesterol ble iakttatt hos en pasient som ble behandlet med vismut og clofibrat enn med clofibrat alene.
Virkning av clofibrat og kalsium i forskjellige forhold.
Et antall pasienter med begynnelses-serum cholesterol-verdier på 250-300 mg/100 ml ble behandlet i en måned med preparater inneholdende forskjellige mengdeforhold av clofibrat og kalsium. De anvendte preparater er anfbrt i tabell IV nedenfor. Mellom to behandlinger ble pasientene i.en måned inngitt placebo.
Resultater
Resultatene av behandlingene uttrykt som senkningen
i serum cholesterol-verdi etter behandlingen er gjengitt i tabell IV nedenfor..
Det kan sees at. det var liten eller ingen forsterk-ning av virkningen av clofibrat ved hjelp av kalsium, når forholdet mellom kalsium og clofibrat er mindre enn 3>2 ekvivalenter pr. mol. Ved et forhold på 3>2 ekvivalenter pr. mol var det en signifikant stbrre senkning I serum cholesterol enn oppnådd med clofibrat ovenfor. ■ Når forholdet mellom kalsium og clofibrat vokste, ble den ved behandlingen oppnådde senkning i serum cholesterol ennu mere utpreget. Ved 4>2 ekvivalenter pr. mol kan det iakttas en signifikant stbrre senkning av serum cholesterol-verdien.
Konklusjoner
Den terskelverdi hvor virkningen av kalsium blir synlig ligger omkring 3>2 ekvivalenter pr. mol, mens et optimalt forhold mellom kalsium og clofibrat synes å ligge omkring 4 ekvivalenter pr. mol. Over denne verdi er det en mindre forbedring 'av den hypocholesterolemiske virkning og hbyere forhold kan av denne grunn ikke i særlig .grad anbefales ettersom det kan være,
en bket forekomst av nyresten ved meget hbye kalsiumméngder.
Virkning av en kombinasjon av "PDX-klorid", clofibrat og metalliske salter.
-Tolv pasienter med hypercholesterolemia ble be-
handlet med placebo i tre måneder og deretter med en kombinasjon av "PDX-klorid" (15 g/dag) og clofibrat (1,5 g/dag) i ytter-ligére tre månéder. Tilsetningen av metalliske salter til behandlingen ' ble foretatt hos 8 av de 12 pasienter som angitt i tabell V, mens de resterende 4 ikke fikk ytterligere behandling. Serum cholesterol-vUrderinger ble foretatt på pasientene hver måned.
Resultater
Som vist i tabell V ga tilsetningen av magnesium-, kalsium- og aluminiumsalter en ytterligere signifikant senkning i serum cholesterol, mens pasienter uten dette tilskudd ikke viste forandringer.
I ovenstående tabell er folgende forkortelser -be-nyttet:
PL = placebo
S = "Secholex" (15 g/dag)
Mg = magnesiumhydroksyd (2,4.g/dag)
Ca = kalsiumkarbonat (1,0 g/dag)
Al = aluminiumhydroksyd (2,4 g/dag)
Mg/Al = kombinasjon av magnesium- og aluminiumhydroksyder
(2,4 + 2,4 g/dag)
A = clofibrat (1,5 g/dag)
S.Ch. ,= serum cholesterol-verdi (mg/100 ml) for hver behandling.
De folgende eksempler belyser de her beskrevne preparater nærmere.
Eksempel 1. Blanding av pulver og væske.
De fint pulveriserte bestanddeler ble grundig blandet og blé deretter fylt på hårde gelatinkapsler til oral bruk, idet hver kapsél inneholdt 500 mg. Kapslene ble inntatt . tre ganger daglig med måltider.
I ovenstående eksempel kan para-klorfenoksyisosmbrsyre-esteren erstattes med en ekvivalent mengde fenoksyisosmbrsyre, 2-metyl-, 3-metyl- eller 4-metyl-fenoksyisosmbrsyre, 3-klorfenoksyisosmbrsyre, 4-Dromf'enoksyisosmbrsyre eller 3-metyl-4-klorfenoksyisosmbrsyre eller en ester derav.
Eksempel 2. Blanding av et pulver og en mikroinnkapslet væske.
Da etylesteren har en ubehagelig smak, blandes den hensiktsmessig med de bvrige komponenter i form av mikrokapsler. Etylesteren mikroinnkapsles,til dannelse av en porestorrelse på ca. 150 my og blandes deretter med<d>e"bvrige bestanddeler.
I "dette eksempel kan etyl-para-klorfenoksyisobutyratet erstattes av den samme vektmengde N-propyl-parafklorfenoksyisobutyrat.
Eksempel 3» Blanding av pulvere.
Natriumsaltet av para-klorfenoksy-
Natriumsaltet og kalsiumkloridet ble. blandet grundig, granulert til 3 tabletter'(500 mg) til oralt bruk og ble svelget tre ganger daglig med måltider....
I ovenfor stående eksempel kan natriumsaltet av para-klorfenoksyisosmbrsyre erstattes med en ekvivalent mengde av dennes- kalium-, kalsium- eller aluminiumsalt.
Eksempel 4»01jesuspensjon.
.De ovenfor nevnte bestanddeler blandes sammen til oral bruk. Oljebasen består av like store deler soyabbnneolje og renset linfrbolje gelert med 1 vektprosent aluminiummono-stearat. En teskje inngis tre ganger daglig med måltider.
Eksempel 5» Blanding med en tredje komponent som forsterker aktiviteten.
Soyabbnneoljen blandes'"medr'glyceridblandingen og. deretter opplbses polyumettet fosfatidylcholin under omrbring og hvis nbdvendig med oppvarming i et vannbad ved /\. 0-^ 0°G,-beskyttet ved hjelp av en inert gass, fortrinnsvis også under
utelukkelse av lys. cf-tocof erolactatet og etylesteren ble deretter tilsatt og kalsiumkarbonatet ble innarbeidet til dannelse
av en oljesuspensjon. Det hele ble deretter fylt på hårde gelatinkapsler, hver inneholdende ^ 00 mg. 3 kapsler ble inngitt tre ganger daglig med måltider.
I ovenfor stående eksempel kan etyl-para-klorfenoksyisobutyratet erstattes med en like så stor vektmengde. 4-metoksyfenoksyisosmbrsyre, 2:4 diklorfenoksyisosmbrsyre eller 2:4:5-briklorfenoksyisosmbrsyre.
Eksempel 6. En emulsjon.
Rbrsukker, natriumbenzoat, pyridoxin og kondensatet ble opplost i vann og omrbrt i en blanding av ester, lecitin, tocoferoler og gallat. Kalsiumkarbonatet ble deretter tilsatt og den resulterende emulsjon/suspensjon ble homogenisert ved foring.gjennom en konvensjonell homogenisator. Det ble herved oppnådd en emulsjon som er egnet til oral inngivelse for terapeutiske formål. Ca. 2 teskjeer (10 ml) inngis 3 eller 4 ganger daglig.
I ovenfor stående eksempel kan etyl-para-klorfenoksyisobutyratet erstattes av en like så stor vektmengde av natrium- eller kaliumsalter av 3,4-dimetylfenoksyisosmbrsyre, 4-metoksyfenoksyisosmbrsyre eller 4-t-butylfenoksyisosmbrsyre.
Eksempel 7» Kapsler.
Disse bestanddeler blandes grundig og omgjbres til 1 grams kapsler som inngis 3 eller 4 ganger daglig.
Eksempel 8. Kapsler.
Disse bestanddeler blandes grundig og omgjbres til 0,75 grams kapsler, hvorav 2 inngis 4 ganger daglig.
Eksempel 9« Kapsler.
Disse bestanddeler blandes grundig, og omgjbres til 8 kapsler hvorav 2 administreres 4 ganger daglig.
Eksempel 10. Blanding av pulver og væske.
De fint pulveriserte bestanddeler blandes grundig og fylles deretter på hårde gelatinkapsler til oral bruk, hver inneholdende 500 mg. Kapslene ble inngitt 3 ganger daglig med måltider.
I ovenfor stående eksempel kan para-klorfenoksy-isosmbrsyresaltet erstattes av en ekvivalent mengde fenoksyisosmbrsyre, 2-metyl-, 3-me'fcyl- eller 4-metylfenoksyisosmbrsyrer, 3- klorfenoksyisosmbrsyre, 4-bromfenoksyisosmbrsyre eller 3_metyl-4- klorfenoksyisosmbrsyre eller et salt derav.
Eksempel 11. Blanding av pulver og mikroinnkapslet væske.
Da etylesteren har en ubehagelig smak, blandes den hensiktsmessig med de bvrige komponenter i form av mikrokapsler. Etylesteren mikroinnkapsles til dannelse av en porestbrrelse på ca. 150 my og blandes deretter med de bvrige bestanddeler.
I dette eksempel kan etyl-para-klorfenoksyisobutyratet erstattes av en like stor vektmengde n-propyl-para-klorfenoksyisobutyrat.
Eksempel 12. Blanding av pulvere.
Magnesiumsaltet og kalsiumkloridet blandes godt, granuleres til 3 tabletter (500 mg) til oral bruk, og tablettene inntas 3 ganger daglig med måltider.
I ovenstående eksempel kan magnesiumsaltet av para-klorf enoksyisbsmbrsyren erstattes av en like stor mengde av kalium-, kalsium- eller aluminiumsaltet.
Eksempel 13»01jesuspensjon.
De ovenfor angitte bestanddeler blandes til.oral bruk. Oljebasen består av like store deler soyabbnneolje og renset linfrbolje gelert med 1 vektprosent aluminium-monostearat. En teskje inngis 3 ganger daglig med måltider.
Eksempel 14• Blanding med en tredje komponent som forsterker aktiviteten.
Soyabonneoljen blandes med glyceridblandingen og deretter opplbses poly-umettet fosfatidylcholin under omrbring og om nbdvendig med oppvarming i et vannbad ved 40-50°C, be-skyttet ved hjelp av en inert gass, fortrinnsvis også under
utelukkelse av lys. Deretter tilsettes -tocoferolactatet og etylesteren, og magnesiumhydroksydet innarbeides deri for å.danne en oljesuspensjon. Det hele fylles deretter på hårde gelatinkapsler som hver- inneholder 500 mg. 3 kapsler inngis 3 ganger daglig med måltider.
I ovenfor stående eksempel kan etyl-para-klorfenoksyisobutyratet erstattes med en ekvivalent vektmengde av 4-metoksyfenoksyisosmbrsyre, 2,4-diklorfenoksyisosmbrsyre eller
'2,4>5-triklorfenoksyisosmbrsyre.
Eksempel 15»En emulsjon.
Rbrsukker, natriumbenzoat, pyridoxin og kondensat opplbses i vann og omrbres i en blanding av ester, lecitin, tocoferoler og gallat. Aluminiumhydroksydet tilsettes deretter og den resulterende emulsjon/suspensjon homogeniseres ved gjennom-føring gjennom en konvensjonell homogenisator. Derved oppnås det en emulsjon som er egnet til oral inngivelse"for terapeutiske formål. Ca. 2 teskjeer (10 ml) inngis 3 eller 4 ganger daglig.
I det ovenfor angitte eksempel kan etyl-para-klorfenoksyisobutyratet erstattes av en like stor vektmengde natrium- eller kaliumsalt av 3,4-dimetylfenoksyisosmbrsyre, 4-metoksyf enoksyisosmbrsyre eller 4-t-bu'tylf enoksyisosmbrsyre.
Eksempel 16. Kapsler.
Disse bestanddeler blandes grundig og omgjbres
til 1 grams kapsler som inngis 3 eller 4 ganger daglig.
Eksempel 17» Blanding av anionbytteharpiks, clofibrat-
derivat og metallisk salt som et pulver.
De fint pulveriserte bestanddeler blandes grundig. Til oral bruk blandes pulveret godt med vann og en passende daglig dose av pulveret på 20 g, deles, i 3 doser til måltidene.
I ovenfor angitte eksempel kan kalsiumsaltet av para-klor-fenoksyisosmbrsyre erstattes med tilsvarende magnesium-, aluminium- eller vismutsalt. Kalsiumkarbonatet kan erstattes med magnesiumkarbonat, aluminiumhydroksyd eller vismutoksyd. PDX-klorid kan erstattes med colestipol eller cholestyramin.
Eksempel 18. Blanding av anionbytteharpiks, clofibratderivat
og metallisk salt i tabletter eller kapsler.
Ovenfor angitte bestanddeler blandes grundig og fylles på blote gelatinkapsler.
Til dannelse av tabletter er alternativt folgende ekstra bestanddeler tilsatt:
og blandingen omgjbres til tabletter. 3 tabletter (500 mg)
svelges 4 ganger daglig med måltider.
I det ovenfor angitte eksempel kan kalsiumkarbonatet . erstattes med aluminiumhydroksyd, magnesiumhydroksyd med kalsiumklorid eller vismutkarbonat. Aiuminiumsaltet av para-klorfenoksyisosmbrsyre kan erstattes med den frie syre eller med dens etyl-
ester, kalium- eller natriumsalt. PDX-klorid kan erstattes med colestipol eller cholestyramin.
Claims (1)
1. Fremgangsmåte til fremstilling av et farmasoytisk preparat til anvendelse ved behandling per os av hypercholeste-rolemikarakterisert vedat man blander:
a) en eller flere hypocholesterolemiske forbindelser med'den generelle formel:
der R 1 og R 2 som kan være like eller forskjellige hver angir et hydrogenatom eller en substituert■eller usubstituert alkyl-, alkoksy- eller fenoksygruppe, R^ betegner en substituert eller usubstituert fenylgruppe og X betegner hydrogen (2 H) eller oksygen, eller foreterbare ikke-toksiske funksjonelle derivater derav, og b) en eller flere foreterbare ikke-toksiske metalliske forbindelser som er opplbselige i humane mave-tarmkanalsafter til dannelse av metallsalter eller -ioner, som er i stand til å reagere med gallesyrer til dannelse av uoppløselige eller dårlig opploselige metallsalter av disse gallesyrer, idet den totale mengde ikke-toksisk metall er fra 3>2 til 90 ekvivalenter pr. mol syre eller alkohol I og/eller derivater derav, enten alene eller i kombinasjon med en farmasoytisk bærer. 2... Fremgangsmåte ifblge krav 1,karakterisert vedat den hypocholesterolemiske forbindelse i fri syreform tilsvarer den generelle formel:
der R^" betegner en mono-, di- eller trisubstituert fenylgruppe med en, to eller tre identiske eller forskjellige substituenter, som kan være halogenatomer og alkyl-, alkoksy- eller hydroksy-
S 6 grupper, og hvor R-^ og R som kan være like eller forskjellige,
betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe, eller et foreterbart ikke-toksisk funksjonelt derivat av syren. 3« Fremgangsmåte ifblge krav 2,karakterisert vedat den blodcholesterolsenkende forbindelse."med den generelle formel II eller et derivat derav er en slik der den .aromatiske gruppe R^" er en monosubstituert fenylgruppe. 4* Fremgangsmåte ifblge krav 3>karakter i-, sert v e d . at den blodcholesterolsenkende forbindelse med den generelle formel II eller et derivat derav, er en slik der den aromatiske gruppe R^" betegner p-klorfenyl-, p-etoksyfenyl- eller o-klorfenylgruppene. 5»Fremgangsmåte ifblge kravene 1 - 4>karakterisert vedat den blodcholesterolsenkende forbindelse med den generelle formel I eller derivater derav er 5 6
en slik der "R? og R begge angir metylgrupper. 6.. Fremgangsmåte ifblge kravene 1-6, karak-te ri sert ved at den blodcholesterolsenkende forbindelse med den generelle formel I angir en metyl-, etyl-,
propyl- eller butylester, eller et natrium-, kalium-, kalsium-,
magnesium-, aluminium-, sink-, vismut- eller jernsalt. 7» Fremgangsmåte ..ifblge kravene 1-6,karakterisert vedat den ikke-toksiske metallforbindelse er eller omfatter kalsium-, aluminium-, magnesium- eller vismut forbindelser. 8. Fremgangsmåte ifblge krav 7>karakterisertv e/d at det ikke-toksiske metall er eller inklu-derer kalsium.. 9. Fremgangsmåte ifblge kravene 1-8,karakterisert vedat den totale mengde ikke-toksisk metall er fra 4 til 40 ekvivalenter pr. mol forbindelse ifblge den generelle formel I eller derivat derav. 10. Fremgangsmåte ifblge krav 9>karakterisert vedat den totale mengde ikke-toksisk metall er fra 4 til 20 ekvivalenter pr. mol forbindelse med den generelle formel I eller derivat derav. .11. Fremgangsmåte ifblge krav 10,karakterisertv e"d at den totale mengde ikke-toksisk metall er fra 4 til 15 ekvivalenter pr. mol forbindelse med den generelle formel I eller derivat derav. 12. Fremgangsmåte ifblge kravene 1-11, k a r avk-terisert ved at forbindelsen også omfatter aromastoffer og/eller syntetiske søtningsstoffer og/eller spiselige farvestoffer og/eller bærere og/eller fekale blbtgjbringsmidler og/eller overflateaktive stoffer. 13* Fremgangsmåte ifblge kravene 1-12,karakterisert vedat forbindelsen også omfatter en lipolytisk forbindelse. 14»Fremgangsmåte ifblge krav 13,karakterisert vedat den lipolytiske forbindelse er poly-umettet fosfatidylcholin. 15» . Fremgangsmåte ifblge kravene 1-4»karakterisert vedat forbindelsen også omfatter et
eller flere foreterbare ikke-toksiske basiske anionbytteharpikser fra 50 til 8000 g harpiks pr. mol-forbindelse med den generelle formel I.
l6. Fremgangsmåte ifblge krav 15,karakterisert vedat det er fra 150 til 3000 g harpiks pr. mol-forbindelse med den generelle formel I. 17*Fremgangsmåte ifblge krav 15 og 16,karakterisert vedat den basiske ikke-toksiske anionbytteharpiks er en kryssbundet eller ikke-kryssbundet vann- uopploselig syntetisk polymer eller et polysaccharid substituert med aminogrupper (som kan være kvartærniserte). 18. Fremgangsmåte ifblge kravene 15'- 17»'karak-teris e r't' ved at harpikstypen er u)-dialkylamino-alkyl-, u)-aminoalkyl-, lu-guanidinoalkyl- eller u>-(para-amino-fenyl)alkyletere av et polysaccharid (som kan være kryssbundet eller ikke-kryssbundet) eller et derivat derav, eller et ikke-toksisk salt dannet av'slike etere med syrer. 19. Fremgangsmåte ifblge krav 18,karakterisert vedat polysaccharidbasen av denne harpiks er dextran som er kryssbundet med epiklorhydrin eller cellulose. 20. Fremgangsmåte ifblge kravene 18 eller 19>karakterisert vedat eteren er en slik der alkylgruppen eller hver alkylgruppe inneholder fra 1 til 4 karbonatomer. 21. Fremgangsmåte ifblge kravene 19 eller 20,karakterisert vedat basen er en anhydro-glucosepolymer fremstilt ved innvirkning av forskjellige stammer av Leuconostoc på vandige opplbsninger av saccharose eller vann-uopplbselige kryssbundede dextraner, som fremstilles ved innvirkning av bifunksjonelle forbindelser på vann-opplbselige dextraner. 22.. Fremgangsmåte ifblge kravene 18-21,karakterisert vedat aminoalkylgruppene i harpiksene er 2-dietylaminoetyl-, aminoetyl-, guanidinoetyl- og/eller p-aminobenzylgrupper. 23. Fremgangsmåte ifblge kravene 18-22,karakterisert vedat det anvendte etersalt er et hydroklorid. 24. Fremgangsmåte ifblge kravene 15-17*karakterisert vedat den anvendte basiske ikke-toksiske anionbytteharpiks er en vann-uopplbselig hbymolekylær reaksjons-produkt som fås ved en omsetning av en polyalkylenpolyamin med epiklorhydrin og/eller glycerol-l,3-diklorhydrin. 25. Fremgangsmåte ifblge kravene 15-17*karakterisert vedat den anvendte basiske ikke-toksiske anionbytteharpiks er et vann-uopplbselig hbymolekylært reaksjons-produkt som fås ved en omsetning av en polyalkylenpolyamin med en alifatisk bis-epoksyforbindelse. 26. Fremgangsmåte ifblge krav 25,karakterisertv e-'d at bis-epoksyforbindelsen er 1.2:3«4-bis-epoksybutan, bis-epoksy(propyl-eter) eller en bis-epoksypropyleter av en Cf, u> -alkylenglycol. 27. Fremgangsmåte ifblge krav 25 og 26,karakterisert vedat den polyalkylenpolyamin som anvendes ved reaksjonen er en polyetylenpolyamin. 28.. Fremgangsmåte ifblge krav 27 > karakter i-, sert ved at polyetylenpolyaminen er en trietylentetra-amin, tetraetylenpentamin eller pentaetylenhexamin. 29. Fremgangsmåte ifblge kravene 24 til 28,karakterisert vedat en del av amonigruppene i reaksjons-produktet kvartærniseres og danner kloridsalter. 30- Fremgangsmåte ifblge kravene 15-17*karakterisert vedat den basiske ikke-toksiske anionbytteharpiks er en harpiks som dannes ved polymerisering av en etylenisk umettet monomer som. inneholder minst en aminogruppe, der aminogruppene i harpiksen er kvartærniserte. 31. Fremgangsmåte ifblge krav 30*karakterisert vedat den etylenisk-umettede' monomer er en forbindelse med den generelle formel:
der R angir et hydrogenatom, en metyl-, fenyl-, karboksy-, karboksymetyl- eller karboksyetylgruppe, R"'" betegner et hydrogenatom, en metylgruppe eller en gruppe med formelen -CHgCOOX der X angir et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer og
Z angir en pyridinium- eller karboksylestergruppe som ikke er alifatisk umettet, og som inneholder en kvartærnær ammoniumgruppe. 32. Fremgangsmåte ifblge krav Jl,karakterisert vedat forbindelsen med den generelle formel III er vinylpyridin, a-metylvinylpyridin eller acryl-, metacryl-, croton-, kanelsyre- eller c6-metylkanelsyreesterne av uJ-dialkyl aminoalkanolene hvor hver av N-alkylgruppene hbyst inneholder 4 karbonatomer. 33* Fremgangsmåte ifblge kravene 30 - 32• k a r a- k-'teriser't ved at kvartærniseringen av aminogruppene
for eller etter polymeriseringen kan foretas ved omsetning med et alkylhalogen, et dialkylsulfat eller et trialkylfosfat. 34* Fremgangsmåte ifblge kravene 15 - 17■karakterisert vedat harpiksen er en copolymer av en etylenisk-umettet aminosubstituert monomer som angitt i kravene 30 - 33 med en eller flere etylenisk-umettede monomerer som er uten aminogrupper. 35*Fremgangsmåte ifblge krav 34•karakterisert vedat de anvendte ikke-aminoholdige monomerer er alkylmetacrylater, der alkylgrupper inneholder 1-4 karbonatomer, monocykliske aromatiske karbonhydrider eller halogen-karbonhydrider inneholdende en vinylidengruppe, vinylalkanoater med 1 til 4 karbonatomer i alkanoatgruppen og etylenisk-umettede nitriler. 36. Fremgangsmåte ifblge krav 35°S 36*karakterisert vedat de ikke-aminoholdige monomerer anvendes i en mengde som ikke overstiger 50 vektprosent av.
vekten av aminoholdige monomer. 37* Fremgangsmåte ifblge krav-15 -•17*karakterisert vedat- harpiksen er fremstilt ved polymerisering av den aminoholdige monoetylenisk umettede monomer som angitt i et hvilket som helst av kravene 30 - 33 (med eventuelt tillegg av en ikke-aminoholdig monomer som angitt i et hvilket som helst av kravene 34 - 36) med. hbyst 20 %, (beregnet på den totale vekt av alle comonbmerene) av en monomer uten ioniserbare grupper og som inneholder minst to etylenisk umettede grupper. 38. Fremgangsmåte ifblge.krav 37 >karakterisert vedat den dietyleniske monomer er metylen-bis-acrylamid, metylen-bis-metacrylamid, alkylenglycol-bis-acrylat og alkylen-bis-metacrylat, en divinyl-monocyklisk aromatisk karbonhydrid, en tris(alkenyl)amin eller en polyalkenylert polyol eller sukkerarter. 39* Fremgangsmåte ifblge kravene 15-17*k a r a k- terisert ved at den basiske ikke-toksiske anionbytteharpiks er en med basiske grupper substituert styrenpolymer. 4-0»Fremgangsmåte ifblge krav 39 >karakterisert vedat harpiksen er fremstilt ved copolymerisering av styren med en mindre mengde divinylbenzen, og deretter klormetylering av den resulterende copolymer og behandling av produktet med et tertiært amin. 41. Fremgangsmåte ifblge krav /\. 0,karakterisert vedat den mindre mengde divinylbenzen er hbyst 5 vektprosent styren. 42. Fremgangsmåte ifblge et hvilket som helst av kravene .'3 - 41»karakterisert vedat det blodcholesterolsenkende legemiddel er etyl-p-klorfenoksyisobutyrat og den metalliske forbindelse velges fra en forbindelse som inneholder kalsium, magnesium, aluminium eller vismut, og at den totale metallmengde ligger innen intervallet 4 til 15 ekvivalenter pr.
mol ester.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB24794/74A GB1501096A (en) | 1974-06-04 | 1974-06-04 | Methods and pharmaceutical preparation for the treatment of hypercholesterolaemia |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO751973L true NO751973L (no) | 1975-12-05 |
Family
ID=10217337
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO751973A NO751973L (no) | 1974-06-04 | 1975-06-04 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4041153A (no) |
| JP (1) | JPS5112934A (no) |
| BE (1) | BE829859A (no) |
| CA (1) | CA1038291A (no) |
| DE (1) | DE2524882A1 (no) |
| DK (1) | DK248975A (no) |
| FI (1) | FI751630A (no) |
| FR (1) | FR2273517A1 (no) |
| GB (1) | GB1501096A (no) |
| IE (1) | IE41074B1 (no) |
| IL (1) | IL47378A (no) |
| NL (1) | NL7506609A (no) |
| NO (1) | NO751973L (no) |
| NZ (1) | NZ177627A (no) |
| PH (1) | PH13199A (no) |
| SE (1) | SE7506293L (no) |
| ZA (1) | ZA753615B (no) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4180566A (en) * | 1978-05-15 | 1979-12-25 | W. R. Grace & Co. | Silica gel method of reducing blood lipid concentration |
| FR2574295B1 (fr) * | 1984-12-07 | 1988-02-26 | Rech Etu Therapeutiques | Medicaments a base de gluconate de zinc utiles pour le traitement des hyperprolactinemies |
| US4851392A (en) * | 1985-02-05 | 1989-07-25 | Warner-Lambert Company | Ingestible aggregate and delivery system prepared therefrom |
| US4747881A (en) * | 1985-02-05 | 1988-05-31 | Warner-Lambert Company | Ingestible aggregate and delivery system prepared therefrom |
| US4790991A (en) * | 1985-02-05 | 1988-12-13 | Warner-Lambert Company | Ingestible aggregate and delivery system prepared therefrom |
| US4843098A (en) * | 1985-02-05 | 1989-06-27 | Warner-Lambert Company | Ingestible aggregate and delivery system prepared therefrom |
| US4818539A (en) * | 1985-02-05 | 1989-04-04 | Warner-Lambert Company | Ingestible aggregate and delivery system prepared therefrom |
| US4759923A (en) * | 1987-06-25 | 1988-07-26 | Hercules Incorporated | Process for lowering serum cholesterol using poly(diallylmethylamine) derivatives |
| US5025037A (en) * | 1989-11-03 | 1991-06-18 | Livingston William H | Uses for the oral use of oak poison preventative in the treatment of: feline leukemia, increased wool production in sheep, and reduction of shipping fever in stressed animals |
| CA2542968C (en) | 2003-10-20 | 2013-06-04 | Framework Therapeutics, L.L.C. | Zeolite molecular sieves for the removal of toxins |
-
1974
- 1974-06-04 GB GB24794/74A patent/GB1501096A/en not_active Expired
-
1975
- 1975-05-27 NZ NZ177627A patent/NZ177627A/xx unknown
- 1975-05-28 IL IL7547378A patent/IL47378A/xx unknown
- 1975-05-30 CA CA228,092A patent/CA1038291A/en not_active Expired
- 1975-06-02 PH PH17216A patent/PH13199A/en unknown
- 1975-06-02 FR FR7517112A patent/FR2273517A1/fr active Granted
- 1975-06-02 SE SE7506293A patent/SE7506293L/xx unknown
- 1975-06-02 US US05/583,308 patent/US4041153A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-06-03 IE IE1230/75A patent/IE41074B1/xx unknown
- 1975-06-03 DK DK248975A patent/DK248975A/da unknown
- 1975-06-03 FI FI751630A patent/FI751630A/fi not_active Application Discontinuation
- 1975-06-04 JP JP50066625A patent/JPS5112934A/ja active Pending
- 1975-06-04 ZA ZA753615A patent/ZA753615B/xx unknown
- 1975-06-04 BE BE157025A patent/BE829859A/xx unknown
- 1975-06-04 DE DE19752524882 patent/DE2524882A1/de not_active Withdrawn
- 1975-06-04 NO NO751973A patent/NO751973L/no unknown
- 1975-06-04 NL NL7506609A patent/NL7506609A/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL7506609A (nl) | 1975-12-08 |
| SE7506293L (sv) | 1975-12-05 |
| IL47378A0 (en) | 1975-08-31 |
| IL47378A (en) | 1978-06-15 |
| IE41074L (en) | 1975-12-04 |
| US4041153A (en) | 1977-08-09 |
| DE2524882A1 (de) | 1975-12-18 |
| DK248975A (da) | 1975-12-05 |
| BE829859A (fr) | 1975-12-04 |
| NZ177627A (en) | 1978-04-03 |
| ZA753615B (en) | 1977-02-23 |
| GB1501096A (en) | 1978-02-15 |
| FR2273517B1 (no) | 1978-10-06 |
| AU8159375A (en) | 1976-12-02 |
| CA1038291A (en) | 1978-09-12 |
| FR2273517A1 (fr) | 1976-01-02 |
| PH13199A (en) | 1980-01-28 |
| IE41074B1 (en) | 1979-10-10 |
| JPS5112934A (no) | 1976-01-31 |
| FI751630A (no) | 1975-12-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7229613B2 (en) | Method for lowering serum glucose | |
| US3499960A (en) | Palatable coated particles of an anion exchange resin | |
| DE60224052T2 (de) | Aminpolymere zur behandlung von gicht und zur senkung des harnsäuregehaltes | |
| DE69818058T2 (de) | Verwendung von polyallylamin-polymeren zur herstellung eines medikamentes zur behandlung von hypercholesterolemia | |
| DE69833134T2 (de) | Verwendung aliphatischer amine zur verminderung von oxalat | |
| US4340585A (en) | Salified anionic resin for cholesterol and lipid lowering | |
| US4143130A (en) | Method for treating kidney stones | |
| US4814354A (en) | Lipid regulating agents | |
| US3846541A (en) | Treatment of hypercholesteremia | |
| US20080085872A1 (en) | Methods of treating Syndrome X with aliphatic polyamines | |
| US20020187120A1 (en) | Method for treating gout and reducing serum uric acid | |
| AU2002257145A1 (en) | Method for lowering serum glucose | |
| ZA200308063B (en) | Method of lowering serum glucose. | |
| WO1998043653A1 (en) | Interpenetrating polymer networks for sequestration of bile acids | |
| NO751973L (no) | ||
| JPH02214711A (ja) | ポリビニルピリジニウムアニオン交換樹脂 | |
| US4064234A (en) | Methods and pharmaceutical preparation for the treatment of hypercholesterolemia | |
| US5807582A (en) | Fine-beaded colestipol hydrochloride and pharmaceutically elegant dosage forms made therefrom | |
| EP0429541B1 (en) | Fine-beaded colestipol hydrochloride | |
| NO874040L (no) | Behandlet lipidregulator. | |
| RU2209087C2 (ru) | Агент для пролонгирования действия лекарственного препарата и лекарственная композиция на его основе | |
| EP1923064B1 (en) | Use of amine polymer for lowering serum glucose | |
| JPH0335005A (ja) | 新規ポリスチレンアニオン交換樹脂 |