TW526063B - Pharmaceutical composition for use in removing bile salts - Google Patents
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526063 A7 B7 五、發明説明（）） 圖式簡單說明 圖示表示交聯聚烯丙胺在相對於基線L D L膽固醇之 L D L膽固醇的作用。 發明詳述 如前述，使用於本發明之聚合物包括，可選擇性地交 聯聚胺類其特徵係爲前述之化學式。較佳的聚合物爲聚烯 丙胺或聚乙烯胺◊重要地，該聚合物特徵可爲幾乎缺少在 單體，例如，係自胺聚合物之烷化獲得，之胺基基團上經 取代或爲取代之烷基取代基。即，該聚合物其特徵可爲該 聚合物幾乎無烷化胺單體。 該聚合物可爲同聚物或--個或多個包含胺單體或不包 含胺單體之共聚物。其中共聚物係由前述化學式之單體製 造，該共單體較佳爲情性，無毒性及/或具有膽酸隔離作 用性質。適合之不包含胺單體之實施例包括乙烯醇，丙烯 酸，丙烯醯胺，及乙烯甲醯胺。包含胺單體之實施例較佳 包括具有前述式1之單體。較佳地，該單體爲脂肪族。更 佳地，該聚合物爲同聚物，例如，同聚烯丙胺或同聚乙烯 胺。 較佳地，該聚合物係經由交聯成爲非水溶性。該交聯 劑其特徵可爲能與單體之胺基基團反應之官能基團。選擇 --------♦------IT------#1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 526063 A7 B7 丨1__· .—*«·-·-··· -*——· -* -" . - '* " »^r—— - — . _ [| 五、發明説明（斗） 地，該交聯基團其特徵可爲雨個或多個與胺單體經過游離 基聚合作用之乙烯基。 c讀先閱讀背面之注意事項再填寫本贾) 適合之交聯劑之實施例包括丙烯醯氯，表氯醇（ epichlorohydrin ) 丁二醇二縮水甘油醚（ butanedioldiglycidyl ether)，乙二醇二縮水甘油醚（ ethanedioldiglycidyl ehter)，及丁二酸二甲酯。 較佳之交聯劑爲表氯醇，因爲其高效果及低成本。表 氯醇亦爲有利的是因其低分子量及親水性本質，保持聚胺 膠體之水膨脹性。 交聯的等級使聚合物不溶且幾乎抗吸收及降解，藉以 限制聚合物對胃腸道的活性。因此，組成物在其活性內爲 非系統性的且將導致降低在患者中之副作用。典型地，該 交聯劑以基於單體加上交聯劑之總重量爲基礎，其量爲自 約0 · 5 — 2 5 % (更佳爲約2 · 5 — 2 0 %且最佳爲1 一 1◦%)之重量百分比存在。 典型地，該與胺聚合物反應之交聯劑的量爲足以引起 在約0 . 5及2 0%間之胺類與交聯劑反應0在一較佳之 具體實施例中，在約0 · 5及2 0 %間之胺類與交聯劑反 應。 本發明較佳之聚合物爲一般習知技藝已知。Holmes-Farley，等人（美國專利案號5，4 9 6，·5 4 5 )描述 脂肪胺聚合物於治療血磷酸鹽過多之用途。這些聚合物亦 被建議使用於治療鐵一超載（Mandeville等人，美國專 利案號5，4 8 7，8 8 8 ) ◊這兩件專利案所教示者倂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 526063 Α7 五、發明説明（7 ) 器，溫度計及機械攪拌之三頸燒瓶。加入濃氫氯酸（3 4 毫升）且將該混合物在攪拌下加熱至4 5 -_ 5 Ot：二十四 小時。然後在真空下去除水分，留下厚泥狀物其在冷卻至 5 t時形成結晶。加入丙酮（2 0 0毫升）且攪拌幾分鐘 ，在這之後，該固體被濾出且丟棄。丙酮被冷卻至0°C且 固體被濾出。此固體在5 0 0毫升丙酮中沖洗且空氣乾燥 1 8小時，以產生3 1 . 5克之亞乙基雙乙醯胺。 下一步驟包括自亞乙基雙乙醯胺製備乙烯乙醯胺。亞 乙基雙乙醯胺（3 1.05克），碳酸鈣（2克）及矽藻 土5 4 1 ( 2克）置於5 0 0毫升裝有溫度計，機械攪拌 ，及在Vigrmix管柱頂端上蒸餾加熱之三頸燒瓶◊該混合 物經由加熱燒瓶至18〇 — 2 2 5 t：在24mm Hg下 進行真空蒸餾。只有收集到單一部份（1 0 . 8克）’其 包括除了產物外之大部分之乙醯胺（經由NMR測定）0 該固體產物被溶解於異丙醇（3 0毫升）以形成使用作爲 聚合作用之粗乙烯乙醯胺。 混合粗乙烯乙醯胺溶液（1 5毫升），二乙醯苯（工 克，工業等級，5 5 %純度，混合同分異構物），及A ί Β Ν ( 〇 .3克）及在氮氣下加熱回流9 0分鐘’以形成 固體沉澱物。冷卻該溶液，加入異丙醇（5 0毫升）’且 經由離心收集固體。該固體以異丙醇沖洗雨次，以水沖洗 一次，及在真空烘箱乾燥以產生0 · 8克聚（乙烯乙烯胺 :)，其被使用於製備聚（乙烯胺◊ 聚（乙烯乙烯胺）（0.79克）備置入1〇〇毫升 __10 '本紙張尺度適用不國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
526063 A7 B7 五、發明説明（g ) 之包含水（2 5毫升）及濃氫氯酸（2 5毫升）的單頸燒 瓶中。將該混合物回流5天，在這之後，濾出固體，以水 沖洗一次，以異丙醇沖洗兩次，及在真空烘箱乾燥以產生 0 . 7 7克之產物。紅外線光譜指示仍有明顯量的醯胺（ 1 6 5 6 c in一 1 )及少量胺（1 6 0 6 c m —1 )形成。 此反應之產物（〜〇 . 8 4克）被懸浮於氫氧化鈉（4 6 克）及水（4 6克）中且加熱至沸騰（〜1 4 CTC)。由 於起沬，將温度降低且維持在〜1 0 Ot二小時。加入水 (1 0 0毫升）及過濾收集固體。在以水沖洗一次後，該 固體被懸浮在水（5 0 0毫升）中且以醋酸調整p Η値至 ρ Η 5。該固體被再一次濾出，以水沖洗，然後以異丙醇 沖洗，及在真空烘箱乾燥以產生0 · 5 1克產物。紅外線 光譜顯示明顯的胺已形成。 2、聚（醯丙胺）氫氯化物之製備 加入濃氫氯酸（3 6 0毫升）至一個2升，裝置有（ 1 )頂端有氮氣入口之冷凝器，（2 )溫度計，及（3 ) 機械攪拌子之水套反應鍋。使用在該反應鍋之套內的循環 水（水溫度=0°C)將該酸冷卻至之5°C ◊在攪拌下將烯 丙胺（3 2 8 · 5毫升，2 5 0克）逐滴加入且保持反應 溫度在5 — 1 0 °C ◊在添加完成後，去除該混合物，置入 3升之單頸燒瓶，且經由在6 0 °C旋轉真空蒸發而去除2 0 6克之液體。然後加入水（2 0毫升）且將該液體置回 反應鍋內◊然後加入懸浮於1 1毫升水之偶氮基雙（甲胖 _______11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
526063 A7 ___________ B7 五、發明説明（？） 基丙烷）二氫氯化物（0 ‘5克）。該產生之反應混合物 在氮氣下加熱至5 0 t：且攪拌2 4小時。然後添加額外的 懸浮於1 1毫升水之偶氮基雙（甲胖基丙烷）二氫氯化物 V 5毫升），在追之後，持續加熱及攪拌額外之4 4小時 在此時間之終點，蒸餾水（.1 〇 〇毫升）被加入至該 反應混合物且使該液體混合物攪拌冷卻。然後去除該混合 物且置於一個2升之分液漏斗中，在這之後，其被逐滴加 入至一甲醇（4升）之攪拌溶液中，以造成固體形成。該 固體經由過濾去除，於甲醇（4升）內再懸浮，攪拌1小 時，及經由過濾收集。然後再一次以甲醇沖洗且該固體在 真空烘箱乾燥以產生2 1 5 . 1克粒狀白色固體之聚（烯 丙胺）氫氯化物。 3、聚（烯丙胺）氫氯化物與表氯醇交聯之製備 加入如實施例2之描述所製備之聚（烯丙胺）氫氯化 物（：1公斤）及水（4升）至一個5加侖的容器中。攪拌 該混合物以溶解該氫氯化物且經由添加固態氫氧化鈉（2 8 4克）調整p Η値。該產生之溶液被冷卻至室溫，在這 之後’在攪拌下一次加入表氯醇交聯劑（5 0毫升）。輕 輕地擾拌該產生之混合物直到其膠質化（約3 5分鐘）。 使該交聯反應在室溫下進行額外之1 8小時，在這之後， 去除該聚合物膠且以數個部分與總共1〇升水置入一個混 合器內。每一部份被輕輕地混合三分鐘以形成粗粒，其然 __________12 中國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐Γ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 526063 A7 B7 五 '發明説明（ ΙΌ 後攪拌1小時且經由過濾收集。該固體經由於水（1 0升 ’ 1 5升，2 0升）中懸浮而被沖洗三次，攪拌每一個懸 浮液1小時，且每一次經由過濾收集固體。該產生之固體 然後經由在異丙醇（1 7升）中懸浮而被沖洗一次，攪拌 該混合物1小時，且然後經由過濾收集固體，在這之後， 該固體在5 0°C之真空烘箱乾燥1 8小時以產生6 7 7克 粒狀，脆的白色固體之交聯聚合物。 部 中 -失 h 消 竹 卬 4、聚（烯丙胺）氫氯化物與丁二醇二縮水甘油醚交聯之 製備 加入如實施例2之描述所製備之聚（烯丙胺）氫氯化 物（5 0 0克）及水（2升）至一個5加侖的容器中。攪 拌該混合物以溶解該氫氯化物且經由添加固態氫氧化鈉（ 1 3 4 · 6克）調整p Η値至ρ Η 1 〇。該產生之溶液在 谷器內被冷卻至至溫’在追之後，在擾拌下--·次加入1， 4一丁二醇二縮水甘油醚交聯劑（65毫升）。輕輕地攪 拌該產生之混合物直到其膠質化（約6分鐘）。使該交聯 反應在室溫下進行額外之1 8小時，在這之後，去除該聚 合物膠且在7 5 °C之真空烘箱內乾燥2 4小時。該乾燥固 體然後被磨碎且過篩至_ 3 0孔，在這之後，其被懸浮在 6加侖水中且攪拌1小時。然後濾出固體且再重覆進行沖 洗兩次◊該產生之固體然後空氣乾燥4 8小時，接著在5 O t之真空烘箱乾燥2 4小時以產生4 1 5克白色固體之 交聯聚合物。 13 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 526063 A7 B7 s j 合 竹 印
五、發明説明（丨I 5、 聚（烯丙胺）氫氯化物與乙二醇二縮水甘油醚交聯之 製備 加入如實施例2之描述所製備之聚（烯丙胺）氫氯化 物C 1 0克）及水（4 0毫升）至一個1 0 0毫升的燒杯 中。攪拌該混合物以溶解該氫氯化物且經由添加固態氫氧 化鈉調整p Η値至ρ Η 1 〇。該產生之溶液在燒杯內被冷 卻至室溫，在這之後，在攪拌下一次加入1，2 —乙二醇 二縮水甘油醚交聯劑（2.0毫升）。輕輕地攪拌該產生 之混合物直到其膠質化（約4分鐘）◊使該交聯反應在室 溫下進行額外之1 8小時，在這之後，去除該聚合物膠且 在5 0 0毫升之甲醇內混合。然後濾出固體且在水（5 0 0毫升）中被懸浮。在攪拌1小時後，濾出固體且重覆沖 洗步驟。該產生之固體然後經由在異丙醇（4 0 0毫升） 中沖洗兩次及然後在5 0°C之真空烘箱乾燥2 4小時以產 生8 .7克白色固體之交聯聚合物。 6、 聚（烯丙胺）氫氯化物與丁二酸二甲酯交聯之製備 加入如實施例2之描述所製備之聚（烯丙胺）氫氯化 物（10克），甲醇（10 0毫升），及三乙胺（10毫 升）至一個5 0 0毫升的圓底瓶中’攪拌該混合物模加入 丁二酸二甲酯交聯劑（1毫升）。加熱該溶液至回流且在 3 0分鐘後，中斷攪拌。在1 8小時後，該溶液被冷卻至 室溫，且濾出固體及以4 0 0毫升異丙醇混合。然後濾出 14 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 526063 A7 B7 五、發明説明（) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 固體且在水（1升）中被懸浮。在攪拌1小時後，濾出固 體且重覆沖洗步驟兩次。該固體以異丙醇（8 0 0毫升） 沖洗一次及然後在5 Ot：之真空烘箱乾燥2 4小時以產生 5 . 9克白色固體之交聯聚合物。 聚（烯丙胺）氫氯化物（5 0 . 7 %水溶液5 5 0磅 )之水溶液以水（7 5 1磅）稀釋且以氫氧化鈉水溶液（ 5 0 %水溶液1 7 1磅）中和。該溶液冷卻至約2 5 t：且 加入乙膳（1 3 4 0磅）及表氯醇（2 6 . 2磅）。劇烈 攪拌該溶液2 1小時。在這段期間內，該反應器內容自兩 液相改變至於液體內之泥狀粒子。經由過濾分離固態膠產 物。該膠以一種滔出方法用水（1 3 6，7 0 8磅）淸洗 。經由過濾分離該膠且以異丙醇沖洗。該膠與異丙醇（1 2 6 9磅）混合且經由過濾分離。該異丙醇/水溼膠在6 0 °C真空乾燥器內乾燥。磨碎該乾燥產物以通過5 0篩孔 以獲得適合作爲藥理用途之產物（1 6 6磅，7 3 %。 7、人體中血淸膽固醇之作用 於鈣及/‘或鋁基質磷酸鹽黏合劑穩定劑量之血液透析 患者參與一星期篩選期。中斷該磷酸鹽黏合劑。 那些顯示血磷酸鹽過多（血淸P 0 4 > 6 ·0 m g / d L )之患者，在沖洗（Wash-out)期間，合適作藥物治 療。一種RenaGel0黏合劑（表氯醇交聯聚醯丙胺， GelTex Pharmaceutical，Inc.，Waltham，MA)起始劑量 爲基於血磷酸過多的程度而定。起始劑量爲每天三次二， _______15___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 526063 A7 B7 五、發明説明（Λ ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 三，或四個4 6 5毫克之膠囊用餐服用。在每一個三星期 最後之接下來的二星期期間，RenaGel®黏合劑之劑量增加 爲每餐一個膠囊作爲必須達到血淸磷包含在2 . 5及5 . 5 m g / d L之間。若血淸磷降至少於2 · 5 m g / d L， 該RenaGel0黏合劑劑量減少爲每天依至三個膠囊以提高 血淸磷至2 · 5 m g / d L以上。 在此硏究中，當血淸鈣降至低於正常（經由主要實驗 正常範圍所定義）時，該血淸鈣等級經由於就寢時間在空 胃中添加達1 0 0 0毫克作爲碳酸鹽之元素鈣的晚間鈣供 給或透增加析液鈣濃度而恢復至正常範圍內◊供給包含3 0 0毫克元素鈣之7 5 0毫克TUMS EX®錠劑。若患者較 適合另外配方，可使用其他品牌之碳酸鈣或醋酸鈣。 在治療期間的最後，任何殘留的RenaGel®膠囊被取 回且患者被避開磷酸鹽黏合劑兩星期◊在這第二次沖洗期 間，患者中斷任何晚間鈣供給且恢復其原來的磷酸鹽黏合 劑。 在這段期間每週一次，於星期一（MWF患者）及星期 二（TTS患者），就在透析之前，這些患者提供血液作爲 實驗室硏究。在同一週之星期三（MWF患者）及星期四（ TTS患者），研究者詢問患者是否有體驗任何不良結果或 改變藥物治療，其可顯示出不良結果及回顧實驗室試驗之 結果。 在於第一次沖洗治療，第二次沖洗期間選定的日子， 由來自麻薩諸塞州醫學中心大學（University of __Ιό 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 526063 A7 B7 五、發明説明（A )
Massachusetts Medical Center)之營養學家藉由 2 4 小時 回憶方法評估磷之飲食攝入。 大約216個於磷酸鹽黏合劑穩定劑量之血液透析患 者參與此硏究。該患者必須具有良好控制血淸磷及不具有 任何臨床上不穩定之醫學狀況。只有那些血磷酸鹽過多C 血淸P 〇 4 > 6 . 0 m g / d L :)之患者，在第一次沖洗 期間（大約180個患者），接受治療。 該聚合物以包含5 0 0毫克聚合物之膠嚢供給。每一 個患者開始於三種聚合物劑量之一種：（i )每天三次2 個膠囊（0 .9 3克）用餐服用：（i i )每天三次3個 膠囊C 1 . 4克）用餐服用；及（i i i )每天三次4個 膠囊（I 8 6克）用餐服用。 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ.
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 526063 A7 7 Β 五、發明説明（A ) 全部 I 劑童等級^低 …~~Ί~~ ~! I —…~~=. 參數 訪問 1 N 革均 標準偏差 Ρ-値’ Ν 平均 標準偏差I 總膽固醇 (mg/dL) 1 28 214,6 4Κ2 13 217.0 42.4 | 1 I 2 29 221.7 35.6 13 216.5 35.0 6 28 182.2 46.2 ! 12 186.8 44.1 ! ίο 25 184/7 48.5 12 195.5 47.7 ] 10/最終 25 184/7 48.5 12 ! 195.5 47刀 改變（10/最終 -2) ：25 λ η λ -/ . Ζ 29.0 <0.0001 12 -22.3 27.3 1 12 25 208.1 42.1 12 202,6 38,4 改變(12-10) 24 23.1 34.2 0.0006 12 1Λ 40.7 LDL膽固醇 (mg/clL) -1 27 145.0 34.1 12 147.2 32.2 2 29 154.6 27.4 13 147.4 16.3 6 28 110.5 33.4 12 113.3 32.4 10 25 109.0 37.7 12 109.5 34.6 10/最終 25 109.0 37.7 12 109‘5 34.6 改變（10/最終 -2) 25 -45.7 29.3 <0.0001 12 -38,0 29.0 12 25 141.0 33,6 12 132.3 20.9 改變(12-10) 24 33,0 24.8 <0.0001 12 22.8 23.6 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 18 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 526063 A7 B7 五、發明説明（少） i 劑量等級W中 劑量等級w高 參敷 N丨平均 標準偏差 N 平巧 標準偏差 總膽固醇 (mg/dL) -1 3 267.3 57.4 12 198.8 23,8 0.0978 2 4 261,8 46,1 12 214,0 25,1 i 0.0790 6 4 234,8 63.1 12 160/1 25.6 0.0222 10 4 223.5 52.9 9 153.1 29.0 0.0181 10/最終 4 223.5 52,9 ! 9 153.1 29.0 0,0181 改變（i0/最終 :-2) 丨4 -38.3 | 25,3 ! | ! ! 9 -56.7 | 22 J 0.0098 1 12 :4 267.3 45.6 9 189.2 | 18.0 0,0291 改變（12-10) 4 43.8 12,9 8 | 36.8 16.2 0.0306 LDL膽固醇 (mg/dL) -1 3 191.1 40.2 12 | 1 I 131.2 24.9 0,0494 2 4 184.6 46.2 12 152.3 25.3 0.1441 6 4 150.5 43,9 12 94,5 17,3 0.0085 10 4 141.0 45.6 9 94.2 32.7 0.1750 10/最終 4 141.0 45.6 9 94.2 32.7 0.1750 改變（10/最終: -2) 4 -43.6 28,0 9 -56.8 ! 29.9 ! 0.2972 •卜Λ 丄Ζ 4 194.2 37.9 9 129.0 23.8 0.0221 改變（12-10) 4 53.2 17.9 8 38.2 23.9 ! 0.0503 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 费_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 526063
7 7 A B 五、發明説明（η ) 全部 劑量等級> “低! 參敷 訪問 Ν ZlSf 与 標準偏差 P-値y N 平均 標準偏差 HDL膽固醇 (nig/dL) Ί 27 37.6 9.4 12 | ! 39.6 i(U ί ί j 29 1 36,4 9.2 13 1 | 37,8 9.8 6 28 38.5 10.5 12 ! 40.3 13.1 10 25 36.5 11‘1 ； ! I 1 ί 12 ： 41.3 12.0 | K)/最終i ! ! ·〇 | | 36.5 ! 11.1 ' I | 12 1 ί 4L3 i 12.0 改變（10/最終1 1-2) 1 25 ；I 0.8 9.0 0.2823 12 | I ! 2.8 1 10.3 ! 12 j 25 38.6 ! 11/3 12 42.G 10.1 改變（12-10) 24 0.9 8.5 0.8018 12 0.7 7.7 三甘油脂： (mg/dL) |-1 1 28 165.8 80.5 13 164· 7 93.9 | 2 29 153.9 92.3 13 156.3 103.7 6 28 165.5 89.5 12 ! 165.7 1 80.8 10 25 | 196.2 165.3 12 223.4 222.6 10/最終 25 196.2 165.3 12 223,4 222.6 | 改變（10/最終 μ) 25 38.2 150.6 0.3161 丨 12 1 64.3 214.4 12 ! 25 142,5 9L2 12丨 141,7 107.2 改變（12-10) t- -54.0 151.3 0.0135 丄Ζ -81.8 209.6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·#今
、1T L0. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 526063 A7 B7 五、發明説明（J ) 劑量等級1 抑中 劑量等級^高 參數 訪問 N 卒均I標準偏差 Ν i 平均 標準偏差 Ρ嘗 HDL膽固醇 (mg/dD 3 32.7 ! S 1 /1 7 ί - 〇 丨 / 丨 丄乂 丨！ 36.8 9,6 0.5108 2 I 4 31,3 5,0 : 12 36,5 9,6 0,4077 6 1 4 37.0 7.4 12 37,3 8.6 0,6622 10 I 4 34,5 6.1 9 30.9 1 9J 丨 i 0,1053 10/最終 4 34,5 6.1 9 30,9 ： i 9.3 ! 0,1053 改變（10/最終1 4 ~2) ! ! 3.3 3.0 9 -3,0 8.2 0.1000 1 12 4 ； 35.5 ! 5.3 ί 9 35,6 14.2 0.1986 改變（12-10) | ! ~~~Γ 4 | 1,0 i 2.7 | 8 1.3 11.8 i 0.7914 三甘油脂 (mg/dL) -1 3 | 217.7 I 113.0 1 12 153.9 55,3 ! 0.5796 9. 4 229.5 104.0 12 126.2 64.0 0.2165 h 4 236.5 123.4 12 141,7 80.7 0.2408 10 240.0 65.1 9 140.3 8L8 0.0994 10/最終 4 240.0 65.1 9 140.3 8L8 0.0994 改變（10/最終 -2) 4 10,5 55.2 ! 9 ! 15.8 4L0 0.9199 i 丄Ζ 4 188.0 76.3 9 123.4 〜.λ /4.1 0,2964 ! 1 改變（12-10) 4 -52.0 34.7 8 -3,4 49.7 0.2320 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 L0. ^ Wilcoxon Signed Rank Test Kruskal-Wallis Exact Test ***在硏究期間使用最後實際量所定義之劑量等級 8、於健康年輕及老年，男性與女性志願者之作用 八個年輕（1 9 一 4 0歲）及八個老年（6 5歲或更 老）健康志願男性及女性患者接受2 · 3 2 5克RenaGd®黏 "^氏張尺度適用中國國家標準（〔灿）八4規格（210父297公釐） __21_ 526063 A7 B7 五、發明説明（ll) 合劑（表氯醇交聯聚烯丙胺）每天三次用餐服用3 2天。 所有的藥物劑量與餐施用由臨床硏究中心供給整個3 2天 硏究。在第0天，在早餐前取岀1 0毫升血液樣本且分析 血漿膽固醇等級。在第3 2天，在早餐前取出第二個1 0 毫升血液樣本。在第3 2天早餐後，試驗者被解除硏究。 測量血槳三甘油脂及HDL且經由Fdedewald式計算LD L膽固醇。 圖表顯示聚合物在相對於基線L D L膽固醇之L D L 膽固醇的作用。在這些正常志願者的基線膽固醇愈高，在 L D L膽固醇之下降愈大。在整個1 6個患者群體中之L D L膽固醇下降之平均値爲4 2mg / d L。在此硏究中 之5個患者具有低於1 0 0 m g/d L之基線L D L膽固 醇。在1 1個具有基線L D L膽固醇>· 1 2 0 m g / d L 之患者於L D L膽固醇下降爲5 2 . 5 m g/d L。 同等物 當以其較佳具體實施例作爲參考而特別顯示及描述本 發明時，其將了解習於此技藝人士在其中形式或細節中所 作之不同的改變，將不會背離如附加在本發明之申請專利 範圍所定義之精神與範疇。 2.2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
Claims (1)
- 526063 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 爲1。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7、 根據申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其中X 爲0。 8、 根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其包括 一種以下式之重覆單元表示之經交聯同聚烯丙胺聚合物： —fH2c—广七 CHZ NH2 ο 9、 根據申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其中該 經交聯同聚丙烯胺係藉由多功能交聯劑而交聯，該交聯劑 以基於單體與交聯劑之組合重量爲基礎，其量爲自約1 -2 5 %之重量百分比存在。 1 0、根據申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其中 該交聯劑以基於單體與交聯劑之組合重量爲基礎，其量爲 自約2.5 - 2 0%之重量百分比存在。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 1、根據申請專利範圍第1 0項之醫藥組成物，其 中該交聯劑包括表氯醇（epichlorohydrin)。 1 2、根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其包 括一種以下式之重覆單元表示之交聯同聚乙烯胺聚合物： -fH〇C ——ChA— ΝΗ^ ο 2 __ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 526063 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 1 3、根據申請專利範圍第1 2項之醫藥組成物，其 中該經交聯同聚乙烯胺係藉由多功能交聯劑而交聯，該交 聯劑以基於單體與交聯劑之組合重量爲基礎，其量爲自約 1 一 2 5 %之重量百分比存在。 1 4、根據申請專利範圍第1 3項之醫藥組成物，其 中該交聯劑以基於單體與交聯劑之組合重量爲基礎，其量 爲自約2.5 - 2 0%之重量百分比存在。 1 5、根據申請專利範圍第1 4項之醫藥組成物，其 中該交聯劑包括表氯醇（epichlorohydrin)。 --------------------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉
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