DE69132656T2 - Organische polymerverbindung und ihre herstellung - Google Patents

Organische polymerverbindung und ihre herstellung

Info

Publication number
DE69132656T2
DE69132656T2 DE69132656T DE69132656T DE69132656T2 DE 69132656 T2 DE69132656 T2 DE 69132656T2 DE 69132656 T DE69132656 T DE 69132656T DE 69132656 T DE69132656 T DE 69132656T DE 69132656 T2 DE69132656 T2 DE 69132656T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
acrylic acid
amide bond
methacrylic acid
ester bond
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69132656T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69132656D1 (de
Inventor
Masayuki Kuzuya
Sumio Watanabe
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Publication of DE69132656D1 publication Critical patent/DE69132656D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69132656T2 publication Critical patent/DE69132656T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F120/00—Homopolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride, ester, amide, imide or nitrile thereof
    • C08F120/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
    • C08F120/10—Esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F20/00—Homopolymers and copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride, ester, amide, imide or nitrile thereof
    • C08F20/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms, Derivatives thereof
    • C08F20/10—Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F20/00—Homopolymers and copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride, ester, amide, imide or nitrile thereof
    • C08F20/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms, Derivatives thereof
    • C08F20/52—Amides or imides
    • C08F20/54—Amides, e.g. N,N-dimethylacrylamide or N-isopropylacrylamide

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

    GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Acryl- oder Methacryl- Polymer, an das eine chemische Verbindung mit physiologischer Aktivität chemisch gebunden ist. Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere ein polymeres Arzneimittel, das ein Acryl- oder Methacryl-Polymer umfaßt, an das eine chemische Verbindung mit physiologischer Aktivität chemisch gebunden ist und das in vivo eine physiologisch aktive Substanz freisetzt, und ein Verfahren zur Herstellung des Polymers durch ein mechano-chemisches Polymerisationsverfahren.
    • STAND DER TECHNIK UND DURCH DIE ERFINDUNG ZU LÖSENDE AUFGABE
  • Im allgemeinen hat eine polymere Substanz verschiedene Eigenschaften und Funktionen und unterscheidet sich in ihrem in vivo-Verhalten deutlich von einer niedermolekularen Substanz.
  • Daher wurde versucht, eine niedermolekulare Substanz chemisch an eine polymere Substanz, die keine physiologische Aktivität hat, unter Bildung eines polymeren Arzneimittels zu binden, so daß das in vivo-Verhalten oder die Wechselwirkung mit Zellen kontrolliert werden kann.
  • US-A-4 430 265 offenbart einen Aminozucker mit immunstimulierender Aktivität, der an ein Poly(meth)acryl- Homopolymer oder -Copolymer gebunden ist.
  • JP-A-64-60615 beschreibt die chemische Synthese eines 5- Fluoruracil-Derivats, das über die Hydroxylgruppe des hydroxymethylierten Uracil-Rests an (Meth)acrylsäure oder ein Esterderivat dieser gebunden ist. Dieses Monomer wird anschließend einer Homopolymerisation oder in Gegenwart einer anderen Vinylverbindung einer Copolymerisation unterworfen.
  • US-A-4 772 463 offenbart makromolekulare CDP-Cholin-Derivate, die durch kovalentes Binden von CDP-Cholin an eine vorher gebildete Polymermatrix wie z. B. Poly(meth)acrylsäure oder Copolymere von polymerisierbaren Säuren mit Acrylsäure oder Acrylamid erhalten werden.
  • EP-A-0 413 281 betrifft einen Arzneimittelträgerstoff, in dem bestimmte Arzneimittel chemisch an ein
  • temperaturempfindliches Polymer wie z. B. Poly(Nsubstituierte (Meth)acrylamid)-Derivate, ihre Copolymere, Polymethylvinylether-Derivate und partiell acetylierte Polyvinylalkohol-Derivate gebunden sind.
  • Als Verfahren zur Herstellung eines polymeren Arzneimittels ist ein Verfahren zur Bindung einer niedermolekularen physiologisch aktiven Substanz an eine polymere Substanz wie z. B. Dextran, Albumin und dergleichen bekannt. Allerdings hat dieses Verfahren dahingehend Nachteile, daß es sehr große Mühe zur Reinigung der Reaktionsprodukte, Entfernung von Reaktionslösungsmitteln und dergleichen erfordert. Obgleich Verfahren zum Erhalt von polymeren Arzneimitteln durch Polymerisation eines Monomeren, an das eine niedermolekulare physiologische Substanz gebunden ist, bekannt sind, werden sie in der Praxis nicht eingesetzt, da die Verfahren des Standes der Technik verschiedene Nachteile aufweisen, nämlich daß eine Entfernung von Restlösungsmittel erforderlich ist, da die Verfahren in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, und daß die Molekulargewichtsverteilung der polymeren Arzneimittel, die erhalten werden, breit ist und es darüber hinaus schwierig ist, das Produkt in einer Ausbeute von 100% zu erhalten.
  • Andererseits wurden Untersuchungen über mechano-chemische Reaktionen durchgeführt, d. h. chemische Reaktionen, die durch mechanische Einwirkung verursacht werden, werden in bezug auf polymere Substanzen oder anorganischen Substanzen durchgeführt. Zum Beispiel wird eine mechano-chemische Polymerisationsreaktion in fester Phase am häufigsten in Gegenwart eines Katalysators unter Einwirkung mechanischer Kräfte wie Vermahlen, Reiben usw. durchgeführt.
  • Es ist bekannt, daß eine Festphasen-Polymerisationsreaktion von Vinylmonomer, z. B. Acrylamid, usw., bei Bestrahlung mit energiereicher Strahlung wie z. B. y-Strahlung, Röntgenstrahlung, zur Durchführung der Polymerisation abläuft. Allerdings hat das Strahlungs- Polymerisationsverfahren die Fehler, daß die Polymerisationsgeschwindigkeit gering ist und die verwendete physiologisch aktive Substanz unvorteilhafterweise zersetzt werden kann.
  • Als Resultat intensiver Untersuchungen über die Synthese eines neuen polymeren Arzneimittels stellten die Erfinder der vorliegenden Erfindung fest, daß die Nachteile des oben beschriebenen Standes der Technik bezüglich eines polymeren Arzneimittels überwunden werden können, indem eine mechano- chemische Reaktion verwendet wird, und daß die verwendete mechano-chemische Reaktion per se neu ist, und haben so die vorliegende Erfindung vollendet.
    • MITTEL ZUR LÖSUNG DER GESTELLTEN AUFGABE
  • Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung ein polymeres Arzneimittel, das durch Polymerisieren von Acryl- oder Methacrylsäure-Derivaten, an die eine niedermolekulare physiologisch aktive Substanz durch eine Ester-Bindung oder eine Amid-Bindung gebunden ist, erhalten wird, sowie auf ein Verfahren zur Synthese desselben durch mechano-chemische Polymerisationsreaktion.
  • Das polymere Arzneimittel gemäß der vorliegenden Erfindung kann als "Pro-drug" bezeichnet werden, da es in vivo durch Enzyme unter Freisetzung einer niedermolekularen physiologisch aktiven Verbindung hydrolisiert oder abgebaut wird.
  • Dementsprechend besteht eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung in der Bereitstellung eines neuen polymeren Arzneimittels für ein Pro-drug, das in vivo eine niedermolekulare physiologisch aktive Substanz freisetzt, und eines Verfahrens zur Herstellung desselben durch mechano- chemische Polymerisationsreaktion.
  • In der vorliegenden Erfindung kann die niedermolekulare physiologisch aktive Verbindung eine sein, die ein Molekulargewicht von 1000 oder weniger und eine funktionelle Gruppe wie z. B. eine Hydroxylgruppe oder Aminogruppe hat, welche fähig ist, mit einer Carboxylgruppe zu reagieren, die in Acrylsäure oder Methacrylsäure enthalten ist. Typische Beispiele niedermolekularer physiologisch aktiver Verbindungen umfassen verschiedene Arten von Arzneimitteln mit heilsamen Wirkungen, z. B. Acetaminophen, Theophyllin, Fluoruracil, Amphotericin B, Methyldopa, Nicotinsäureamid, Cephalexin, und dergleichen.
  • Wenn es schwierig ist, Acrylsäure oder Methacrylsäure direkt mit einer niedermolekularen physiologisch aktiven Substanz umzusetzen, kann ein geeigneter Spacer (Abstandshalter) zwischen Acrylsäure oder Methacrylsäure und der niedermolekularen physiologisch aktiven Substanz angeordnet werden. Der Spacer kann an den Enden einer Kohlenstoffkette, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome hat, eine funktionelle Gruppe haben, z. B. eine Hydroxylgruppe oder eine Aminogruppe, die fähig ist, mit einer Carboxylgruppe, die in Acrylsäure oder Methacrylsäure enthalten ist, oder mit einer funktionellen Gruppe, die in einer niedermolekularen physiologisch aktiven Substanz enthalten ist, zu reagieren.
  • In der vorliegenden Erfindung ist mit mechano-chemischer Polymerisationsreaktion eine Polymerisationsreaktion gemeint, die durch Anwendung von mechanischer Energie wie z. B. Vermahlen, Reiben, Hochgeschwindigkeits-Schwingung oder Komprimieren, usw. bei Raumtemperatur auf ein Acrylsäure- Monomer oder Methacrylsäure-Monomer, an das eine niedermolekularee physiologisch aktive Verbindung chemisch gebunden ist, gemeint. In Abhängigkeit von den Eigenschaften des verwendeten Monomeren können verschiedene beliebige Verfahren gewählt werden.
  • Wenn die niedermolekulare physiologisch aktive Verbindung durch Ester-Bindung an eine Acrylsäure oder Methacrylsäure gebunden ist, wird die mechano-chemische Polymerisationsreaktion lediglich durch Vermahlen oder Hochgeschwindigkeits-Vibration in einem Metallbehälter bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre durchgeführt, wodurch ein polymeres Arzneimittel, an das die physiologisch aktive Substanz chemisch gebunden ist, erhalten wird. Es kann zweckdienlich sein, daß die Polymerisationsreaktion in diesem Fall durch Übertragen von Elektronen von der Metalloberfläche auf eine Vinylgruppe des Monomeren, was zu freien Radikalen führt, beginnt. Es kann angenommen werden, daß die Polymerisation durch Kettenreaktion abläuft, sobald die Radikale gebildet sind.
  • Das signifikante Merkmal des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß, obgleich das Molekulargewicht des polymeren Arzneimittels, das in der Anfangsstufe der Polymerisationsreaktion gebildet wird, so hoch ist, daß es rasch den maximalen Wert erreicht, eine Verringerung des Molekulargewichts fortgesetzt wird, bis es das limitierende Molekulargewicht erreicht hat, wenn die Polymerkette des gebildeten Polymeren durch Vermahlen geschnitten wird.
  • Die Zeit, die zum Erreichen des limitierenden Molekulargewichts erforderlich ist, ist nicht unbedingt kritisch, was von der Größe und Leistungsfähigkeit der verwendeten Apparatur abhängt, obgleich sie normalerweise 20 Minuten und darüber sein wird. Das durchschnittliche Molekulargewicht beim limitierenden Molekulargewicht kann etwa 3000 sein. Das durch das erfindungsgemäße Verfahren synthetisierte polymere Arzneimittel ist ein sogenanntes Homopolymer, und es kann ein statistisches Copolymer erhalten werden, indem es zusammen mit einem anderen festen Monomeren wie z. B. Acrylamid, vermahlen wird. Die physikalisch- chemischen Eigenschaften des resultierenden Pro-drug können durch die Verwendung von Acrylamid, usw. geändert werden. Eine mechano-chemische Polymerisationsreaktion läuft nicht durch Verwendung nur einer Verbindung ab, wobei eine zyklische niedermolekulare Verbindung mit physiologischer Aktivität direkt an Methacrylsäure, z. B. Methacryloyl- Derivate von 5-Fluoruracil, z. B. 1-Methacryloyl-5- fluoruracil gebunden wird. In diesem Fall kann die mechano- chemische Polymerisationsreaktion durch Einführung einer Acryloylgruppe für eine Methacryloylgruppe durchgeführt werden, wobei ein Monomer gebildet wird, oder indem die Arbeitsgänge einschließlich Vermahlen unter Stickstoffatmosphäre zusammen mit einer Verbindung, die in einfacher Weise ein Mechanoradikal bildet, z. B. Polyacrylsäure, Polymethylacrylat, Polymethylmethacrylat, Polyacrylamid und Polymethacrylamid durchgeführt werden. Der in diesem Fall verwendete Behälter kann ein Glasbehälter oder ein Teflon-Behälter sein. Nach dem Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Mechanoradikal-Bindung, die aus der Spaltung von Polyacrylsäure, usw. durch mechanische Energie resultiert, die Anfangsstufe der Polymerisationsreaktion, gefolgt von demselben Reaktionsverfahren, wie es oben erwähnt wurde, unter Bildung eines Polymeren mit dem limitierenden Molekulargewicht; so kann ein polymeres Arzneimittel mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von ca. 30 000 erhalten werden. Das durch das Verfahren synthetisierte polymere Arzneimittel ist ein sogenanntes Block-Copolymer.
  • Das polymere Arzneimittel der vorliegenden Erfindung ist ein Homopolymer, das die folgende allgemeine Formel hat:
  • worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-Gruppe darstellt; R² einen Rest darstellt, der durch Ester-Bindung oder Amid-Bindung in der Verbindung mit physiologischer Aktivität gebunden ist und eine funktionelle Gruppe enthält, die fähig ist, mit einer Carboxyl-Gruppe in seiner chemischen Strukturformel eine Ester-Bindung oder Amid-Bindung einzugehen; und im Fall eines statistischen Copolymeren R² einen Rest, wie er oben definiert ist, oder einen Rest des anderen Monomeren darstellt.
  • Alternativ ist das polymere Arzneimittel ein Block-Copolymer, das die folgende allgemeine Formel hat:
  • worin R¹ und R² die oben gegebene Bedeutung haben; R³ eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxylgruppe oder eine Aminogruppe darstellt; a eine ganze Zahl im Bereich von 20 bis 1500 darstellt bzw. b eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 100 darstellt.
  • Das Zahlenmittel des Molekulargewichts liegt im Bereich von 20 000 bis 200 000, vorausgesetzt, daß es in Abhängigkeit von der Polymerisationszeit, der physiologisch aktiven Substanz, die an die Hauptkette gebunden ist, usw. variiert.
  • Das Symbol "a" in der allgemeinen Formel (II) steht für eine Zahl im Bereich von etwa 150 bis 1500, wenn das Molekulargewicht von R² 100 ist und steht für eine Zahl im Bereich von etwa 20 bis 200, wenn es 1000 ist. Dementsprechend kann "a" einen Wert im Bereich von etwa 20 bis 1500 haben.
  • Das Symbol "b" in der allgemeinen Formel (II) kann im allgemeinen einen Wert im Bereich von 1 bis 100 annehmen, was von dem Radikalinitiator, z. B. Polyacrylsäure usw. abhängt. Da es in einem Polymer schwierig ist, die Werte von "a" und "b" genau zu definieren, sind die oben angegebenen Werte für "a" und "b" nichts anderes als Standardwerte.
  • Wie oben festgestellt wurde, kann zwischen Acrylsäure oder Methacrylsäure und niedermolekularer physiologisch aktiver Substanz ein Spacer angeordnet sein. Das polymere Arzneimittel wird in diesem Fall durch die folgende allgemeine Formel dargestellt:
  • worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt; R² einen Rest nach Bindung durch Ester-Bindung oder Amid-Bindung in der Verbindung mit physiologischer Aktivität darstellt und eine funktionelle Gruppe in seiner chemischen Strukturformel hat, die zur Ester-Bindung oder Amid-Bindung mit einer Carboxylgruppe oder Aminogruppe fähig ist; X einen Rest darstellt, der durch eine Ester-Bindung oder eine Amid-Bindung an eine Carboxylgruppe, die in Acrylsäure oder Methacrylsäure enthalten ist und an die durch R² dargestellte funktionelle Gruppe gebunden ist und der eine Hydroxylgruppe, eine Aminogruppe oder Carboxylgruppe an beiden Enden seiner chemischen Struktur hat; und das Zahlenmittel des Molekulargewichts im Berich von 20 000 bis 200 000 liegt.
  • Alternativ wird das polymere Arzneimittel durch die folgende allgemeine Formel dargestellt:
  • worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt; R² einen Rest nach Bindung durch eine Ester- Bindung oder Amid-Bindung in der Verbindung mit physiologischer Aktivität darstellt und eine funktionelle Gruppe hat, die zur Ester-Bindung oder Amid-Bindung mit einer Carboxylgruppe und Aminogruppe in seiner chemischen Struktur fähig ist; X einen Rest darstellt, der durch eine Ester- Bindung oder eine Amid-Bindung an eine Carboxylgruppe, die in Acrylsäure oder Methacrylsäure enthalten ist, und an die durch R² dargestellte funktionelle Gruppe, die in der physiologisch aktiven Verbindung enthalten ist, gebunden ist und der eine Hydroxylgruppe, Aminogruppe oder Carboxylgruppe an beiden Enden seiner chemischen Struktur hat,; R³ eine Hydroxylgruppe, Methoxylgruppe oder Aminogruppe darstellt; a eine ganze Zahl im Bereich von 20 bis 1500 darstellt bzw. b eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 100 darstellt.
  • Das polymere Arzneimittel der vorliegenden Erfindung hat eine Polydispersität von 1, 1 oder weniger und hat den großen Vorteil, daß die Molekulargewichtsverteilung sehr eng ist.
  • Es ist bekannt, daß der Mechanismus des Polymeren in vivo von seinem Molekulargewicht abhängt und die Möglichkeit einer genauen Kontrolle des polymeren Arzneimittels in vivo besteht, wenn die Polydispersität des polymeren Arzneimittels, das durch die vorliegende Erfindung erhalten wird, niedrig ist und die Molekulargewichtsverteilung eng ist.
  • Außerdem läuft die Polymerisationsreaktion nach der mechano- chemischen Reaktion der vorliegenden Erfindung nahezu 100%-ig ab und daher hat die vorliegende Erfindung, da keine Lösungsmittel verwendet werden, den Vorzug, daß keine Nachbehandlungen wie z. B. Reinigung, usw. notwendig sind.
  • Um das polymere Arzneimittel der vorliegenden Erfindung zu erhalten, ist es erstens erforderlich, ein Monomer aus Acrylsäure- oder Methacrylsäure-Derivaten durch Reaktion einer niedermolekularen physiologisch aktiven Substanz mit Acrylsäure oder Methacrylsäure zu erhalten. Das oben genannte Monomere kann für den Fall der Verwendung von z. B. p- Acetaminophenon in der nachfolgend angegebenen Art und Weise erhalten werden. Das heißt, p-Acetaminophenon wird in wasserfreiem Acetonitril gelöst, und Methacryloylchlorid wird tropfenweise zu der Lösung gegeben. Die resultierende Reaktionslösung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, danach folgt die Entfernung des Reaktionslösungsmittels durch Destillation. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und getrocknet, worauf eine Umkristallisation aus Benzol folgt und p-Methacryloyloxyacetanilid erhalten wird.
  • Das auf diese Weise erhaltene Monomer wird in einer Zerkleinerungsmühle aus Stainless Steel gegeben und 45 Minuten unter Stickstoffatmosphäre vermahlen, wobei das polymere Arzneimittel erhalten wird.
  • Die vorliegende Erfindung wird detaillierter anhand der folgenden Beispiele, welche zur Erläuterung, nicht zur Beschränkung angeführt werden, erläutert.
    • BEISPIELE BEISPIEL 1
  • Zu getrocknetem Acetonitril (60 ml) wurde p-Acetaminophenon (1 g; 6 mmol) gegeben, danach schloß sich eine tropfenweise langsame Zugabe von Methacryloylchlorid (0,73 g; 7,2 mol) an. Nachdem die resultierende Reaktionslösung für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Reaktionslösungsmittel durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde in Chloroform (30 ml) gelöst, zweimal mit Wasser (10 ml) gewaschen und getrocknet, worauf die Entfernung von Chloroform durch Destillation erfolgte; danach wurde der Rückstand aus Benzol umkristallisiert.
  • Die Ausbeute des resultierenden p-Methacryloylacetamid war 0,8 g.
  • Das folgende sind die Daten für die kristalline Form, den Schmelzpunkt, die Elementaranalyse, das IR-, ¹H-NMR- und UV- Spektrum:
  • Farblose Nadel
  • Schmelzpunkt: 120-121ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub3;NO&sub3; (219,24)
  • IR (KBr): 1730, 1660 cm&supmin;¹ (> C=0)
  • ¹H-NMR(270 MHz, DMSO-d&sub6;): δ; 2,00(S, 6H, -CH&sub3;), 5,8-6,3 (d, 2H, > =CH&sub2;), 7,0-7, 7 (q, 4H, Benzolring), 10,0 (S, 1H, > NH)
  • UV (Ethanol): λmax ; 273 nm (ε = 8000), MS:m/e 219(M&spplus;)
  • Das resultierende Monomer (100 mg) wurde unter Stickstoffatmosphäre in die Mühle, die mit einem Stainless Steel-Mahlwerk ausgestattet war, gegeben und 45 Minuten unter Erhalt eines Polymeren vermahlen.
  • Als das erhaltene Polymer durch ¹H-NMR-Spektrum analysiert wurde, waren die Protonen, die in dem Olefin, das das Monomer bildete, enthalten waren, vollständig verschwunden und es wurden Peaks (breite), die einer Alkylstelle entsprachen, beobachtet. Es kann daher angenommen werden, daß die Polymerisation zu 100% durchgeführt worden war. Das Zahlenmittel des Molekulargewichts war 29 700 und die Polydispersität des erhaltenen Polymeren war 1,10.
  • IR (KBr): 1740, 1665cm&supmin;¹ (> C=O)
  • ¹H-NMR(270 MHz, DMSO-d&sub6;) δ; 1,40(br, 3H); 2,01 (s, 5H), 7,00 (br, 2H), 7,53 (br, 2H), 9,89 (br, 1H)
  • Die IR- und NMR-Daten entsprachen denen einer polymeren Verbindung, die durch Lösungspolymerisation unter Verwendung eines Radikalinitiators erhalten worden war.
    • BEISPIEL 2
  • Zu getrocknetem Dimethylformamid (DMF) (20 ml) wurde Kaliumsalz (0,58 g; 2,1 mmol) von Theophyllinacetat gegeben, so daß das letztgenannte suspendiert wurde; dann folgte eine langsame tropfenweise Zugabe von 1-Chlor-2- methacryloyloxyethylen (0,4 g; 2,7 mmol), das Ganze wurde bei 100ºC 5 Stunden erwärmt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde in Chloroform (100 ml) gelöst, anschließend wurde zweimal mit Wasser (20 ml) gewaschen. Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation wurde eine Umkristallisation aus Benzol durchgeführt.
  • Die Ausbeute an resultierendem Methacryloyloxyethyltheophyllin war 0,48 g.
  • Das folgende sind die Daten für die kristalline Form, Schmelzpunkt, Elementaranalyse, das IR-, ¹NMR- und UV- Spektrum.
  • Farblose plättchenartige Kristalle
  • Schmelzpunkt: 125-126ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub6; (350,33)
  • IR (KBr): 1745, 1710, 1695, 1660 cm&supmin;¹ (> C=0)
  • ¹H-NMR(270 MHz, CDCl&sub3;): δ; 1,9 (S, 3H, CH&sub3;; Vinylgruppe),
  • 3,3-3,6 (d, 6H, CH&sub3;: Theophyllin), 4,3-5,1 (m, 5H, -CH&sub2;-), 5,5-6,0 (d, 2H, > C=CH&sub2;), 7,5 (s, 1H, 8-H: Iheophyllin)
  • UV (Ethanol): λmax % 244 nm (s = 13500), MS:m/e 350(M&spplus;)
  • Das resultierende Monomer (100 mg) wurde in eine Mühle, die mit einem Stainless Steel-Mahlwerk ausgestattet war, unter Stickstoffatmosphäre gegeben und 45 Minuten vermahlen, wobei ein Polymer erhalten wurde.
  • Als das erhaltene Polymer mit Hilfe des ¹H-NMR-Spektrums analysiert wurde, waren die Protonen, die in dem Olefin, das das Monomer bildete, enthalten waren, vollständig verschwunden und es wurden Peaks (breite) beobachtet, die Alkylstellen entsprachen. Es kann daher angenommen werden, daß die Polymerisationsreaktion zu 100% durchgeführt worden war.
  • IR (KBr). 1700, 1655cm&supmin;¹ (> C=0)
  • ¹H-NMR(270 MHz, CdCl&sub3;): δ; 0,86-1,03 (br, 3H), 1,90 (br, 2H), 3,30 (s, 3H), 4,19 (br, 2H), 4,40 (br, 2H) 5,17 (br, 2H), 7,70 (s, 3H)
  • Das IR-Spektrum und das ¹H-NMR-Spektrum entsprach dem einer polymeren Verbindung, die durch Lösungspolymerisation unter Verwendung eines Radikalinitiators erhalten worden war.
    • BEISPIEL 3
  • 1-Methacryloyloxymethyl-5-fluoruracil wurde nach dem Verfahren, das in der Veröffentlichung (SHOICHIRO OZAKI et al., Japanische Patentanmeldungs-Offenlegungsschrift Nr. 61467/1989) beschrieben ist, synthetisiert. Das so erhaltene Monomer (100 g) wurde unter Stickstoffatmosphäre 45 Minuten unter Verwendung einer Mühle, die mit einem Stainless Steel- Mahlwerk ausgestattet war, unter Erhalt eines Polymeren vermahlen. Als das erhaltene Polymer mit Hilfe des ¹H-NMR- Spektrums analysiert wurde, waren die Protonen, die in einem das Monomer bildenden Olefin enthalten waren, vollständig verschwunden und Peaks (breite), die Alkylstellen entsprachen, wurden beobachtet. Es kann daher angenommen werden, daß die Polymerisationsreaktion zu 100% durchgeführt worden war.
  • IR (KBr) : 3450, 1700 cm&supmin;¹, ¹H-NMR(DMSO-d&sub6;) : δ;
  • 0,8-1,05 (br, 3H), 1,90 (br, 2H), 5,58 (br, 2H), 8,11 (br, 1H), 12,00 (br, 1H)
  • Die IR- und das ¹H-NMR-Spektren entsprächen denen eines Polymers, das durch Lösungspolymerisation unter Verwendung eines Radikalinitiators erhalten worden war.
    • BEISPIEL 4
  • 25 mg Acrylamid und 77 mg p-Methacryloyloxyacetanilid wurden unter Stickstoffatmosphäre 45 Minuten unter Verwendung einer Mühle, die mit einem Stainless Steel-Mahlwerk ausgestattet war, gemahlen. Zu der so gemahlenen Probe wurden 20 ml Wasser gegeben und das Ganze wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Ganze wurde zweimal bei 3000 Upm 45 Minuten zentrifugiert. Der resultierende Niederschlag wurde unter reduziertem Druck bei 60ºC getrocknet. Dann wurden 20 ml einer Mischlösung aus Wasser und Dimethylformamid im Verhältnis von 1 zu 1 zugesetzt. Das Ganze wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde stehen gelassen, anschließend zweimal bei 3000 Upm 15 Minuten zentrifugiert. Die resultierende überstehende Flüssigkeit wurde durch Destillation entfernt. Der Niederschlag wurde unter reduziertem Druck bei 60ºC getrocknet. Die Ausbeute eines statistischen Copolymers aus p-Methacryloyloxyacetanilid und Acrylamid war 88,4 mg.
    • BEISPIEL 5
  • 50 mg Polyacrylamid und 50 mg 1-Methacryloyl-5-fluoruracil wurden unter Stickstoffatmosphäre 45 Minuten unter Verwendung einer Mühle, die mit einem Stainless Steel-Mahlwerk ausgestattet war, gemahlen. Zu der gemahlenen Probe wurden 20 ml Aceton gegeben und die Probe wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Ganze wurde dann zweimal mit 3000 Upm 15 Minuten zentrifugiert. Die resultierende überstehende Flüssigkeit wurde entfernt. Zu dem Rest wurden erneut 20 ml Aceton gegeben, und das Ganze wurde in der gleichen Weise behandelt. Der Rückstand wurde unter reduziertem Druck getrocknet. Danach wurden 20 ml Wasser zugesetzt. Das Ganze wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen, anschließend zweimal mit 3000 Upm 15 Minuten zentrifugiert. Nach Entfernung der überstehenden Flüssigkeit durch Destillation wurde der resultierende Niederschlag unter reduziertem Druck bei 60ºC getrocknet. Die Ausbeute an einem Block-Copolymer aus 1-Methacryloyl-5-fluoruracil und Polyacrylamid war 18,8 mg.
  • 1-Methacryloyl-5-fluoruracil wurde gemäß dem Verfahren, das in der Veröffentlichung (Mitsuru AKASHI et al., J. Bioact. Compat. Polym. 1987 2. S. 120-130) beschrieben ist, synthetisiert.
    • EFFEKTE DER ERFINDUNG
  • Die folgenden Experimente werden angeführt, um zu bestätigen, daß das erfindungsgemäße polymere Arzneimittel ein Pro-drug ist, das eine physiologisch aktive Substanz freisetzt.
    • EXPERIMENT 1
  • In einen eiförmigen Kolben mit 30 ml wurden 5 mg des in Beispiel 1 oder 2 erhaltenen Polymers gegeben, dann wurden 2 ml DMF zum Lösen des erstgenannten zugesetzt. Das Ganze wurde dann bei reduziertem Druck unter Verwendung eines Rotationsverdampfers auf einem Wasserbad, das auf 80ºC erwärmt war, getrocknet, wobei eine dünne Schicht an der Innenwand des Kolbens gebildet wurde. 20 ml einer hydrolytischen Lösung, mit der unten spezifizierten Zusammensetzung, wurden in den Kolben gegeben und im Laufe der Zeit wurde eine Probenentnahme bei 37±0,2ºC durchgeführt, um die Menge des freigesetzten Arzneimittels zu bestimmen.
    • ZUSAMMENSETZUNG DER HYDROLYTISCHEN LÖSUNG
  • Dioxan: pH 8 0,05 M Phosphorsäure-Pufferlösung = 1 : 1
  • Die Menge des freigesetzten Arzneimittels wurde durch UV- Absorption bei 245 nm für Beispiel 1 und durch UV-Absorption bei 274 nm für Beispiel 2 durchgeführt. Die erhaltenen Resultate sind in Tabelle 1 angegeben.
    • TABELLE 1 Hydrolysegeschwindigkeit (%)
  • Wie in Tabelle 1 zu sehen ist, ist es klar, daß das polymere Arzneimittel der vorliegenden Erfindung in einer Lösung Arzneimittel freisetzen kann.
    • EXPERIMENT 2
  • 5 mg des in Beispiel 2 erhaltenen Polymeren wurden der Bildung einer dünnen Schicht an der Innenwand des Kolbens in der gleichen Weise wie in Experiment 1 unterworfen. Dann wurde die Menge des freigesetzten Arzneimittels in gleicher Weise wie im Experiment 1 unter Verwendung einer hydrolytischen Lösung mit der unten spezifizierten Zusammensetzung bestimmt. Die erhaltenen Resultate sind in Tabelle 2 angegeben.
    • ZUSAMMENSETZUNG DER HYDROLYTISCHEN LÖSUNG
  • Ethanol: pH 8 0,05 M Phosphorsäure-Pufferlösung = 1 : 1
    • TABELLE 2 Hydrolysegeschwindigkeit (%) Zeit Beispiel 1
  • 7 5
  • 20 18
  • 30 33
  • 45 52
  • 50 57
  • Wie in Tabelle 2 dargestellt, ist es klar, daß das polymere Arzneimittel der vorliegenden Erfindung ebenfalls Arzneimittel in einer Mischlösung aus Ethanol und Phosphorsäure-Pufferlösung freisetzen kann.

Claims (7)

1. Homopolymer aus Acrylsäure- oder Methacrylsäure- Derivaten, das die folgende Strukturformel hat:
worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-Gruppe darstellt; R² einen durch eine Ester-Bindung oder eine Amid-Bindung gebundenen Rest darstellt, der physiologische Aktivität hat und eine funktionelle Gruppe enthält, die fähig ist, mit einer Carboxyl- Gruppe eine Ester-Bindung oder eine Amid-Bindung zu bilden; und n eine ganze Zahl darstellt, die einem Zahlenmittel des Molekulargewichts im Bereich von 20000 bis 200000 entspricht, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymer eine Polydispersität von 1, 1 oder weniger hat.
2. Homopolymer aus Acrylsäure- oder Methacrylsäure- Derivaten, das die folgende Strukturformel hat:
worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine. Methyl-Gruppe darstellt; R² einen durch eine Ester-Bindung oder eine Amid-Bindung gebundenen Rest darstellt, der physiologische Aktivität hat und eine funktionelle Gruppe enthält, die fähig ist, mit einer Carboxyl- Gruppe oder Amino = Gruppe eine Ester-Bindung oder eine Amid-Bindung zu bilden; X einen Rest darstellt, der durch eine Ester-Bindung oder eine Amid-Bindung an die Carboxyl-Gruppe von Acrylsäure oder Methacrylsäure und an die in R² enthaltene funktionelle Gruppe gebunden ist, und der eine Hydroxyl-Gruppe, eine Amino-Gruppe oder eine Carboxyl-Gruppe an beiden Enden seiner chemischen Struktur hat; und n eine ganze Zahl darstellt, die einem Zahlenmittel des Molekulargewichts im Bereich von 20000 bis 200000 entspricht, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymer eine Polydispersität von 1,1 oder weniger hat.
3. Statistisches Copolymer oder Blockcopolymer aus Acrylsäure- oder Methacrylsäure-Derivaten, das die folgende Strukturformel hat:
worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-Gruppe darstellt; R² einen durch eine Ester-Bindung oder eine Amid-Bindung gebundenen Rest darstellt, der physiologische Aktivität hat und eine funktionelle Gruppe enthält, die fähig ist, mit einer Carboxyl- Gruppe oder Amino-Gruppe eine Ester-Bindung oder eine Amid-Bindung zu bilden; R³ eine Hydroxyl-Gruppe, eine Alkoxy-Gruppe oder eine Amino-Gruppe darstellt; a eine ganze Zahl im Bereich von 20 bis 1500 ist; und b eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 100 ist, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymer eine Polydispersität von 1, 1 oder weniger hat.
4. Statistisches Copolymer oder Blockcopolymer aus Acrylsäure- oder Methacrylsäure-Derivaten, das die folgende Strukturformel hat:
worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-Gruppe darstellt; R² einen durch eine Ester-Bindung oder eine Amid-Bindung gebundenen Rest darstellt, der physiologische Aktivität hat und eine funktionelle Gruppe enthält, die fähig ist, mit einer Carboxyl- Gruppe oder Amino-Gruppe eine Ester-Bindung oder eine Amid-Bindung zu bilden; X einen Rest darstellt, der durch eine Ester-Bindung oder eine Amid-Bindung an die Carboxyl-Gruppe von Acrylsäure oder Methacrylsäure und an die in R² enthaltene funktionelle Gruppe gebunden ist und der eine Hydroxyl-Gruppe, eine Amino-Gruppe oder Carboxyl-Gruppe an beiden Enden seiner chemischen Struktur hat; R³ eine Hydroxyl-Gruppe, eine Alkoxy- Gruppe oder eine Amino-Gruppe darstellt; a eine ganze Zahl im Bereich von 20 bis 1500 ist; und b eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 100 ist, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymer eine Polydispersität von 1, 1 oder weniger hat.
5. Verfahren zur Herstellung eines Homopolymeren nach Anspruch 1, umfassend den Schritt eines mechanochemischen Polymerisierens einer Verbindung mit der allgemeinen Formel:
worin R¹ und R² dieselben Bedeutungen, wie sie in Anspruch 1 definiert sind, haben, unter Zuführung mechanischer Energie durch Vermahlen, Reiben, Hochgeschwindigkeitsvibration oder -kompression unter reduziertem Druck oder Stickstoffatmosphäre in einem Metallbehälter.
6. Verfahren zur Herstellung eines Homopolymeren nach Anspruch 2, umfassend den Schritt eines mechanochemischen Polymerisierens einer Verbindung mit der allgemeinen Formel:
worin R¹, R² und X dieselben Bedeutungen haben, wie sie in Anspruch 2 definiert sind, unter Zuführung mechanischer Energie durch Vermahlen, Reiben, Hochgeschwindigkeitsvibration oder -kompression unter reduziertem Druck oder Stickstoffatmosphäre in einem Metallbehälter.
7. Polymeres Arzneimittel, das ein Polymer aus Acrylsäure- oder Methacrylsäure-Derivaten nach den Ansprüchen 1 bis 4 umfaßt.
6. Prodrug, das ein Polymer aus Acrylsäure- oder Methacrylsäure-Derivaten nach den Ansprüchen 1 bis 4 umfaßt.
DE69132656T 1990-10-24 1991-10-23 Organische polymerverbindung und ihre herstellung Expired - Fee Related DE69132656T2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP28412790 1990-10-24
PCT/JP1991/001449 WO1992007884A1 (fr) 1990-10-24 1991-10-23 Compose polymere organique et sa production

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69132656D1 DE69132656D1 (de) 2001-08-16
DE69132656T2 true DE69132656T2 (de) 2002-05-08

Family

ID=17674520

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69132656T Expired - Fee Related DE69132656T2 (de) 1990-10-24 1991-10-23 Organische polymerverbindung und ihre herstellung

Country Status (7)

Country Link
US (2) US5821281A (de)
EP (1) EP0506979B1 (de)
JP (1) JP3180106B2 (de)
AT (1) ATE203029T1 (de)
CA (1) CA2072072A1 (de)
DE (1) DE69132656T2 (de)
WO (1) WO1992007884A1 (de)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR9903382A (pt) * 1999-08-04 2001-03-20 Fundacao Oswaldo Cruz Copolìmeros de ácido acrìlico ou metacrìlico/l-dopa, de ácido acrìlico ou metacrìlico/l-<244> metildopa ou de ácido acrìlico ou metacrìlico/l-carbidopa, processo de sua obtenção e composições medicamentosas contendo os mesmos
ATE281164T1 (de) 2000-02-24 2004-11-15 Kopran Res Lab Ltd Oral verabreichbare säurebeständige geschwürbehandelnde benzimidazolderivate
WO2005056708A2 (en) * 2003-12-09 2005-06-23 Spherics, Inc. Bioadhesive polymers with catechol functionality
GB0400264D0 (en) * 2004-01-07 2004-02-11 Polytherics Ltd Complexes
US20050287212A1 (en) * 2004-06-28 2005-12-29 Liang-Chang Dong Oral delivery system comprising a drug/polymer complex
US20100198338A1 (en) * 2009-01-30 2010-08-05 Medtronic Vascular, Inc., A Delaware Corporation Hydrogen Sulfide Donating Polymers
JP6061320B2 (ja) * 2010-03-17 2017-01-18 静岡県公立大学法人 充填剤
JP6912876B2 (ja) * 2016-10-06 2021-08-04 三洋化成工業株式会社 アクリル系医薬固形製剤用添加剤
EP3819283A4 (de) * 2018-07-05 2022-03-16 Unitika Ltd. Verfahren zur herstellung einer organischen verbindung
JP7182759B2 (ja) * 2018-08-27 2022-12-05 株式会社コーセー 核酸塩基構造を有する上限臨界溶液温度型温度応答性高分子

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4001172A (en) * 1972-04-03 1977-01-04 Exxon Research And Engineering Company Polymers with improved properties and process therefor
US4003990A (en) * 1972-06-29 1977-01-18 Societe Anonyme Dite: L'oreal Anti-inflammatory polymers, pharmaceutical compositions containing the same and process for producing said polymers
JPS543389A (en) * 1977-06-10 1979-01-11 Terumo Corp Medical anticoagulant material
EP0002677B1 (de) * 1977-12-02 1982-10-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Glucosamin-peptid-Derivate und ihre pharmazeutischen Zusammensetzungen
JPS54120696A (en) * 1978-03-10 1979-09-19 Takeda Chem Ind Ltd Glucosamine derivative and its preparation
US4225693A (en) * 1978-08-10 1980-09-30 Mccormick Charles L Pesticide-polymer systems prepared from vinyl monomers
JPS59161414A (ja) * 1983-03-04 1984-09-12 Teikoku Chem Ind Corp Ltd 抗菌性樹脂の製造方法
IT1201474B (it) * 1985-10-01 1989-02-02 Vincenzo Zappia Derivati macromolecolarizzati di cdp-colina,procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono
JPH0639497B2 (ja) * 1987-08-31 1994-05-25 日本ゼオン株式会社 ５−フルオロウラシル系ポリマーの製造法
US5108740A (en) * 1988-12-05 1992-04-28 Ecolab Inc. Antimicrobial film-forming compositions containing polymers having pendant pyran groups
JPH0383914A (ja) * 1989-08-18 1991-04-09 W R Grace & Co ドラッグキャリアー
US5108710A (en) * 1990-11-26 1992-04-28 Little Amy C Transdermal patch holder

Also Published As

Publication number Publication date
EP0506979A4 (en) 1993-04-14
US5821281A (en) 1998-10-13
WO1992007884A1 (fr) 1992-05-14
CA2072072A1 (en) 1992-04-25
DE69132656D1 (de) 2001-08-16
EP0506979B1 (de) 2001-07-11
US5889078A (en) 1999-03-30
EP0506979A1 (de) 1992-10-07
ATE203029T1 (de) 2001-07-15
JP3180106B2 (ja) 2001-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69312057T2 (de) ABC Dreiblock-Methacrylat Polymere
DE69624581T2 (de) Polyethylenoxide mit einer saccharidgruppe an einem ende und einer anderen funktionellen gruppe am anderem ende sowie verfahren zu deren herstellung
DE69020739T2 (de) Durch yttrium- und seltenerdverbindungen katalysierte lactonpolymerisation.
DE2655361C2 (de) Dextranderivat-Gel
DE69839323T2 (de) Via Keto-Enol-Tautomerie auf Stimuli reagierendes Polymer
DE60022762T2 (de) Polymerisierbare biotinderivate, bioptinpolymer und polymer, das auf stimulierung durch avidin reagiert
DE69132656T2 (de) Organische polymerverbindung und ihre herstellung
DE2040983B2 (de) Acrylsäurederivate des 2,2,6,6-Tetramethylpiperidins und Verfahren zu deren Herstellung
DE69827926T2 (de) Ein verfahren zur herstellung von polymeren mikrogelen
DE3872051T2 (de) Silylamine als zusatz bei gruppenuebertragender polymerisation.
DE2262588A1 (de) Alkylacrylatpolymere
DE2655292A1 (de) Teilchenfoermiges gel aus einem dextranderivat
DE68908083T2 (de) Fluorierte, acrylamid-funktionelle Monomere.
DE69607620T2 (de) Acrylamid-derivate als chromophore lichtvernetzbare verbindungen
DE2546242A1 (de) Hochpolymere, die nicotinsaeure enthalten, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende mittel
DE2012389C3 (de) Verfahren zur Herstellung von lichtempfindlichen Polyvinylestern
DE69113230T2 (de) Vinylpolymer mit (Meth)Acryloyl-Gruppen in die Seitenketten und Verfahren zu seiner Herstellung.
DE68918360T2 (de) Blockcopolymere und Verfahren zu deren Herstellung.
DE69712342T2 (de) Verfahren zur herstellung von 1-substituierten 4-cyan-1,2,3-triazolen
EP0002804A2 (de) Biologisch abbaubare Vinylpyrrolidonpolymerisate, ihre Herstellung und Verwendung
DE19855173C2 (de) Verfahren zur Herstellung derivatisierter Polymere und Derivate von funktionelle Gruppen aufweisende Polymere sowie Verfahren zur Substratbindung
DE2051479C2 (de) Verfahren zur Emulsionspolymerisation äthylenisch ungesättigter Monomerer in Gegenwart eines Emulsionsstabilisators
EP0065661B1 (de) Oberflächenaktive Azoverbindungen und ihre Verwendung
EP0343476A2 (de) Ethylenisch ungesättigte Harnstoffderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO1999042501A2 (de) Verfahren zur herstellung von polymeren aus n-vinylverbindungen

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee