JP3180106B2 - 有機高分子化合物の製造方法 - Google Patents
有機高分子化合物の製造方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は生理活性作用を有する化合物を化学結合した
アクリル酸またはメタクリル酸重合体に関する。更に詳
しくは、生理活性を有する化合物を体内で放出し得る生
理活性を有する化合物を化学結合したアクリル酸または
メタクリル酸の重合体からなる高分子化医薬及びそのメ
カノケミカル重合法による該重合体の製造方法に関す
る。
アクリル酸またはメタクリル酸重合体に関する。更に詳
しくは、生理活性を有する化合物を体内で放出し得る生
理活性を有する化合物を化学結合したアクリル酸または
メタクリル酸の重合体からなる高分子化医薬及びそのメ
カノケミカル重合法による該重合体の製造方法に関す
る。
一般に高分子物質は多様な性状，機能を有し、その生
体内における動態は低分子物質とは大きく異なる。
体内における動態は低分子物質とは大きく異なる。
そこで、生理活性を示さない高分子物質に低分子の生
理活性物質を化学結合させて高分子化医薬とし、生体内
挙動や細胞との相互作用を制御しようとする試みが行な
われている。
理活性物質を化学結合させて高分子化医薬とし、生体内
挙動や細胞との相互作用を制御しようとする試みが行な
われている。
高分子化医薬を合成するには、デキストラン，アルブ
ミン等の高分子物質に低分子生理活性物質を結合させる
方法が知られている。しかし、この方法は、反応生成物
の精製や反応溶媒の除去等に多大の労力を要するという
欠点がある。また低分子生理活性物質を結合させたモノ
マーを重合させて高分子化医薬を得ることもできるが、
従来の方法は溶媒中で行なうため、残留溶媒の除去が必
要である上、得られた高分子医薬の分子量分布が広く、
しかも生成物を100％の収率で得ることは困難という欠
点を有しているため、実用に供されたものはない。
ミン等の高分子物質に低分子生理活性物質を結合させる
方法が知られている。しかし、この方法は、反応生成物
の精製や反応溶媒の除去等に多大の労力を要するという
欠点がある。また低分子生理活性物質を結合させたモノ
マーを重合させて高分子化医薬を得ることもできるが、
従来の方法は溶媒中で行なうため、残留溶媒の除去が必
要である上、得られた高分子医薬の分子量分布が広く、
しかも生成物を100％の収率で得ることは困難という欠
点を有しているため、実用に供されたものはない。
一方、機械的な作用によって引き起こされる化学反応
であるメカノケミカル反応が高分子物質や無機物質につ
いて研究されている。例えばメカノケミカル固相重合反
応は触媒の存在下で粉砕，摩擦等の機械的な力を加える
ことにより行なわれることが多い。
であるメカノケミカル反応が高分子物質や無機物質につ
いて研究されている。例えばメカノケミカル固相重合反
応は触媒の存在下で粉砕，摩擦等の機械的な力を加える
ことにより行なわれることが多い。
また、アクリルアミド等のビニルモノマーの固相重合
では、γ線、Ｘ線等の高エネルギー放射線の照射によっ
て重合反応が進行し、ポリマーが得られることが知られ
ているが、本法による重合率は低く、用いる生理活性物
質の分解等の危惧もある。
では、γ線、Ｘ線等の高エネルギー放射線の照射によっ
て重合反応が進行し、ポリマーが得られることが知られ
ているが、本法による重合率は低く、用いる生理活性物
質の分解等の危惧もある。
本発明者らは、新規な高分子化医薬を合成するにあた
り、鋭意検討を行なった結果、メカノケミカル反応を用
いることにより上記の従来の高分子化医薬の諸欠点を解
決し、さらにメカノケミカル反応としても新規な方法を
見い出し本発明を完成した。
り、鋭意検討を行なった結果、メカノケミカル反応を用
いることにより上記の従来の高分子化医薬の諸欠点を解
決し、さらにメカノケミカル反応としても新規な方法を
見い出し本発明を完成した。
即ち、本発明は生理活性を有する低分子化合物をエス
テル結合またはアミド結合したアクリル酸またはメタク
リル酸誘導体を重合させた高分子化医薬であり、さらに
そのメカノケミカル重合反応による合成方法である。
テル結合またはアミド結合したアクリル酸またはメタク
リル酸誘導体を重合させた高分子化医薬であり、さらに
そのメカノケミカル重合反応による合成方法である。
本発明による高分子化医薬は生体内で加水分解あるい
は酵素による分解を受け、生理活性を有する低分子化合
物を放出することができるためいわゆるプロドラッグと
呼ぶことができる。
は酵素による分解を受け、生理活性を有する低分子化合
物を放出することができるためいわゆるプロドラッグと
呼ぶことができる。
したがって、本発明の目的は、生理活性を有する低分
子化合物を生体内で放出するプロドラッグとしての新規
な高分子化医薬を提供し、さらにそのメカノケミカル重
合反応による製造方法を提供することである。
子化合物を生体内で放出するプロドラッグとしての新規
な高分子化医薬を提供し、さらにそのメカノケミカル重
合反応による製造方法を提供することである。
本発明における生理活性を有する低分子化合物とは分
子量1000以下で、分子内に水酸基あるいはアミノ基等、
アリル酸あるいはメタアクリル酸の持つカルボキシル基
と反応し得る官能基を有する化合物であればいかなるも
のでもよい。具体的な例としてはアセトアミノフェン，
テオフィリン，フルオロウラシル，アムホテリシンB,メ
チルドパ，ニコチン酸アミド，セファレキシン等種々の
治療効果を有する数多くの薬物を挙げることができる。
子量1000以下で、分子内に水酸基あるいはアミノ基等、
アリル酸あるいはメタアクリル酸の持つカルボキシル基
と反応し得る官能基を有する化合物であればいかなるも
のでもよい。具体的な例としてはアセトアミノフェン，
テオフィリン，フルオロウラシル，アムホテリシンB,メ
チルドパ，ニコチン酸アミド，セファレキシン等種々の
治療効果を有する数多くの薬物を挙げることができる。
また、アクリル酸またはメタクリル酸と低分子生理活
性物質の直接の反応が困難な場合は、アクリル酸または
メタクリル酸と低分子生理活性物質との間に適当なスペ
ーサーをはさむことができる。スペーサーとしては１〜
10個の炭素鎖の両端に水素基あるいはアミノ基等のアク
リル酸またはメタクリル酸のもつカルボキシル基あるい
は低分子生理活性物質のもつ官能基と反応し得る官能基
を有していればよい。
性物質の直接の反応が困難な場合は、アクリル酸または
メタクリル酸と低分子生理活性物質との間に適当なスペ
ーサーをはさむことができる。スペーサーとしては１〜
10個の炭素鎖の両端に水素基あるいはアミノ基等のアク
リル酸またはメタクリル酸のもつカルボキシル基あるい
は低分子生理活性物質のもつ官能基と反応し得る官能基
を有していればよい。
本発明におけるメカノケミカル重合反応とは、生理活
性を有する低分子化合物が化学結合したアクリル酸誘導
体モノマーまたはメタクリル酸誘導体モノマーに、室温
において粉砕，摩擦，高速振動または圧縮等の機械的エ
ネルギーを加えて重合反応を生起せしめる重合反応であ
り、用いるモノマーの性質によって種々の方法が選べ
る。
性を有する低分子化合物が化学結合したアクリル酸誘導
体モノマーまたはメタクリル酸誘導体モノマーに、室温
において粉砕，摩擦，高速振動または圧縮等の機械的エ
ネルギーを加えて重合反応を生起せしめる重合反応であ
り、用いるモノマーの性質によって種々の方法が選べ
る。
即ち、アクリル酸またはメタクリル酸に生理活性を有
する低分子化合物がエステル結合している場合は、金属
性の容器中に入れ、室温，窒素雰囲気下で粉砕あるいは
高速振動等を行うだけでメカノケミカル重合反応が進行
し、生理活性物質が化学結合した高分子化医薬が得られ
る。この場合の重合反応の開始は、金属表面から電子が
モノマーのビニル基上に移行し、遊離ラジカルを生じる
ことであると考えられる。一旦ラジカルが生成すると連
鎖反応により重合反応が進行すると考えられる。
する低分子化合物がエステル結合している場合は、金属
性の容器中に入れ、室温，窒素雰囲気下で粉砕あるいは
高速振動等を行うだけでメカノケミカル重合反応が進行
し、生理活性物質が化学結合した高分子化医薬が得られ
る。この場合の重合反応の開始は、金属表面から電子が
モノマーのビニル基上に移行し、遊離ラジカルを生じる
ことであると考えられる。一旦ラジカルが生成すると連
鎖反応により重合反応が進行すると考えられる。
本法による大きな特徴は、重合反応の初期に生成する
高分子化医薬の分子量は非常に大きく、すみやかに極大
値に達するが、生成した高分子は粉砕により高分子鎖が
切断され、限界分子量に達するまで分子量低下が続くこ
とである。
高分子化医薬の分子量は非常に大きく、すみやかに極大
値に達するが、生成した高分子は粉砕により高分子鎖が
切断され、限界分子量に達するまで分子量低下が続くこ
とである。
限界分子量に達する時間は、用いる装置の大きさ、性
能により一概に言えないが、通常は20分以上である。ま
た、限界分子量に達した際の平均数分子量は通常は30,0
00前後になる。本法により合成された高分子化医薬はい
わゆるホモポリマーとなり、又、他の固体モノマー例え
ばアクリルアミドと共に粉砕を行えばランダムコポリマ
ー（ランダム共重合体）が得られる。さらに、アクリル
アミド等を用いるときは生成プロドラッグの物理化学的
特性を変えることができる。一方、５−フルオロウラシ
ルのメタクリロイル誘導体例えば１−メタクリロイル−
５−フルオロウラシルの様に、メタクリル酸に生理活性
を有する環状の低分子化合物が直接結合している化合物
は、単独ではメカノケミカル重合が進行しない。この場
合はメタクリロイル基に代ってアクリロイル基を導入し
てモノマーとするか、或いはポリアクリル酸、ポリアク
リルアミド、ポリアクリル酸メチル、ポリメタクリル
酸、ポリメタクリル酸メチル、ポリメタクリルアミド等
のメカノラジカルを生成しやすい物質とともに窒素雰囲
気下粉砕等の操作を行なうことでメカノケミカル重合反
応を生起させ得る。この場合に用いる容器はガラス製容
器またはテフロン製容器でもよい。即ち本法では、機械
的エネルギーによるポリアクリル酸等の開裂によるメカ
ノラジカル生成が重合反応の開始段階であり、その後上
記と同じ反応経過をたどって限界分子量をもつ高分子と
なり、平均分子量30,000前後の高分子化医薬を得ること
ができる。本法により合成された高分子化医薬はいわゆ
るブロックコポリマーとなる。
能により一概に言えないが、通常は20分以上である。ま
た、限界分子量に達した際の平均数分子量は通常は30,0
00前後になる。本法により合成された高分子化医薬はい
わゆるホモポリマーとなり、又、他の固体モノマー例え
ばアクリルアミドと共に粉砕を行えばランダムコポリマ
ー（ランダム共重合体）が得られる。さらに、アクリル
アミド等を用いるときは生成プロドラッグの物理化学的
特性を変えることができる。一方、５−フルオロウラシ
ルのメタクリロイル誘導体例えば１−メタクリロイル−
５−フルオロウラシルの様に、メタクリル酸に生理活性
を有する環状の低分子化合物が直接結合している化合物
は、単独ではメカノケミカル重合が進行しない。この場
合はメタクリロイル基に代ってアクリロイル基を導入し
てモノマーとするか、或いはポリアクリル酸、ポリアク
リルアミド、ポリアクリル酸メチル、ポリメタクリル
酸、ポリメタクリル酸メチル、ポリメタクリルアミド等
のメカノラジカルを生成しやすい物質とともに窒素雰囲
気下粉砕等の操作を行なうことでメカノケミカル重合反
応を生起させ得る。この場合に用いる容器はガラス製容
器またはテフロン製容器でもよい。即ち本法では、機械
的エネルギーによるポリアクリル酸等の開裂によるメカ
ノラジカル生成が重合反応の開始段階であり、その後上
記と同じ反応経過をたどって限界分子量をもつ高分子と
なり、平均分子量30,000前後の高分子化医薬を得ること
ができる。本法により合成された高分子化医薬はいわゆ
るブロックコポリマーとなる。
本発明による高分子化医薬は一般式（Ｉ） （式中R1は水素原子またはメチル基を意味する。R2は、
その化学構造式中にカルボキシル基とエステル結合また
はアミド結合可能な官能基を持つ生理活性作用を有する
化合物において、エステル結合またはアミド結合したあ
との残基を意味する。又、ランダムコポリマーのときは
R2は上記の残基あるいはもう一方のモノマーの残基を意
味する。）をもつホモポリマー、または一般式（II） （式中R1及びR2は、先に定義したのと同一意味を有す
る。R3は水酸基，アルコキシル基またはアミノ基を意味
する。ａは20〜1500、ｂは１〜100の整数を表わす。）
をもつブロックコポリマーであり、数平均分子量は重合
時間，主鎖に結合する生理活性物質等によって異なる
が、20,000〜200,000である。
その化学構造式中にカルボキシル基とエステル結合また
はアミド結合可能な官能基を持つ生理活性作用を有する
化合物において、エステル結合またはアミド結合したあ
との残基を意味する。又、ランダムコポリマーのときは
R2は上記の残基あるいはもう一方のモノマーの残基を意
味する。）をもつホモポリマー、または一般式（II） （式中R1及びR2は、先に定義したのと同一意味を有す
る。R3は水酸基，アルコキシル基またはアミノ基を意味
する。ａは20〜1500、ｂは１〜100の整数を表わす。）
をもつブロックコポリマーであり、数平均分子量は重合
時間，主鎖に結合する生理活性物質等によって異なる
が、20,000〜200,000である。
一般式II中のａはたとえばR2の分子量が100の場合約1
50〜1500であり、R2の分子量が1000の場合約20〜200で
ある。したがってａは約20〜1500の値をとり得る。
50〜1500であり、R2の分子量が1000の場合約20〜200で
ある。したがってａは約20〜1500の値をとり得る。
また、一般式II中のｂはポリアクリル酸等のラジカル
開始剤に依存するが、一般には１〜100の値をとり得
る。高分子重合体の場合、ａ及びｂの値は正確に決定す
るのは難しく、したがって上記に示したａ及びｂの値
は、ひとつのめやすである。
開始剤に依存するが、一般には１〜100の値をとり得
る。高分子重合体の場合、ａ及びｂの値は正確に決定す
るのは難しく、したがって上記に示したａ及びｂの値
は、ひとつのめやすである。
さらに、前述のようにアクリル酸またはメタクリル酸
と低分子生理活性物質との間にスペーサーをはさむこと
ができる。この場合の高分子化医薬は、下記の一般式
（III）で表わされる。
と低分子生理活性物質との間にスペーサーをはさむこと
ができる。この場合の高分子化医薬は、下記の一般式
（III）で表わされる。
（式中R1は水素原子またはメチル基を意味する。R2は、
その化学構造式中にカルボキシル基またはアミノ基とエ
ステル結合またはアミド結合可能な官能基を有する生理
活性作用を有する化合物において、エステル結合または
アミド結合したあとの残基を意味する。Ｘはその化学構
造式中の両端に水酸基，アミノ基またはカルボキシル基
を有する化合物において、アクリル酸またはメタクリル
酸のカルボキシル基及びR2で示される生理活性作用を有
する化合物のもつ官能基とエステル結合またはアミド結
合したあとの残基を意味する。数平均分子量は20,000〜
200,000である。）または前記医薬は一般式（IV）で表
わされる。
その化学構造式中にカルボキシル基またはアミノ基とエ
ステル結合またはアミド結合可能な官能基を有する生理
活性作用を有する化合物において、エステル結合または
アミド結合したあとの残基を意味する。Ｘはその化学構
造式中の両端に水酸基，アミノ基またはカルボキシル基
を有する化合物において、アクリル酸またはメタクリル
酸のカルボキシル基及びR2で示される生理活性作用を有
する化合物のもつ官能基とエステル結合またはアミド結
合したあとの残基を意味する。数平均分子量は20,000〜
200,000である。）または前記医薬は一般式（IV）で表
わされる。
（式中R1は水素原子またはメチル基を意味する。R2は、
その化学構造式中にカルボキシル基またはアミノ基とエ
ステル結合またはアミド結合可能な官能基を有する生理
活性作用を有する化合物において、エステル結合または
アミド結合したあとの残基を意味する。Ｘはその化学構
造式中の両端に水酸基，アミノ基またはカルボキシル基
を有する化合物において、アクリル酸またはメタクリル
酸のカルボキシル基及びR2で示される生理活性作用を有
する化合物のもつ官能基とエステル結合またはアミド結
合したあとの残基を意味する。R3は水酸基，メトキシル
基またはアミノ基を意味する。ａは20〜1500,bは１〜10
0の整数を表わす。） これら本発明の化合物は、まとめると、次の一般式
（Ｖ）及び（VI）にまとめることができる。
その化学構造式中にカルボキシル基またはアミノ基とエ
ステル結合またはアミド結合可能な官能基を有する生理
活性作用を有する化合物において、エステル結合または
アミド結合したあとの残基を意味する。Ｘはその化学構
造式中の両端に水酸基，アミノ基またはカルボキシル基
を有する化合物において、アクリル酸またはメタクリル
酸のカルボキシル基及びR2で示される生理活性作用を有
する化合物のもつ官能基とエステル結合またはアミド結
合したあとの残基を意味する。R3は水酸基，メトキシル
基またはアミノ基を意味する。ａは20〜1500,bは１〜10
0の整数を表わす。） これら本発明の化合物は、まとめると、次の一般式
（Ｖ）及び（VI）にまとめることができる。
（式中R1は水素原子またはメチル基、R2は、カルボキシ
ル基またはアミノ基とエステル結合またはアミド結合可
能な生理活性作用を有する化合物において、エステル結
合またはアミド結合したあとの残基を意味する。Ｘは、
その化学構造式中の両端に、水酸基、アミノ基またはカ
ルボキシル基を有する化合物において、アクリル酸また
はメタクリル酸のカルボキシル基及びR2で示される化合
物のもつ官能基とエステル結合またはアミド結合したあ
との残基を意味する。ｍは０または１を意味する。ｎは
数平均分子量20,000〜200,000を構成する数である。） （式中R1、R2、Ｘ及びｍは先の一般式（Ｖ）の定義と同
じで、R3は水酸基、アルコキシ基またはアミノ基を意味
する。ａは20〜1500、ｂは１〜100の整数を表す）。
ル基またはアミノ基とエステル結合またはアミド結合可
能な生理活性作用を有する化合物において、エステル結
合またはアミド結合したあとの残基を意味する。Ｘは、
その化学構造式中の両端に、水酸基、アミノ基またはカ
ルボキシル基を有する化合物において、アクリル酸また
はメタクリル酸のカルボキシル基及びR2で示される化合
物のもつ官能基とエステル結合またはアミド結合したあ
との残基を意味する。ｍは０または１を意味する。ｎは
数平均分子量20,000〜200,000を構成する数である。） （式中R1、R2、Ｘ及びｍは先の一般式（Ｖ）の定義と同
じで、R3は水酸基、アルコキシ基またはアミノ基を意味
する。ａは20〜1500、ｂは１〜100の整数を表す）。
本発明は、溶媒を使用しない固相系にて、機械的エネ
ルギーを加えて反応を生起せしめるメカノケミカル重合
反応により重合させることを特徴とする、これら一般式
（Ｖ）及び（VI）で表されたアクリル酸またはメタクリ
ル酸誘導体のポリマーの製造方法である。
ルギーを加えて反応を生起せしめるメカノケミカル重合
反応により重合させることを特徴とする、これら一般式
（Ｖ）及び（VI）で表されたアクリル酸またはメタクリ
ル酸誘導体のポリマーの製造方法である。
本発明による高分子化医薬は多分散性が1.1以下であ
り、非常に分子量分布の狭いことに大きな利点がある。
り、非常に分子量分布の狭いことに大きな利点がある。
高分子の生体内挙動はその分子量に大きく依存するこ
とが知られており、本発明により得られる高分子化医薬
の多分散性が小さく、分子量分布が狭いということは、
生体内における高分子化医薬のより精密な制御が可能で
あることを意味する。
とが知られており、本発明により得られる高分子化医薬
の多分散性が小さく、分子量分布が狭いということは、
生体内における高分子化医薬のより精密な制御が可能で
あることを意味する。
さらに、本発明によるメカノケミカル反応によると、
重合反応がほぼ100％進行し、かつ溶媒を使用しないの
で、精製等の後処理は通常全く必要としないという点に
も利点を有する。
重合反応がほぼ100％進行し、かつ溶媒を使用しないの
で、精製等の後処理は通常全く必要としないという点に
も利点を有する。
本発明による高分子化医薬を得るには、まず、生理活
性作用を有する低分子物質とアクリル酸またはメタクリ
ル酸を反応させてアクリル酸またはメタクリル酸誘導体
モノマーを得なければならない。上記モノマーは例えば
ｐ−アセトアミノフェノンの場合、下記のようにして得
ることができる。即ち、無水アセトニトリルにｐ−アセ
トアミノフェノンを溶解し、メタクリロイルクロリドを
徐々に滴下する。反応溶液を室温で30分間攪拌後反応溶
媒を留去し、残渣をクロロホルムで溶かし、乾燥後ベン
ゼンより再結晶を行なってｐ−メタクリロイルオキシア
セトアニリドを得ることができる。
性作用を有する低分子物質とアクリル酸またはメタクリ
ル酸を反応させてアクリル酸またはメタクリル酸誘導体
モノマーを得なければならない。上記モノマーは例えば
ｐ−アセトアミノフェノンの場合、下記のようにして得
ることができる。即ち、無水アセトニトリルにｐ−アセ
トアミノフェノンを溶解し、メタクリロイルクロリドを
徐々に滴下する。反応溶液を室温で30分間攪拌後反応溶
媒を留去し、残渣をクロロホルムで溶かし、乾燥後ベン
ゼンより再結晶を行なってｐ−メタクリロイルオキシア
セトアニリドを得ることができる。
上記のようにして得られたモノマーをステンレス製粉
砕器中に入れ、窒素雰囲気下45分間粉砕を行ない、高分
子化医薬を得ることができる。
砕器中に入れ、窒素雰囲気下45分間粉砕を行ない、高分
子化医薬を得ることができる。
以下に本発明の具体的な実施例を示し、本発明を更に
詳細に説明するが、本発明がこれらの例に限定されるも
のではない。
詳細に説明するが、本発明がこれらの例に限定されるも
のではない。
実施例１ 乾燥アセトニトリル（60ml）にｐ−アセトアミノフェ
ノン（1g,6mmol）を溶かし、メタクリロイルクロリド
（0.73g,7.2mmol）を徐々に滴下する。反応溶液を室温
で30分間攪拌した後、反応溶媒を留去し、残渣をクロロ
ホルム（30ml）に溶かし、２回水洗（10ml）し乾燥後、
クロロホルムを留去した後、ベンゼンより再結晶を行っ
た。
ノン（1g,6mmol）を溶かし、メタクリロイルクロリド
（0.73g,7.2mmol）を徐々に滴下する。反応溶液を室温
で30分間攪拌した後、反応溶媒を留去し、残渣をクロロ
ホルム（30ml）に溶かし、２回水洗（10ml）し乾燥後、
クロロホルムを留去した後、ベンゼンより再結晶を行っ
た。
得られたｐ−メタクリロイルオキシアセトアニリドの
収量は0.8gであった。
収量は0.8gであった。
下記に結晶形，融点，元素分析,IR,1H−NMR,UVスペク
トルのデータを示す。
トルのデータを示す。
無色針状晶 融点 120〜121℃ 元素分析値 C12H13NO3（219.24）として 炭素 水素 窒素 理論値 65.74 5.98 6.39 実測値 65.53 5.98 6.14 IR（KBr）:1730,1660cm-1（＞Ｃ＝０） 1H−NMR（270MHz,DMSO−d6）：δ;2.00（S,6H,−C
H3）,5.8−6.3（d,2H,＞Ｃ＝CH2）,7.0−7.7 （q,4H,ベンゼン環） 10.0（S,1H,＞NH） UV（エタノール）：λmax;273nm（ε＝8000）,MS:m/e21
9（M+） 得られた上記モノマー100mgを窒素雰囲気中ステンレ
ス製の金属ミルを備えた粉砕器を用いて45分間粉砕し、
重合体を得た。
H3）,5.8−6.3（d,2H,＞Ｃ＝CH2）,7.0−7.7 （q,4H,ベンゼン環） 10.0（S,1H,＞NH） UV（エタノール）：λmax;273nm（ε＝8000）,MS:m/e21
9（M+） 得られた上記モノマー100mgを窒素雰囲気中ステンレ
ス製の金属ミルを備えた粉砕器を用いて45分間粉砕し、
重合体を得た。
得られた重合物質は1H−NMRスペクトルの測定によ
り、モノマーのオレフィンプロトンが完全に消失し、か
つアルキル部位にそれぞれ対応する強度のピーク（ブロ
ード）が出現したことにより、100％重合が進行したと
考えられる。得られた有機高分子化合物の数平均分子量
は29700であり、多分散性は1.10であった。
り、モノマーのオレフィンプロトンが完全に消失し、か
つアルキル部位にそれぞれ対応する強度のピーク（ブロ
ード）が出現したことにより、100％重合が進行したと
考えられる。得られた有機高分子化合物の数平均分子量
は29700であり、多分散性は1.10であった。
IR（KBr）:1740,1665cm-1（＞Ｃ＝０） 1H−NMR（270MHz,DMSO−d6）：δ;1.40（br,3H）,2.0
1（s,5H）,7.00（br,2H）,7.53（br,2H）,9.89（br,1
H） IR,NMRデータはラジカル開始剤を用いた溶液重合で得ら
れた高分子化合物と一致した。
1（s,5H）,7.00（br,2H）,7.53（br,2H）,9.89（br,1
H） IR,NMRデータはラジカル開始剤を用いた溶液重合で得ら
れた高分子化合物と一致した。
実施例２ 乾燥ジメチルホルムアミド（DMF）（20ml）に酢酸テ
オフィリンのカリウム塩（0.58g,2.1mmol）を懸濁さ
せ、１−クロロ−２−メタクリロイルオキシエチレン
（0.4g,2.7mmol）を徐々に滴下し、100℃で５時間加熱
した。反応終了後、溶媒を留去し、残渣をクロロホルム
（100ml）に溶かし、水洗（20ml）後、乾燥し、溶媒を
留去した後、メタノールより再結晶を行った。
オフィリンのカリウム塩（0.58g,2.1mmol）を懸濁さ
せ、１−クロロ−２−メタクリロイルオキシエチレン
（0.4g,2.7mmol）を徐々に滴下し、100℃で５時間加熱
した。反応終了後、溶媒を留去し、残渣をクロロホルム
（100ml）に溶かし、水洗（20ml）後、乾燥し、溶媒を
留去した後、メタノールより再結晶を行った。
得られたメタクリロイルオキシエチルテオフィリンア
セテートの収量は0.48gであった。
セテートの収量は0.48gであった。
下記に、結晶形，融点，元素分析,IR,1H−NMR,UVスペ
クトルのデータを示す。
クトルのデータを示す。
無色板状晶 融点 125〜126℃ 元素分析値 C15H18N4O6（350.33）として 炭素 水素 窒素 理論値 51.43 5.18 15.99 実測値 51.48 5.24 15.87 IR（KBr）:1745,1710,1695,1660cm-1（＞Ｃ＝０） 1H−NMR（270MHz,CDCl3）：δ;1.9（S,3H,CH3:ビニル
基）,3.3−3.6（d,6H,CH3,:テオフィリン）,4.3−5.1
（m,6H,−CH2−）,5.5−6.0（d,2H,＞Ｃ＝CH2）,7.5
（s,1H,8−H:テオフィリン） UV（エタノール）：λmax;244nm（ε＝13500）MS:m/e 3
50（M+） 得られた上記モノマー100mgを窒素雰囲気中ステンレ
ス製の金属ミルを備えた粉砕器を用いて45分間粉砕し、
重合体を得た。
基）,3.3−3.6（d,6H,CH3,:テオフィリン）,4.3−5.1
（m,6H,−CH2−）,5.5−6.0（d,2H,＞Ｃ＝CH2）,7.5
（s,1H,8−H:テオフィリン） UV（エタノール）：λmax;244nm（ε＝13500）MS:m/e 3
50（M+） 得られた上記モノマー100mgを窒素雰囲気中ステンレ
ス製の金属ミルを備えた粉砕器を用いて45分間粉砕し、
重合体を得た。
得られた重合物質は、1H−NMRスペクトルの測定によ
り、モノマーのオレフィンプロトンが完全に消失し、か
つアルキル部位にそれぞれ対応する強度のピーク（ブロ
ード）が出現したことにより、100％重合が進行したと
考えられる。
り、モノマーのオレフィンプロトンが完全に消失し、か
つアルキル部位にそれぞれ対応する強度のピーク（ブロ
ード）が出現したことにより、100％重合が進行したと
考えられる。
IR（KBr）:1700,1655cm-1（＞Ｃ＝０） 1H−NMR（270MHz,CdCl3）：δ;0.86−1.03（br,3H）,
1.90（br,2H）,3.30（s,3H）,4.19（br,2H）,4.40（br,
2H）,5.17（br,2H）,7.70（s,3H）， IR,1H−NMRスペクトルはラジカル開始剤を用いた溶液重
合による高分子化合物と一致した。
1.90（br,2H）,3.30（s,3H）,4.19（br,2H）,4.40（br,
2H）,5.17（br,2H）,7.70（s,3H）， IR,1H−NMRスペクトルはラジカル開始剤を用いた溶液重
合による高分子化合物と一致した。
実施例３ １−メタクリロイルオキシメチル−５−フルオロウラ
シルは文献記載（尾崎庄一郎他、特開平１−61467）の
方法に準じて合成した。本モノマー100mgを窒素雰囲気
中、ステンレス製の金属ミルを備えた粉砕器を用いて45
分間粉砕し。重合体を得た。得られた重合体は1H−NMR
スペクトルの測定により、モノマーのオレフィンプロト
ンが完全に消失し、かつアルキル部位にそれぞれ対応す
る強度のピーク（ブロード）が出現したことにより、10
0％重合が進行したと考えられる。
シルは文献記載（尾崎庄一郎他、特開平１−61467）の
方法に準じて合成した。本モノマー100mgを窒素雰囲気
中、ステンレス製の金属ミルを備えた粉砕器を用いて45
分間粉砕し。重合体を得た。得られた重合体は1H−NMR
スペクトルの測定により、モノマーのオレフィンプロト
ンが完全に消失し、かつアルキル部位にそれぞれ対応す
る強度のピーク（ブロード）が出現したことにより、10
0％重合が進行したと考えられる。
IR（KBr）:3450,1700cm-1,1H−NMR（DMSO−d6）：δ;
0.80−1.05（br,3H）,1.90（br,2H）,5.58（br,2H）,8.
11（br,1H）,12.00（br,1H） IR,1H−NMRはラジカル開始剤を用いた溶液重合によっ
て得られた高分子と一致した。
0.80−1.05（br,3H）,1.90（br,2H）,5.58（br,2H）,8.
11（br,1H）,12.00（br,1H） IR,1H−NMRはラジカル開始剤を用いた溶液重合によっ
て得られた高分子と一致した。
実施例４ アクリルアミド25mgとｐ−メタクリロイドオキシアセ
トアニリド77mgを窒素雰囲気中、ステンレス製の金属ミ
ルを備えた粉砕器を用いて、45分間粉砕を行なった。粉
砕した試料に水20mlを加え、室温に１時間放置した後、
3000rpmで、15分間遠心分離を２回繰り返し、沈澱物を6
0℃で減圧乾燥した。次いで、水とジメチルホルムアミ
ドの1:1混合溶液20mlを加え、室温に１時間放置した
後、3000rpmで15分間遠心分離をし、上澄み液を留去し
た後、沈澱物を60℃で減圧乾燥した。得られたｐ−メタ
クリロイルオキシアセトアニリドとアクリルアミドとの
ランダムコポリマーの収量は88.4mgであった。
トアニリド77mgを窒素雰囲気中、ステンレス製の金属ミ
ルを備えた粉砕器を用いて、45分間粉砕を行なった。粉
砕した試料に水20mlを加え、室温に１時間放置した後、
3000rpmで、15分間遠心分離を２回繰り返し、沈澱物を6
0℃で減圧乾燥した。次いで、水とジメチルホルムアミ
ドの1:1混合溶液20mlを加え、室温に１時間放置した
後、3000rpmで15分間遠心分離をし、上澄み液を留去し
た後、沈澱物を60℃で減圧乾燥した。得られたｐ−メタ
クリロイルオキシアセトアニリドとアクリルアミドとの
ランダムコポリマーの収量は88.4mgであった。
実施例５ ポリアクリルアミド50mgと１−メタクリロイル−５−
フルオロウラシル50mgを窒素雰囲気中、ステンレス製の
金属ミルを備えた粉砕器を用いて、45分間粉砕を行なっ
た。粉砕した試料にアセトン20mlを加え、室温に30分間
放置した後、3000rpmで、15分間遠心分離をし、上澄み
液を除き、再度アセトン20mlを加え同様に処理し、残渣
を減圧乾燥した。次いで、水20mlを加え、室温に１時間
放置後、3000rpmで15分間遠心分離を２回繰り返し、上
澄み液を留去した後、沈澱物を60℃で減圧乾燥した。得
られた１−メタクリロイル−５−フルオロウラシルとポ
リアクリルアミドのブロックコポリマーの収量は18.8mg
であった。
フルオロウラシル50mgを窒素雰囲気中、ステンレス製の
金属ミルを備えた粉砕器を用いて、45分間粉砕を行なっ
た。粉砕した試料にアセトン20mlを加え、室温に30分間
放置した後、3000rpmで、15分間遠心分離をし、上澄み
液を除き、再度アセトン20mlを加え同様に処理し、残渣
を減圧乾燥した。次いで、水20mlを加え、室温に１時間
放置後、3000rpmで15分間遠心分離を２回繰り返し、上
澄み液を留去した後、沈澱物を60℃で減圧乾燥した。得
られた１−メタクリロイル−５−フルオロウラシルとポ
リアクリルアミドのブロックコポリマーの収量は18.8mg
であった。
１−メタクリロイル−５−フルオロウラシルは文献記
載（明石満他J.Bioact.Compat.Polym.,1987 2,pp120〜1
30）の方法に準じて合成した。
載（明石満他J.Bioact.Compat.Polym.,1987 2,pp120〜1
30）の方法に準じて合成した。
次に本発明による高分子化医薬が、生理活性物質を放
出するプロドラッグであることを確認するために実験例
を示す。
出するプロドラッグであることを確認するために実験例
を示す。
実験例１ 実験例１または２で得られた高分子の5mgを30mlナス
型フラスコに入れ、DMF2mlを加え溶かし、ロータリーエ
バポレータを用い80℃の湯浴上で減圧留去を行ない、フ
ラスコ内壁に薄膜を形成させた。下記組成の加水分解液
20mlを上記フラスコ中に加え、37±0.2℃において経時
的にサンプリングを行ない遊離薬物量を測定した。
型フラスコに入れ、DMF2mlを加え溶かし、ロータリーエ
バポレータを用い80℃の湯浴上で減圧留去を行ない、フ
ラスコ内壁に薄膜を形成させた。下記組成の加水分解液
20mlを上記フラスコ中に加え、37±0.2℃において経時
的にサンプリングを行ない遊離薬物量を測定した。
加水分解液の組成：ジオキサン:pH8 0.05 Ｍリン酸緩衝液＝1:1 遊離薬物量は、実施例１の場合245nmのUV吸収，実施
例２の場合274nmのUV吸収強度から求めた。表１に結果
を示す。
例２の場合274nmのUV吸収強度から求めた。表１に結果
を示す。
表１より本発明による高分子化医薬が溶液中において
薬物を放出することが明らかである。
薬物を放出することが明らかである。
実験例２ また実施例２で得られた高分子5mgを実験例１と同様
な方法でフラスコ内に薄膜を形成させ、下記組成の加水
分解液を用いて実験例１と同様に遊離薬物濃度を測定し
た。結果を表２に示す。
な方法でフラスコ内に薄膜を形成させ、下記組成の加水
分解液を用いて実験例１と同様に遊離薬物濃度を測定し
た。結果を表２に示す。
加水分解液の組成：エタノール:pH8 0.05 Ｍリン酸緩衝液＝1:1 表２より本発明による高分子化医薬が、エタノール・
緩衝液混合溶液中においても薬物を放出することが明ら
かである。
緩衝液混合溶液中においても薬物を放出することが明ら
かである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０８Ｆ 20/56 Ｃ０８Ｆ 20/56 20/58 20/58 20/60 20/60 293/00 293/00 (56)参考文献 特開 昭54−120696（ＪＰ，Ａ) 特開 昭64−60615（ＪＰ，Ａ) 特開 昭54−3389（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−161414（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−129296（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−79004（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−133261（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−79023（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−83914（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−270730（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−159428（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−87237（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−227905（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−215413（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−201810（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C08F 20/00 - 20/70 C08F 120/00 - 120/70 C08F 220/00 - 220/70 C08F 2/00 - 2/60
Claims (3)
- 【請求項１】一般式 （式中R1は水素原子またはメチル基、R2は、カルボキシ
ル基またはアミノ基とエステル結合またはアミド結合可
能な生理活性作用を有する化合物において、エステル結
合またはアミド結合したあとの残基を意味する。Ｘは、
その化学構造式中の両端に、水酸基、アミノ基またはカ
ルボキシル基を有する化合物において、アクリル酸また
はメタクリル酸のカルボキシル基及びR2で示される化合
物のもつ官能基とエステル結合またはアミド結合したあ
との残基を意味する。ｍは０または１を意味する。）を
有する化合物を、減圧下又は窒素雰囲気下、金属性容器
中で、溶媒を使用しない固相系にて、機械的エネルギー
を加えて反応を生起せしめるメカノケミカル重合反応に
より重合させることを特徴とする、一般式 （式中、R1、R2、Ｘ及びｍは先の定義と同じで、ｎは数
平均分子量20,000〜200,000を構成する数である。）を
有するアクリル酸またはメタクリル酸誘導体のホモポリ
マーの製造方法。 - 【請求項２】一般式 （式中R1は水素原子またはメチル基、R2は、カルボキシ
ル基またはアミノ基とエステル結合またはアミド結合可
能な生理活性作用を有する化合物において、エステル結
合またはアミド結合したあとの残基を意味する。Ｘは、
その化学構造式中の両端に、水酸基、アミノ基またはカ
ルボキシル基を有する化合物において、アクリル酸また
はメタクリル酸のカルボキシル基及びR2で示される化合
物のもつ官能基とエステル結合またはアミド結合したあ
との残基を意味する。ｍは０または１を意味する。）を
有する化合物と、一般式 （式中R1は先の定義と同じで、R3は水酸基、アルコキシ
基またはアミノ基を意味する。）を有する化合物を、減
圧下又は窒素雰囲気下、金属性容器中で、溶媒を使用し
ない固相系にて、機械的エネルギーを加えて反応を生起
せしめるメカノケミカル重合反応により重合させること
を特徴とする、一般式 （式中、R1、R2、R3及びＸは先の定義と同じで、ａは20
〜1500、ｂは１〜100の整数を表す。）を有するアクリ
ル酸またはメタクリル酸誘導体のランダムコポリマーの
製造方法。 - 【請求項３】一般式 （式中R1は水素原子またはメチル基、R2は、カルボキシ
ル基またはアミノ基とエステル結合またはアミド結合可
能な生理活性作用を有する化合物において、エステル結
合またはアミド結合したあとの残基を意味する。Ｘは、
その化学構造式中の両端に、水酸基、アミノ基またはカ
ルボキシル基を有する化合物において、アクリル酸また
はメタクリル酸のカルボキシル基及びR2で示される化合
物のもつ官能基とエステル結合またはアミド結合したあ
との残基を意味する。ｍは０または１を意味する。）を
有する化合物と、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸メチ
ル、ポリメタクリル酸、ポリメタクリル酸メチル、ポリ
アクリルアミド、又はポリメタクリルアミドを、減圧下
又は窒素雰囲気下、溶媒を使用しない固相系にて、機械
的エネルギーを加えて反応を生起せしめるメカノケミカ
ル重合反応により重合させることを特徴とする、一般式 （式中、R1、R2及びＸは先の定義と同じで、R3は水酸
基、アルコキシ基またはアミノ基を意味し、ａは20〜15
00、ｂは１〜100の整数を表す。）を有するアクリル酸
またはメタクリル酸誘導体のブロックコポリマーの製造
方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2-284127 | 1990-10-24 | ||
| JP28412790 | 1990-10-24 | ||
| PCT/JP1991/001449 WO1992007884A1 (fr) | 1990-10-24 | 1991-10-23 | Compose polymere organique et sa production |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP3180106B2 true JP3180106B2 (ja) | 2001-06-25 |
Family
ID=17674520
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51715191A Expired - Fee Related JP3180106B2 (ja) | 1990-10-24 | 1991-10-23 | 有機高分子化合物の製造方法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5821281A (ja) |
| EP (1) | EP0506979B1 (ja) |
| JP (1) | JP3180106B2 (ja) |
| AT (1) | ATE203029T1 (ja) |
| CA (1) | CA2072072A1 (ja) |
| DE (1) | DE69132656T2 (ja) |
| WO (1) | WO1992007884A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| ATE281164T1 (de) | 2000-02-24 | 2004-11-15 | Kopran Res Lab Ltd | Oral verabreichbare säurebeständige geschwürbehandelnde benzimidazolderivate |
| WO2005056708A2 (en) * | 2003-12-09 | 2005-06-23 | Spherics, Inc. | Bioadhesive polymers with catechol functionality |
| GB0400264D0 (en) * | 2004-01-07 | 2004-02-11 | Polytherics Ltd | Complexes |
| US20050287212A1 (en) * | 2004-06-28 | 2005-12-29 | Liang-Chang Dong | Oral delivery system comprising a drug/polymer complex |
| US20100198338A1 (en) * | 2009-01-30 | 2010-08-05 | Medtronic Vascular, Inc., A Delaware Corporation | Hydrogen Sulfide Donating Polymers |
| JP6061320B2 (ja) * | 2010-03-17 | 2017-01-18 | 静岡県公立大学法人 | 充填剤 |
| JP6912876B2 (ja) * | 2016-10-06 | 2021-08-04 | 三洋化成工業株式会社 | アクリル系医薬固形製剤用添加剤 |
| EP3819283A4 (en) * | 2018-07-05 | 2022-03-16 | Unitika Ltd. | METHOD OF MAKING AN ORGANIC COMPOUND |
| JP7182759B2 (ja) * | 2018-08-27 | 2022-12-05 | 株式会社コーセー | 核酸塩基構造を有する上限臨界溶液温度型温度応答性高分子 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4001172A (en) * | 1972-04-03 | 1977-01-04 | Exxon Research And Engineering Company | Polymers with improved properties and process therefor |
| US4003990A (en) * | 1972-06-29 | 1977-01-18 | Societe Anonyme Dite: L'oreal | Anti-inflammatory polymers, pharmaceutical compositions containing the same and process for producing said polymers |
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