JP2518854B2 - 固形製剤の製法 - Google Patents

固形製剤の製法

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JP2518854B2 JP62151313A JP15131387A JP2518854B2 JP 2518854 B2 JP2518854 B2 JP 2518854B2 JP 62151313 A JP62151313 A JP 62151313A JP 15131387 A JP15131387 A JP 15131387A JP 2518854 B2 JP2518854 B2 JP 2518854B2
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は固形製剤の製法に関するものである。さらに
詳しくは特定された粉体特性を有するβ−1,4グルカン
粉末を含む組成物を、乾式造粒あるいは乾式造粒後打錠
して賦形する固形製剤の製法である。
〔従来の技術〕
乾式造粒法とは、薬効成分と添加剤との混合物を一度
圧縮体に成形し、次にこれを解砕・調粒して行なう顆粒
の製法であり、乾式顆粒圧縮法とは、乾式造粒で得られ
た顆粒を本圧縮し、錠剤を得る方法である。これらの方
法は、薬効成分が吸湿性で、熱や水に対して不安定で、
湿式造粒法あるいは湿式顆粒圧縮法が使えない場合や、
流動性が悪かつたり嵩が高かつたりして直接粉末圧縮法
が使えない場合に使用する。乾式造粒法および乾式顆粒
圧縮法の結合剤としては、乳糖、マンニトール、結晶セ
ルロースなどがしばしば用いられる。〔製剤学(修正
版)一番ケ瀬尚編著、廣川書店、P280〕これらの結合剤
のうちで直接粉末圧縮法と乾式顆粒圧縮法を合わせた乾
式打錠法において最も結合性の高いのが結晶セルロース
であることは、衆目の一致するところであろう。市販さ
れ、結合剤として用いられている結晶セルロースの平均
粒径は、約45μm(アビセル PH−101、PH−301旭化成
工業(株)製)、約120μm(アビセル PH−102、PH−
302、同社製)の2種である。約6,15,25μmという平均
粒径の小さな結晶セルロース(アビセル PH−M06,PH−
M15,PH−M25)もあるが、これらは主に化粧品用途に使
用されている。
乾式造粒法および乾式顆粒圧縮法は、湿式造粒法およ
び湿式顆粒圧縮法と比べると、水、熱を加えないため工
程はかなり短縮されており、エネルギー的、人的コスト
低減が可能な製造方法である。しかし、圧縮体の解砕に
おいて、微粉体が発生するために歩留りが悪く、微粉体
はリサイクルする必要があることが欠点であつた。この
解決のために、乾式造粒装置の改良がなされ、特公昭57
−16000号公報、特開昭59−162937号公報などにその例
が見られる。また錠剤硬度の点でも、この方法により得
られる錠剤は、湿式顆粒圧縮法により得られる錠剤より
も硬度が低下しがちであつた。
〔本発明が解決しようとする問題点〕
乾式造粒法および乾式顆粒圧縮法では、圧縮体の解砕
において、微粉体が発生するために歩留りが悪いことが
問題であつた。また錠剤硬度の点でも特に成形性の悪い
薬効成分を錠剤化するのは困難であつた。以上の点につ
いて装置面からの改良は数多く行なわれたが、結合剤の
面からはあまりなされなかつた。
〔問題点を解決するための手段および作用〕
本発明の目的は、乾式造粒法および乾式顆粒圧縮法に
おけるこれらの問題点を解決し、結合剤として特定され
た粉体特性を有する今までにはなかつたβ−1,4グルカ
ン粉末を含有する組成物を、乾式造粒法あるいは乾式顆
粒圧縮法で賦形する固形製剤の製法を提供することにあ
る。
即ち、本発明は、平均粒径が大きくとも30μmであ
り、BET法により測定した比表面積が1.3 m2/g以上であ
るβ−1,4グルカン粉末を含有する組成物を、乾式造粒
法あるいは乾式顆粒圧縮法で賦形する固形製剤の製法で
ある。
本発明は、従来の結晶セルロースと比較して、乾式造
粒法で顆粒を作成する際に、解際後の微粉体の発生を抑
えて歩留りを向上させ、さらに乾式顆粒圧縮法で作成し
た錠剤の硬度を高めることが可能となつた。
以下本発明について詳細に説明する。
本発明でいう平均粒径が大きくとも30μmであり、か
つ比表面積が1.3 m2/gであるβ−1,4グルカン粉末(以
下β−1,4グルカン粉末と略記する)とは、リンター、
パルプなどのセルロース質を酸加水分解あるいはアルカ
リ酸化分解あるいは両者を組合せて分解した後、精製
し、乾燥後あるいは乾燥中あるいは乾燥前に粉砕あるい
は磨砕して得られるものであつて、平均粒径が大きくと
も30μmであり、BET法により測定した比表面積が1.3 m
2/g以上であることが必要である。β−1,4グルカン粉末
の平均粒径が小さい程、乾式造粒時の微粉体の発生が抑
えられて歩留りが向上し、乾式顆粒圧縮後の錠剤硬度も
高くなるが平均粒径が30μmを超えると、従来の結晶セ
ルロースを用いた場合と比べて、有意な結果は得られな
い。また平均粒径が30μm以下であつても、BET法によ
り測定した比表面積が1.3 m2/g未満では、所望の錠剤硬
度は得られない。
本発明でいうβ−1,4グルカン粉末は、例えば以下の
方法により製造されるが、これらの方法に限定されるも
のではない。パルプを10%塩酸中で105℃、20分間加水
分解して得られた酸不溶解残渣を過洗浄し、乾燥した
ものを、高速回転衝撃式粉砕機あるいは気流式粉砕機で
粉砕して得る。更に平均径の小さい粉体が得らければ、
必要に応じ、粉砕工程の後で分級を行なつてもかまわな
い。
β−1,4グルカン粉末は、処方系の流動性を悪化させ
るので、直接粉末圧縮法においてはおのずと添加量に制
限が加えられ、その上限は20重量%程度である。しかし
乾式造粒法において造粒は、圧縮→解砕という工程で行
なわれ、流動性の付与、嵩の低減、粉体中の抜気による
圧縮性の付与を目的としているので、粉体の流動性はそ
れほど必要でなく、添加量に技術的な意味での制限はな
い。薬効成分の特性、添加量などから、コストを勘案
し、他の添加剤との兼ね合いでβ−1,4グルカン粉末の
添加量は決定されるものである。
β−1,4グルカン粉末を乾式造粒法に用いると、最良
の結合剤とされてきた従来の結晶セルロース、アビセル
PH−101と比較して、10メツシユを通過し80メツシユ
に残留する顆粒の収率が10%程度多かつた。つまり、微
粉体の発生が10%程度少なかつた。このことは、リサイ
クルする粉体の量が減ることにより作業性が向上し、ま
た複数回の圧縮による主薬の失活が抑制されるものと推
察される。また乾式顆粒圧縮法にβ−1,4グルカン粉末
を用いると従来の結晶セルロースと比較して、錠剤硬度
が1.5倍程度向上した。このことは、成形圧を下げて打
錠ができるということで、打錠機の杵の消耗を抑えるこ
とが可能で、また結合剤添加量を低減することもでき、
錠剤の小型化が可能と推察される。
本発明の固形製剤の製法は、従来の乾式造粒法あるい
は乾式顆粒圧縮法にしたがつて造粒、製錠できる。つま
り、1種以上の薬効成分にβ−1,4グルカン粉末を添加
し、必要ならば、他の添加剤を加えた後、混合、圧縮、
解砕を行なう。圧縮、解砕は既存の乾式造粒装置のよう
に成形ロールで圧縮し、シート状にした後解砕しても良
いし、スラツグ錠剤機あるいは通常の打錠機で圧種し、
錠剤にした後、解砕しても良い。解砕はロール型粉砕装
置あるいは高速回転するナイフカツターを内蔵する解砕
造粒機などを用いて行なう。解砕の後、調粒して顆粒と
なす。あるいは解砕の後、調粒しあるいは調粒なしで、
必要に応じて滑沢剤などの他の添加剤を加え混合した
後、打錠し錠剤となす。顆粒は必要に応じてカプセル充
填しても良い。また顆粒あるいは錠剤をフイルムコーチ
ングしたり、糖衣掛けするのは自由である。
実施例に先立ち、粉体および錠剤物性の測定法を説明
する。
<平均粒径(μm)> 柳本製作所製ロータツプ式篩振盪機によりJIS標準篩
を用いて試料50gを30分間篩別し、累積50重量%の粒度
を平均粒径とする。400メツシユパスが50重量%を超え
るときは、400メツシユを通過した粉体について、島津
沈降式粒度分布測定装置(CP−50)により、粒度分布を
求め、篩分により求めた400メツシユ以上の留分の粒度
分布と合わせた時の累積50重量%の粒度を平均粒径とす
る。なお平均粒径が小さくなると、篩上で凝集し篩分が
困難になるものがあるが、その場合は、島津沈降式粒度
分布測定装置で充分測れる程、粒径が小さくなつている
ので、篩分を行なわず、直接測定した。
<比表面積(m2/g)> 島津製作所(株)製フローソーブ2300を用い、吸着ガ
スとして窒素ガスを使用し、BET法により、測定した。
<顆粒粒度分布(%)> 柳本製作所製ロータツプ式篩振盪機により、JIS標準
篩を用いて顆粒50gを5分間篩別し、粒度分布を求め
た。
<錠剤硬度(Kg)> フロイント産業(株)製シユロインガー硬度計で錠剤
の径方向に荷重を加え、破壊した時の荷重で表わす。繰
り返し数は10で、その平均値をとる。
<錠剤磨損度(%)> 萱垣医理科工業(株)製錠剤磨損度試験器に錠剤20錠
を仕込み、10分間回転させ、粉化した重量をチエツクし
て、重量%を算出した。
<錠剤崩壊度(分)> 富山産業(株)製崩壊度試験器NT−2HSを用い、日本
薬局方に従つて崩壊試験を行なつた。繰り返し数は6
で、その平均値をとる。
なお実施例、比較例で使用した試料の平均粒径と比表
面積を表−1に示す。
実施例1 試料(A)、(B)、(C)を各々200g、乳糖(DMV
社製、200メツシユ)795gを5容V型ブレンダーで30
分間混合し、局方ステアリン酸マグネシウム(太平化学
(株)製)2gを加えて、更に5分間混合したものを、菊
水製作所(株)製RT−S22型ロータリー打錠機で強制フ
イーダーを使用し、8mmφ、12Rの杵を用いて打錠成形
し、重量約300mg、硬度約6Kgの錠剤を得た。この錠剤を
エルウエカ粉砕機AR−400を用いて解砕した。解砕物を1
2メツシユで篩分し、12メツシユに残留する粗粒体を不
二パウダル(株)製フラツシユミル(FL−200)で解砕
し、先の篩分で12メツシユを通過した粉粒体と合わせて
顆粒とした。これらの顆粒の粒度分布を表−2に示す。
比較例1、2 試料(D)、(E)を用いて各々実施例1の方法に準
じて、顆粒を作成した。顆粒の粒度分布を表−2に示
す。
表−2から、実施例1は、80メツシユを通過する微粉
体の発生が、比較例2の既存の結晶セルロースに比べ
て、抑えられた。また比較例1から、平均粒径が小さく
ても、比表面積が1.3 m2/g未満である試料(D)の場合
は、微粉体の発生が抑えられなかつた。
実施例2 実施例1で作成したそれぞれの顆粒から、80メツシユ
に残留する部分299.1gをとり、ステアリン酸マグネシウ
ム0.9gを加えて1.5容S型ブレンダーで1分間混合し
た。これらを菊水製作所(株)製RT−S9型ロータリー打
錠機で8mmφ、12Rの杵を用いて、回転速度25 rpmで打錠
成形し、重量200mgの錠剤を得た。その結果を表−3に
示す。
比較例3、4 比較例1、2で作成したそれぞれの顆粒を用い実施例
2の方法に準じて打錠成形した。結果を表−3に示す。
表−3から、実施例2は、微粉セルロースの平均粒径
が小さくなるほど、錠剤硬度が高くなり、比較例4の既
存の結晶セルロースより、いずれも錠剤硬度は高かつ
た。また、比較例3から、平均粒径は小さくても、比表
面積が1.3 m2/g未満である試料(D)の場合には、錠剤
硬度の向上は見られなかつた。
実施例3 試料(B)200g、乳糖(DMV社製、200メツシユ)165
g、フエナセチン600g、カルボキシメチルセルロース
カルシウム30gを5容V型ブレンダーで30分間混合
し、局方ステアリン酸マグネシウム2gを加えて更に5分
間混合した後、実施例1に準じて顆粒を作成した。顆粒
の粒度分布を表−4に示す。
比較例5 試料(E)を用いて実施例3に準じて顆粒を作成し
た。顆粒の粒度分布を表−4に示す。
表−4から、実施例3は、比較例5より、微粉体の発
生が10%強抑えられた。
実施例4 実施例3で作成した顆粒から、80メツシユに残留する
部分299.1gをとり、実施例2に準じてステアリン酸マグ
ネシウム0.9gを配合した後打錠し、錠剤を得た。その結
果を表−5に示す。
比較例6 比較例5で作成した顆粒を用い、実施例4に準じて打
錠成形し、錠剤を得た。その結果を表−5に示す。
表−5から、実施例4で得られた錠剤は、比較例6と
比べ、錠剤硬度が1.5倍高く、また磨損度も優れてい
た。崩壊度に関しては、有意差はなかつた。
〔発明の効果〕
本発明の固形製剤の製法は、従来の結晶セルロースを
含む場合と比較して、乾式造粒の際に微粉体を発生し難
く、したがつて顆粒の収率が高く、作業性に優れてい
た。また乾式造粒法で作成した顆粒を打錠成形して得ら
れた錠剤の硬度は1.5倍程度高かつた。このことは、硬
度の高い錠剤が得られるのはもとより、従来の結晶セル
ロースの添加量より少ない添加量で、あるいは従来より
低い成形圧で同等の硬度を持つ錠剤が得られることを示
すものである。

Claims (1)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】平均粒径が大きくとも30μmであり、かつ
    比表面積が1.3 m2/g以上であるβ−1,4グルカン粉末を
    含有する組成物を、乾式造粒法あるいは乾式顆粒圧縮法
    で賦形することを特徴とする固形製剤の製法
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