CZ296850B6

CZ296850B6 - Zpusob prípravy pevné stlacené orální dávkové formy valsartanu a taková dávková forma

Info

Publication number: CZ296850B6
Application number: CZ0426998A
Authority: CZ
Inventors: Frank Wagner@Robert; Katakuse@Yoshimitsu; Taike@Takashi; Yamato@Fujiki; Kohlmeyer@Manfred
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1996-06-27
Filing date: 1997-06-18
Publication date: 2006-07-12
Also published as: GB9613470D0; DE69739642D1; CA2259148C; CN1475207A; CN1475207B; DE69730834T2; EP1767207A3; DK1410797T3; KR20090099020A; US20030035832A1; CA2259148A1; TW473394B; ATE446749T1; DE69738089T2; BR9709956A; KR100792389B1; HK1019858A1; ES2290400T3; ES2231873T3; DE69738089D1

Abstract

Zpusob prípravy pevné stlacené orální dávkové formy obsahující: (a) úcinné cinidlo obsahující úcinné mnozství valsartanu nebo jeho farmaceuticky prijatelné soli, pricemz je úcinné cinidlo obsazeno v mnozství vyssím nez 35 % hmotn., vztazeno k celkové pevné orální forme; a (b) farmaceuticky prijatelné prísady vhodné pro prípravu pevných orálních dávkových forem; který se provádí za neprítomnosti vody metodou suché komprese pomocí následujících stupnu: (i) úcinné cinidlo a farmaceutické prísady se rozmelnují; (ii) smes rozmelneného úcinného cinidla a prísad se podrobí kompresi za stlacení uvedené smesi kompakcní silou pohybující se v rozmezí 25 az 65 kN, pri minimální kompakcní síle, za vzniku komprimátu; (iii) komprimát se premení na granulát a (iv) granulát se stlací do podoby stlacené pevné orální dávkové formy. Dále se popisuje takto získaná dávková forma a meziprodukty uvedeného zpusobu, tj. granulát a komprimát.

Description

Způsob přípravy pevné stlačené orální dávkové formy valsartanu a taková dávková forma

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu přípravy pevných stlačených orálních dávkových forem valsartanu a takových dávkových forem.

Dosavadní stav techniky

Antagonista receptoru angiotensinu II - valsartan - je znám jako účinný lék, který se používá při léčbě městnavého srdečního selhání. Valsartan snižuje krevní tlak bez ohledu na věk, pohlaví nebo rasu a je dobře snášen. V kombinaci s hydrochlorothiazidem) (HCTZ) se také používá při léčbě hypertenze.

Perorální podávání farmaceutických lékových forem jako jsou tablety nebo kapsle má proti parenterální aplikaci (například intravenózní nebo intramuskulámí) určité výhody: Na nemoci, vyžadující léčbu bolestivých injekčními formami, se pohlíží jako na vážnější než na ty, které je možno léčit pomocí perorálních lékových forem. Za hlavní výhodu perorálních lékových forem se však požaduje fakt, že si je může aplikovat pacient sám, zatímco parenterální lékové formy musí ve většině případů aplikovat lékař nebo zdravotnický personál.

Valsartan se však obtížně formuluje a dosud nebylo možno připravit perorální lékové formy ve formě tablet spolehlivým způsobem a ve velkém.

Použití kapslí nebo žádoucí, neboť se musí použít velké kapsle, aby mohly pojmout účinná množství aktivní látky, která v případě valsartanu má malou hustotu a je tedy velmi objemná. Dokument WO 95/24901 se zabývá použitím valsartanu při léčení diabetické nefropatie a popisuje v příkladu 1 tvrdou želatinovou kapsli obsahující méně než 35 % hmotn. valsartanu, složky se však granulují pomocí vlhké granulace.

Patent US 5 399 578 se zabývá acylovými sloučeninami a v příkladu 93 popisuje tabletu obsahující valsartan. Tato tableta je připravena pomocí vlhké kompresní metody.

Předkládaný vynález využívá suchého granulačního procesu, který nevykazuje nevýhody vlhké granulace, tj. nákladnost a zátěž pro životní prostředí, které souvisí s použitím a následným odstraněním rozpouštědla. Zjištění, že lze v rámci způsobu přípravy pevné stlačené orální dávkové formy valsartanu využít suché granulace, a přitom lze pracovat s vysokými koncentracemi léčiva, je překvapivá.

Podstata vynálezu

Předmětem předkládaného vynálezu je způsob přípravy pevné stlačené orální dávkové formy obsahující:

(a) účinné činidlo obsahující účinné množství valsartanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, přičemž je účinné činidlo obsaženo v množství vyšším než 35 % hmotn., vztaženo k celkové pevné orální formě; a (b) farmaceuticky přijatelné přísady vhodné pro přípravu pevných orálních dávkových forem; vyznačující se tím, že se provádí za nepřítomnosti vody metodo suché komprese pomocí následujících stupňů:

-1 CZ 296850 B6 (i) účinné činidlo a farmaceutické přísady se rozmělňují;

(ii) směs rozmělněného účinného činidla a přísad se podrobí kompresi za stlačení uvedené směsi kompakční silou pohybující se v rozmezí 25 až 65 kN, při minimální kompakční síle, za vzniku komprimátu;

(iii) komprimát se přemění na granulát a (iv) granulát se stlačí do podoby stlačené pevné orální dávkové formy.

Účinné činidlo je výhodně přítomno v množství vyšším než 50 % hmotn., výhodněji v množství 40 % až 65 % hmotn., obzvláště výhodně v množství 45 % až 65 % hmotn., například v množství od 45 % do 62 % hmotn.

Dalším předmětem předkládaného vynálezu je stlačená pevná orální dávková forma získaná výše popsaným způsobem, a rovněž výhodnými způsoby popsanými níže. Tyto dávkové formy jsou relativně malé vzhledem k množství použité aktivní látky, jsou pro dané množství aktivní látky menší, než jakékoliv známé lékové formy, obsahující tuto látku.

Pevné orální dávkové formy podle vynálezu umožňují podávání aktivní sloučeniny v menší orální dávkové formě, než bylo dosud pro dané jednotlivé množství aktivní látky možné. Navíc orální dávkové formy, získané podle vynálezu, jsou stálé při výrobním procesu i při skladování, například během dvou let v obvyklém balení, například v zatavených aluminiových blistrech.

Pojem „účinné množství“ znamená množství účinné(ho)/aktivní(ho) látky (činidla), které zastavuje nebo zmenšuje vývoj léčeného chorobného stavu, nebo které jinak zcela nebo zčásti tento stav léčí nebo zmírňuje. Školená osoba může takové množství snadno a bezvelkých těžkostí určit pomocí rutinních pokusů.

Jestliže pevná orální dávková forma podle vynálezu obsahuje jako účinné činidlo pouze valsartan nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, je výhodné, když je účinné činidlo přítomno v množství od 10 mg do 250 mg, lépe 40 mg až 160 mg, a nejlépe 40 mg až 80 mg, například 40, 80 nebo 160 mg.

Účinná látka valsartan je zvláště vhodná pro kombinaci s jinými aktivními látkami, například s hydrochlorothiazidem (HCTZ).

Další provedení předkládaného vynálezu se proto týká výše popsaného způsobu, při němž pevná orální dávková forma navíc obsahuje HCTZ jako část účinného činidla, a rovněž takto připravené dávkové formy.

Bylo zjištěno, že kombinace valsartanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli v množství přibližně 10 mg až 250 mg s hydrochlorothiazidem v množství od asi 6 mg do 60 mg je vhodná pro účinnější léčbu hypertenze. V udaných rozmezích dávek kombinovaných aktivních látek je účinnost valsartanu při snižování zvýšeného krevního tlaku na normální hodnoty vyšší, než by byla při použití stejného dávkového rozmezí při monoterapii. Nadto, když je hydrochlorothiazid podáván v kombinaci s valsartanem, je toto diuretikum rovněž účinnější, než by bylo v udaném dávkovém rozmezí při monoterapii. Zvláště výhodné jsou dávky valsartanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli v rozmezí od přibližně 50 mg do 100 mg dávky hydrochlorothiazinu od asi 10 mg do 30 mg. Ještě výhodnější je jednotlivá dávka 80 mg valsartanu a 12,5 mg nebo 25 mg hydrochlorothiazidu, a 160 mg valsartanu a 12,5 mg nebo 25 mg hydrochlorothiazidu. Hmotnostní poměr valsartanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli k hydrochlorothiazidu se pohybuje od asi 1:6 do asi 42:1, výhodněji od 2:1 do 13:1, anejvýhodněji od 2:1 do 10:1.

Předkládaný vynález se zvláště týká výše uvedeného způsobu přípravy pevné orální dávkové formy, které obsahuje jako účinné činidlo jednotlivou dávku mezi přibližně 10 mg a 250 mg, zvláště mezi přibližně 50 mg a 100 mg, valsartanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli; a

-2CZ 296850 B6 jednotlivou dávku mezi přibližně 6 mg a 60 mg, zvláště mezi přibližně 10 mg a 30 mg, hydrochlorothiazidu, a rovněž takto připravené dávkové formy.

Zvláště výhodný je způsob podle vynálezu, při němž pevná orální dávková forma obsahuje jako aktivní látku jednotlivou dávku přibližně 80 mg nebo 160 mg valsartanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli; a jednotlivou dávku přibližně 12,5 mg hydrochlorothiazidu, a rovněž takto připravená dávková forma.

Příprava valsartanu je popsána v patentovém spisu US 5 399 578, na který zde odkazuje. Farmaceuticky přijatelné soli valsartanu je možno připravit obvyklými způsoby. Tak například adiční soli s kyselinami se připraví reakcí s kyselinou nebo vhodným iontoměničem. tyto soli mohou být běžným způsobem převedeny na volnou kyselinu působením vhodného bazického činidla.

Valsartan se s výhodou používá ve své volné formě, tedy ne ve formě soli.

Hydrochlorothiazid je známé léčivo, užívané při léčbě hypertenze.

Pevná orální dávková forma podle vynálezu obsahuje přísady, které jsou běžné pro tento typ lékové formy. Mohou se použít tabletovací pomocné látky, běžně používané při přípravě tablet. V tomto ohledu odkazuje na bohatou literaturu, týkající se tohoto tématu, zvláště pak na Fiedlerův „Lexicon der Hilfstoffe“, 4. vydání, ECV Aulendorf 1996. Tyto přísady zahrnují dezintegranty, pojivá, lubrikanty, kluzné látky, stabilizátory, plnidla nebo ředidla, povrchově aktivní látky a podobně, aniž by tento výčet byl vyčerpávající.

Jako dezintegranty zasluhují zmínky zvláště CMC-Ca, CMC-Na, zesítěný polyvinylpyrrolidon (PVP) (Crospovidon, Polyplasdon nebo Kollidon XL), alginová kyselina, alginát sodný a guarová guma, přičemž nejvýhodnější je zesítěný PVP, Crospovidon, zesítěná karboxymethylcelulóza (CMC) a Ac-Di-Sol.

Jako pojivá může uvést zvláště škroby, například bramborový škrob, pšeničný škrob, kukuřičný škrob, mikrokrystalickou celulózu, například produkty známé pod ochrannou známkou Avicel, Filtrak, Heweten ne Pharmacel, hydroxypropylcelulózu, hydroxyethylcelulózu a hydroxypropylmethylcelulózu, například hydroxypropylcelulózu obsahující 5 % až 16 % hmotnostních hydroxypropylových skupin a mající molekulární hmotnost od 80 000 do 1 150 000, zvláště 140 000 až 850 000.

Jako kluzné přísady (glidanty) můžeme jmenovat zvláště koloidní kysličník křemičitý, například Aerosil, trisilikát hořečnatý, práškovou celulózu, škrob, mastek a tribazický fosforečnan vápenatý.

Jako plnidla nebo ředidla můžeme jmenovat práškový cukr, slisovatelný cukr, dextráty, dextrin, dextrózu, laktózu, mannit, mikrocelulózu, obzvláště mikrocelulózu o hustotě přibližně 0,45 g/cm³, například Avicel, práškovou celulózu, sorbit, sukrózu a mastek.

Jako lubrikanty můžeme jmenovat zvláště stearát hořečnatý, stearát hlinitý nebo stearát vápenatý, PEG 4000 - 8000 a mastek.

Kvalifikovaný pracovník může na základě rutinního experimentování bez velké námahy zvolit jednu nebo více těchto přísad podle toho, jaké vlastnosti má pevná perorální léková forma mít.

Množství jednotlivých typů přísad, například glidantu, pojivá, dezintegrantu, plnidla nebo ředidla, lubrikantu se může pohybovat v rozmezí, které je v oboru běžné. Tak například množství glidantu se může pohybovat v rozmezí od 0,1 % do 10 % hmotnostních, zvláště od 0,1 % do 5 % hmotnostních, například od 0,1 % do 0,5 % hmotnostních; množství pojivá se může pohybovat

-3CZ 296850 B6 od asi 10 % do 45 % hmotnostních, například od 20 % do 30 % hmotnostní; množství dezintegrantu se může pohybovat v rozmezí od 2 % do 20 % hmotnostních, například 15 % hmotnostních; množství plnidla nebo ředidla se může pohybovat od 15 % do 40 % hmotnostních; množství lubrikantu se může pohybovat od 0,1 % do 5,0 % hmotnostních.

Pro pevné orální dávkové formy podle vynálezu je charakteristické, že při vysokém obsahu aktivní složky obsahují pouze relativně malé množství přísad. To umožňuje přípravu rozměrově malých jednotlivých dávkových forem. Celkový obsah přísad v dané jednotlivé dávce může být přibližně 65 % hmotnostních nebo méně, vztaženo na celkovou hmotnost pevné orální dávkové formy, zvláště asi 50 % nebo méně. Obsah přísad je s výhodou v rozmezí přibližně 35 % až 55 % hmotnostních, zvláště 45 % až 55 % hmotnostních, například 38 % až 43 % hmotnostních.

Absolutní množství každé přísady a jeho poměr k ostatním přísadám podobně závisí na požadovaných vlastnostech pevné orální dávkové formy a kvantifikovaný pracovník ho může rcvněž bez velké námahy určit na základu pokusů. Tak například může být žádoucí, aby se z pevné orální dávkové formy urychleně, nebo naopak pomaleji, uvolňovala aktivní látka a aby toto uvolňování bylo neřízené, nebo aby bylo kvantitativně řízené.

Tak například, je-li žádoucí zrychlené uvolňování, například 90% uvolnění během deseti minut, nebo dokonce během pěti minut, přidá se dezintegrant jako je zesítěný polyvinylpyrrolidon, například produkty, známé pod obchodními značkami PoIyplasdone^(R) XL nebo Kollidon^(R) CL, zvláště takové, které mají molekulární hmotnost vyšší než 1 000 000, a obzvláště ty, které mají velikost částic menší než 400 pm, nebo menší než 74 pm, nebo se přidají reaktivní přísady (šumivé směsi), vyvolávající rychlou dezintegraci tablety v přítomnosti vody, což je podstata tak zvaných efervescentních tablet, které obsahují v pevné formě kyselinu, typicky kyselinu citrónovou, která reaguje ve vodě sbází, obsahující chemicky vázaný kysličník uhličitý, například s bikarbonátem sodným nebo uhličitanem sodným, a uvolňuje kysličník uhličitý.

Pokud je žádoucí zpomalené uvolňování, může se použít obvyklá technologie potahování pelet, systémů voskových matric, polymemích matricových tablet nebo polymemích potahů.

Kvantitativně řízeného uvolňování aktivní látky se může dosáhnout obvyklými technikami, které jsou v oboru známy. Takové lékové formy jsou známy jako perorální osmotické systémy (OROS), potahové tablety, matricové tablety, tlakem potažené tablety, vícevrstvé tablety apod.

V pevné orální dávkové formě, ve které je účinným činidlem výhradně valsartan nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, jsou preferované přísady mikrokrystalická celulóza, hydroxypropylcelulóza, karboxymethylcelulóza (CMC) nebo CMC-Ca, stearát hořeěnatý, stearát vápenatý nebo mastek. Množství použité přísady bude záviset na tom, jak účinná látka se použije. Výhodné množství stearátu, například stearátu hořečnatého, je 1,0 % až 5,0 % hmotnostních, například 1,5 % až 3,0 % hmotnostních, zatímco výhodné množství kysličníku křemičitého je od 0,5 % do 10 % hmotnostních.

V pevné orální dávkové formě, kde aktivní látka je složena z kombinace valsartanu, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, a CHTZ, je lépe použít přísady zvolené ze skupiny přísad, uvedených v předchozím odstavci, a také zesítěného polyvinylpyrrolidonu. Množství použitého stearátu je s výhodou od 1 % do 5 % hmotnostních, například 3 % hmotnostní. Celulózový materiál, například mikrokrystalická celulóza, se s výhodou používá v množství 10 % až 30 % hmotnostních, například 21 % hmotnostních. Kysličník křemičitý se s výhodou používá v množství od 0,5 % do 10 % hmotnostních, například 1 % hmotnostní. Síťovaný polyvinylpyrrolidon se s výhodou používá v množství od 10 % do 20 % hmotnostních, například 13 % hmotnostních. Zvláště preferované pevné perorální lékové formy obsahují jako přísadu mikrokrystalickou celulózu a zesítěný polyvinylpyrrolidon (PVP).

-4CZ 296850 B6

Pevné orální dávkové formy podle předloženého vynálezu mohou být ve formě dražé, přičemž v tomto případě se pevná orální dávková forma opatří potahem, typicky z cukru, šelaku nebo z jiného naprosto běžného filmového potahu. Odkazujeme na četné známé metody potahování, které jsou v oboru používány, například potahování fluidní technikou za použití známých metod a aparatur, dodávaných například firmami Aeromatic, Glutt, Wurster nebo Huttlin, potahování v děrované pánvi metodou Accela Cota, nebo potahování metodou „submerged sword“. Při těchto metodách se používají obvyklé cukrářské přísady.

Pevné orální dávkové formy podle předloženého vynálezu jsou užitečné pro snižování systolického krevního tlaku, diastolického krevního tlaku, nebo obou. Stavy, na které je možno lékové formy podle vynálezu aplikovat, zahrnují (ale nijak tím vynález neomezují) hypertenzi (maligní, esenciální, renovaskulámí, diabetickou, izolovanou systolickou nebo jiného sekundárního typu), městnavé selhání srdce, anginy (stabilní nebo nestabilní), infarkt myokardu, aterosklerózu, diabetickou nefropatii, diabetickou srdeční myopatii, renální nedostatečnost, choroby periferních cév, hypertrofii levé komory, kognitivní disfunkci (jako je Alzheimerova choroba) a mrtvici.

Přesná dávka účinného činidla a složení podávané dávkové formy závisí na mnoha faktorech, například na léčeném stavu, na požadované době léčby a na rychlosti uvolňování účinné látky. Tak například, potřebné množství účinného činidla a rychlost jejího uvolňování se může určit pomocí známých in vitro nebo in vivo technik, které zjišťují, jak dlouho se daná koncentrace účinného činidla v krevní plazmě udržuje na úrovni, přijatelné pro terapeutický účinek.

Jiný aspekt předloženého vynálezu se rovněž týká způsobů přípravy stlačených pevných orálních dávkových forem popsaných výše.

Způsob podle vynálezu se provádí v nepřítomnosti vody, tj. jedná se o suchou komprimaci. Způsob se může se provádět za okolní teploty a vlhkosti; není nutné ho provádět v suché atmosféře.

První stupeň i) se může provádět běžným mletím nebo mikronizačními metodami.

Aktivní látka a přísady se mohou rozemlít buď odděleně, nebo společně, a to na částice o velikosti od přibližně 0,1 μ do 200 μ, s výhodou 1,0 μ až 100 μ. V tomto rozmezí je alespoň 90 % krystalů aktivní složky i přísad. Částice této velikosti se získají obvyklými rozmělňovacími metodami, například mletím v tryskovém mlýnu, v kladivovém třídicím mlýnu, v nárazovém mlýnu, v kulovém mlýnu nebo ve vibračním mlýnu.

Mikronizace se s výhodou provádí známými metodami s použitím ultrasonického drtiče, například typu BRANSON Sonifíer, nebo mícháním suspenze vysokootáčkovým míchadlem, například míchadlem typu HOMOREX.

Rozemleté částice se popřípadě mohou v tomto stadiu promísit a smísit za použití známých metod.

Zhutňování na komprimát vyžaduje stlačení suchých rozemletých složek. Stlačení se může provést za použití jádrování („slugging“ techniky) nebo lépe ve válcovém lisu. Zařízení válcového lisu je běžné a v podstatě sestává ze dvou válců, otáčejících se proti sobě. Hydraulické zařízení tlačí válce proti sobě, čímž se působí tlak na rozemleté částice, které jsou do lisu přiváděny šnekovým podavačem.

Používá se komprimační síla mezi 25 kN a 65 kN. Bylo překvapivě zjištěno, že v tomto rozmezí komprimační síly by měla pro každou danou formulaci být použita minimální komprimační síla, aby se získala pevná orální dávková forma, ve které se granulát žádanou rychlostí rozpadne na jednotlivé primární částice; rozpad je například přibližně šestkrát rychlejší než u pevné perorální lékové formy, komprimované silou vyšší, než je minimální komprimační síla. Tak velká rychlost dezintegrace je pro tablety neobvyklá a podobá se rychlosti dezintegrace pro kapslové lékové

-5 CZ 296850 B6 formy. Tato minimální komprimační síla závisí na obsahu aktivní látky v dané formulaci a tudíž rovněž závisí na množství a charakteru přítomných přísad.

Pevná orální dávková forma, obsahující jako aktivní složku 80 mg valsartanu a 12,5 mg HCTZ, a příslušné přísady ve vhodném množství, se s výhodou připraví postupem, při kterém je použitá komprimační síla přinejmenším 30 kN. Vhodné přísady ve vhodných množstvích pro tuto aktivní složku nemohou být 31,5 mg mikrokrystalické celulózy, 1,5 mg bezvodého koloidního kysličníku křemičitého, 4,5 mg stearátu hořečnatého a 20 mg zesítěného PVP.

Pevná orální dávková formě obsahující jednotlivou dávku 160 mg valsartanu a 12,5 mg HCTZ, a příslušné přísady ve vhodném množství, se s výhodou připraví postupem, při kterém je použitá komprimační síla přinejmenším 25 kN. Vhodné přísady ve vhodných množstvích pro tuto aktivní složku mohou být 75,5 mg mikrokrystalické celulózy, 3,0 mg bezvodého koloidního kysličníku křemičitého, 9,0 mg stearátu hořečnatého a 40 mg zesítěného PVP.

S pomocí těchto informací může v oboru školený pracovník jasně a bez námahy určit minimální komprimační sílu i pro jiné formulace za použití rutinního experimentování.

Rychlost otáčení bubnů se nastaví mezi 1 a 15 ot./min, s výhodou 1,3 až 7,5 ot./min. Po průchodu mezi bubny připomíná zhutněná směs (komprimát) částice tenkého pásku.

Komprimát se může prosít nebo rozemlít na granulát. Prosévání ve své nejjednodušší formě spočívá v protlačování komprimátu z válcového lisu skrz síto pod mechanickým tlakem. S výhodou se komprimát prosévá za použití oscilačního mlýnu, například typu MGI 624 Frewitt (Key International lne.).

Velikost částic utvořeného granulátu se pohybuje ve značně širokém rozsahu, například od 9 do 340 pm. V tomto stadiu komprimace bývá obvyklé oddělit příliš malé a příliš velké částice od granulátu a podrobit je recyklaci nebo recirkulaci. Tyto oddělené příliš velké a příliš malé částice se jednou nebo vícekrát znovu zhutňují, aby se získal granulát o žádané distribuci částic. Takový postup je časově náročný a proto zvyšuje výrobní náklady při přípravě pevných perorálních lékových forem. Navíc delší průchody válcovým lisem při tak vysokých komprimačních silách mohou poškodit aktivní složku a také způsobit, že granulát je méně vhodný pro lisování do pevné perorální lékové formy.

Bylo však zjištěno, že granulát po prvním zhutnění ve válcovém lisu a prosátí nebo mletí, který obsahuje i příliš malé a příliš velké částice, může být rovnou lisován na pevnou perorální lékovou formu, aniž by tím utrpěly její vlastnosti.

Lisování granulátu na jádra tablet se může provést v obvyklém tabletovacím stroji, s výhodou při lisovací síle vyšší než 2 kN. Tabletová jádra mohou mít různý tvar; mohou být například kulatá, oválná, podlouhlá, válcovitá, nebo mohou mít jakýkoliv jiný vhodný tvar, a mohou mít též různou velikost podle koncentrace léčebných složek. Pro tablety podle předloženého vynálezu je charakteristická jejich malá velikost v porovnání s množstvím obsažené aktivní látky.

Při preferovaném způsobu podle vynálezu tablety, získané lisováním, mají mírně oválný tvar. Kraje tablet mohou být zkosené nebo oblé.

Při obzvláště preferovaném způsobu podle vynálezu se pevná orální dávková forma slisuje do tablety podlouhlého tvaru o rozměrech: délka : šířka : výška = 2,5-5,0 : 0,9 -2,0 : 1,0, ve které dolní a horní část nezávisle na sobě je plochá nebo vypouklá podél podélné osy; postranní plochy jsou ploché, konce mohou mít jakýkoliv tvar, a kraje jsou popřípadě zkosené nebo oblé.

-6CZ 296850 B6

Při obzvláště preferovaném způsobu podle vynálezu se připraví pevná orální dávková forma lisováním granulátu do tablet podlouhlého tvaru, jejichž délka je přibližně 10,0 až 11,0 mm, šířka přibližně 5,0 až 6,0 mm a výška přibližně 3,0 až 4,0 mm.

Při jiném obzvláště preferovaném způsobu podle vynálezu se připraví pevná orální dávková forma lisováním granulátu do tablet podlouhlého tvaru, jejichž délka je přibližně 15,0 až 16,0 mm, šířka asi 6,0 až 7,0 mm a výška asi 3,5 až 5,0 mm.

Při ještě jiném obzvláště preferovaném způsobu podle vynálezu se připraví tablety v podstatě diskového tvaru se slabě vypouklou horní a spodní stranou. Tablety mají průměr přibližně 8 až 8,5 mm a tloušťku přibližně 3 až 3,5 mm, nebo průměr přibližně 16 mm a tloušťku přibližně 6 mm. Objem tablet se může pohybovat od přibližně 0,1 cm³ do přibližně 0,45 cm³, obzvláště od 0,2 do 0,3 cm³, například přibližně 0,125 cm³ nebo 0,25 cm³.

Tablety mohou být transparentní, bezbarvé nebo zbarvené a mohou být také označené tak, aby měly charakteristický vzhled a aby je bylo možno okamžitě poznat. Použití barviv může sloužit ke zvýraznění i k identifikaci jejich složení. Mezi typická farmaceutická barviva patří karotinoidy, oxidy železa nebo chlorofyl.

Dalšími předměty předkládaného vynálezu jsou, kromě výše popsaných způsobů přípravy pevné stlačené orální dávkové formy a dávkových forem těmito způsoby připravených, také komprimát získaný válcovým lisováním nebo jádro váním („slugging“ technikou) v rámci stupně (ii) způsobu podle vynálezu, a také granulát získaný v rámci stupně (iii) způsobu podle vynálezu.

Následující série příkladů slouží k ilustraci předloženého vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Složení:

valsartan hydrochlorothiazid koloidní bezvodý oxid křemičitý AEROSIL mikrokrystalická celulóza AVICEL polyvinylpyrrolidon CROSPOVIDONE stearát hořečnatý

80,0 mg (53,3 %)

12.5 mg (8,3 %)

1.5 mg (1,0%)

31.5 mg (21,0%)

20,0 mg (13,3 %)

4.5 mg (3,0 %)

150,0 mg

Metoda

Všechny složky, kromě části stearátu hořečnatého, se smísí v kontejnerovém mixeru. Směs se prošije a znovu se chvíli mísí v kontejnerovém mixeru. Smíšený materiál se zhutní ve válcovém lisu (Bepex Pharmapaktor L 200/50 P, Hosokawa Micron Group) při lisovací síle 25 až 65 kN a rychlosti válců 1,3 až 7,5 ot/min. Slisovaný materiál se znovu prošije, přidá se zbývající část stearátu hořečnatého a směs se podrobí konečnému míšení v kontejnerovém mixeru. Pak s 150 mg homogenní směsi komprimuje do tablet za použití oválných raznic (10 x 5,2 mm). Takto získané tablety jsou dlouhé 10,0 až 10,2 mm, široké 5,2 až 5,4 mm a vysoké 3,3 až 3,9mm.

Příklad la

Pevná perorální léková forma, připravená podle příkladu 1, se potáhne filmem následujícího složení:

celulóza H-P-M683	2,76 mg
oxid železa (žlutý) 17268	0,025
oxid železa (červený) 17266	0,025
PEG 8000 (vločky)	0,5
mastek PH	2,0
oxid titaničitý PH	0,7
deionizovaná voda	2,5
ethanol + 5 % izopropylalkoholu	20,0

Metoda

PEG a celulóza se rozpustí v deionizované vodě. Zbylé komponenty se suspendují ve vzniklém roztoku. Do sprejového potahovacího přístroje (Diacoater DRC-500, Powrex Ltd) se vloží pevná perorální léková forma, připravená v příkladu 1. Potahovací směs se v přístroji nastřikuje na pevnou perorální lékovou formu při rotaci 6 až 12 ot/min. Stříkací tlak je 1,9 až 2,2 kg/cm² při rychlosti nástřiku 5,9 až 7,9 g/min.

Pak se potažená pevná perorální léková forma suší v potahovacím přístroji při 40 °C, až obsahuje méně než 2,5 % hmotnostních vlhkosti.

Získané tablety jsou dlouhé 10,1 až 10,3 mm, široké 5,3 až 5,5 mm a vysoké 3,4 až 4,0mm.

Příklad 2

Složení:

valsarten hydrochlorothiazid koloidní bezvodý oxid křemičitý AEROSIL mikrokrystalická celulóza AVICEL polyvinylpyrrolidon CROSPOVIDONE stearát hořečnatý (FAC I)

160,0 mg (53,3 %)

12.5 mg (8,3 %)

3,0 mg (1,0%)

75.5 mg (21,0%)

40,0 mg (13,3 %)

9,0 mg (3.0 %)

300,0 mg

Tableta o váze 300,0 mg se připraví podle postupu popsaného v příkladu 1. Získané tablety jsou dlouhé 15,0 až 15,2 mm, široké 6,0 až 6,2 mm a vysoké 3,9 až 4,7 mm.

Příklad 2a

Pevná perorální léková forma, připravená podle příkladu 2, se potáhne způsobem popsaným v příkladu la filmem následujícího složení:

-8CZ 296850 B6

celulóza H-P-M683	5,51 mg
oxid železa (červený) 17266	0,75
PEG 8000 (vločky)	1,0
mastek PH	3,99
oxid titaničitý PH	0,75
deionizovaná voda	5,0
ethanol + 5 % izopropylalkoholu	40,0

Získané tablety jsou dlouhé 15,1 až 15,3 mm, široké 6,1 až 6,3 mm a vysoké 4θ až 4,8 mm.

Příklad 3

Složení:

valsartan AEROSIE 200 L-HPC* *L-11 stearát hořečnatý	80,0 mg (40 %) 10,0 mg (5 %) 87,0 mg (43 %) 3,0 mg (1,5 %)
AVICEE PH-301	10,0 mg (5 %)
E-HPC* L-21	5,0 mg (2,5 %)
AEROSIE 200	1,0 mg (0,5 %)
mastek	2,0 mg (1,0%)
stearát hořečnatý	2.0 mg (1.0 %)
200,0 mg

*Hydroxypropylcelulóza

Metoda

Složky, uvedené nad čarou, se smísí v kontejnerovém mixeru. Směs se prošije a znovu se chvíli mísí v kontejnerovém mixeru. Smíchaný materiál se zhutní ve válcovém lisu (Bepex Pharmapaktor L 200/50 P, Hosokawa Micron Group) při lisovací síle 25 až 65 kN a rychlosti válců 1,3 až 7,5 ot/min. Slisovaný materiál se znovu prošije, přidají se složky, uvedené pod čarou, a směs se podrobí konečnému míšení v kontejnerovém mixeru. Pak se 200 mg homogenní směsi komprimuje do tablet za použití válcových raznic (10 x 5,2 mm). Získané tablety mají průměr 8,5 mm a tloušťku 3,9 mm.

Příklad 3 a

Filmový potah: oxid titaničitý TC-5R*

PEG 6000 mastek

1,00 mg

3,68 mg

0,66 mg

2,66 mg

8,00 mg * Hydroxypropylmethylcelulóza

-9CZ 296850 B6

Metoda

Pevná perorální léková forma, připravená v příkladu 3, se potáhne filmem výšeuvedené směsi za použití postupu, popsaného v příkladu la.

Získaná potažená tableta má průměr 8,6 mm a tloušťku 4,0 mm.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob přípravy pevné stlačené orální dávkové formy obsahující:

(a) účinné činidlo obsahující účinné množství valsartanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, přičemž je účinné činidlo obsaženo v množství vyšším než 35 % hmotn., vztaženo k celkové pevné orální formě; a (b) farmaceuticky přijatelné přísady vhodné pro přípravu pevných orálních dávkových forem; vyznačující se tím, že se provádí za nepřítomnosti vody metodou suché komprese pomocí následujících stupňů:

(i) účinné činidlo a farmaceutické přísady se rozmělňují;

(ii) směs rozmělněného účinného činidla a přísad se podrobí kompresi za stlačení uvedené směsi kompakční silou pohybující se v rozmezí 25 až 65 kN, při minimální kompakční síle, za vzniku komprimátu;

(iii) komprimát se přemění na granulát a (iv) granulát se stlačí do podoby stlačené pevné orální dávkové formy.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující v množství 40 % až 65 % hmotn.

tím, že účinné činidlo je přítomno
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující v množství 45 % až 65 % hmotn.

tím, že účinné činidlo je přítomno
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující v množství vyšším než 50 % hmotn.

tí m, že účinné činidlo je přítomno
5. Způsob podle nároku 1,vyznačující dávce 40 mg, 80 mg nebo 160 mg.

tím, že valsartan je přítomen v jednotkové
6. Způsob podle nároku 1, vyznačující žen hydrochlorothiazid.

se t í m , že jako účinné činidlo je dále obsa
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že valsartan je přítomen v jednotkové dávce mezi 10 a 250 mg a hydrochlorothiazid v rozmezí jednotkových dávek mezi 6 a 60 mg.
8. Způsob podle nároku 6, v y z n a č u j í c í se t í m , že valsartan je přítomen v jednotkové dávce mezi 80 nebo 160 mg a hydrochlorothiazid v jednotkové dávce 12,5 mg.
9. Způsob podle nároku 6, v y z n a č u j í c í se t í m , že valsartan je přítomen v jednotkové dávce 80 mg a hydrochlorothiazid v jednotkové dávce 12,5 mg nebo 25 mg nebo je valsartan přítomen v jednotkové dávce 160 mg a hydrochlorothiazid v jednotkové dávce 12,5 mg nebo 25 mg.

-10CZ 296850 B6
10. Způsob podle libovolného z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že přísady zahrnují dezintegrační činidlo.
11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že je dezintegrační činidlo zvoleno ze skupiny zahrnující kalciumkarboxymethylcelulózu, natriumkarboxymethylcelulózu, zesítěný polyvinylpyrrolidon, kyselinu alginovou, alginátu sodný, guar, zesítěnou karboxymethylcelulózu a Ac-Di-Sol.
12. Způsob podle nárok 11, v y z n a č u j í c í se t í m , že dezintegrační činidlo je přítomno v množství 2 až 20 % hmotn.
13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že dezintegračním činidlem je crospovidon.
14. Způsob podle libovolného z nároků 10 až 13, vyznačující se tím, že dezintegračním činidlem je zesítěný polyvinylpyrrolidon.
15. Způsob podle nároku 14, vyznačuj ící se tím, že zesítěný polyvinylpyrrolidon je přítomen v rozsahu 10 až 20 % hmotn.
16. Způsob podle libovolného z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že přísady zahrnují pojivo.
17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že je pojivo vybráno ze skupiny zahrnující škroby, jako bramborový škrob, pšeničný škrob a kukuřičný škrob, mikrokrystalickou celulózu, hydroxypropylcelulózu, hydroxyethylcelulózu a hydroxypropylmethylcelulózu.
18. Způsob podle nároku 16 nebo 17, vyznačující se tím, že pojivo je přítomno v rozsahu 10 až 45 % hmotn.
19. Způsob podle nároku 18, v y z n a č u j í c í se t í m , že pojivo je přítomno v rozsahu 20 až 30 % hmotn.
20. Způsob podle libovolného z nároků 16 až 19, vyznačující se tím, že pojivém je mikrokrystalická celulóza.
21. Způsob podle nároku 20, v y z n a č u j í c í se t í m, že pojivo je přítomno v rozsahu 20 až 30 % hmotn.
22. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že mikrokrystalická celulóza je přítomna v množství 10 až 30 % hmotn.
23. Způsob podle libovolného z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že přísady zahrnují glidant.
24. Způsob podle nároku 23,vyznačující se tím, že je glidant vybrán ze skupiny zahrnující koloidní siliku, trisilikát hořečnatý, práškovou celulózu, škrob, talek a tribazický fosforečnan vápenatý.
25. Způsob podle nároku 23, v y z n a č u j í c í se tí m, že glidantem je koloidní silika.
26. Způsob podle libovolného z nároků 23 až 25, v y z n a č u j í c í se t í m , že glidant je přítomen v množství činícím 0,1 až 5 % hmotn.

-11 CZ 296850 B6
27. Způsob podle libovolného z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že přísady zahrnují lubrikant.
28. Způsob podle nároku 27, v y z n a č u j í c í se tím, že je lubrikant vybrán ze skupiny zahrnující stearát hořečnatý, hlinitý a vápenatý, PEG 4000 až 8000 a talek.
29. Způsob posle nároku 28, vyznačující se tím, že lubrikantem je stearát hořečnatý.
30. Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím, že stearát hořečnatý je přítomen v množství 1 až 5 % hmotn.
31. Způsob podle libovolného z nároků 1 až 9, v y z n a č u j í c í se t í m , že přísady zahrnují plnidlo či ředidlo.
32. Způsob podle nároku 31, vy z n a č uj í c í se t í m, že je plnidlo či ředidlo vybráno ze skupiny zahrnující práškový cukr, slisovatelný cukr, dextráty, dextrin, dextrózu, laktózu, mannitol, mikrocelulózu, práškovou celulózu, sorbitol, sacharózu a talek.
33. Způsob podle nároku 32, vyznačující se tím, že plnidlem či ředidlem je mikrokrystalická celulóza Avicel.
34. Způsob podle nároku 33,vyznačující se tím, že plnidlo nebo ředidlo je přítomno v rozsahu od 15 do 40 % hmotn.
35. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se rozmělňovací stupeň (i) provádí za vzniku účinného činidla a přísad s velikostí částic, individuálně či společně, činící 0,1 až 200 μτη, přičemž alespoň 90 % krystalů je v tomto rozmezí.
36. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se v kompresním stupni (ii) použije k vytvoření komprimátu kompakční tlak alespoň 30 kN.
37. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se tvorbou granulátu vytvoří granulát s velikostí částic od 9 do 340 pm.
38. Způsob podle libovolného z nároků 1 až 36, vyznačující se tím, že výsledná tabletová jádra vykazují kulatý, oválný, podélný nebo cylindrický tvar.
39. Způsob podle nároku 38, vyznačující se tím, že tablety podélného tvaru mají délku 10 až 11 mm, šířku 5 až 6 mm a výšku 3 až 4 mm.
40. Způsob podle nároku 38, vyznačující se tím, že tablety podélného tvaru mají délku 15 až 16 mm, šířku 6 až 7 mm a výšku 3,5 až 5 mm.
41. Způsob podle libovolného z nároků 1 až 40, vyznačující se tím, že tablety zaujímají objem 0,1 až 0,45 cm³.
42. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se kompresní stupeň (ii) provádí pomocí válcového lisování nebo jádrováním, tj. „slugging“ technikou.
43. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se stupeň (iii) provádí prosetím nebo mletím komprimátu.
44. Způsob podle libovolného z nároků 1 až 43,vyznačující se tím, že se granulát stlačuje bez předchozího třídění.

-12CZ 296850 B6
45. Způsob přípravy komprimátu, vyznačující se tím, že se směs rozmělněného účinného činidla a přísad podle nároku 1 podrobí kompresi za stlačení uvedené směsi kompakční silou v rozmezí 25 až 65 kN při minimální kompakční síle.

5
46. Stlačená pevná orální dávková forma, vyznačující se tím, že je získána způsobem podle libovolného z nároků 1 až 45.
47. Komprimát, vyznačující se tím, že je získán válcovým lisováním nebo jádrováním, tj. „slugging“ technikou, podle nároku 42.

o
48. Granulát, vyznačující se tím, že je získán způsobem podle libovolného z nároků 1 až 45.