CZ426998A3 - Pevné perorální lékové formy valsartanu - Google Patents

Pevné perorální lékové formy valsartanu Download PDF

Info

Publication number
CZ426998A3
CZ426998A3 CZ984269A CZ426998A CZ426998A3 CZ 426998 A3 CZ426998 A3 CZ 426998A3 CZ 984269 A CZ984269 A CZ 984269A CZ 426998 A CZ426998 A CZ 426998A CZ 426998 A3 CZ426998 A3 CZ 426998A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
oral dosage
solid oral
dosage form
active ingredient
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
CZ984269A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ296850B6 (cs
Inventor
Robert Frank Wagner
Yoshimitsu Katakuse
Takashi Taike
Fujiki Yamato
Manfred Kohlmeyer
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10795969&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ426998(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of CZ426998A3 publication Critical patent/CZ426998A3/cs
Publication of CZ296850B6 publication Critical patent/CZ296850B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Description

Pevné perorální lékové formy valsartanu
Oblast techniky
Vynález se' týká pevných perorálních lékových forem, které obsahují valsartan, zvláště pevných perorálních lékových forem, obsahujících valsartan a hydrochlorothiazid (HCTZ), a způsobu jejich přípravy.
Dosavadní stav techniky
Antagonista receptoru angiotensinu II - valsartan - je znám jako účinný lék, který se používá při léčbě městnavého srdečního selhání. Valsartan snižuje krevní tlak bez ohledu na věk, pohlaví nebo rasu a je dobře snášen. V kombinaci s HCTZ se také používá při léčbě hypertenze.
Perorální podávání farmaceutických lékových forem jako jsou tablety nebo kapsle má proti parenterální aplikaci (například intravenózní nebo intramuskulární) určité výhody: Na nemoci, vyžadující léčbu bolestivými injekčními formami, se pohlíží jako na vážnější než na ty, které je možno léčit pomocí perorálních lékových forem. Za hlavní výhodu perorálních lékových forem se však považuje fakt, že si je může aplikovat pacient sám, zatímco parenterální lékové formy musí ve většině případů aplikovat lékař nebo zdravotnický perzonál.
Valsartan se však obtížně formuluje a dosud nebylo možno připravit perorální lékové formy ve formě tablet spolehlivým způsobem a ve velkém.
Použití kapslí není žádoucí, neboť se musí použít velké kapsle, aby mohly pojmout účinná množství aktivní látky, která v případě valsartanu má malou hustotu a je tedy velmi objemná.
·· ·· ·· • 4 4 4 4
9 9 44 φ 9444 4
4 4 4
444 44 44 ·· · • · ·· • · ♦ · • ·
4444 ···
Podstata vynálezu
Vynalezli jsme nyní pevnou perorální lékovou formu, obsahující valsartan nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, popřípadě ve směsi s HCTZ, kterou je možno připravit ve velkém s použitím spolehlivého postupu, přičemž získaná perorální léková forma je relativně malá vzhledem k množství použité aktivní látky. Tyto perorální lékové formy, připravené podle vynálezu, jsou pro dané množství aktivní látky menší, než jakékoliv známé lékové formy, obsahující tuto látku.
Pevná perorální léková forma podle předkládaného vynálezu obsahuj e
a) aktivní složku, obsahující účinné množství valsartanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a
b) farmaceuticky přijatelné přísady, vhodné pro přípravu pevných perorálních lékových forem lisováním, kde aktivní složka je s výhodou přítomna v množství větším než 35 % hmotnostních, ještě výhodněji v množství větším než 50 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost pevné perorální lékové formy. Aktivní složka může být přítomna zvláště v množství od 45 % do 65 % hmotnostních, například v množství 57 % až 62 % hmotnostních.
Pevné perorální lékové formy podle vynálezu umožňují podávání aktivní sloučeniny v menší perorální lékové formě, než bylo dosud pro dané jednotlivé množství aktivní látky možné. Navíc perorální lékové formy, získané podle vynálezu, jsou stálé při výrobním procesu i při skladování, například během dvou let v obvyklém balení, například v zatavených aluminiových blistrech.
• fe • · fe fefe··
J fefefe·· • fe ·· • fefe * • · ·· • ·· · · · • · · ·· ··
Pojem účinné množství znamená množství aktivní látky, které zastavuje nebo zmenšuje vývoj léčeného chorobného stavu, nebo které jinak zcela nebo zčásti tento stav léčí nebo zmírňuje. Školená osoba může takové množství snadno a bez velkých těžkostí určit pomocí rutinních pokusů.
Jestliže pevná perorální léková forma podle vynálezu obsahuje jako aktivní látku pouze valsartan nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, je výhodné, když je aktivní látka přítomna v množství od 10 mg do 250 mg, lépe 40 mg až 160 mg, a nejlépe 40 mg až 80 mg, například 40, 80 nebo 160 mg.
Aktivní látka valsartan je zvláště vhodná pro kombinaci s jinými aktivními látkami, například s HCTZ.
Další způsob provedení podle vynálezu se proto týká pevné perorální lékové formy, jak je popsána výše, která navíc obsahuje HCTZ jako část aktivní složky.
Bylo zjištěno, že kombinace valsartanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli v množství přibližně 10 mg až 250 mg s hydrochiorothiazidem v množství od asi 6 mg do 60 mg je vhodná pro účinnější léčbu hypertenze. V udaných rozmezích dávek kombinovaných aktivních látek je účinnost valsartanu při snižování zvýšeného krevního tlaku na normální hodnoty vyšší, než by byla při použití stejného dávkového rozmezí při monoterapii. Nadto, když je hydrochlorothiazid podáván v kombinaci s valsartanem, je toto diuretikum rovněž účinnější, než by bylo v udaném dávkovém rozmezí při monoterapii. Zvláště výhodné jsou dávky valsartanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli v rozmezí od přibližně 50 mg do 100 mg a dávky hydrochlorothiazidu od asi 10 mg do 30 mg. Ještě výhodnější je jednotlivá dávka 80 mg valsartanu a 12,5 mg nebo 25 mg hydrochlorothiazidu, a 160 mg valsartanu a 12,5 mg nebo 25 mg hydrochlorothiazidu. Váhový poměr valsartanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli k hydrochlorothiazidu se pohybuje od asi 1:6 do asi 42:1, výhodněji od 2:1 do 13:1, a nejvýhodněji od 2:1 do 10:1.
Předkládaný vynález se zvláště týká pevné perorální lékové formy, která obsahuje jako aktivní látku a) jednotlivou dávku mezi přibližně 10 mg a 250 mg, zvláště mezi přibližně 50 mg a 100 mg, valsartanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli; a jednotlivou dávku mezi přibližně 6 mg a 60 mg, zvláště mezi přibližně 10 mg a 30 mg, hydrochlorothiazidu.
Zvláště výhodná je pevná perorální léková forma podle vynálezu, která obsahuje jako aktivní látku a) jednotlivou dávku přibližně 80 mg nebo 160 mg valsartanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli; a jednotlivou dávku přibližně 12,5 mg hydrochlorothiazidu.
Příprava valsartanu je popsána v U.S. patentovém spisu
č. 5 399 578, na který zde odkazujeme. Farmaceuticky přijatelné soli valsartanu je možno připravit obvyklými způsoby:. Tak například adiční soli s kyselinami se připraví reakcí s kyselinou nebo vhodným iontoměničem. Tyto soli mohou být běžným způsobem převedeny na volnou kyselinu působením vhodného bázického činidla.
Valsartan se s výhodou používá ve své volné formě, tedy ne ve formě soli.
Hydrochlorothiazid je známé léčivo, užívané při léčbě hypertenze.
Pevná perorální léková forma podle vynálezu obsahuje přísady, které jsou běžné pro tento typ lékové formy. Mohou se použít tabletovací pomocné látky, běžně používané při přípravě tablet. V tomto ohledu odkazujeme na bohatou literaturu, týkající se tohoto tématu, zvláště pak na Fiedlerův Lexicon der
Hílfstoffe, 4.vydání, ECV Aulendorf 1996. Tyto přísady zahrnují desintegranty, pojivá, lubrikanty, kluzné látky, stabilizátory, plnidla nebo ředidla, povrchově aktivní látky a podobně, aniž by tento výčet byl vyčerpávající.
Jako desintegranty zasluhují zmínky zvláště CMC-Ca, CMC-Na, síťovaný PVP (Crospovidon, Polyplasdon nebo Kollidon XL), alginová kyselina, alginát sodný a guarová guma, přičemž nej výhodnější je síťovaný PVP, Crospovidon, síťovaným CMC a Ac-Di-Sol.
Jako pojivá můžeme uvést zvláště škroby, například bramborový škrob, pšeničný škrob, kukuřičný škrob, mikrokrystalickou celulózu, například produkty známé pod ochrannou známkou Avicel, Filtrak, Heweten nebo Pharmacel, hydroxypropylcelulózu, hydroxyethylcelulózu a hydroxypropylmethylcelulózu, hapříklad hydroxypropylcelulózu obsahující 5 % až 16 % hmotnostních hydroxypropylových skupin a mající molekulární hmotnost od 80 000 do 1 150 000, zvláště 140 000 až 850 000.
Jako kluzné přísady můžeme jmenovat zvláště koloidní kysličník křemičitý, například Aerosil, trisilikát hořečnatý, práškovou celulózu, škrob, mastek a tribasický fosforečnan vápenatý.
Jako plnidla nebo ředidla můžeme jmenovat práškový cukr, slisovatelný cukr, dextráty, dextrin, dextrózu, laktózu, mannit, mikrocelulózu, obzvláště mikrocelulózu o hustotě přibližně 0,45 g/cm3, například Avicel, práškovou celulózu, sorbit, sukrózu a mastek.
Jako lubrikanty můžeme jmenovat zvláště stearát hořečnatý, stearát hlinitý nebo stearát vápenatý, PEG 4 000 - 8 000 a mastek.
Kvalifikovaný pracovník může na základě rutinního experimentování bez velké námahy zvolit jednu nebo více těchto
• · • ft · · ft · ·· • ftftft · přísad podle toho, jaké vlastnosti má pevná perorální léková forma mít.
Množství jednotlivých typů přísad, například kluzné přísady, pojivá, desintegrantu, plnídla nebo ředidla, a lubrikantu se může pohybovat v rozmezí, které je v oboru běžné. Tak například množství kluzné přísady se může pohybovat v rozmezí od 0,1 % do 10 % hmotnostních, zvláště od 0,1 % do 5 % hmotnostních, například od 0,1 % do 0,5 % hmotnostních; množství pojivá se může pohybovat od asi 10 % do 45 % hmotnostních, například od 20 % do 30 % hmotnostních; množství desintegrantu se může pohybovat v rozmezí od 2 % do 20 % hmotnostních, například 15 % hmotnostních; množství plnídla nebo ředidla se může pohybovat od 15 % do 40 % hmotnostních; množství lubrikantu se může pohybovat od 0,1 % do 5,0 % hmotnostních.
Pro pevné perorální lékové formy podle vynálezu je charakteristické, že při vysokém obsahu aktivní složky obsahují pouze relativně malé množství přísad. To umožňuje přípravu rozměrově malých jednotlivých dávkových forem. Celkový obsah přísad v dané jednotlivé dávce může být přibližně 65 % hmotnostních nebo méně, vztaženo na celkovou hmotnost pevné perorální lékové formy, zvláště asi 50 % nebo méně. Obsah přísad je s výhodou v rozmezí přibližně 35 % až 55 % hmotnostních, zvláště 45 % až 55 % hmotnostních, například 38 % až 43 % hmotnostních.
Podobně závisí absolutní množství každé přísady a jeho poměr k ostatním přísadám podobně závisí na požadovaných vlastnostech pevné perorální lékové formy a může se rovněž bez velké námahy určit kvalifikovaným pracovníkem na základu pokusů. Tak například může být žádoucí, aby se z pevné perorální lékové formy urychleně, nebo naopak pomaleji, uvolňovala aktivní látka a aby toto uvolňování bylo neřízené, nebo aby bylo kvantitativně řízené.
• · · · • · ·· • ·*ι· » • Β · »« *· • ·· *>
Tak například, je-li žádoucí zrychlené uvolňování, například 90%ní uvolnění během deseti minut, nebo dokonce během pěti minut, přidá se desintegrant jako je síťovaný polyvinylpyrrolidon, například produkty, známé pod obchodními značkami Polyplasdone®XL nebo Kollidon®CL, zvláště takové které mají molekulární hmotnost vyšší než 1 000 000, a obzvláště ty, které mají velikost částic menší než 400 mikronů, nebo menší než 74 mikronů, nebo se přidají reaktivní přísady (šumivé směsi), vyvolávající rychlou desintegraci tablety v přítomnosti vody, což je podstata tak zvaných efervescentních tablet, které obsahují v pevné formě kyselinu, typicky kyselinu citrónovou, která reaguje ve vodě s bází, obsahující chemicky vázaný kysličník uhličitý, například s bikarbonátem sodným nebo uhličitanem sodným, a uvolňuje kysličník uhličitý.
Pokud je žádoucí zpomalené uvolňování, může se použít obvyklá technologie potahování pelet, systémů voskových matric, polymerních matricových tablet nebo polymerních potahů.
Kvantitativně řízeného uvolňování aktivní látky se může dosáhnout obvyklými technikami, které jsou v oboru známy.
Takové lékové formy jsou známy jako perorální osmotické systémy (OROS), potahované tablety, matricové tablety, tlakem potažené tablety, vícevrstvé tablety apod.
V pevné perorální lékové formě, ve které aktivní látkou je výhradně valsartan nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, jsou preferované přísady mikrokrystalická celulóza, hydroxypropylcelulóza, karboxymethylcelulóza (CMC) nebo CMC-Ca, stearát hořečnatý, stearát vápenatý nebo stearát hlinitý, bezvodý koloidní kysličník křemičitý a mastek. Množství použité přísady bude záviset na tom, jak účinná látka se použije. Výhodné množství stearátu, například stearátu hořečnatého, je 1,0 % až 5,0 % hmotnostních, například 1,5 % až 3,0 % hmotnostních, zatímco výhodné množství kysličníku křemičitho je od 0,5 % do 10 % hmotnostních.
···· • · ·· »· ·· • · ··· · » · · * • · · · · ·· • * « · · «··· · • · · · ··· ··· ···· ·· *·
V pevné perorální lékové formě, kde aktivní látka je složena z kombinace valsartanu, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, a HCTZ, je lépe použít přísady zvolené ze skupiny přísad, uvedených v předchozím odstavci, a také síťovaného polyvinylpyrrolidonu. Množství použitého stearátu je s výhodou od 1 % do 5 % hmotnostních, například 3 % hmotnostní.
Celulózový materiál, například mikrokrystalická celulóza, se s výhodou používá v množství 10 % až 30 % hmotnostních, například 21 % hmotnostních. Kysličník křemičitý se s výhodou používá v množství od 0,5 % do 10 % hmotnostních, například 1 % hmotnostní. Síťovaný polyvinylpyrrolidon se s výhodou používá v množství od 10 % do 20 % hmotnostních, například 13 % hmotnostních. Zvláště preferované pevné perorální lékové formy obsahují jako přísadu mikrokrystalickou celulózu a síťovaný polyvinylpyrrolidon (PVP).
Pevné perorální lékové formy podle předloženého vynálezu mohou být ve formě dražé, v kterémžto případě se pevná perorální léková forma opatří potahem, typicky z cukru, šelaku: nebo z jiného naprosto běžného filmového potahu. Odkazujeme na četné známé metody potahování, které jsou v oboru používány, například potahování fluidní technikou za použití známých metod a aparatur, dodávaných například firmami Aeromatic, Glatt,
Wurster nebo Huttlin, potahování v děrované pánvi metodou Accela Cota, nebo potahování metodou submerged sword. Při těchto metodách se používají obvyklé cukrářské přísady.
Pevné perorální lékové formy podle předloženého vynálezu jsou užitečné pro snižování systolického krevního tlaku, diastolického krevního tlaku, nebo obou. Stavy, na které je možno lékové formy podle vynálezu aplikovat, zahrnují (ale nijak tím vynález neomezují) hypertenzi (malignantní, esenciální, renovaskulární, diabetickou, isolovanou systolickou nebo jiného sekundárního typu), městnavé selhání srdce, angínu (stabilní nebo nestabilní), infarkt myokardu, aterosklerózu,
• · · · · • 0 0 0 0 diabetickou nefropatii, diabetickou srdeční myopatii, renální nedostatečnost, choroby periferních cév, hypertrofií levé komory, kognitivní disfunkci (jako je Alzheimerova choroba) a mrtvici.
Přesná dávka aktivní látky a složeni podávané lékové formy závisí na mnoha faktorech, například na léčeném stavu, na požadované době léčby a na rychlosti uvolňování účinné látky. Tak například, potřebné množství aktivní látky a rychlost jejího uvolňování se může určit pomocí známých in vitro nebo in vivo technik, které zjišťují, jak dlouho se daná koncentrace aktivní látky v krevní plasmě udržuje na úrovni, přijatelné pro terapeutický účinek.
Jiný aspekt předloženého vynálezu se týká způsobu přípravy pevné perorální lékové formy, popsané výše. Taková pevná perorální léková forma se může připravit zpracováním příslušných množství výše definovaných složek a) a b) tak, aby se získaly jednotlivé dávky lékové formy.
V preferovaném provedení podle vynálezu se příprava výšepopsaných pevných perorálních lékových forem provádí způsobem, který zahrnuje následující stupně:
i) rozemletí aktivní látky a farmaceuticky přijatelných přísad, ii) zhutnění směsí rozemleté aktivní látky a přísad na komprimát, iii) přeměna komprimátu na granulát, a iv) komprimace granulátu na pevnou perorální lékovou formu.
• · • · • · · · • · ·· • · · · · · • · · ·· *·
- 10 Pochod se provádí v nepřítomnosti vody, t.j. jedná se o suchou komprimaci. Pochod se může se provádět za okolní teploty a vlhkosti; není nutné ho provádět v suché atmosféře.
První stupeň i) se může provádět běžným mletím nebo míkronizačními metodami.
Aktivní látka a přísady se mohou rozemlít buď odděleně nebo společně, a to na částice o velikosti od přibližně 0,1 μ do 200 μ, s výhodou 1,0 μ až 100 μ. V tomto rozmezí je alespoň 90 % krystalů aktivní složky i přísad. Částice této velikosti se získají obvyklými rozmělňovacími metodami, například mletím v tryskovém mlýnu, v kladivovém třídícím mlýnu, v nárazovém mlýnu, v kulovém mlýnu nebo ve vibračním mlýnu.
Mikronizace se s výhodou provádí známými metodami s použitím ultrasonického drtiče, například typu BRANSON Sonifier, nebo mícháním suspenze vysokootáčkovým míchadlem, například míchadlem typu HOMOREX.
Rozemleté částice se popřípadě mohou v tomto stadiu prosít a smísit za použití známých metod.
Zhutňování na komprimát vyžaduje stlačení suchých rozemletých složek. Stlačení se může provést za použití jádrování (slugging techniky) nebo lépe ve válcovém lisu. Zařízení válcového lisu je běžné a v podstatě sestává ze dvou válců, otáčejících se proti sobě. Hydraulické zařízení tlačí válce proti sobě, čímž se působí tlak na rozemleté částice, které jsou do lisu přiváděny šnekovým podavačem.
S výhodou se používá komprimační síla mezi 25 kN a 65 kN. Bylo překvapivě nalezeno, že v tomto rozmezí komprimační síly by měla pro každou danou formulaci být použita minimální komprimační síla, aby se získala pevná perorální léková forma, ve které se granulát žádanou rychlostí rozpadne na jednotlivé • ·
I primární částice; rozpad je například přibližně šestkrát rychlejší než u pevné perorální lékové formy, komprimované silou vyšší, než je minimální komprimační síla. Tak velká rychlost desintegrace je pro tablety neobvyklá a podobá se rychlosti desintegrace pro kapslové lékové formy. Tato minimální komprimační síla závisí na obsahu aktivní látky v dané formulaci a tudíž rovněž závisí na množství a charakteru přítomných přísad.
Pevná perorální léková forma, obsahující jako aktivní složku 80 mg valsartanu a 12,5 mg HCTZ, a příslušné přísady ve vhodném množství, se s výhodou připraví postupem, při kterém je použitá komprimační síla přinejmenším 30 kN. Vhodné přísady ve vhodných množstvích pro tuto aktivní složku mohou být 31,5 mg mikrokrystalické celulózy, 1,5 mg bezvodého koloidního kysličníku křemičitého, 4,5 mg stearátu hořečnatého a 20 mg síťovaného PVP.
Pevná perorální léková forma obsahující jednotlivou dávku 160 mg valsartanu a 12,5 mg HCTZ, a příslušné přísady ve vhodném množství, se s výhodou připraví postupem, při kterém je použitá komprimační síla přinejmenším 25 kN. Vhodné přísady ve vhodných množstvích pro tuto aktivní složku mohou být 75,5 mg mikrokrystalické celulózy, 3,0 mg bezvodého koloidního kysličníku křemičitého, 9,0 mg stearátu hořečnatého a 40 mg síťovaného PVP.
S pomocí těchto informací může v oboru školený pracovník jasně a bez námahy určit minimální komprimační sílu i pro jiné formulace za použití rutinního experimentování.
Rychlost otáčení bubnů se nastaví mezi 1 a 15 ot/min, s výhodou 1,3 až 7,5 ot/min. Po průchodu mezi bubny připomíná zhutněná směs (komprimát) části tenkého pásku.
• ·
Komprimát se může prosít nebo rozemlít na granulát. Prosévání ve své nejjednodušší formě spočívá v protlačování komprimátu z válcového lisu skrz síto pod mechanickým tlakem. S výhodou se komprimát prosévá za použití oscilačního mlýnu, například typu
MGI 624 Frewitt (Key International lne.).
Velikost částic utvořeného granulátu se pohybuje ve značně širokém rozsahu, například od 9 do 340 mikronů. V tomto stadiu komprimace bývá obvyklé oddělit příliš malé a příliš velké částice od granulátu a podrobit je recyklaci nebo recirkulaci. Tyto oddělené příliš velké a příliš malé částice se jednou nebo vícekrát znovu zhutňují, aby se získal granulát o žádané distribuci částic. Takový postup je časově náročný a proto zvyšuje výrobní náklady při přípravě pevných perorálních lékových forem. Navíc další průchody válcovým lisem při tak vysokých komprimačních silách mohou poškodit aktivní složku a také způsobit, že granulát je méně vhodný pro lisování do pevné perorální lékové formy.
Bylo však nalezeno, že granulát po prvním zhutnění ve válcovém lisu a prosátí nebo mletí, který obsahuje i příliš malé a příliš velké částice, může být rovnou lisován na pevnou perorální lékovou formu, aniž by tím utrpěly její vlastnosti.
Lisování granulátu na jádra tablet se může provést v obvyklém tabletovacím stroji, s výhodou při lisovací síle vyšší než 2 kN. Tabletová jádra mohou mít různý tvar; mohou být například kulatá, oválná, podlouhlá, válcovitá, nebo mohou mít jakýkoliv jiný vhodný tvar, a mohou mít též různou velikost podle koncentrace léčebných složek. Pro tablety podle předloženého vynálezu je charakteristická jejich malá velikost v porovnání . s množstvím obsažené aktivní látky.
Při preferovaném způsobu podle vynálezu tablety, získané lisováním, mají mírně oválný tvar. Kraje tablet mohou být zkosené nebo oblé.
• · · · • · ·· • · · · · • · · ·· ♦ ·
Při obzvláště preferovaném způsobu podle vynálezu se pevná perorální léková forma slisuje do tablety podlouhlého tvaru o rozměrech: délka : šířka : výška = 2,5-5,0 : 0,9-2,0 : 1,0, ve které dolní a horní část nezávisle na sobě je plochá nebo vypouklá podél podélné osy; postranní plochy jsou ploché, konce mohou mít jakýkoliv tvar, a kraje jsou popřípadě zkosené nebo oblé.
Při obzvláště preferovaném způsobu podle vynálezu se připraví pevná perorální léková forma lisováním granulátu do tablet podlouhlého tvaru, jejichž délka je přibližně 10,0 až 11,0 mm, šířka přibližně 5,0 až 6,0 mm a výška přibližně 3,0 až 4,0 mm.
Při jiném obzvláště preferovaném způsobu podle vynálezu se připraví pevná perorální léková forma lisováním granulátu do tablet podlouhlého tvaru, jejichž délka je přibližně 15,0 až 16,0 mm, šířka asi 6,0 až 7,0 mm a výška asi 3,5 až 5,0 mm.
Při ještě jiném obzvláště preferovaném způsobu podle vynálezu se připraví tablety v podstatě diskového tvaru se slabě vypouklou horní a spodní stranou. Tablety mají průměr přibližně 8 až 8,5 mm a tlouštku přibližně 3 až 3,5 mm, nebo průměr přibližně 16 mm a tlouštku přibližně 6 mm. Objem tablet se může pohybovat od přibližně 0,1 cm3 do přibližně 0,45 cm3, obzvláště od 0,2 do 0,3 cm3, například přibližně 0,125 cm3 nebo 0,25 cm3.
Tablety mohou být transparentní, bezbarvé nebo zbarvené a mohou být také označené tak, aby měly charakteristický vzhled a aby je bylo možno okamžitě poznat. Použití barviv může sloužit ke zvýraznění i k identifikaci jejich složení. Mezi typická farmaceutická barviva patří karotinoidy, oxidy železa nebo chlorofyl.
Následující serie příkladů slouží k ilustraci předloženého vynálezu.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
Složení:
valsartan hydrochlorothiazid koloidni bezvodý kysličník křemičitý AEROSIL mikrokrystalické celulóza AVICEL polyvinylpyrrolidon CROSPOVIDONE stearát hořečnatý
80,0 mg (53,3 %)
12, 5 mg (8,3 %)
1,5 mg (1,0 %)
31,5 mg (21,0 %)
20,0 mg (13,3 %)
4,5 mg (3,0 %)
150,0 mg
Metoda
Všechny složky, kromě části stearátu horečnatého, se smísí v kontejnerovém mixeru. Směs se prošije a znovu se chvíli mísí v kontejnerovém mixeru. Smíšený materiál se zhutní ve válcovém lisu (Bepex Pharmapaktor L 200/50 P, Hosokawa Micron Group) při lisovací síle 25-65 kN a rychlosti válců 1,3-7,5 ot/min. Slisovaný materiál se znovu prošije, přidá se zbývající část stearátu horečnatého a směs se podrobí konečnému míšení v kontejnerovém mixeru. Pak se 150 mg homogenní směsi komprimuje do tablet za použití oválných raznic (10 x 5,2 mm). Takto získané tablety jsou dlouhé 10,0-10,2 mm, široké 5,2-5,4 mm a vysoké 3,3-3,9 mm.
Příklad la
Pevná perorální léková forma, připravená podle příkladu 1, se potáhne filmem následujícího složení:
celulóza H-P-M683 2,76
oxid železa (žlutý) 17268 0,025
oxid železa (červený) 17266 0,025
PEG 8000 (vločky) 0,5
mastek PH 2,0
- 15 - • · · • 9 9999 999
kysličník titaničitý PH 0,7
deionisovaná voda 2,5
ethanol + 5 % isopropylalkoholu 20,0
Metoda
PEG a celulóza se rozpustí v deionizované vodě. Zbylé komponenty se suspendují ve vzniklém roztoku. Do sprejového potahovacího přístroje (Driacoater DRC-500, Powrex Ltd) se vloží pevná perorální léková forma, připravená v příkladu 1. Potahovací směs se v přístroji nastřikuje na pevnou perorální lékovou formu při rotaci 6-12 ot/min. Stříkací tlak je 1,9-2,2 kg/cm2 při rychlosti nástřiku 5,9-7,9 g/min.
Pak se potažená pevná perorální léková forma suší v potahovacím přístroji při 40 °C, až obsahuje méně než 2,5 % hmotnostních vlhkosti.
Získané tablety jsou dlouhé 10,1-10,3 mm, široké 5,3-5,5 mm a vysoké 3,4-4,0 mm.
Příklad 2
Složení:
valsartan 160,0 mg (53,3 %)
hydrochlorothiazid 12,5 mg (8,3 %)
koloidní bezvodý kysličník
křemičitý AEROSIL 3,0 mg (1,0 %)
mikrokrystalická celulóza AVICEL 75,5 mg (21,0 %)
polyvinylpyrrolidon CROSPOVIDONE 40,0 mg (13,3 %)
stearát hořečnatý (FAC I) 9, 0 mg (3,0 %)
300,0 mg ·· • · • · ·
« «· ·
Tableta o váze 300,0 mg se připraví podle postupu popsaného v přikladu 1. Získané tablety jsou dlouhé 15,0-15,2 mm, široké 6,0-6,2 mm a vysoké 3,9-4,7 mm.
Příklad 2a
Pevná perorální léková forma, připravená podle příkladu 2, se potáhne způsobem popsaným v příkladu la filmem následujícího složení:
celulóza H-P-M683 5,51
oxid železa (červený) 17266 0, 75
PEG 8000 (vločky) 1,0
mastek PH 3, 99
kysličník titaničitý PH 0,75
deionisovaná voda 5,0
ethanol + 5 % isopropylalkoholu 40,0
Získané tablety jsou dlouhé 15,1-15,3 mm, široké 6,1-6,3 mm a vysoké 4,0-4,8 mm.
Příklad 3
Složení:
valsartan 80,0 mg (40 %)
AEROSIL 200 10,0 mg (5 %)
L-HPC* L-ll 87,0 mg (43 %)
stearát hořečnatý 3,0 mg (1,5 %)
AVICEL PH-301 10,0 mg (5 %)
L-HPC* L-21 5,0 mg (2,5 %)
AEROSIL 200 1,0 mg (0,5 %)
mastek 2,0 mg (1,0 %)
stearát hořečnatý 2,0 mg (1,0 %)
200,0 mg
Hydroxypropylcelulóza
Metoda
Složky, uvedené nad čarou, se smísí v kontejnerovém mixeru. Směs se prošije a znovu se chvíli mísí v kontejnerovém mixeru. Smíchaný materiál se zhutní ve válcovém lisu (Bepex
Pharmapaktor L 200/50 P, Hosokawa Micron Group) při lisovací síle 25-65 kN a rychlosti válců 1,3-7,5 ot/min. Slisovaný materiál se znovu prošije, přidají se složky, uvedené pod čarou, a směs se podrobí konečnému míšení v kontejnerovém mixeru. Pak se 200 mg homogenní směsi komprimuje do tablet za použití oválných raznic (10 x 5,2 mm). Získané tablety mají průměr 8,5 mm a tlouštku 3,9 mm.
Příklad 3a
Filmový potah:
kysličník titaničitý 1,00 mg
TC-5R* 3,68 mg
PEG 6000 0, 66 mg
mastek 2,66 mg
8,00 mg *
Hydroxypropylmethylcelulóza
Metoda
Pevná perorální léková forma, připravená v příkladu 3, se potáhne filmem výšeuvedené směsi za použití postupu, popsaného v příkladu la.
Získaná potažená tableta má průměr 8,6 mm a tlouštku 4,0 mm.

Claims (27)

1. Pevná perorální léková forma vyznačující se tím, že obsahuje:
a) aktivní složku obsahující účinné množství valsartanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a
b) farmaceuticky přijatelné přísady, vhodné pro přípravu pevných perorálních lékových forem lisováním, přičemž aktivní složka je obsažena v množství větším než 35 % hmotnostních vztaženo na celkovou hmotnost pevné perorální lékové formy.
2. Pevná perorální léková forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že aktivní složka je obsažena v množství větším než 50 % hmotnostních.
3. Pevná perorální léková forma podle nároku 1 nebo nároku 2, vyznačující se tím, že aktivní složka je obsažena v množství od 57 do 62 % hmotnostních.
4. Pevná perorální léková forma podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že aktivní složka je výhradně valsartan, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, v množství přibližně od 10 do 250 mg.
5. Pevná perorální léková forma podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že množství aktivní složky je přibližně od 40 do 160 mg.
·· «4 • 4 4 *
4 4 4 4
44 4 · · ♦ 4 4
44 44
4«4· 4
6. Pevná perorální léková forma podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tlm, že množství aktivní složky je 40 mg, 80 mg nebo 160 mg.
7. Pevná perorální léková forma podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že aktivní složka se skládá z účinného množství valsartanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a z účinného množství hydrochlorothiazidu (HCTZ).
8. Pevná perorální léková forma vyznačující se tím, že jako léčivou složku obsahuje účinné množství valsartanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli; účinnou dávku HCTZ; a farmaceuticky přijatelné přísady, vhodné pro přípravu pevných perorálních lékových forem lisováním.
9. Pevná perorální léková forma podle nároku 7 nebo 8, vyznačující se tím, že obsahuje jednotlivou dávku přibližně 10 až 250 mg valsartanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a jednotlivou dávku HCTZ přibližně 6 až 60 mg.
10. Pevná perorální léková forma podle kteréhokoliv z nároků 7 až 9, vyznačující se tím, že obsahuje jednotlivou dávku přibližně 50 až 100 mg valsartanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a jednotlivou dávku HCTZ přibližně 10 až 30 mg.
11. Pevná perorální léková forma podle kteréhokoliv z nároků 7 až 9, vyznačující se tím, že obsahuje jednotlivou dávku přibližně 80 až 160 mg valsartanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a jednotlivou dávku HCTZ přibližně 12,5 mg nebo 25 mg.
0 9 0 ·
9 9 99 • 99 · · ft« 9
99 90 • 9 • ·
9 9 999
12. Pevná perorální léková forma podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že jako farmaceuticky přijatelnou přísadu obsahuje mikrokrystalickou celulózu.
13. Pevná perorální léková forma podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že jako farmaceuticky přijatelnou přísadu obsahuje síťovaný polyvinylpyrrolidon (PVP).
14. Pevná perorální léková forma podle nároku 12, vyznačující se tím, že mikrokrystalická celulóza je přítomna v množství od 15 do 25 % hmotnostních.
15. Pevná perorální léková forma podle nároku 13, vyznačující se tím, že síťovaný PVP je přítomen v množství od 10 do 30 % hmotnostních.
16. Pevná perorální léková forma podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že je ve formě tablet.
17. Pevná perorální léková forma podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že je ve formě dražé.
18. Způsob přípravy pevné perorální lékové formy, definované ve kterémkoliv z předcházejících nároků, vyznačuj ící se t í m, že pozůstává z následujících kroků:
i) mletí aktivní látky a farmaceuticky přijatelných přísad, ii) zhutnění směsi rozemleté aktivní látky a přísad na komprimát, iii) přeměny komprimátu na granulát, a «94 ·
9 **
9* * ·
4 * • 4 « 9 • 4
9 9 4
4 ·
994 4 4 9
9« •
♦ iv) lisování komprimátu na pevnou perorální lékovou formu.
19. Způsob přípravy podle nároku 18, vyznačuj ící se t í m, že zhutňovací krok ii) se provádí technikou válcového lisu nebo jádrováním (slugging technikou).
20. Způsob přípravy podle nároku 18 nebo 19, vyznačující se tím, že krok iii) se provádí prosátím nebo mletím komprimátu.
21. Způsob přípravy podle kteréhokoliv z nároků 18 až 20, vyznačující se tím, že se granulát lisuje bez předchozího třídění.
22. Způsob přípravy podle kteréhokoliv z nároků 18 až 21, vyznačující se tím, že granulát se připravuje pod tlakem 25 až 65 kN.
23. Komprimáty, vyznačující se tím, že se získají lisováním ve válcovém lisu nebo jádrováním (slugging technikou) podle nároku 19.
24. Granulát, vyznačující se tím, že se získá způsobem podle nároku 18.
25. Pevná perorální léková forma, vyznačující se tím, že se získá způsobem popsaným v kterémkoliv z nároků 18 až 22.
26. Pevná perorální léková forma, v podstatě definovaná výše, připravená podle kteréhokoliv z uvedených příkladů.
27. Použití pevné perorální lékové formy, jak je definována v kterémkoliv z nároků 1 až 17, při léčbě hypertenze (malignantní, esenciální, renovaskulární, diabetické, «
* * *
r 4 *
0 * * « · ··» « • ♦ • <
«« ·· • · isolovaně systolické nebo jiného sekundárního typu), městnavého selhání srdce, angíny (stabilní nebo nestabilní), infarktu myokardu, aterosklerózy, diabetické nefropatie, diabetické srdeční myopatie, renální nedostatečnosti, chorob periferních cév, hypertofie levé komory, kognitivní disfunkce, například Alzheimerovy choroby, mrtvice, bolestí hlavy a chronického selhání srdce.
CZ0426998A 1996-06-27 1997-06-18 Zpusob prípravy pevné stlacené orální dávkové formy valsartanu a taková dávková forma CZ296850B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9613470.5A GB9613470D0 (en) 1996-06-27 1996-06-27 Small solid oral dosage form

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ426998A3 true CZ426998A3 (cs) 1999-03-17
CZ296850B6 CZ296850B6 (cs) 2006-07-12

Family

ID=10795969

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0426998A CZ296850B6 (cs) 1996-06-27 1997-06-18 Zpusob prípravy pevné stlacené orální dávkové formy valsartanu a taková dávková forma

Country Status (33)

Country Link
US (3) US6294197B1 (cs)
EP (7) EP1776953A1 (cs)
JP (5) JP2000506540A (cs)
KR (6) KR20060079260A (cs)
CN (3) CN1133427C (cs)
AR (2) AR008618A1 (cs)
AT (3) ATE276750T1 (cs)
BR (1) BR9709956A (cs)
CA (2) CA2259148C (cs)
CO (1) CO4870755A1 (cs)
CY (1) CY2553B1 (cs)
CZ (1) CZ296850B6 (cs)
DE (3) DE69739642D1 (cs)
DK (3) DK0914119T3 (cs)
ES (3) ES2335683T3 (cs)
GB (1) GB9613470D0 (cs)
HK (2) HK1019858A1 (cs)
HU (1) HU229134B1 (cs)
ID (1) ID17553A (cs)
IL (2) IL127564A0 (cs)
MY (3) MY146868A (cs)
NO (2) NO317181B1 (cs)
NZ (2) NZ333385A (cs)
PE (1) PE87498A1 (cs)
PL (2) PL188271B1 (cs)
PT (3) PT1767206E (cs)
RU (5) RU2203054C2 (cs)
SI (2) SI1410797T1 (cs)
SK (1) SK285902B6 (cs)
TR (1) TR199802698T2 (cs)
TW (1) TW473394B (cs)
WO (1) WO1997049394A2 (cs)
ZA (1) ZA975673B (cs)

Families Citing this family (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9613470D0 (en) * 1996-06-27 1996-08-28 Ciba Geigy Ag Small solid oral dosage form
US20030045561A1 (en) * 2001-02-06 2003-03-06 Smithkline Beecham Corporation Method of treating isolated systolic hypertension
CN1291888A (zh) * 1998-03-04 2001-04-18 武田药品工业株式会社 Aⅱ拮抗剂的缓释制剂、其制备和用途
DK1736144T3 (en) 1998-05-18 2015-12-07 Takeda Pharmaceutical Orally disintegrating tablets.
RU2450813C2 (ru) * 1998-07-10 2012-05-20 Новартис Аг Гипотензивная комбинация валсартана и блокатора кальциевых каналов
SI1588706T1 (sl) 1998-12-23 2012-01-31 Novartis Ag Tableta valsartana
CN101011390A (zh) 1999-01-26 2007-08-08 诺瓦提斯公司 血管紧张素ⅱ受体拮抗剂在治疗急性心肌梗塞中的应用
AU766453C (en) * 1999-01-26 2004-11-25 Novartis Ag Use of angiotensin II receptor antagonists for treating acute myocardial infarction
AU783855B2 (en) * 1999-08-24 2005-12-15 Medicure International Inc. Compositions for the treatment of cardiovascular diseases containing pyridoxal compounds and cardiovascular compounds
DE10014416B4 (de) * 2000-03-24 2009-02-19 3M Espe Ag Verwendung feinkörniger Pulver bzw. Pulvergemische zur Herstellung eines Mittels für supragingivales Pulverstrahlen
CA2311734C (en) * 2000-04-12 2011-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Flash-melt oral dosage formulation
US20020132839A1 (en) * 2000-06-22 2002-09-19 Ganter Sabina Maria Tablet formulations comprising valsartan
HUP0301390A3 (en) * 2000-06-22 2005-04-28 Novartis Ag Oral pharmaceutical composition containing valsartan
AU2005200815B2 (en) * 2000-06-22 2008-01-17 Novartis Ag Solid valsartan pharmaceutical compositions
CN1216873C (zh) 2000-07-19 2005-08-31 诺瓦提斯公司 缬沙坦的盐
US20060089389A1 (en) 2000-08-22 2006-04-27 Malcolm Allison Combination
PE20020617A1 (es) * 2000-08-22 2002-08-05 Novartis Ag Composicion que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina o un sensibilizante a la insulina
US8168616B1 (en) 2000-11-17 2012-05-01 Novartis Ag Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension
US20040219208A1 (en) * 2001-08-03 2004-11-04 Ryu Kawamura Sustained-release medicines
GB0209265D0 (en) * 2002-04-23 2002-06-05 Novartis Ag Organic compounds
EG24716A (en) 2002-05-17 2010-06-07 Novartis Ag Combination of organic compounds
DE10230272A1 (de) * 2002-07-05 2004-01-22 Solvay Pharmaceuticals Gmbh AT1-Rezeptorantagonisten zur Prävention von Folgeschlaganfällen
EP1382334A1 (en) * 2002-07-11 2004-01-21 Université de Picardie Jules Verne Use of angiotensin II AT1-receptor blockers (ARB), alone or combined with thiazide or angiotensin II for the treatment of stroke
US7199144B2 (en) * 2003-04-21 2007-04-03 Teva Pharmaceuticals Industries, Ltd. Process for the preparation of valsartan and intermediates thereof
EP1950204A1 (en) 2003-03-17 2008-07-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Amorphous form of valsartan
CA2519490A1 (en) * 2003-03-17 2004-09-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Polymorphis of valsartan
EP1556363A2 (en) * 2003-04-21 2005-07-27 Teva Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of valsartan and intermediates thereof
US7378531B2 (en) * 2003-04-21 2008-05-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Process for the preparation of valsartan
WO2005013964A1 (ja) * 2003-08-08 2005-02-17 Ajinomoto Co., Inc. ナテグリニド含有製剤
GB0325605D0 (en) * 2003-11-03 2003-12-10 Novartis Ag Combination of organic compounds
EP1680095A2 (en) * 2003-11-03 2006-07-19 Zentiva, a.s. Valsartan containing formulation
JP2005187793A (ja) * 2003-12-24 2005-07-14 Rohm & Haas Electronic Materials Llc 改良された接着剤
WO2005082329A2 (en) * 2004-02-19 2005-09-09 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of solid dosage forms of valsartan and hydrochlorthiazide
WO2005089720A1 (en) * 2004-03-10 2005-09-29 Ranbaxy Laboratories Limited Valsartan tablets and the process for the preparation thereof
CN1976926A (zh) 2004-09-02 2007-06-06 特瓦制药工业有限公司 奥美沙坦酯的制备
SI2801354T1 (sl) 2004-10-08 2017-07-31 Forward Pharma A/S Farmacevtske sestave z nadzorovanim sproščanjem, ki zajemajo ester fumarne kisline
JP4705108B2 (ja) * 2004-10-15 2011-06-22 ズートツッカー アクチェンゲゼルシャフト マンハイム／オクセンフルト 改良されたパンコーティング法
EP1833464A1 (en) * 2004-12-24 2007-09-19 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Solid pharmaceutical composition comprising valsartan
EP1674080A1 (en) * 2004-12-24 2006-06-28 KRKA, D.D., Novo Mesto Solid pharmaceutical composition comprising valsartan
FR2882260A1 (fr) * 2005-02-21 2006-08-25 Flamel Technologies Sa Forme pharmaceutique orale multimicroparticulaire a liberation modifiee d'antagonistes des recepteurs de l'angiotensine ii
EP1890691A2 (en) * 2005-05-31 2008-02-27 Mylan Laboratories, Inc Compositions comrising nebivolol
US20070117987A1 (en) * 2005-07-05 2007-05-24 Viviana Braude Process for preparing valsartan
GB0513888D0 (en) * 2005-07-06 2005-08-10 Btg Int Ltd Core 2 GLCNAC-T Inhibitors II
WO2007052307A2 (en) * 2005-10-31 2007-05-10 Lupin Limited Stable solid oral dosage forms of valsartan
RU2309732C1 (ru) 2006-03-13 2007-11-10 Олег Ильич Эпштейн Спрессованная твердая оральная форма лекарственного препарата и способ получения твердой оральной формы лекарственного препарата
EP2007385A4 (en) * 2006-03-23 2010-08-18 Sinai School Medicine CARDIOVASCULAR COMPOSITION AND ITS USE FOR THE TREATMENT OF MORBUS ALZHEIMER
EP2395021A1 (en) 2006-06-06 2011-12-14 Oleg Iliich Epshtein Medicinal agent for treating fatness, diabetes, and diseases associated with impaired glucose tolerance
GB0612540D0 (en) 2006-06-23 2006-08-02 Novartis Ag Galenical formulations of organic compounds
EP2043607A2 (en) * 2006-06-23 2009-04-08 Usv Limited Process for the preparation of micronized valsartan
PE20081364A1 (es) * 2006-09-04 2008-12-04 Novartis Ag Composicion farmaceutica que comprende valsartan
EP1897537A1 (en) * 2006-09-04 2008-03-12 Novartis AG Composition comprising an angiotensin II receptor antagonist
US20100143470A1 (en) * 2006-10-30 2010-06-10 Hanall Pharmaceutical Company, Ltd Controlled release pharmaceutical composition containing thiazides and angiotensin-ii-receptor blockers
WO2008064338A2 (en) * 2006-11-22 2008-05-29 Rubicon Research Pvt. Ltd. Valsartan formulation for pulsatile delivery
CA2681708A1 (en) * 2007-03-29 2008-10-09 Alembic Limited Valsartan tablet formulations
TR200703568A1 (tr) 2007-05-24 2008-07-21 Sanovel �La� Sanay� Ve T�Caret Anon�M ��Rket� Valsartan formülasyonları
RU2471356C2 (ru) * 2007-07-31 2013-01-10 Карджилл, Инкорпорейтед Декстроза для прямого прессования
GB0715628D0 (en) * 2007-08-10 2007-09-19 Generics Uk Ltd Solid valsartan composition
CN101396366B (zh) * 2007-09-25 2010-10-13 浙江华海药业股份有限公司 含缬沙坦的固体口服制剂及其制备方法
AU2008309058B2 (en) * 2007-09-28 2012-08-09 Novartis Ag Galenical formulations of Aliskiren and Valsartan
EP2197416A1 (en) 2007-10-09 2010-06-23 Novartis Ag Pharmaceutical formulation of valsartan
KR101589317B1 (ko) * 2007-11-06 2016-01-28 노파르티스 아게 안지오텐신 수용체 길항제/차단제 （ａｒｂ） 및 중성 엔도펩티다제 （ｎｅｐ） 억제제의 초구조에 기초한 이중-작용 제약 조성물
EP2067470A1 (en) * 2007-12-03 2009-06-10 Laboratorios Lesvi, S.L. Pharmaceutical compositions containing valsartan and process for its preparation
AU2008344891A1 (en) * 2007-12-31 2009-07-09 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of amlodipine and valsartan
CA2713581A1 (en) * 2008-02-28 2009-09-03 Novartis Ag Valsartan solid oral dosage forms and methods of making such formulations
US20090226515A1 (en) * 2008-03-04 2009-09-10 Pharma Pass Ii Llc Statin compositions
US20090226516A1 (en) * 2008-03-04 2009-09-10 Pharma Pass Ii Llc Sartan compositions
KR101209319B1 (ko) * 2008-04-29 2012-12-06 한올바이오파마주식회사 안지오텐신-ⅱ-수용체 차단제를 포함하는 약제학적 제제
AU2009257174A1 (en) * 2008-06-09 2009-12-17 Dimerix Bioscience Pty Ltd Novel receptor hetero-dimers/-oligomers
KR101033975B1 (ko) * 2008-10-10 2011-05-11 이희엽 직접압축법을 이용한 발사르탄 함유 고형 경구 제형의 제조방법 및 이에 따라 제조된 고형 경구 제형
DE102008051783A1 (de) 2008-10-17 2010-04-22 Tiefenbacher Pharmachemikalien Alfred E. Tiefenbacher Gmbh & Co. Kg Valsartan enthaltende Tablette
US9387249B2 (en) 2008-12-23 2016-07-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of treating hypertension with at least one angiotensin II receptor blocker and chlorthalidone
EP2405899A2 (en) 2009-03-11 2012-01-18 Sanovel Ilaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Valsartan formulations
WO2011027021A1 (en) * 2009-09-01 2011-03-10 Orion Corporation A method for the treatment of hypertension
KR101084783B1 (ko) * 2009-09-01 2011-11-22 삼성에스디아이 주식회사 이차 전지 및 그의 제조 방법
ES2364011B1 (es) 2009-11-20 2013-01-24 Gp Pharm, S.A. Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
CN101897675B (zh) * 2010-02-10 2012-11-21 温士顿医药股份有限公司 含有凡尔沙坦或其药学上可接受的盐的固体剂型口服医药组成物
WO2011102702A2 (en) 2010-02-16 2011-08-25 Krka, D. D., Novo Mesto Process for the preparation of oral solid dosage forms comprising valsartan
AR083417A1 (es) 2010-10-14 2013-02-21 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas que contienen un dgat1 inhibidor
JP5882796B2 (ja) 2011-03-31 2016-03-09 キヤノン株式会社 振動体の駆動方法、振動装置、該振動装置を有する駆動装置、及び光学機器
GB201116993D0 (en) * 2011-10-03 2011-11-16 Ems Sa Pharmaceutical compositions of antihypertensives
RU2014130743A (ru) 2011-12-26 2016-02-20 Новартис Аг Таблетки и средства с сухим покрытием
WO2013098576A1 (en) 2011-12-31 2013-07-04 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Immediate release pharmaceutical composition of valsartan
WO2013098578A1 (en) 2011-12-31 2013-07-04 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Immediate release pharmaceutical composition of valsartan hydrochlorothiazide
JP6018420B2 (ja) * 2012-06-05 2016-11-02 ニプロ株式会社 アンジオテンシンｉｉ受容体拮抗薬およびサイアザイド系利尿薬を含む医薬組成物
KR101944085B1 (ko) * 2012-09-06 2019-01-30 한국콜마주식회사 발사르탄 함유 고형 경구제형 및 그 제조방법
JP2014062064A (ja) * 2012-09-21 2014-04-10 Ohara Yakuhin Kogyo Kk バルサルタン含有錠剤の製造方法
JP6238831B2 (ja) * 2014-04-25 2017-11-29 沢井製薬株式会社 バルサルタン含有錠剤及びその製造方法
JP6141472B2 (ja) * 2016-03-02 2017-06-07 大原薬品工業株式会社 バルサルタン含有錠剤の製造方法
WO2018002673A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 N4 Pharma Uk Limited Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists
WO2019241590A1 (en) 2018-06-14 2019-12-19 Astrazeneca Uk Limited Methods for treatment of hypertension with an angiotensin ii receptor blocker pharmaceutical composition
EP4295839A1 (en) 2022-06-20 2023-12-27 KRKA, d.d., Novo mesto Combination of valsartan and indapamide

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3200039A (en) 1962-05-28 1965-08-10 Pfizer & Co C Non-granulated tablets with 20% sorbitol in a particle size of from about 100mu to about 2000mu
GB1422176A (en) 1973-05-05 1976-01-21 Beecham Group Ltd Pharmaceutical tablets
AU528098B2 (en) 1978-11-16 1983-04-14 Beecham Group Plc Analgesic tablet
US4353887A (en) 1979-08-16 1982-10-12 Ciba-Geigy Corporation Divisible tablet having controlled and delayed release of the active substance
US4238485A (en) * 1979-10-29 1980-12-09 Merck & Co., Inc. Novel pharmaceutical compositions
EP0070127A3 (en) 1981-07-10 1983-08-17 Beecham Group Plc Tablets
US4543359A (en) * 1982-10-01 1985-09-24 Eaton Laboratories, Inc. Treating cardiac arrhythmias with dantrolene sodium
HU187215B (en) * 1983-01-26 1985-11-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Method for producing pharmaceutical product of high actor content and prolonged effect
US4609675A (en) * 1984-08-17 1986-09-02 The Upjohn Company Stable, high dose, high bulk density ibuprofen granulations for tablet and capsule manufacturing
US4743612A (en) * 1986-10-17 1988-05-10 Berlex Laboratories, Inc. Prodrug derivatives of the cardiotonic agent 4-ethyl-1,3-dihydro-5-(4-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzoyl)-2H-imidazol-2-one, composition containing them, and method of using them to treat cardiac failure
DE3705055A1 (de) * 1987-02-18 1988-09-01 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von 2-(3-fluor-4-methylphenylimino)-imidazolidin zur behandlung der koronaren herzkrankheit
JP2518854B2 (ja) * 1987-06-19 1996-07-31 旭化成工業株式会社 固形製剤の製法
DE3739779A1 (de) * 1987-11-24 1989-06-08 Beiersdorf Ag Pharmazeutische praeparate
SE506179C2 (sv) * 1989-01-23 1997-11-17 Ciba Geigy Ag Farmaceutisk lågkomposition av benazepril och ett tiaziddiuretikum
GB8909793D0 (en) 1989-04-28 1989-06-14 Beecham Group Plc Pharmaceutical formulation
ATE134624T1 (de) * 1990-02-19 1996-03-15 Ciba Geigy Ag Acylverbindungen
WO1992005786A1 (en) * 1990-09-28 1992-04-16 Merck & Co., Inc. Ibuprofen-diuretic combinations
ATE216577T1 (de) * 1992-01-29 2002-05-15 Takeda Chemical Industries Ltd Schnellösliche tablette und ihre herstellung
IL104755A0 (en) 1992-02-17 1993-06-10 Ciba Geigy Ag Treatment of glaucoma
US5395627A (en) * 1992-09-04 1995-03-07 Akzo N.V. Pharmaceutical granulate
IT1255522B (it) * 1992-09-24 1995-11-09 Ubaldo Conte Compressa per impiego terapeutico atta a cedere una o piu' sostanze attive con differenti velocita'
WO1994009778A1 (en) 1992-10-26 1994-05-11 Merck & Co., Inc. Combinations of angiotensin-ii receptor antagonists and diuretics
AU5745394A (en) 1992-12-30 1994-08-15 Fmc Corporation Readily available konjac glucomannan sustained release excipient
JP3057471B2 (ja) * 1993-06-07 2000-06-26 武田薬品工業株式会社 アンジオテンシンｉｉ介在性諸疾患の予防または治療剤
US5464854A (en) 1993-11-11 1995-11-07 Depadova; Anathony S. Method of modifying ovarian hormone-regulated AT1 receptor activity as treatment of incapacitating symptom(s) of P.M.S.
AT401871B (de) * 1994-01-28 1996-12-27 Gebro Broschek Gmbh Verfahren zur herstellung von s(+)-ibuprofen- partikeln mit verbesserten fliesseigenschaften und deren verwendung zur arzneimittelherstellung
JP3534130B2 (ja) * 1994-03-01 2004-06-07 旭化成ケミカルズ株式会社 医薬品組成物
GB9404010D0 (en) * 1994-03-02 1994-04-20 Opt Tel Services Limited Telephone dialling monitoring and route selecting apparatus
HUT76542A (en) * 1994-03-17 1997-09-29 Ciba Geigy Ag Use of valsartan for the preparation of pharmaceutical composition serving for the treatment of diabetic nephropathy
GB9408117D0 (en) 1994-04-23 1994-06-15 Smithkline Beecham Corp Pharmaceutical formulations
DE19502065C2 (de) * 1995-01-14 1996-05-02 Prophyta Biolog Pflanzenschutz Pilzisolat mit fungizider Wirkung
US5994348A (en) * 1995-06-07 1999-11-30 Sanofi Pharmaceutical compositions containing irbesartan
FR2735365B1 (fr) * 1995-06-14 1997-09-05 Sanofi Sa Utilisation d'un antagoniste de l'angiotensine ii et d'un derive du benzofurane pour la preparation d'un medicament utile dans le traitement des affections cardiovasculaires
GB9613470D0 (en) * 1996-06-27 1996-08-28 Ciba Geigy Ag Small solid oral dosage form
JP2011123241A (ja) * 2009-12-10 2011-06-23 Canon Inc 撮影システム

Also Published As

Publication number Publication date
GB9613470D0 (en) 1996-08-28
DE69739642D1 (de) 2009-12-10
CA2259148C (en) 2009-09-29
CN1475207A (zh) 2004-02-18
CN1475207B (zh) 2010-09-29
DE69730834T2 (de) 2005-10-06
EP1767207A3 (en) 2007-04-18
DK1410797T3 (da) 2007-10-15
KR20090099020A (ko) 2009-09-18
US20030035832A1 (en) 2003-02-20
CA2259148A1 (en) 1997-12-31
TW473394B (en) 2002-01-21
ATE446749T1 (de) 2009-11-15
DE69738089T2 (de) 2008-05-21
BR9709956A (pt) 1999-08-10
KR100792389B1 (ko) 2008-01-08
HK1019858A1 (en) 2000-06-09
ES2290400T3 (es) 2008-02-16
ES2231873T3 (es) 2005-05-16
DE69738089D1 (de) 2007-10-11
NZ524346A (en) 2004-09-24
EP1767206B1 (en) 2009-10-28
CN1951372B (zh) 2011-03-23
KR20080014149A (ko) 2008-02-13
NO20041287L (no) 2004-03-26
NO986056L (no) 1998-12-22
PT1767206E (pt) 2010-01-27
AU724998B2 (en) 2000-10-05
PL188233B1 (pl) 2004-12-31
EP0914119A2 (en) 1999-05-12
NO331739B1 (no) 2012-03-12
PT914119E (pt) 2005-02-28
EP1776953A1 (en) 2007-04-25
AR059324A2 (es) 2008-03-26
EP1410797A1 (en) 2004-04-21
EP1767206A2 (en) 2007-03-28
PL330709A1 (en) 1999-05-24
IL195339A0 (en) 2009-08-03
RU2453306C2 (ru) 2012-06-20
EP0914119B1 (en) 2004-09-22
US6294197B1 (en) 2001-09-25
NZ333385A (en) 2000-09-29
JP4969338B2 (ja) 2012-07-04
NO986056D0 (no) 1998-12-22
EP2055301A1 (en) 2009-05-06
SK285902B6 (sk) 2007-10-04
TR199802698T2 (xx) 1999-04-21
RU2203054C2 (ru) 2003-04-27
AR008618A1 (es) 2000-02-09
CN1232394A (zh) 1999-10-20
RU2013113610A (ru) 2014-10-10
SK178498A3 (en) 1999-06-11
JP2000506540A (ja) 2000-05-30
JP2007238637A (ja) 2007-09-20
JP2003231634A (ja) 2003-08-19
EP1767206A3 (en) 2007-04-18
DE69730834D1 (de) 2004-10-28
NO317181B1 (no) 2004-09-06
EP0914119A3 (en) 2002-03-06
SI0914119T1 (en) 2005-04-30
PE87498A1 (es) 1998-12-21
WO1997049394A2 (en) 1997-12-31
MY123149A (en) 2006-05-31
ZA975673B (en) 1997-12-29
WO1997049394A3 (en) 2001-12-20
KR101161283B1 (ko) 2012-07-02
RU2007100200A (ru) 2008-07-20
CA2673462A1 (en) 1997-12-31
MY156312A (en) 2016-01-29
EP1410797B1 (en) 2007-08-29
EP1774967A1 (en) 2007-04-18
DK1767206T3 (da) 2010-01-25
KR20050092054A (ko) 2005-09-16
KR20060079260A (ko) 2006-07-05
KR101208430B1 (ko) 2012-12-05
HK1060700A1 (en) 2004-08-20
KR20000022111A (ko) 2000-04-25
CN1133427C (zh) 2004-01-07
JP2012051948A (ja) 2012-03-15
PL188271B1 (pl) 2005-01-31
HUP0203374A3 (en) 2004-06-28
HU229134B1 (en) 2013-08-28
CY2553B1 (en) 2008-07-02
SI1410797T1 (sl) 2008-08-31
PT1410797E (pt) 2007-12-03
EP1767207A2 (en) 2007-03-28
RU2009115778A (ru) 2010-11-10
MY146868A (en) 2012-09-28
ATE371449T1 (de) 2007-09-15
HUP0203374A2 (hu) 2004-05-28
JP2014012747A (ja) 2014-01-23
US6485745B1 (en) 2002-11-26
KR100618038B1 (ko) 2006-11-30
IL127564A0 (en) 1999-10-28
ES2335683T3 (es) 2010-03-31
AU3340297A (en) 1998-01-14
US6858228B2 (en) 2005-02-22
CA2673462C (en) 2011-10-04
ATE276750T1 (de) 2004-10-15
CN1951372A (zh) 2007-04-25
ID17553A (id) 1998-01-08
CO4870755A1 (es) 1999-12-27
KR20110063587A (ko) 2011-06-10
CZ296850B6 (cs) 2006-07-12
RU2294743C2 (ru) 2007-03-10
DK0914119T3 (da) 2005-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ426998A3 (cs) Pevné perorální lékové formy valsartanu
KR100463496B1 (ko) 고가용성 약물용 서방성 메트리스 시스템
SK18062002A3 (sk) Pevné orálne farmaceutické kompozície obsahujúce valsartan
CN108721241A (zh) 一种包含缬沙坦和氨氯地平的固体组合物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20140618