KR20090099020A - 발사르탄의 고형 경구제형 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 다음 성분을 포함하는 고형 경구제형에 관한 것이다:
a) 발사르탄 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 유효량을 함유한 활성제 및
b) 압축법에 의해 고형 경구제형을 제조하는데 적합한 약제학적으로 허용되는 첨가제.
발사르탄, 경구 제형, 압축법

Description

발사르탄의 고형 경구제형 {SOLID ORAL DOSAGE FORMS OF VALSARTAN}
본 발명은 발사르탄(valsartan)을 함유한 고형 경구제형, 구체적으로는 발사르탄과 히드로클로로티아지드(HCTZ)를 함유한 고형 경구제형 및 그의 성형방법에 관한 것이다.
안지오텐신(angiotensin) II 수용체 길항약인 발사르탄은 출혈성 심부전의 치료에 효과적이며 연령, 성별 또는 인종에 관계 없이 혈압을 낮추는데 효과적이라고 알려져 있으며 또한 내약성이 좋다. HCTZ와 그의 조합물도 고혈압의 치료가 알려져 있다.
정제 또는 캡슐과 같은 약제의 경구 투여는 정맥내 또는 근육내 투여와 같은 비경구 투여에 비해 몇가지 장점이 있다. 고통스런 주사 제제로서의 치료에 요하는 질병은 경구제형으로서 치료될 수 있는 증상 보다 더 심각하다고 생각된다. 그러나, 경구 제제로서 주요 장점은 이들 제제의 자체 투여를 위한 적합성에 있다고 생각되며 이에 비해 비경구 제제는 의사 또는 의료 보조자에 의해 투여되어야 한다.
그러나, 발사르탄은 제형화하는데 어려우며 이전에 경구 제제를 정제의 형태 로 신뢰성 있고 확고한 방식으로 제조할 수 없었다.
캡슐은 발사르탄의 경우에 저밀도이고 따라서 오히려 부피가 커지는 활성제의 유효량을 수용하는데 큰 캡슐이 사용되어야 하므로 바람직하지 않다.
상기한 종래 기술들의 문제점을 해결하기 위하여 본 발명자들은 임의로 HCTZ와 조합하여 발사르탄 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 함유하고 신뢰성 있고 확고한 방법에 따라 제조될 수 있는, 고형 경구제형이 사용된 활성제의 양에 비해 적은, 고형 경구제형을 알아냈다. 이 고형 경구제형은 활성제의 제공된 양에 대해 이 활성 물질의 공지 제제보다 적다.
상기 기술적 과제들을 해결하고자, 본 발명에 따라 다음 성분을 포함하는 고형 경구제형이 제공되며:
a) 발사르탄 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 유효량을 함유한 활성제 및
b) 압축법에 의해 고형 경구제형의 제조에 적합한 약제학적으로 허용되는 첨가제,
바람직하게는 활성제가 고형 경구제형의 총중량에 기초로 35 중량% 이상, 바람직하게는 50 중량% 이상의 양으로 존재한다. 특히, 활성제의 양은 45 내지 65 중량%, 예를 들어 57 내지 62 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명은 발사르탄 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 유효량을 고형 경구제형의 총중량에 기초로 35 중량% 이상, 바람직하게는 50 중량% 이상 포함하는 고형 경구제형을 제공하고, 상기 고형 경구제형은 제공된 활성제의 단위 복용량에 대해 이전에 가능했던 것보다 적은 경구형으로 활성 물질을 투여할 수 있으며, 또한, 상기 경구제형은 제조 공정에서 그리고 예를 들어 밀봉 알루미늄 발포고 포장과 같은, 종래 포장에서 2년간 저장 중의 두 가지 모두에서 안정한 효과가 있다.
본 발명에 따라 다음 성분을 포함하는 고형 경구제형이 제공되며:
a) 발사르탄 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 유효량을 함유한 활성제 및
b) 압축법에 의해 고형 경구제형의 제조에 적합한 약제학적으로 허용되는 첨가제,
바람직하게는 활성제가 고형 경구제형의 총중량에 기초로 35 중량% 이상, 바람직하게는 50 중량% 이상의 양으로 존재한다. 특히, 활성제의 양은 45 내지 65 중량%, 예를 들어 57 내지 62 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 고형 경구제형은 제공된 활성제의 단위 복용량에 대해 이전에 가능했던 것보다 적은 경구형으로 활성 물질의 투여를 위해 제공된다. 또한, 얻어진 경구제형은 제조 공정에서 그리고 예를 들어 밀봉 알루미늄 발포고 포장과 같은, 종래 포장에서 2년간 저장중의 두 가지 모두에서 안정하다.
'유효량'이란 치료할 증상의 진행을 중지시키거나 감소시키며 또는 그렇지않으면 그 증상을 완전히 또는 부분적으로 치유하거나 경감되게 작용하는 활성제의 양을 의미한다. 이러한 양은 본 기술의 숙련자에 의해 일과적인 실험에 의해 과도 한 부담없이 쉽게 결정될 수 있다.
활성제가 발사르탄 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 전체로 구성되는 본 발명에 따른 고형 경구제형에서, 활성제가 10 내지 250 mg, 보다 바람직하게는 40 내지 160 mg, 가장 바람직하게는 40 내지 80 mg, 예를 들어 40, 80 또는 160 mg의양으로 존재하는 것이 바람직하다.
활성제 발사르탄은 특히 다른 활성제, 예를 들어 HCTZ와 조합하는데 특히 적합하다.
따라서, 본 발명의 추가 일예에서 활성제 성분으로서 HCTZ를 추가로 함유하는 상기에 기술한 고형 경구제형을 제공한다.
복용량 약 6 내지 60 mg의 히드로클로로티아지드와 복용량 약 10 내지 250 mg으로 조합된 발사르탄, 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염이 고혈압의 보다 효과적인 치료에 적합하다는 사실을 알아냈다. 조합 활성제의 이들 복용량 범위로서, 발사르탄이 상승 혈압을 정상 수준으로 감소시키는데 동일 복용량에서 단일요법으로 사용된다면 얻을 수 있는 것보다 큰 효능을 가지고 있다는 것을 알아냈다.
더구나, 히드로클로로티아지드를 발사르탄과 조합하여 투여할 때, 이뇨제는 제시된 복용량에서 단일요법에 비해 보다 효과가 있다. 발사르탄 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 약 50 내지 100 mg과 히드로클로로티아지드 약 10 내지 30 mg의 복용량이 특히 적합하다. 발사르탄 약 80 mg와 히드로클로로티아지드 12.5 mg또는 25 mg 및 발사르탄 160 mg과 히드로클로로티아지드 12.5 mg 또는 25 mg의 단위 복용량이 보다 바람직하다. 히드로클로로티아지드에 대한 발사르탄 또는 약제 학적으로 허용되는 그의 염의 중량비는 약 1 : 6 내지 약 42 : 1, 보다 바람직하게는 2 : 1 내지 13 : 1, 가장 바람직하게는 2 : 1 내지 10 : 1이다.
본 발명은 구체적으로 활성제 a)로서 발사르탄 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 약 10 내지 250 mg, 특히 약 50 내지 100 mg의 단위 복용량; 및 히드로클로로티아지드 약 6 내지 60 mg, 특히 약 10 내지 30 mg의 단위 복용량을 함유하는 고형 경구제형에 관한 것이다.
본 발명의 특히 바람직한 일예는 활성제 a)로서 발사르탄 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 약 80 mg 또는 160 mg의 단위 복용량; 및 히드로클로로티아지드 약 12.5 mg의 단위 복용량을 함유하는 고형 경구제형이다.
발사르탄의 제조는 본 발명에서 참고문헌에 속하는 미국특허 제 5 399 578 호의 명세서에 기술되어 있다. 발사르탄의 약제학적으로 허용되는 염은 자체 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 따라서 예를 들어, 산부가염은 산 또는 적합한 이온교환제로서 처리하여 얻어진다. 이러한 염은 적합한 염기제로서 처리하여 종래 방식으로 유리산으로 전환될 수 있다.
발사르탄은 바람직하게는 그의 유리 형태로, 즉 그의 염 형태 중 한가지가 아닌 형태로 존재한다.
히드로클로로티아지드는 고혈압의 치료에 유용한 공지 치료제이다.
본 발명에 따른 고형 경구제형은 당해 제형에서 종래 첨가제를 포함한다. 정제 제제에서 통상 사용된, 정제화 조제가 사용될 수 있으며 이 주제에 대해 광범위한 문헌이 참고되며, 특히 본 발명에서 참고문헌에 속하는 문헌[Fiedler's 'Lexicon der Hifstoffe', 4th Edition, ECV Aulendorf 1996]이 참조된다. 이들은 붕해제, 결합제, 윤활제, 활제(glidant), 안정화제, 충전제 또는 희석제, 계면활성제 등을 포함하나 이들에 한정되지 않는다.
붕해제로서 특히 CMC-Ca, CMC-Na, 가교된 PVP(Kollidon XL의 크로스포비돈(Crospovidone), 폴리플라스돈(Polyplasdone)),알긴산, 알긴산나트륨 및 구아검이 언급될 수 있으며, 가장 바람직하게는 가교된 PVP, 크로스포비돈, 가교된 CMC 및 Ac-Di-Sol이다.
결합제로서 특히 전분, 예를 들어 감자 전분, 밀 전분, 옥수수 전분, 미결정 셀룰로스, 예를 들어 등록 상표명 Avicel,Filtrak, Heweten 또는 Pharmacel하에 알려진 제품, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스 및 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 예를 들어 히드록시프로필 함량이 5 내지 16 중량%이며 Mw가 80,000 내지 1,150,000, 보다 구체적으로 140,000 내지 850,000인 히드록시프로필 셀룰로스가 언급될 수 있다.
활제로서 특히 콜로이드 실리카, 예를 들어 애로실(Aerosil), 마그네슘 트리실리케이트, 분말 셀룰로스, 전분, 탈크 및 삼염기 칼슘 포스페이트가 언급될 수 있다.
충진제 또는 희석제로서 정제 가루설탕, 압축설탕, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 락토스, 만니톨, 마이크로셀룰로스, 특히 밀도가 약 0.45 g/cm3인 마이크로셀룰로스, 예를 들어 아비셀(Avicel), 분말 셀룰로스, 소르비톨, 슈크로스 및 탈크가 언급될 수 있다.
윤활제로서 특히 Mg, Al 또는 Ca 스테아레이트, PEG 4000-8000 및 탈크가 언급될 수 있다.
이들 첨가제 중 한가지 또는 그 이상이 선택될 수 있으며 숙련 기술자에 의해 일과적인 실험으로 그리고 과도한 부담 없이 고형 경구제형의 구체적으로 원하는 특성에 관련하여 사용될 수 있다.
사용된 첨가제, 예를 들어 활제, 결합제, 붕해제, 충전제 또는 희석제 및 윤활제의 각 형태의 양은 본 기술에서 종래 범위 내에서 변화될 수 있다. 따라서 예를 들어 활제의 양은 0.1 내지 10 중량%, 특히 0.1 내지 5 중량%, 예를 들어 0.1 내지0.5 중량%의 범위 내에서 변화될 수 있으며; 결합제의 양은 약 10 내지 45 중량%, 예를 들어 20 내지 30 중량%의 범위 내에서 변화될 수 있고; 붕해제의 양은 2 내지 20 중량%, 예를 들어 15 중량%의 범위 내에서 변화될 수 있으며; 충전제 또는 희석제의 양은 15 내지 40 중량%의 범위 내에서 변화될 수 있으며; 이에 비해 윤활제의 양은 0.1 내지 5.0 중량%의 범위 내에서 변화될 수 있다.
본 발명의 고형 경구제형의 특징은 활성제가 큰 함량이라면 이들이 비교적 소량의 첨가제만을 함유한다는 것이다. 이것은 물리적으로 소단위 제형의 제조를 가능하게 한다. 일정 단위 복용량에서 첨가제의 총량은 고형 경구제형의 총중량에기초하여 약 65 중량% 또는 그 이하, 보다 구체적으로는 약 50% 또는 그 이하일 수 있다. 바람직하게는 첨가제 함량은 약 35 내지 55 중량%, 보다 구체적으로는 45 내지 55 중량%, 예를 들어 38 내지 43 중량%이다.
각 첨가제의 절대량과 다른 첨가제에 대한 양은 고형 경구제형의 원하는 특성에 따라 유사하며 또한 일과적인 실험에 의해 과도한 부담없이 숙련 기술자에 의해 선택될 수 있다. 예를 들어, 고형 경구제형은 활성제의 방출에 대한 정량적인 조절과 함께 또는 이러한 조절 없이 활성제의 가속되고 및/또는 지연된 방출을 나타내도록 선택될 수 있다.
따라서, 가속 방출, 예를 들어 10 분, 보다 구체적으로는 5 분내에 약 90% 방출을 원하는 경우, 구체적으로 분자량이 1,000,000을 초과하고, 보다 구체적으로는 입도 분포가 400 마이크론 이하 또는 74 마이크론 이하인, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 예를 들어 등록 상표명 폴리플라스돈(PlolyplasdoneRXL) 또는 콜리돈(KollidonR CL)으로 알려진 제품, 또는 물의 존재하에 정제의 급속한 붕해 효과가 있는 반응성 첨가제(발포성 혼합물), 예를 들어 화학적으로 결합된 이산화탄소를 함유한 기재, 예를 들어 나트륨 하이드로겐카보네이트 또는 나트륨 카보네이트에 대해 수중에서 작용하고, 이산화탄소를 방출하는 고체 형태의 산, 전형적으로 시트르산을 함유한 소위 발포성 정제.
이에 비해 지연된 방출을 원한다면 본 기술에서 종래의 펠릿 코팅 기술, 왁스 매트릭스 시스템, 폴리머 매트릭스 정제 또는 폴리머 코팅을 사용할 수 있다.
활성제의 방출에 대한 정량적 조절은 본 기술에서 공지된 종래의 기술에 의해 성취될 수 있다. 이러한 제형은 경구 삼투성 시스템(OROS), 피복정, 매트릭스 정제, 프레스-피복정, 다층정제 등으로서 알려져 있다.
활성제 전체가 발사르탄 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염으로 구성되는 고형 경구제형에서, 바람직한 첨가제는 미결정셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스(CMC) 또는 CMC-Ca, Mg, Ca 또는 Al 스테아레이트, 무수 콜로이드성 실리카 등이다. 사용된 첨가제의 양은 얼마나 많은 활성제가 사용될 것인지에 따를 것이다. 스테아레이트, 예를 들어 Mg 스테아레이트는 바람직하게도 1.0 내지 5.0 중량%, 예를 들어 1.5 내지 3.0 중량%의 양으로 사용된다. 이에 비해 실리카는 바람직하게도 0.5 내지 10 중량%의 양으로 사용된다.
활성제가 발사르탄 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 및 HCTZ 두 가지 모두의 조합물로 구성되는 고형 경구제형에서, 이전 단락에서 인용된 첨가제들 및 가교된 폴리비닐피롤리돈 중에서 선택된 첨가제를 사용하는 것이 바람직하다. 스테아레이트는 바람직하게도 1 내지 5 중량%의 양으로 사용된다. 셀룰로스 물질, 예를 들어 미결정 셀룰로스는 바람직하게도 10 내지 30%, 예를 들어 21%의 양으로 존재한다. 실리카는 바람직하게도 0.5 내지 10 중량%, 예를 들어 1 중량%의 양으로존재한다. 가교된 폴리비닐피롤리돈은 바람직하게도 10 내지 20 중량%, 예를 들어 약 13 중량%의 양으로 존재한다. 특히 바람직한 고체 경구제형은 첨가제로서 미결정 셀룰로스와 가교된 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 함유한다.
본 발명에 따른 고형 경구제형은 고형 경구제형이 코팅 전형적으로 슈가, 셸락(shellac) 또는 본 기술에서 전적으로 종래의 다른 필름 코팅이 있는 경우에 당의정의 형태일 수 있다. 본 기술에서 사용된 코팅의 여러 가지 공지 방법, 예를 들어 Aeromatic, Glatt, Wurster 또는 Huettlin 사에서 시판하는 장치를 이용한 공지 방법에 의한 유동층에서, 아셀라 코타(Accela Cota)법에 의한 천공 팬에서 분무 코팅에 관심이 있으며, 또는 침수 스워드(submerged sword) 코팅법에 관심이 있다. 조제에 통상 사용된 첨가제가 이러한 방법에 사용된다.
본 발명의 고형 경구제형은 수축기 또는 확장기 또는 두 가지 모두의 혈압을 낮추는데 유용하다. 본 발명이 유용한 증상은 고혈압(악성, 본태성, 신혈관성, 당뇨병성, 고립성 수축기, 또는 다른 이차 형태), 출혈성 심부전, 협심증(안정성 또는 불안정성), 심근 경색, 동맥 경화, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 심근 질환, 신부전, 말초 혈관 질환, 좌심실 비대, 인식기능장애(이를테면 알츠하이머) 및 뇌졸증을 포함하며 한정되지 않는다.
투여될 활성제와 특정 제제의 정확한 복용량은 여러 가지 요인, 예를 들어 치료될 증상, 원하는 치료기간 및 활성제의 방출 속도에 따른다. 예를 들어, 필요한 활성제의 양과 그의 방출 속도는 혈장에 특정 활성제 농도가 치료 효과의 허용 수준에서 얼마나 오래 유지되는지를 측정함으로써, 공지된 시험관내 또는 생체내 기술을 근거로 결정될 수 있다.
본 발명은 그의 또 다른 일예에서 상기에 기재한 고형 경구제형을 제조하는 방법을 제공한다. 이러한 고형 경구제형은 상기에서 정의한 성분 a)와 b)를 적합한 양으로 조성하여 단위 제형을 형성함으로써 제조될 수 있다.
바람직한 일예에서, 다음 단계를 포함한 상기에 기재된 고형 경구제형의 제조방법이 제공된다:
i) 활성제와 약제학적으로 허용되는 첨가제를 분쇄하고,
ii) 분쇄된 활성제와 첨가제의 혼합물을 압축시켜 코프리메이트(coprimate) 를 형성하고,
iii) 이 코프리메이트를 전환시켜 과립을 형성한 다음,
iv) 과립을 압축하여 고형 경구제형을 성형한다.
이 방법은 물의 부존재하에 수행되며, 즉 이것은 건식 압축법이다. 이 방법은 주위의 온도와 습도 조건하에 수행될 수 있으며; 이 방법이 건조 분위기에서 수행되는 것을 보장할 필요는 없다.
최초 분쇄 단계 i)는 종래의 제분법 또는 미분법에 따라 수행될 수 있다.
활성제와 첨가제는 개별로 또는 다같이 입도 약 0.1 ㎛ 내지 약 200 ㎛, 바람직하게는 1.0 ㎛ 내지 100 ㎛로 제분될 수 있다. 활성제 및 첨가제 두 가지 모두의 결정 적어도 90%가 이들 범위에 존재한다. 이 크기의 입자는 종래의 분쇄법, 예를 들어 공기 제트식 밀(air jet mill), 햄머(hammer)와 스크린 밀(screen mill), 파인 임팩트 밀(fine impact mill), 볼밀(ball mill) 또는 바이브레이터 밀(vibrator mill)에서 분쇄에 의해 얻어진다.
미분법은 바람직하게도 예를 들어 BRANSON 소니파이어 형태의 초음파 분쇄기를 사용한 공지 방법에 의해, 또는 고속 교반기, 예를 들어 HOMOREX 형의 교반기로 분산물을 교반함으로써 수행된다.
분쇄된 입자는 임의로 이 단계에서 체로 거르거나 공지 방법에 따라 혼합될 수 있다.
코프리메이트를 형성하는 압축은 건조 분쇄된 성분의 치밀화(compaction)를 필요로 한다. 치밀화는 타격(slugging) 기술 또는 바람직하게는 롤러 치밀화를 이 용하여 수행될 수 있다. 롤러 치밀화 장치는 종래의 것이며 반드시 서로 향하여 구르는 두 개의 롤러를 이용한다. 수압 캠(hydraulic cam)은 하나의 롤러를 나머지 롤러에 대해 힘을 가해 스크류 컨베어시스템에 의해 롤러 치밀화기로 공급된 분쇄 입자에 대해 치밀화력을 나타낸다.
바람직하게도 25 내지 65 kN의 치밀화력이 사용된다. 이러한 치밀화력의 범위 내에서, 과립이 원하는 속도에서 분리된 일차 입자로 분해되는, 예를 들어 분해가 최소 치밀화력 위에서 압축된 고형 경구제형에 대해 대략 6 배 빠르게 일어나는 고형 경구제형을 얻기 위하여 각 특정 제제에 대해 최소 치밀화력이 사용되어야 한다는 사실을 놀랍게도 알아냈다. 이러한 급속 분해 속도는 정제에 대해 특이하며 캡슐 제제의 분해 속도와 유사하다. 특정 최소 치밀화력은 일정 제제에서 활성제 함량에 의존하며 따라서 또한 존재한 첨가제의 양과 특성에 의존한다.
발사르탄 80 mg과 HCTZ 12.5 mg으로 구성된 활성제, 및 적당량으로 적합한 첨가제를 함유한 고형 경구제형은 바람직하게도 코프리메이트를 제조하는데 사용된 치밀화력이 적어도 30 kN인 방법에 의해 제조된다. 이 활성제용으로 적당량의 적합한 첨가제는 미결정 셀룰로스 31.5 mg, 무수 콜로이드 실리카 1.5 mg, 마그네슘 스테아레이트 4.5 mg 및 가교된 PVP 20 mg일 수 있다.
발사르탄 160 mg과 HCTZ 12.5 mg의 단위 복용량, 및 적당량의 적합한 첨가제를 포함한 고형 경구제형은 바람직하게도 코프리메이트를 제조하는데 사용된 치밀화력이 적어도 25 kN인 방법에 의해 제조된다. 이 활성제용으로 적당량의 적합한첨가제는 미결정 셀룰로스 75.5 mg, 무수 콜로이드 실리카 3.0 mg, 마그네슘 스테 아레이트 9.0 mg 및 가교된 PVP 40 mg일수 있다.
이러한 정보가 있다면, 숙련 수신인은 일과적인 실험을 이용하여 과도한 부담없이 다른 제제에 대해 최소 치밀화력을 명백히 측정할 수 있을 것이다.
롤러 속도는 1 내지 15 rpm에 고정되며 바람직하게는 1.3 내지 7.5 rpm이다. 롤러를 통과한 후 치밀화된 물질(코프리메이트)은 단편에서 얇은 띠와 유사하다. 코프리메이트는 스크린되고 및/또는 분쇄되어 과립을 생성할 수 있다. 그의 가장 간단한 형태로 스크리닝은 기계적 압력하에 체를 통해 롤러로부터 나오는 코프리메이트의 통과를 포함한다. 보다 바람직하게는, 진동 밀, 예를 들어 MGI 624Frewitt(Key Internaional Inc.)를 이용하여 코프리메이트를 스크리닝한다.
이와 같이 형성된 과립은 예를 들어 9 내지 340 마이크론의 오히려 넓은 입도 분포를 가지고 있다. 롤러 치밀화 공정의 단계에서 소형 입자와 대형 입자를 분류하고 재순회 또는 재순환을 위해 이들을 과립에서 제거하는 것은 종래기술이다.이와 같이 제거된 대형 및 소형 입자를 전형적으로 과립의 원하는 입도 분포를 얻기 위하여 추가의 일 회 또는 그 이상 치밀화시킨다. 이러한 공정은 시간 소모적이며 따라서 고형 경구제형의 제조 비용을 증가시킨다. 또한, 이러한 고 치밀화력하에 롤러 치밀화기(compactor)의 추가 통과는 활성제에 대해 악영향이 있을 수 있으며 또한 고형 경구제형으로 압축하는데 적합하지 않은 과립을 제공할 수 있다.
그러나, 스크리닝 또는 밀링 후에 롤러 치밀화기를 처음에 나오고 대형 및 소형 입자 모두 함유한 과립은 고형 경구제형의 특성에 영향 없이 고형 경구제형을 형성하도록 압축될 수 있다.
정제 코어(core)로 과립의 압축은 종재의 정제화 장치에서, 예를 들어 EK-0 Korsch 편심 정제화 장치 또는 회적식 압축 장치에서, 바람직하게는 2 kN 이상의 압축율로 수행될 수 있다. 정제 코어는 형태를 변형시킬 수 있으며, 예를 들어, 원형,타원형, 직사각형, 원통형 또는 다른 적합한 형태일 수 있으며, 또한 치료제의 농도에 따라 크기를 변화시킬 수 있다. 본 발명에 따른 정제의 특성은 그 정제에 함유된 활성제의 양에 대해 작은 크기라는 것이다.
본 발명의 바람직한 일예에서, 상기에 기재된 압축법에 의해 얻어진 정제는 약간 타원형이다. 정제 가장자리는 비스듬하거나 원형으로 할 수 있다.
본 발명의 특히 바람직한 일예에서, 고형 경구제형은 길이 : 폭 : 높이의 크기비가 2.5 내지 5.0 : 0.9 내지 2.0 : 1.0이며 바람직하게는 정제의 기저와 상단면이 서로 독립적으로 평면이거나 종축에 대해 볼록하게 만곡되어 있고; 측면은 평면이며, 단부면은 어떠한 형태일 수 있고 가장자리는 임의로 비스듬하거나 원형인 직사각형 정제 형태로 압축된다.
본 발명의 특히 바람직한 일예에서 고형 경구제형은 과립으로부터 길이가 약 10.0 내지 11.0 mm이고, 폭이 약 5.0 내지 6.0 mm이며 높이가 약 3.0 내지 4.0 mm인 직사각형 정제의 형태로 압축된다.
본 발명의 특히 바람직한 다른 일예에서, 고형 경구제형은 과립으로부터 길이가 약 15.0 내지 16.0 mm이고, 폭이 약 6.0 내지 7.0 mm이며 높이가 약 3.5 내지 5.0 mm인 직사각형 정제 형태로 압축된다.
본 발명의 바람직한 또다른 일예에서, 반드시 약간 볼록한 면을 가진 상부 및 하부면이 있는 정제가 제공된다. 바람직하게는 정제는 직경이 약 8 내지 8.5 mm이고 깊이가 약 3 내지 3.5 mm이거나, 직경이 약 16 mm이고 깊이가 약 6 mm이다.정제는 부피가 약 0.1 cm3 내지 약 0.45 cm3, 보다 구체적으로는 0.2 내지 0.3 cm3, 예를 들어 약 0.125 cm3 또는 0.25 cm3일 수 있다.
이들은 또한 투명하거나, 무색이거나 착색될 수 있으며 또한 이 제품에 각각의 모양을 부여하고 즉시 인식할 수 있도록 표시될 수 있다. 염료의 사용은 모양을 내고 또한 조성물을 확인하는 역할이 있을 수 있다. 제약상 사용하는데 적합한염로는 전형적으로 카로티노이드, 산화철 또는 클로로필을 포함한다.
[실시예]
이제 본 발명을 예시하는 일련의 실시예를 설명한다.
<실시예 1>
처방
발사르탄 80.0 mg(53.3%)
히드로클로로티아지드 12.5 mg(8.3%)
콜로이드 무수 실리카 AEROSIL 1.5 mg(1.0%)
미결정 셀룰로스 AVICEL 31.5 mg(21.0%)
폴리비닐피롤리돈 CROSPOVIDONE 20.0 mg(13.3%)
마그네슘 스테아레이트 4.5 mg(3.0%)
150.0 mg
방법
마그네슘 스테아레이트 일부를 제외한 성분을 콘테이너 믹서에서 배합한다. 배합된 물질을 체로 거르고 콘테이너 믹서에서 추가 시간 동안 전배합한다. 롤러 치밀화기(Bepex Pharmapaktor L 200/50 P, Hosokawa Micron Group)를 이용하여 치밀화력 25-65 kn 및 롤러 속도 1.3 내지 7.5 rpm을 적용하여 배합된 물질을 치밀화한다. 치밀화된 물질을 다시 체로 거르고 마그네슘 스테아레이트 나머지 부분을 첨가하고 콘테이너 믹서에서 최종 배합한다. 그 후 타원형 모양의 펀치(10 x 5.2 mm)를 이용하여 균질 혼합물 150 mg을 정제로 압축한다. 얻어진 정제는 길이가 10.0 내지 10.2 mm이고, 폭이 5.2 내지 5.4 mm이며 높이가 3.3 내지 3.9 mm이다.
<실시예 1a>
실시예 1에 따라 제조된 고형 경구제형을 다음 필름 코팅 제제로 피복한다:
셀룰로스 H-P-M683 2.76 mg
Fe 옥사이드(황색) 17268 0.025
Fe 옥사이드(적색) 17266 0.025
PEG 8000(플레이크) 0.5
탈크 PH 2.0
이산화티탄 PH 0.7
탈이온수 2.5
에탄올 + 5% 이소프로필 알코올 20.0
방법
PEG와 셀룰로스를 탈이온수에 용해시킨다. 나머지 성분을 얻어진 용액에 현탁시킨다. 스프레이 코터 장치(Dria-coaterDRC-500, Powrex Ltd)에 실시예 1의 고형 경구제형을 채운다. 이 장치에서 6-12 rpm으로 회전시켜 코팅 제제를 고형 경구제형에 분무한다. 분무압력은 1.9 내지 2.2 Kg/cm2이며 분무속도는 5.9 내지 7.9 g/min이다.
그 후 피복된 고형 경구제형의 수분 함량이 2.5 중량% 이하로 될 때까지 이 코터 장치에서 온도 40 ℃ 피복된 고형 경구제형을 건조시킨다.
얻어진 정제는 길이가 10.1 내지 10.3 mm이고, 폭이 5.3 내지 5.5 mm이며 높이가 3.4 내지 4.0 mm이다.
<실시예 2>
처방
발사르탄 160.0 mg(53.3%)
히드로클로로티아지드 12.5 mg(8.3%)
콜로이드 무수 실리카 AEROSIL 3.0 mg(1.0%)
미결정 셀룰로스 AVICEL 75.5 mg(21.0%)
폴리비닐피롤리돈 CROSPOVIDONE 40.0 mg(13.3%)
마그네슘 스테아레이트(FAC I) 9.0 mg(3.0%)
300.0 mg
방법
실시예 1에 기재된 방법에 따라 300.0 mg 정제를 성형한다. 얻어진 정제는 길이가 15.0 내지 15.2 mm이고, 폭이 6.0 내지 6.2 mm이며 높이가 3.9 내지 4.7 mm이다.
<실시예 2a>
실시예 2에 따른 고형 경구제형을 실시예 1a의 방법에 따라 다음 조성물(참조 하기 제제)로 피복한다.
제제
셀룰로스 H-P-M683 5.51 mg
Fe 옥사이드(적색) 17266 0.75
PEG 8000(플레이크) 1.0
탈크 PH 3.99
이산화티탄 PH 0.75
탈이온수 5.0
에탄올 + 5% 이소프로필 알코올 40.0
얻어진 정제는 길이가 15.1 내지 15.3 mm이고, 폭이 6.1 내지 6.3 mm이며 높이가 4.0 내지 4.8 mm이다.
<실시예 3>
처방
발사르탄 80.0 mg(40%)
AEROSIL 200 10.0 mg(5%)
L-HPC* L-11 87.0 mg(43%)
마그네슘 스테아레이트 3.0 mg(1.5%)
AVICEL PH-301 10.0 mg(5%)
L-HPC* L-21 5.0 mg(2.5%)
AEROSIL 200 1.0 mg(0.5%)
탈크 2.0 mg(1.0%)
마그네슘 스테아레이트 2.0 mg(1.0%)
200.0 mg
* = 히드록시프로필 셀룰로스
방법
성분(선 위의 성분)을 콘테이너 믹서에서 배합한다. 배합된 물질을 체로 걸르고 콘테이너 믹서에서 추가 시간 동안 전배합한다. 롤러 치밀화기(Bepex Pharmapaktor L 200/50 P, Hosokawa Micron Group)를 이용하여 치밀화력 25-65 kN 및 롤러속도 1.3 내지 7.5 rpm을 적용하여 배합된 물질을 치밀화한다. 치밀화된 물질을 다시 체로 거르고 선 아래 성분들을 첨가하고 콘테이너 믹서에서 최종 배합한다. 그 후 타원형 모양의 펀치(10 x 5.2 mm)를 이용하여 균질 혼합물 200 mg을 정제로 압축한다. 얻어진 정제는 직경이 8.5 mm이고, 두께가 3.9 mm이다.
<실시예 3A>
필름 코팅
이산화티탄 1.00 mg
TC-5R* 3.68 mg
PEG 6000 0.66 mg
탈크 2.66 mg
8.00 mg
* = 히드록시프로필메틸 셀룰로스.
방법
필름 코팅을 실시예 1A에 따라 실시예 3의 고형 경구제형에 도포한다. 피복된 정제는 직경이 8.6 mm이고 두께가 4.0 mm이다.
본 발명은 추가로 하기 항목(구체예)를 포함한다.
1. a) 발사르탄 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 유효량을 함유한 활성제; 및
b) 압축법에 의해 고형 경구제형을 제조하는데 적합한 약제학적으로 허용되는 첨가제를 포함하며, 활성제가 고형 경구제형의 총 중량에 기초하여 35 중량% 이상의 양으로 존재하는 고형 경구제형.
2. 상기 항목 1에 있어서, 활성제가 50 중량% 이상의 양으로 존재하는 고형 경구제형.
3. 상기 항목 1 또는 항목 2에 있어서, 활성제가 57 내지 62 중량%의 양으로 존재하는 고형 경구제형.
4. 상기 전 항목 중 어느 하나에 있어서, 활성제 전체가 발사르탄 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 약 10 내지 250 mg의 복용량으로 구성되는 고형 경구제형.
5. 상기 전 항목 중 어느 하나에 있어서, 복용량이 40 내지 160 mg인 고형 경구제형.
6. 상기 전 항목 중 어느 하나에 있어서, 복용량이 40 mg, 80 mg 또는 160 mg인 고형 경구제형.
7. 상기 항목 1 내지 항목 3 중 어느 하나에 있어서, 활성제가 발사르탄 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 유효량과 히드로클로로티아지드(HCTZ)의 유효량으로 구성되는 고형 경구제형.
8. 치료제로서 발사르탄 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 유효량; HCTZ의 유효량을 함유하고 압축법에 의해 고형 경구제형을 제조하는데 적합한 약제학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 고형 경구제형.
9. 상기 항목 7 또는 항목 8에 있어서, 발사르탄 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 단위 복용량 약 10 내지 250mg과 HCTZ의 단위 복용량 약 6 내지 60 mg을 포함한 고형 경구제형.
10. 상기 항목 7 내지 항목 9 중 어느 하나에 있어서, 발사르탄 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 단위 복용량 약 50 내지 100 mg과 HCTZ의 단위 복용량 약 10 내지 30mg을 포함한 고형 경구제형.
11. 상기 항목 7 내지 항목 9 중 어느 하나에 있어서, 발사르탄 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 단위 복용량 약 80 내지 160 mg 및 HCTZ의 단위 복용량 12.5 mg 또는 25 mg을 포함한 고형 경구제형.
12. 상기 전 항목 중 어느 하나에 있어서, 약제학적으로 허용되는 첨가제로서 미결정 셀룰로스를 포함하는 고형 경구제형.
13. 상기 전 항목 중 어느 하나에 있어서, 약제학적으로 허용되는 첨가제로서 가교된 폴리비닐피롤리돈(PVP)를 포함하는 고형 경구제형.
14. 상기 항목 12에 있어서, 미결정 셀룰로스가 15 내지 25 중량%의 양으로 존재하는 고형 경구제형.
15. 상기 항목 13에 있어서, 가교된 PVP가 10 내지 30 중량%의 양으로 존재하는 고형 경구제형.
16. 상기 전 항목 중 어느 하나에 있어서, 정제 형태인 고형 경구제형.
17. 상기 전 항목 중 어느 하나에 있어서, 당의정 형태인 고형 경구제형.
18. 다음 단계를 포함하는 상기 전 항목 중 어느 하나에 정의된 고형 경구제형의 성형방법:
i) 활성제와 약제학적으로 허용되는 첨가제를 분쇄하고,
ii) 분쇄된 활성제와 첨가제의 혼합물을 압축하여 코프리메이트를 형성하고,
iii) 상기 코프리메이트를 과립으로 전환시키고,
iv) 과립을 압축하여 고형 경구제형을 성형한다.
19. 상기 항목 18에 있어서, 롤러 치밀화 또는 타격 기술을 이용하여 압축 단계 ii)를 수행하는 방법.
20. 상기 항목 18 또는 항목 19에 있어서, 코프리메이트를 스크리닝하거나 밀링하여 단계 iii)을 수행하는 방법.
21. 상기 항목 18 내지 항목 20 중 어느 하나에 있어서, 과립을 처음에 분류하지 않고 압축하는 방법.
22. 상기 항목 18 내지 항목 21 중 어느 하나에 있어서, 과립을 25 내지 65 kN의 압력하에 형성하는 방법.
23. 상기 항목 19에 따라 롤러 치밀화 또는 타격에 의해 얻은 코프리메이트.
24. 상기 항목 18에 따른 방법에 따라 얻어진 과립.
25. 상기 항목 18 내지 항목 22 중 어느 하나에 정의된 방법에 따라 제조된 고형 경구제형.
26. 실시예 중 어느 하나에 관련하여 실질적으로 상기에 정의된 고형 경구제형.
27. 고혈압(악성, 본태성, 신혈관성, 당뇨병성, 고립성 수축기, 또는 다른 이차 형태), 출혈성 심부전, 협심증(안정성 또는 불안정성), 심근 경색, 동맥 경화, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 심근 질환, 신부전, 말초 혈관 질환, 좌심실 비대, 인식 기능장애, 예를 들어, 알츠하이머, 뇌졸중, 두통 및 만성 심부전을 치료하는 방법에서 상기 항목 1 내지 항목 17 중 어느 하나에 정의된 고형 경구제형의 용도.

Claims (9)

  1. i) 활성제와 약제학적으로 허용되는 첨가제를 분쇄하고,
    ii) 분쇄된 활성제와 첨가제의 혼합물을 압축시켜 코프리메이트를 형성하되, 코프리메이트를 형성하는 압축은 건조 분쇄된 성분의 치밀화(compaction)를 필요로 하며,
    iii) 상기 코프리메이트를 과립으로 전환시키고,
    iv) 상기 과립을 압축하여 고형 경구제형을 형성하는 단계를 포함하는,
    하기 성분을 포함하는 고형 경구제형을 제조하는 방법:
    a) 발사르탄 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 유효량을 함유한 활성제; 및
    b) 압축법에 의해 고형 경구제형을 제조하는데 적합한 약제학적으로 허용되는 첨가제.
  2. 제1항에 있어서, 압축단계 ii)가 롤러 치밀화 또는 타격 기술을 이용해서 수행되는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 iii)이 코프리메이트를 스크리닝 또는 밀링하는 것에 의해 수행되는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 9 내지 340 마이크론의 입도 분포를 가지는 과립이 형성되는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 스크리닝 또는 밀링 후에 롤러 치밀화기(compactor)로부터 처음에 나오고 대형 및 소형 입자를 모두 함유한 과립을 압축하여 고형 경구제형을 형성하는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 코프리메이트가 25 내지 65 kN의 치밀화력하에 형성되는 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 코프리메이트가 적어도 30 kN의 치밀화력하에 형성되고, 경구제형이 발사르탄 80 mg 및 HCTZ 12.5 mg로 구성된 활성제를 포함하는 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 방법에 따라 제조된 고형 경구제형.
  9. 고혈압(악성, 본태성, 신혈관성, 당뇨병성, 고립성 수축기, 또는 다른 이차 형태), 출혈성 심부전, 협심증(안정성 또는 불안정성), 심근 경색, 동맥 경화, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 심근 질환, 신부전, 말초 혈관 질환, 좌심실 비대, 인식 기 능장애, 예를 들어, 알츠하이머, 뇌졸중, 두통 및 만성 심부전 치료용 고형 경구제형의 제조를 위한 발사르탄의 용도로서, 상기 제조는 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 방법에 따라 수행되는 것을 특징으로 하는 용도.
KR1020097017936A 1996-06-27 1997-06-18 발사르탄의 고형 경구제형 KR101161283B1 (ko)

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US (3) US6294197B1 (ko)
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HU (1) HU229134B1 (ko)
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IL (2) IL127564A0 (ko)
MY (3) MY146868A (ko)
NO (2) NO317181B1 (ko)
NZ (2) NZ333385A (ko)
PE (1) PE87498A1 (ko)
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RU (5) RU2294743C2 (ko)
SI (2) SI0914119T1 (ko)
SK (1) SK285902B6 (ko)
TR (1) TR199802698T2 (ko)
TW (1) TW473394B (ko)
WO (1) WO1997049394A2 (ko)
ZA (1) ZA975673B (ko)

Families Citing this family (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9613470D0 (en) * 1996-06-27 1996-08-28 Ciba Geigy Ag Small solid oral dosage form
US20030045561A1 (en) * 2001-02-06 2003-03-06 Smithkline Beecham Corporation Method of treating isolated systolic hypertension
ATE258430T1 (de) * 1998-03-04 2004-02-15 Takeda Chemical Industries Ltd Zubereitung mit verzögerter wirkstoffabgabe für aii antagonisten, ihre herstellung und verwendung
DK2263660T3 (en) 1998-05-18 2018-01-02 Takeda Pharmaceuticals Co Orally disintegrating tablets.
RU2243768C2 (ru) * 1998-07-10 2005-01-10 Новартис Аг Гипотензивная комбинация валсартана и блокатора кальциевых каналов
AU3043000A (en) 1998-12-23 2000-07-31 Novartis Ag Use of AT-1 receptor antagonist or AT-2 receptor modulator for treating diseases associated with an increase of AT-1 or AT-2 receptors
HUP0105199A3 (en) * 1999-01-26 2004-11-29 Novartis Ag Use of angiotensin ii receptor antagonists for treating acute myocardial infarction
CN101011390A (zh) 1999-01-26 2007-08-08 诺瓦提斯公司 血管紧张素ⅱ受体拮抗剂在治疗急性心肌梗塞中的应用
EP1210117A2 (en) * 1999-08-24 2002-06-05 Medicure International Inc. Compositons for the treatment of cardiovascular diseases containing pyridoxal compounds and cardiovascular compounds
DE10014416B4 (de) * 2000-03-24 2009-02-19 3M Espe Ag Verwendung feinkörniger Pulver bzw. Pulvergemische zur Herstellung eines Mittels für supragingivales Pulverstrahlen
CA2311734C (en) * 2000-04-12 2011-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Flash-melt oral dosage formulation
CZ20024180A3 (cs) 2000-06-22 2003-04-16 Novartis Ag Pevné orální farmaceutické kompozice obsahující valsartan
AU2005200815B2 (en) * 2000-06-22 2008-01-17 Novartis Ag Solid valsartan pharmaceutical compositions
US20020132839A1 (en) * 2000-06-22 2002-09-19 Ganter Sabina Maria Tablet formulations comprising valsartan
CN1216873C (zh) 2000-07-19 2005-08-31 诺瓦提斯公司 缬沙坦的盐
PE20020617A1 (es) * 2000-08-22 2002-08-05 Novartis Ag Composicion que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina o un sensibilizante a la insulina
US20060089389A1 (en) 2000-08-22 2006-04-27 Malcolm Allison Combination
US8168616B1 (en) 2000-11-17 2012-05-01 Novartis Ag Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension
US20040219208A1 (en) * 2001-08-03 2004-11-04 Ryu Kawamura Sustained-release medicines
GB0209265D0 (en) * 2002-04-23 2002-06-05 Novartis Ag Organic compounds
EG24716A (en) 2002-05-17 2010-06-07 Novartis Ag Combination of organic compounds
DE10230272A1 (de) * 2002-07-05 2004-01-22 Solvay Pharmaceuticals Gmbh AT1-Rezeptorantagonisten zur Prävention von Folgeschlaganfällen
EP1382334A1 (en) * 2002-07-11 2004-01-21 Université de Picardie Jules Verne Use of angiotensin II AT1-receptor blockers (ARB), alone or combined with thiazide or angiotensin II for the treatment of stroke
EP1950204A1 (en) 2003-03-17 2008-07-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Amorphous form of valsartan
DE602004013405T2 (de) * 2003-03-17 2009-05-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphe formen von valsartan
US7199144B2 (en) * 2003-04-21 2007-04-03 Teva Pharmaceuticals Industries, Ltd. Process for the preparation of valsartan and intermediates thereof
EP1556363A2 (en) * 2003-04-21 2005-07-27 Teva Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of valsartan and intermediates thereof
EP1618097A1 (en) * 2003-04-21 2006-01-25 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Process for the preparation of valsartan
KR100882156B1 (ko) * 2003-08-08 2009-02-06 아지노모토 가부시키가이샤 나테글리니드 함유 제제
EP1680095A2 (en) * 2003-11-03 2006-07-19 Zentiva, a.s. Valsartan containing formulation
GB0325605D0 (en) * 2003-11-03 2003-12-10 Novartis Ag Combination of organic compounds
JP2005187793A (ja) * 2003-12-24 2005-07-14 Rohm & Haas Electronic Materials Llc 改良された接着剤
WO2005082329A2 (en) * 2004-02-19 2005-09-09 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of solid dosage forms of valsartan and hydrochlorthiazide
WO2005089720A1 (en) * 2004-03-10 2005-09-29 Ranbaxy Laboratories Limited Valsartan tablets and the process for the preparation thereof
CN1976926A (zh) 2004-09-02 2007-06-06 特瓦制药工业有限公司 奥美沙坦酯的制备
PL2801355T3 (pl) 2004-10-08 2015-10-30 Fwp Ip Aps Kompozycje farmaceutycznie o kontrolowanym uwalnianiu zawierające ester kwasu fumarowego
DE602005023193D1 (de) * 2004-10-15 2010-10-07 Suedzucker Ag Verbessertes trommelcoating-verfahren
EP1674080A1 (en) * 2004-12-24 2006-06-28 KRKA, D.D., Novo Mesto Solid pharmaceutical composition comprising valsartan
WO2006066961A1 (en) 2004-12-24 2006-06-29 Krka, D.D., Novo Mesto Solid pharmaceutical composition comprising valsartan
FR2882260A1 (fr) * 2005-02-21 2006-08-25 Flamel Technologies Sa Forme pharmaceutique orale multimicroparticulaire a liberation modifiee d'antagonistes des recepteurs de l'angiotensine ii
CA2610694A1 (en) * 2005-05-31 2006-12-07 Mylan Laboratories, Inc. Compositions comrising nebivolol
EP1812411A2 (en) * 2005-07-05 2007-08-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing valsartan
GB0513888D0 (en) * 2005-07-06 2005-08-10 Btg Int Ltd Core 2 GLCNAC-T Inhibitors II
US20080227836A1 (en) * 2005-10-31 2008-09-18 Lupin Ltd Stable Solid Oral Dosage Forms of Valsartan
RU2309732C1 (ru) * 2006-03-13 2007-11-10 Олег Ильич Эпштейн Спрессованная твердая оральная форма лекарственного препарата и способ получения твердой оральной формы лекарственного препарата
WO2007112288A2 (en) * 2006-03-23 2007-10-04 Mount Sinai School Of Medicine Cardiovascular composition and use the same for the treatment of alzheimers disease
EP2395021A1 (en) 2006-06-06 2011-12-14 Oleg Iliich Epshtein Medicinal agent for treating fatness, diabetes, and diseases associated with impaired glucose tolerance
WO2008035364A2 (en) * 2006-06-23 2008-03-27 Usv Limited Process for the preparation of micronized valsartan
GB0612540D0 (en) 2006-06-23 2006-08-02 Novartis Ag Galenical formulations of organic compounds
PE20081364A1 (es) * 2006-09-04 2008-12-04 Novartis Ag Composicion farmaceutica que comprende valsartan
EP1897537A1 (en) * 2006-09-04 2008-03-12 Novartis AG Composition comprising an angiotensin II receptor antagonist
CN101534798B (zh) * 2006-10-30 2012-02-15 韩诺生物制约株式会社 包含噻嗪类和血管紧张素ⅱ受体阻断剂的控释药物组合物
WO2008064338A2 (en) * 2006-11-22 2008-05-29 Rubicon Research Pvt. Ltd. Valsartan formulation for pulsatile delivery
WO2008120242A1 (en) * 2007-03-29 2008-10-09 Alembic Limited Valsartan tablet formulations
TR200703568A1 (tr) 2007-05-24 2008-07-21 Sanovel �La� Sanay� Ve T�Caret Anon�M ��Rket� Valsartan formülasyonları
CA2694516A1 (en) * 2007-07-31 2009-02-05 Cargill, Incorporated Direct compressible dextrose
GB0715628D0 (en) * 2007-08-10 2007-09-19 Generics Uk Ltd Solid valsartan composition
CN101396366B (zh) * 2007-09-25 2010-10-13 浙江华海药业股份有限公司 含缬沙坦的固体口服制剂及其制备方法
JP2010540547A (ja) * 2007-09-28 2010-12-24 ノバルティス アーゲー アリスキレンおよびバルサルタンのガレヌス製剤
RU2487710C2 (ru) * 2007-10-09 2013-07-20 Новартис Аг Фармацевтическая композиция валсартана
PE20091390A1 (es) 2007-11-06 2009-10-13 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas de accion doble basadas en el bloqueo de los receptores de angiotensina y la inhibicion de la endopeptidasa neutral
EP2067470A1 (en) * 2007-12-03 2009-06-10 Laboratorios Lesvi, S.L. Pharmaceutical compositions containing valsartan and process for its preparation
AU2008344891A1 (en) * 2007-12-31 2009-07-09 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of amlodipine and valsartan
MX2010009500A (es) * 2008-02-28 2010-09-24 Novartis Ag Formas de dosificacion oral solidas de valsartan y metodos para hacer estas formulaciones.
US20090226516A1 (en) * 2008-03-04 2009-09-10 Pharma Pass Ii Llc Sartan compositions
US20090226515A1 (en) * 2008-03-04 2009-09-10 Pharma Pass Ii Llc Statin compositions
US20110117194A1 (en) * 2008-04-29 2011-05-19 Hanall Biopharma Co., Ltd. Pharmaceutical formulation containing angiotensin-ii receptor blocker
WO2009149493A1 (en) * 2008-06-09 2009-12-17 Dimerix Bioscience Pty Ltd Novel receptor hetero-dimers/-oligomers
KR101033975B1 (ko) * 2008-10-10 2011-05-11 이희엽 직접압축법을 이용한 발사르탄 함유 고형 경구 제형의 제조방법 및 이에 따라 제조된 고형 경구 제형
DE102008051783A1 (de) * 2008-10-17 2010-04-22 Tiefenbacher Pharmachemikalien Alfred E. Tiefenbacher Gmbh & Co. Kg Valsartan enthaltende Tablette
WO2010075347A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of treating hypertension with at least one angiotensin ii receptor blocker and chlorthalidone
EP2405899A2 (en) 2009-03-11 2012-01-18 Sanovel Ilaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Valsartan formulations
KR101084783B1 (ko) * 2009-09-01 2011-11-22 삼성에스디아이 주식회사 이차 전지 및 그의 제조 방법
WO2011027021A1 (en) * 2009-09-01 2011-03-10 Orion Corporation A method for the treatment of hypertension
ES2364011B1 (es) 2009-11-20 2013-01-24 Gp Pharm, S.A. Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
CN101897675B (zh) * 2010-02-10 2012-11-21 温士顿医药股份有限公司 含有凡尔沙坦或其药学上可接受的盐的固体剂型口服医药组成物
EP2536396B1 (en) 2010-02-16 2016-08-10 KRKA, D.D., Novo Mesto Process for the preparation of oral solid dosage forms comprising valsartan
AR083417A1 (es) * 2010-10-14 2013-02-21 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas que contienen un dgat1 inhibidor
JP5882796B2 (ja) 2011-03-31 2016-03-09 キヤノン株式会社 振動体の駆動方法、振動装置、該振動装置を有する駆動装置、及び光学機器
GB201116993D0 (en) * 2011-10-03 2011-11-16 Ems Sa Pharmaceutical compositions of antihypertensives
EP2797580A2 (en) 2011-12-26 2014-11-05 Novartis AG Tablets and dry-coated agents
WO2013098578A1 (en) 2011-12-31 2013-07-04 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Immediate release pharmaceutical composition of valsartan hydrochlorothiazide
WO2013098576A1 (en) 2011-12-31 2013-07-04 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Immediate release pharmaceutical composition of valsartan
JP6018420B2 (ja) * 2012-06-05 2016-11-02 ニプロ株式会社 アンジオテンシンｉｉ受容体拮抗薬およびサイアザイド系利尿薬を含む医薬組成物
KR101944085B1 (ko) * 2012-09-06 2019-01-30 한국콜마주식회사 발사르탄 함유 고형 경구제형 및 그 제조방법
JP2014062064A (ja) * 2012-09-21 2014-04-10 Ohara Yakuhin Kogyo Kk バルサルタン含有錠剤の製造方法
JP6238831B2 (ja) * 2014-04-25 2017-11-29 沢井製薬株式会社 バルサルタン含有錠剤及びその製造方法
JP6141472B2 (ja) * 2016-03-02 2017-06-07 大原薬品工業株式会社 バルサルタン含有錠剤の製造方法
WO2018002673A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 N4 Pharma Uk Limited Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists
JP2021528735A (ja) 2018-06-14 2021-10-21 アストラゼネカ・ユーケイ・リミテッドＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＵＫ Ｌｉｍｉｔｅｄ アンジオテンシンｉｉ受容体遮断薬医薬組成物による高血圧症の治療方法
EP4295839A1 (en) 2022-06-20 2023-12-27 KRKA, d.d., Novo mesto Combination of valsartan and indapamide

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3200039A (en) 1962-05-28 1965-08-10 Pfizer & Co C Non-granulated tablets with 20% sorbitol in a particle size of from about 100mu to about 2000mu
GB1422176A (en) 1973-05-05 1976-01-21 Beecham Group Ltd Pharmaceutical tablets
AU528098B2 (en) 1978-11-16 1983-04-14 Beecham Group Plc Analgesic tablet
US4353887A (en) 1979-08-16 1982-10-12 Ciba-Geigy Corporation Divisible tablet having controlled and delayed release of the active substance
US4238485A (en) * 1979-10-29 1980-12-09 Merck & Co., Inc. Novel pharmaceutical compositions
EP0070127A3 (en) 1981-07-10 1983-08-17 Beecham Group Plc Tablets
US4543359A (en) * 1982-10-01 1985-09-24 Eaton Laboratories, Inc. Treating cardiac arrhythmias with dantrolene sodium
HU187215B (en) * 1983-01-26 1985-11-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Method for producing pharmaceutical product of high actor content and prolonged effect
US4609675A (en) * 1984-08-17 1986-09-02 The Upjohn Company Stable, high dose, high bulk density ibuprofen granulations for tablet and capsule manufacturing
US4743612A (en) * 1986-10-17 1988-05-10 Berlex Laboratories, Inc. Prodrug derivatives of the cardiotonic agent 4-ethyl-1,3-dihydro-5-(4-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzoyl)-2H-imidazol-2-one, composition containing them, and method of using them to treat cardiac failure
DE3705055A1 (de) * 1987-02-18 1988-09-01 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von 2-(3-fluor-4-methylphenylimino)-imidazolidin zur behandlung der koronaren herzkrankheit
JP2518854B2 (ja) * 1987-06-19 1996-07-31 旭化成工業株式会社 固形製剤の製法
DE3739779A1 (de) * 1987-11-24 1989-06-08 Beiersdorf Ag Pharmazeutische praeparate
SE506179C2 (sv) * 1989-01-23 1997-11-17 Ciba Geigy Ag Farmaceutisk lågkomposition av benazepril och ett tiaziddiuretikum
GB8909793D0 (en) 1989-04-28 1989-06-14 Beecham Group Plc Pharmaceutical formulation
DE19675036I2 (de) 1990-02-19 2004-10-21 Novartis Ag Acylverbindungen.
AU8710691A (en) * 1990-09-28 1992-04-28 Mcneill-Ppc Inc. Ibuprofen-diuretic combinations
DE69331839T2 (de) * 1992-01-29 2002-12-12 Takeda Chemical Industries Ltd Schnellösliche Tablette und ihre Herstellung
IL104755A0 (en) 1992-02-17 1993-06-10 Ciba Geigy Ag Treatment of glaucoma
US5395627A (en) * 1992-09-04 1995-03-07 Akzo N.V. Pharmaceutical granulate
IT1255522B (it) * 1992-09-24 1995-11-09 Ubaldo Conte Compressa per impiego terapeutico atta a cedere una o piu' sostanze attive con differenti velocita'
AU5449194A (en) 1992-10-26 1994-05-24 Merck & Co., Inc. Combinations of angiotensin-ii receptor antagonists and diuretics
AU5745394A (en) 1992-12-30 1994-08-15 Fmc Corporation Readily available konjac glucomannan sustained release excipient
JP3057471B2 (ja) * 1993-06-07 2000-06-26 武田薬品工業株式会社 アンジオテンシンｉｉ介在性諸疾患の予防または治療剤
US5464854A (en) 1993-11-11 1995-11-07 Depadova; Anathony S. Method of modifying ovarian hormone-regulated AT1 receptor activity as treatment of incapacitating symptom(s) of P.M.S.
AT401871B (de) * 1994-01-28 1996-12-27 Gebro Broschek Gmbh Verfahren zur herstellung von s(+)-ibuprofen- partikeln mit verbesserten fliesseigenschaften und deren verwendung zur arzneimittelherstellung
JP3534130B2 (ja) * 1994-03-01 2004-06-07 旭化成ケミカルズ株式会社 医薬品組成物
GB9404010D0 (en) * 1994-03-02 1994-04-20 Opt Tel Services Limited Telephone dialling monitoring and route selecting apparatus
SK117996A3 (en) * 1994-03-17 1997-03-05 Ciba Geigy Ag Pharmaceutical composition for treatment of diabetic nephropathy
GB9408117D0 (en) 1994-04-23 1994-06-15 Smithkline Beecham Corp Pharmaceutical formulations
DE19502065C2 (de) * 1995-01-14 1996-05-02 Prophyta Biolog Pflanzenschutz Pilzisolat mit fungizider Wirkung
US5994348A (en) * 1995-06-07 1999-11-30 Sanofi Pharmaceutical compositions containing irbesartan
FR2735365B1 (fr) * 1995-06-14 1997-09-05 Sanofi Sa Utilisation d'un antagoniste de l'angiotensine ii et d'un derive du benzofurane pour la preparation d'un medicament utile dans le traitement des affections cardiovasculaires
GB9613470D0 (en) * 1996-06-27 1996-08-28 Ciba Geigy Ag Small solid oral dosage form
JP2011123241A (ja) * 2009-12-10 2011-06-23 Canon Inc 撮影システム

Also Published As

Publication number Publication date
GB9613470D0 (en) 1996-08-28
DK1767206T3 (da) 2010-01-25
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DK0914119T3 (da) 2005-01-31
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AR059324A2 (es) 2008-03-26
ATE371449T1 (de) 2007-09-15
AU3340297A (en) 1998-01-14
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DK1410797T3 (da) 2007-10-15
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JP2003231634A (ja) 2003-08-19
KR20110063587A (ko) 2011-06-10
NZ333385A (en) 2000-09-29
ES2335683T3 (es) 2010-03-31
ZA975673B (en) 1997-12-29
SI1410797T1 (sl) 2008-08-31
PL188233B1 (pl) 2004-12-31
ID17553A (id) 1998-01-08

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