CZ20011155A3

CZ20011155A3 - Farmaceutický přípravek s řízeným uvolňováním pro perorální aplikaci

Info

Publication number: CZ20011155A3
Application number: CZ20011155A
Authority: CZ
Inventors: Jörg Ogorka; Oskar Kalb; Rajen Shah; Satish Chandra Khanna
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1998-10-01
Filing date: 1999-10-01
Publication date: 2001-08-15
Also published as: HUP0103883A3; WO2000019985A2; NZ510683A; EP1121104B1; PL196945B1; AU6332199A; NO20011471L; CN1406126A; PL348734A1; WO2000019985A3; ID27504A; TR200100931T2; DE69923200T2; US20070053982A1; ES2237163T3; US6565883B2; NO331689B1; CZ302888B6; US20010033866A1; DE69923200D1

Description

Farmaceutický přípravek s řízeným uvolňováním pro perorální aplikaci

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká farmaceutického přípravku s řízeným uvolňováním pro perorální aplikaci, konkrétně jednotkové lékové formy, která po podání vede k časově řízenému uvolňování účinné látky.

Dosavadní stav techniky

Farmaceutické přípravky s řízeným uvolňováním léčiva mohou být formulovány při zvážení následujících aspektů:

a) doba do uvolnění účinné látky (prodleva nebo doba zpoždění) ,

b) rychlost uvolňování (pomalu nebo rychle),

c) přetrvávání uvolňování účinné látky (dlouhé nebo krátké),

Tato hlediska se hodnotí standardními in vitro testy jako jsou testy rozpustnosti, např. ve vodě nebo v tělních tekutinách, případně v umělé žaludeční šťávě.

Dosud bylo publikováno velmi málo informací o spolehlivých přípravcích s řízeným uvolňováním, které by umožňovaly uvolnění jednotlivé nebo opakované dávky účinné látky v předem určeném čase. Přitom existuje potřeba takových přípravků, které by byly komerčně přijatelné.

Podstata vynálezu Po dlouhodobém výzkumu původci vynálezu zjistili, že je možné připravit farmaceutický přípravek, který je schopen

uvolňovat farmaceutickou účinnou látku nebo směs takových látek ve specifickém okamžiku, tj . s prodlevou nebo zpožděním, a např. v podstatě nezávisle na koncentraci a druhu iontů přítomných v gastrointestinálním traktu, např. vodíkových a hydroxylových iontů, čili nezávisle ne pH, a fosfátových iontů, a také nezávisle na enzymech přítomných v tělních tekutinách.

První aspekt předkládaného vynálezu poskytuje farmaceutický přípravek obsahující:

první složku, která obsahuje první dávku účinné látky a která po kontaktu s vodou (nebo tělní tekutinou) uvolní 70 až 95 % dávky do vody do 3 až 4 hodin, a druhou složku, která obsahuje druhou dávku účinné látky, ve vodě rozpustné činidlo indukující osmózu a ve vodě bobtnající excipient, přičemž druhá složka má obal propustný pro ‘vodu (nebo tělní tekutinu), který pó proniknuti vody s určitým zpožděním praskne, např. v důsledku nabobtnání bobtnavého excipientu, a tak uvolni (v předem určeném okamžiku) účinnou látku (tento přípravek, je dále v popisu označován jako farmaceutický přípravek podle vynálezu).

Předkládaný vynález také poskytuje farmaceutický přípravek obsahující: ' první složku, která obsahuje účinnou látku, z níž se do vody uvolní 70 až 95 % účinné látky do 3 až 4 hodin, a druhou, složku, která obsahuje ‘ druhou dávku účinné látky, ve vodě rozpustné činidlo indukující osmózu a ve vodě bobtnající excipient, přičemž druhá složka má povlak, který po proniknutí vodné tekutiny po určité době praskne v důsledku nabobtnání bobtnavého excipientu, a tak uvolní v předem určeném okamžiku účinnou látku.

Termínem do 3 až 4 hodin se v popisu vynálezu míní že na konci časového úseku 3 až 4.hodin byla již specifikovaná dávka účinné látky, např. >80% nebo > 85%, uvolněna.

Účinná látky je buďto jediná účinná látka nebo je to φ φ φ · ······ · φ φ φφφφ · · φ ···· φφφ φ φφ φφφ φφφφφφ · · « · φ φ φ φφ φφφ φ φ φ φφφφ φφ φφ φφ ·· ··· ^: . 3 směs účinných látek. Účinná látka je shodná v první a druhé dávce nebo v první a druhé dávce jsou různé účinné látky. Výhodně je účinná látka shodná.

V jednom výhodném provedení vynálezu je povlakem druhé složky film, např. polopropustná (semipermeabilní) membrána. Bobtnavý excipient bobtná v přítomnosti vody nebo tělní tekutiny, která proniká přes povlak a vytváří mechanický f tlak ve druhé složce, čímž způsobí, že povlak praskne nebo se poruší a systém se otevře, např. jako víčko krabičky. Bobtnavý excipient může působit také jako osmotické Činidlo natahující vodu dovnitř druhé složky. Tloušťka povlaku je jedním z parametrů, které určují zpoždění, silnější povlak znamená větší časové zpoždění.

. Termín prasknutí znamená v předkládaném popisu výhodně rozrušení filmu, ale také se týká jakéhokoliv systému filmu, který se rychle (např. nejdéle za 30 minut) rozpustí nebo jinak zmizí nebo změní své vlastnosti tak, že umožní uvolnění účinné látky.

V jiném aspektu předkládaný vynález poskytuje přípravky s řízeným uvolňováním' např. druhé složky, kde se dávka účinné látky uvolní po prodlevě, kde je účinná látka uvolněna 6 až 12 hodin, např. 8 hodin, po požití.

Druhá složka může být potažena dvěma filmy. První film je v přímém kontaktu s druhou složkou, a výhodně je to polopropustná . membrána,. Druhý film je buďto také polopropustná membrána (tj. propouští např. vodu nebo účinnou látku jen v jednom směru) nebo je to propustná membrána. Filmy v takové provedení vynálezu mohou být až 2 až 5 x tenčí než v provedení s jedním filmem. Takové přípravky jsou vhodné, když je potřeba delší prodleva k uvolnění druhé složky a přitom dobré uvolnění druhé dávky účinné látky. Toto provedení má navíc, některé výhody, např. snižuje se množství materiálu potřebné k potažení (vytvořeni obalu).

Termínem první složka se míní složka, která je • · · · · · · · • · · ··· · · · • · ··· · · · · » · ·········· • · · · ·· · · · · · · · · ·

-. 4 schopná buďto okamžitého uvolněni nebo řízeného uvolňování, např. uvolňování s přetrvávajícím účinkem, první terapeuticky účinné dávky účinné látky, když se první složka dostane do kontaktu s vodou nebo· tělní tekutinou.

Termínem druhá složka se míní s.ložka, která je schopná buďto okamžitého uvolnění nebo řízeného uvolňování, např. uvolňování s přetrvávajícím účinkem, druhé terapeuticky účinné dávky účinné látky, když se druhá složka dostane do kontaktu s vodou nebo tělní tekutinou.

Termín polopropustná membrána označuje níembránu, která umožňuje průnik vody (nebo tělní tekutiny) do' jádra obsahujícího účinnou látku, které je potaženo touto polopropustnou membránou, a přitom brání uvolnění rozpuštěné účinné látky ven z jádra.

Termíny film, povlak nebo membrána označují, pokud není výslovně uvedeno jinak, obal nanesený na jádro, tj. např. první nebo druhou složku.

Termíny doba zpoždění, případně zpoždění, · nebo doba prodlevy, případně prodleva, označují dobu mezi podáním přípravku a uvolněním účinné dávky účinné látky z první nebo druhé složky přípravku.

Odborník snadno nahlédne, že různé profily v plazmě mohou být získány změnami např.:

složení první a/nebo druhé složky přípravku, např. povahou a množstvím, excipientů a/nebo účinné látky '(účinných látek) , .

zpoždění, · typu polopropustné membrány a/nebo nepolopropustné membrány, rychlosti a povahy nástupu uvolňování účinné látky (např. rychle, pomalu, exponenciálně, logaritmicky, lineárně), což je závislé na rychlosti rozrušení 'membrány.

Farmaceutické přípravky podle vynálezu mohou být užity k podávání celé řady různých účinných látek.

·· 4 · 4 · 4 4 4 4 ·· · • · · · 4 4 · 4 · · ·

4 4 · · 4 4 4 4

4 · « » · 4 4 4 · ·

4444 44 ·4 ·· ·· ·♦·

Farmaceutické, přípravky podle vynálezu jsou vhodné např. pro farmaceutické účinné látky, které jsou ve vodě rozpustné nebo také nerozpustné, a které jsou buďto anorganické nebo organické, a podle svého určení se užívají jako analgetika, antipyretika, . antirevmatika, sedativa, hypnotika, anti-epileptika, anestetika, neuroleptická antihypertensní psychofarmaka, j antibiotika, (tuberkulostatiká) tlumívá nebo stimulující agens, antihistaminika, antitrombotika, analgetika, antikoagulans, chemotherapeutika, např. antituberkulózní agens, psycholeptiká, sulfonamidy, antituberkulózní agens ) nebo i chemoterapeutika proti tropickým infekcím, diuretika, spasmolytika, kardiovaskulární agens, antihypertensní kardióglykosidy a diabetiky, analeptika geriatrická agens, svalstva), anti-Parkinsonika, např. sympatomimetika, kardiostimulancia, např. parenterálni přípravky pro centrální (příčně nervový systém, pruhovaného agens, digitaloidy, působící na tonolytika .

cytostatika, imunosupresiva, tonika a vitamíny (viz např. B. Helwig, Moderne Arzneimittel, 1980).

K vhodným antibiotikům, která mohou být užita jako tuhá účinná složka, patří penicilín, tetracyklin, chlorotetracyklin, bacitracin, nystatin, streptomycin, neomycin, polymicin, gramicidin, oxytetracyklin, chloramfenikol,. erytromycin, rifampicin, cefazolin, cefoxitin,. cefsulodin, ' cefotiam a mefoxin, k vhodným chemoterapeutikům patři sulfamethazin, sulfamerazin, sulfisoxazol.

Kromě toho se podle vynálezu chloralhydrát, codein a ’ carbromal, digitoxin a digoxin, j akožto tuhé nerozpustné ve

Zvláště mohou užít pro přípravky hypnotika jako fenobarnital, secobarbital, digitaloidy jako jako epinefrin, rozpustné nebo sedativa a pentabarbital, kardioglykosidy a a sympatomimetika látky ve formě účinné vodě.

se jako tuhé účinné látky v přípravku podle rozpustné nebo a antirevmatika vynálezu mohou užit ve vhodné formě nerozpustné ve vodě antipyretika, analgetika jako např.

(acetylsalicylová melaminsulfon, lactophenin, mefenamová kyselina, flunixin, pirprofen, paracetamol, kyselina, niflumová aminophenazon, ' aspirin antipyrin, methylnifenazin, fenacetín, péntazocin, ‘flufenamová kyselina, meclofenamová clonixidin, naproxen,kyselina, clidanac, sulindac,

Nejvýhodněji se vynálezu užijí ibuprofen, diclofenac, cicloprofen,· oxaprozin, fenclonac, cinmetacin, propyphenazon, kyselina) , sulfenazon, chinin, tolfeňamová kyselina, kyselina, clonixin nebo suprofen, ibufenac, tolmetín, fenclozová ketoprofen, procticová clopirac, kyselina, flurbiprofen, fenoprofen, kyselina, tiaprofenová fentiazac, carprofen, fenoprofen, fenbuten, etodolac a butifufen.

jako tuhé účinné látky v přípravku 'podle vynálezu užijí psychofatmaka, např. neuroleptika, antidepresiva, thymoleptika, thymeretika a tranquilizéry ve vhodné formě rozpustné nebo nerozpustné ve vodě, jako je clomipramin, nortriptylin, fluopromazin, promethazin, formě např. thioridazin, ketimipramin, reserpin, methopromazin, aminopromazin,

Kromě toho se jako tuhé účinné látky v přípravku podle vynálezu užijí antihypertensní agens jako je např. oxprenolol· a metoprolol .

Ve výhodném provedení vynálezu se přípravek použije imipramin, desimipramin, opipramol, amitriptylin, aromazin, chlorpromazin, trimeprazin, diethazin, mepazin, pipamazin a maprotilin.' k podávání rivastigminu (Exelon®), který je užitečný k léčení pacientů s mírnou až středně těžkou demencí Alzheimerova typu známou jako Alzheimerova nemoc.

Rivastigmin se podává jako hydrogentartrát (hta) v jednotkové lékové formě, např. v tobolce s okamžitým uvolněním léčiva, s dávkou 0,5 mg až 6 mg dvakrát denně.

• · ··· ·

9 9

9 9 9

99 • ·♦ · • · · •· · ♦ ♦ • · •··9 99 ve lmi podrobností rivastigmin je rychle a úplně absorbován. Původci zejména hydrolýzou esterázami, má plazmatický poločas systémovému metabolismu, může být formulován do s výhodnými testy vlastnostmi, se provádějí na užít rivastigmin sůl.

při j atelnou pro podávání jedenkrát denně pacientovi, brát denně více než jednu v určitých časových intervalech, Taková léková forma může také formy musel např.

Dosud bylo publikováno jen o biofarmakologických vlastnostech přípravku u lidí, kromě toho, že zjistili, že je metabolizován např. butyrylcholinesterázou, a hodinu. Podléhá presystémovému a Původci zjistili, že rivastigmin přípravku s přetrvávajícím účinkem např. lepší snášenlivostí. Vhodné hladových psech.

Podle předkládaného vynálezu je možné jako volnou bázi nebo její f armaceuticky Výhodně se užije hydrogentartrát (hta).

Přípravek podle vynálezu dovoluje výrobu lékové který by jinak dávku účinné látky, čímž se léčení zjednodušuje, zlepšit rivastigminu, umožni vyšší počáteční kroků pro titrování dávky.

Další aspekt předkládaného farmaceutického přípravku obsahujícího upraven tak, že po perorálním podání dávka rivastigminu uvolněna až po 6, hodinách (dále je tento přípravek navíc označován jako přípravek podle vynálezu).

Další aspekt předkládaného vynálezu se týká farmaceutického přípravku, který je schopen po podání uvolnitdvakrát terapeuticky účinnou dávka rivastigminu v různých intervalech po perorálním- podání (dále je tento přípravek navíc označován jako přípravek podle vynálezu).

Ve výhodném provedení vynálezu je první terapeuticky účinná dávka rivastigminu uvolněna do 3 až 4 hodin po požití přípravku, a pak druhá terapeuticky účinná dávka rivastigminu uvolněna 6 až 12, výhodně 8 až 10 hodin po požití přípravku.

snášenlivost, dávky a sníží např. počet . týká který je vynálezu se rivastigmin, je terapeuticky účinná

- 8 První složka může být vyrobena jakýmkoliv obvyklým způsobem, který zajistí vlastnosti řízeného uvolňování. První složka je vyrobena v tuhé formě, např. jako tableta (např. matricová tableta), obalované částice (např. non-pareilles, cukerné perličky) nebo pelety (např,. obalované pelety) .

V jednom provedení první složky podle vynálezu je účinná látky inkorporována do hydrofilního materiálu vytvářející gelovitou hmotu po setkání s vodou, která může být přítomna v množství . 10 až 50 %, např. 15 až 45 % (hmot.) z celkové hmotnosti první složky, např. ve formě tablety s řízeným uvolňováním, např. matricové tablety.

Hydrofilní substance vytvářející gely obecně užívané pro výrobu tablet) které byly popsány v odborné literatuře, mohou být užity ve vynálezu, viz např. publikace Fiedler, Lexicon der Hílfstoffe, 4th Edition, ECV Aulendorf 1996 a Handbook of Pharmaceutical Excipients Wade and Weller Ed. (1994), .které jsou vloženy formou odkazu.

Výhodné hydrofilní substance vytvářející gely,. které lze užít pro první složku přípravku zahrnují jednu nebo více přírodních, úplně nebo částečně syntetických, aniontových nebo výhodně neiontových pryskyřic, modifikované celulózy nebo proteinové vodnaté. látky, jako je např. arabská guma, tragakant, klovatina z akátu, guarová klovatina, agar, pektin, karagen, rozpustné a nerozpustné algináty methylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy, karboxypolymethylen a želatina. Výhodné jsou celulózy jako např. methylcelulóza, hydroxypropylcelulóza a zejména hydroxypropylmethylcelulóza a sodná sůl karboxymethylcelulózy.

Výhodné hydrofilní substance vytvářející gely, které lze užít pro první složku přípravku jsou především hydrofilní bobtnavé substance s vysokou viskozitou, např. substance s viskozitou v rozmezí 10 000 až 200 000 mPa.s, např. 50 000 i

až 150 000 mPa.s, tedy např.

bobtnavá substance vhodná

100 000 mPa.s. Výhodná pro vynález je hydroxypropylmethylcelulóza, např.

Methocel, konkrétně např.

K100M (100 000 mPa.s pro 2% roztok ve vodě při 20°C) , mající obsah metoxylu 15 až 30 %, např. 19 až 24 %, a obsah hydroxypropoxylu 5 až 15 %, např. 7 až 12 %. Bobtnavé substance s různou viskozitou mohou být' připraveny jak bylo popsáno v Handbook of Pharmaceutical Excipients Wade and

Weller Ed.(1994).

Hmotnostní podíl hydrofilní substance tvořící gel na celém přípravku je' 10 až 50 %, např. 25 až 40 %, výhodně 40 % .

První složka přípravku obsahuje 3 až 20 %, např. 5 až 15 % nebo např. 6 až 13 %(hmot.) účinné látky, např. hydrogentartrátu (hta) rivastigminu.

Může být také vhodné do první složky přidat- alespoň jeden rozpustný nebo nerozpustný excipient jakožto ředidlo vhodné pro tablety, jako je např. síran vápenatý, fosforečnan vápenatý, laktóza, manitol nebo sacharóza. Např.. je možné přidat mikrokystalickou celulózu jako granulovaný prášek a/nebo jemný prášek v množství 10 až 50 %. Např. mikrokystalická celulóza-jako jemný prášek může být přítomna v množství 20 až 50 např. 30 to 40 %(hmot.), mikrokystalická celulóza jako granulovaný prášek může být přítomna v množství 10 až 40 %, např. 20 až 30 %(hmot.) první složky přípravku.

Alespoň jedno kluzné činidlo, např. disperzní oxid křemičitý nebo talek, je přítomno v množství 0,1 až 1 % (hmot.) první složky, a alespoň jeden lubrikant pro tablety, např. stearát hořečnatý, kyselina stearová, hydrogenovaný ricínový olej nebo polyethylenglykol je přítomen v množství 0,1 až 1 %(hmot.) první složky, výhodně 0,5 % hmot.), .

Např.' první složka jednoho provedení předkládaného vynálezu má následující charakteristiky uvolňování (liberace) φφ ·· ·· ···· φφ · • φ φ · · · · · · · · φ Φ· φφ · φφφ φ φ φ φ * φ φφφφ φ φ φ φ · ·* · · φ φ •ΦΦΦ φφ φφ ·Φ φφ ··· účinné látky (léčiva), např. rivastigminu, ve vodě nebo umělé

- 10 žaludeční šťávě (např. 0,1 N HC1):

čas (minuty)	množství (%
30	28-35
60	40-55
120	58-75
180	70-90
240	80-95
300	88-98
360	>92

V dalším provedení první složky podle vynálezu je účinná látka součástí obalené částice obsahující difúzní obal. Obal je upraven tak, aby umožňoval řízené uvolňování účinné látky. Lze užít běžně užívané látky pro obalování přípravků. Navíc může obal obsahovat další pomocné látky jako jsou pojidla, lubrikanty, kluzná činidla, stabilizující činidla, plnidla nebo ředidla a surfaktanty (povrchově aktivní látky). Jako rozvolňovadla (disintegrant) se užije zejména CMC-Ca, CMC-Na, zesítěný PVP (Crospovidon, Polyplasdon nebo Kollidon XL) , alginová kyselina, alginát sodný nebo guarová klovatina, nej výhodněji zesítěný PVP, Crospovidon, zesítěný CMC Ac-Di-Sol.

Jako pojidla lze v obalu užít zejména polysacharidy, např. bramborový škrob, pšeničný škrob, kukuřičný škrob nebo hydroxypropylmethylcelulózu, jako jsou např. produkty známé pod chráněnými obchodními jmény Avicel®, Filtrak®, Heweten® nebo Pharmacel®.

Výhodná jádra proprvní složky jsou inertní a ve vodě rozpustná. Typický průměr je 0,5 až 1,5 mm.

Obaly použité pro první složku obsahují např. deriváty celulózy, které se aplikují např. jakožto film. Obecně známé celulózové obaly se mohou užít, jak jsou znájny z rozsáhlé odborné literatury o vhodných substancích které reguluji difúzi.

·'·

- 11 Jako výhodný celulózový obal první složky může být užit obal obsahující ethylcelulózu a hydroxypropylmethylcelulózu (HPMC).

Ethylcelulóza má výhodně relativní molekulovou hmotnost 10 000 to· 15 000000, např. 50 000 až 1 000 000, např. 75000 až 80000, Daltonů .Výhodně je to celulóza substituovaná 2 až 3 .ethoxylovými skupinami na jednu sacharidovou jednotku. Výhodně je obsah ethoxylových skupin 44 až 51 %.

Ethylcelulóza je výhodně, jak byla použita v příkladech, ethylcelulóza N10 Brand Aqualon ® N10 (komerčně.

dostupná od firmy Dow Chemicals Company).

Hydroxypropylmethylcelulóza má výhodně viskozitu 10~³ až

10~² Pa.s (1 až 10 cps) , např. 2 x 10~³ až 8 x 10~³ Pa.s (2 až cps) . Výhodně má molekulovou hmotnost 10 000 až 1 500 000

Daltonů, např. 100 000 až 1 000 000, např. 300 000 až 800 000 daltonů. Výhodně je to celulóza substituovaná ethylovými a hydroxypropylovými skupinami.

Hydroxypropylmethylcelulóza má výhodně x 10^-3 Pa.s (3 cps) nebo 5 x 10~³ Pa.s (5 -cps) .

Částice mají difúzní obal výhodně viskozitu obsahuj ící ethylcelulózu a hydroxypropylmethylcelulózu, např. v poměrů

15:1 až 1:1, např. 9:1 až 1:1, např. 8:1 až 2:1, nebo 7:1 až

3.:1. - .

Částice' mají obal léčiva (tj. účinné látky) výhodně obsahující hydroxypropylmethylcelulózu. Obal účinné látky představuje 50 až 90 % (hmot.) hmotnosti účinné' látky, např. rivastigminu, např. 50 až 80 % (hmot.) rivastigminu. Množství léčiva představuje 3 - 15 % jádra.

Typicky poměr obalu léčiva k difúznímu' obalu je 3:1 až

1:1. - '

Pokud je to potřeba, mezi difúzním obalem a obalem léčiva je přítomen ochranný obal.

Obsahuj e hydroxypropylmethylcelulózu nebo ethylcelulózu. Poměr ochranného obalu k difúznímu obalu je 1:1 až 1:10, např. 1:2 až 1:8.

Oxid křemičitý může být přítomen v množství 10 až 70 % (hmot.) obalu (obalového filmu).

Např. první složka podle specifického provedení vynálezu má jednu nebo více, např. všechny,, z následujících charakteristik uvolňování léčiva, např. rivastigminu, ve vodě nebo v umělé žaludeční šťávě (0,1 N HC1):

množství (%) čas (minuty)

30 '	25-40
60	45-65
120	65-85
180	75-95
240	75-96
300	85-97
360	87-98
420	90-98
480	90-99

Dalším příkladem specifického provedení je první složka, která má následující charakteristiky uvolňování účinné látky, např. rivastigminu, ve vodě nebo v umělé žaludeční šťávě (0,1 N HC1) :

čas (minuty)	množství (%
30	5-25
60	25-45
120	50-70
180	65-80
240	70-90
3 00	75-95
360	80-90

• 4 ·· Φ · ···· · · • · · · φ Φ · φ Φ ·

Φ ΦΦ ΦΦΦ Φ Φ

ΦΦ ΦΦΦ Φ ΦΦΦ Φ

ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦΦ

420 85-95

480 85-95

V dalším provedeni první složky je účinná látky součástí pelet, např. extrudovaných pelet, které jsou obaleny difúzním obalem jak byl popsán výše. Pelety obsahují účinnou látku, např. rivastigmin, ve stejné formě jako výše uvedené částice. Déle obsahují pojidla jak byla uvedena výše a případně ředidla jako síran vápenatý, fosforečnan vápenatý, laktózu, manitol a sacharózu.

Např. první složka podle specifického provedení vynálezu má jednu nebo více, např. všechny, z následujících charakteristik uvolňování léčiva, např. rivastigminu, ve vodě nebo v umělé žaludeční šťávě (0,1 N HC1):

množství (%) čas (minuty)

30	1-40
60	10-60
120	40-80
180	60-90
240	65-95
300	70-99
360	75-99
420	>80

Výhodně má následující léčiva:

čas (minuty)

120

180

240

300 charakteristiku uvolňování množství (%)

1-8

15-25

45-70

75-90

92-95

95-98 ·· ····

- 14 360

420

Předkládaný vynález farmaceutického přípravku obsahuje terapeuticky a farmaceuticky přijatelné

97-99 >99 se dále týká perorálního s řízeným uvolňováním, který účinnou dávku - rivastigminu excipienty, např. první složku (dále označovaný jako přípravek podlé vynálezu).

Dále se předkládaný vynález týká perorálního farmaceutického přípravku s řízeným uvolňováním, který obsahuje terapeuticky účinnou dávku rivastigminu, a který uvolní 50 až 95 % , např. 50 až 80 %, 60 až 90 % nebo 70 až % rivastigminu do vody nebo umělé žaludeční Šťávy do 3 hodin (dále označovaný jako přípravek podle vynálezu).

Doba zpoždění (zpoždění druhé složky) může být určena přesně, např. typem a množstvím ve vodě rozpustného excipientu použitého v jádře, počtem obalových filmů a jejich propustností pro vodu, mechanickou pevností, tj. elasticitou a tržnou silou filmu a také typem a množstvím bobtnavého excipientu v jádře.

Vhodným, obalem druhé složky je polopropustná membrána, která je uzpůsobena k tomu, aby při použití propustila vodu (nebo vodu z žaludeční šťávy) do jádra a přitom zabránila uvolnění rozpuštěné účinné látky z jádra.

Voda je natahována do jádra skrz polopropustnou membránu rychlostí, která může být řízena složením membrány. Voda, která pronikne do jádra, rozpustí alespoň část účinné látky. Tím se vytváří osmotický tlak. Čím vyšší je tlak, tím více molekul nebo iontů přechází do roztoku, dokud za normálních okolností nevznikne nasycený roztok.

V jednom provedení vynálezu po proniknutí vody nebo žaludeční šťávy, osmotický tlak, který v důsledku také indukuje bobtnání bobtnavého excipientu, je produkován účinnou látkou samotnou, např. rivastigminem. Ayšak pro

«9 ··♦·

- 15 vytvoření potřebného osmotického tlaku může být přidán nosič rozpustný ve vodě. Tímto způsobem je dosaženo osmotického tlaku, který je nutný k indukci funkčního principu druhé složky tak, že tělní tekutina, která pronikne, aby vyrovnala osmotický gradient způsobí požadované nabobtnání bobtnavého excipientu (rozvolňovadla) a po určité prodlevě nebo zpoždění dojde k rozrušení obalového filmu, a ruptura nebo rozlomení obalu pak umožní uvolnění účinné látky. Volitelným přídavkem ve vodě rozpustného nosiče v jádře tablety může být vyrobena druhá složka ve formě téměř nezávislé na pH, tj. nezávislé na koncentraci vodíkových a hydroxylových iontů a/nebo nezávislé na koncentraci jiných iontů, jako jsou fosfáty, a také nezávislé na enzymech, např. enzymech zažívacího traktu.

K vhodným polopropustným membránám pro vrstvy filmu patří polopropustné membrány popsané v odborné literatuře, např. patentech USA č. 3 916 899 a 3 977 404, které jsou propustné pro vodu (tělní tekutiny) a nikoliv pro rozpuštěnou účinnou látku , a jsou tudíž vhodné pro vytvoření osmóžy. Mohou být užity také např. uměle vytvořené membrány, připravené z látek jako je acetát celulózy, triacetát celulózy, acetát agaru, acetát amylózy, ethylkarbamá tacetát celulózy, ftalát acetát celulózy, methylkarbamát acetát celulózy, sukcinát acetát celulózy, acetát dimethylaminoacetát celulózy, ethylkarbonát acetát celulózy, acetát chloroacetát celulózy, ethyloxalát acetát celulózy, methylsuífonát acetát celulózy, butylsulfonát acetát celulózy, ether celulózy, . propionát acetát celulózy, diethylaminoacetát acetát celulózy, oktát acetát celulózy, laurát acetát celulózy, methylcelulóza, p-toluenesulfonát acetát celulózy, hydroxylovaný ethylenvinylacetát, butyrát acetát celulózy a další deriváty acetátu celulózy. Další vhodné polopropustné membrány mohou, být z materiálu jako je hydroxypropylmethylcelulóza a polymemí epoxidy, kopolymery alkylenoxidu a alkylglycidyletheru, polyglykolů nebo derivátů φφ »·»·

ΦΦ ·· • · ♦ 9 φ Φ Φ φ »·· ·· · ·· · ·· ·· · · · Φ Φ ·. φ

Φ Φ · Φ Φ · · Φ Φ φ ΦΦΦΦ ·· ·· ·· ·· ···

- 16 polylaktátu a jejich další deriváty. Kromě toho mohou být užity směsi, např. ve vodě nerozpustné akryláty, např. kopolymery ethylakrylátu a methylmetakrylátu.

Obecně jsou pro výrobu druhé složky vhodné polopropustné membrány, které jsou známy z odborné literatury a které jsou propustné pro vodu.

Obalování např. tablet, např. lisovaných tablet, částic jádra nebo pelet, filmem obsahujícím např. polopropustnou membránu požadované tloušťky, lze provádět na fluidním loži, obalovacích pánvích nebo ho lze provádět přímo v tabletovacích zařízeních (suché obalované tablety).

Druhá složka může být také obsažena v tobolce, . např. želatinové tobolce, která obsahuje účinnou látku, např. rivastigmin, bobtnavý excipient, volitelně ve vodě rozpustný nosič a další excipienty, jako jsou lubrikanty a činidla podporující přetrvávající účinek v práškové formě, obalená polopropustnou membránou v podobě filmu. /

Vhodné filmy, které mohou být použity jako druhý obal pro druhou složku jsou membrány, které jsou propustné nebo polopropustné pro vodu nebo tělní tekutiny, např. membrány umožňující přetrvávající uvolňování, jak byly popsány v odborné literatuře. Povlak druhého filmu lze nanést stejným způsobem jako první film.

Výhodný obal druhé složky obsahuje ethylcelulózu, např. Et.hylce.llulose Břand Aqualon ® N10 (komerčně dostupnou od firmy Dow Chemicals Company) . . Může se nanést např. rozprášením (sprejem) roztoku obsahujícího ethylcelulózu a HPMC 5cps v poměru např. 15:1 až 1:1, např. 9:1 až 1:1, 8:1 až 2:1, nebo např. 7:1 až 3:1.

Ethylcelulóza má výhodně relativní molekulovou hmotnost

000 až 15 000 000, např. 75 000 až 80 000 daltonů. Výhodná je ethylcelulóza substituovaná 2 až 3 ethoxylovými skupinami na jednotku sacharidu. Výhodně má obsah ethoxylových skupiny až 51 -%.

44. 4444 »9 ·· • · 4 · » · · • ·· · · · ·· 4 4 4 · ·· • · 4 4 4 4 4 • 444 44 44 »4

444

- 17 Hydroxypropylmethylcelulóza má výhodně viskozitu 10’³ až 10² .Pa.s (1 až 10 cps), např. 2 x 10'³ až 8 x 10^-3 Pa. s (2 až 8 cps), výhodněji 3 x 10³ Pa.s (3 cps) nebo 5 x 10~³ Pa.s (5 cps) . Výhodně má relativní molekulovou hmotnost 10 000 až 1 500 000 Daltonů, např. 100 000 až 1 000 000, např. 300 000 až 800 000. Výhodně je celulóza substituovaná ethylovými a hydroxypropylovými skupinami

Ve výhodném provedeni je poměr hmotnosti prvního a druhého filmu naneseného na druhou složku 20:1 až 1:5, např. 15:1 až 1:1, např. 10:1 až 2:1. .

Ve výhodném provedení vynálezu je. tloušťka filmu pro druhou složku 50. až 800 mikrometrů (μη), např. 100 až 600 μη. Pro druhou složku mající jeden film je výhodná tloušťka 300 až 500 μη, např. 350 až 400 μη. Pro druhou složku mající dva filmy je výhodná tloušťka 100 až 300 μη, např. 150 až 200 μη

Povaha a množství excipientů a. účinné látky druhé složky (mimo obalu z povlaku filmu, který má prasknout) nohou být shodné nebo odlišné jako v první složce.

Vhodné bobtnavé excipienty nebo rozvolňovadla pro druhou složku jsou inertní látky, které po kontaktu s vodou rychle bobtnají, jako je např. alginová kyselina a její deriváty, agar-agar, celulóza jako je nikrokrystalická nebo prášková celulóza, nethyl celulóza, zesítěná karboxynethylcelulóza, karboxynethylškrob, nodifikovaný škrob, ' zesitěný polyvinylpolypyrrolidon, koloidní oxid křeničitý, vysokomolekulární polymery obsahující ethylenoxid, bentonit, Veegum, montmorillonit, suchou citrusovou dřeň, xylany a také iontoměniče, kationtové i aniontové, jako např. cholestyraminy.

Další excipienty, které mohou být užity k vytvoření nebo indukci osmózy v procesu bobtnání ve druhé složce, jsou ve vodě rozpustné nosiče (osmózu indukující substance), např. takové látky, které nedráždí žaludeční nebo střevní sliznici, tj . anorganické a organické soli jako .je chlorid sodný,

- 18 hydrogefosforečnan sodný, dusičnan sodný a octan sodný, a také kyseliny jako je kyselina vinnná, citrónová a jantarová, a také cukry jako je např. .manitol, glukóza, fruktóza, laktóza a dextranové sloučeniny s různou molekulovou hmotností, být od zlomku až po

Množství nosiče je proměnlivé, může několikanásobek množství použitého rivastigminu.

.Lubrikanty, které jsou případně dalšími excipiénty ve druhé složce, jsou např. stearát hořečna.tý, silikonový aerogel, talek, kyselina stearová, hydrogenovaný ricínový olej, polyethylenglykol (PEG).

/

Volitelnými aditivy ve druhé složce jsou např. antioxidanty, např. a-tokoferol nebo butylov.aný hydroxytoluen (ΒΉΤ) .

Volitelnými aditivy v obalovém filmu druhé složky jsou např. pigmenty jako jsou barevné oxidy železa nebo oxid titaničitý a/nebo příchutě, např. sladidla jako je sacharin, cyklamát sodný nebo- cukr.

Výhodná druhá složka podle vynálezu obsahuje (v hmotnostních %):

Jádro:

Rivastigmin hta

Chlorid sodný

Avicel PH 10'2

PVPP-XL. a-tokoferol

Aerosil 200

Stearát hořečnatý

První obal:

Acetát celulózy

HPMC

0,5 až 25% až 35% až 25% až 70%

0,01 až 5% až 15%

0,1 až 5% až 20%

0,1 až 1% ·· ♦ · · φ ··»· · φ φφφ · · φ · · * • · φφφ φ φφφ φ φφφφ ·· φφ φφ φφ φφφ

Druhý obal :
Ethylcelulóza	0,5 až 10%

HPMC

Ο,1 až 2%

Předkládaný vynález se dále týká farmaceutického přípravku, který obsahuje jádro obalené dvěma filmy, přičemž první vnitřní film je polopropustný pro vodu nebo tělní tekutiny, . je nanesen přímo na jádro a obsahuje acetát celulózy, např. acetát celulózy E320 nebo .398-10, a druhý vnější film je propustný pro vodu nebo tělní tekutiny a obsahuje ethylcelulózu, např. ethylcelul.ózu N10.

Jádro přípravku podle vynálezu obsahující účinnou látku, např. rivastigmin, a excipienty,. je např. ve formě lisované tablety , tobolky nebo pelet,-které jsou v galenice běžné a mohou být připraveny běžnými postupy. Např. hmota tablet se připraví smícháním účinné látky, rozvolňovadla a případně dalších excipientů, jako jsou nosiče, lubrikanty, a případně excipienty pro přetrvávající uvolňování. Lisované, tablety nebo pelety se vyrábějí pomocí -tabletovacích strojů, které jsou známy pro výrobu kulatých nebo válcovitých lisovaných tablet nebo pelet, a tobolky se plní v oboru známými stroji na plnění tobolek.

K excipientům pro přetrvávající uvolňování patří v podstatě ve vodě nerozpustné excipienty a jejich směsi, např. . tuky, mastné ' alkoholy, např. cetylalkohol, stearylalkohol a cetostear.ylalkohol; glyceridy, např.

glycerinmonostearát nebo' směsi- mono-, di- a ' triglyceridů rostlinných olejů, hydrogenované oleje, jako např.

hydrogenovaný ricínový olej nebo hydrogenovaný bavlníkový olej; vosky, jako je např. včelí vosk nebo karnaubský vosk; pevné uhlovodíky jako jsou např. parafín nebo minerální vosky; mastné kyseliny, např. kyselina stearová; některé deriváty celulózy, např. ethylcelulóza nebo acetylcelulóza; polymery nebo kopolymery, jako např. polyalkyleny, např..

« ·

- 20 polyethylen, polyvinylové sloučeniny, např. polyvinylchlorid nebo polyvinylacetát, a také . kopolymery vinylchlorid vinylacetát a kopolymery s kyselinou krotonovou, polymery a kopolymery akrylátů a metakrylátů, kopolymery-ethylakrylátu a methylmetakrylátu.

Odborníkovi je než jen výsledku.

rozsáhlé odborné nebo např.

excipienty, požadovaného lze najít v Lexicon der

Handbook

Hilfstoffe, 4th of Pharmaceutical

Jak kterému má které jsou vloženy již bylo zmíněno dojít v různých řídit složením a tloušťkou mohou užít j iné dosázeno aby bylo vhodných excipientech

Fiedler, jasné, že se výše popsané,

Potřebné údaje o literatuře jako např.

Edition, ECV Aulendorf 1996 a

Excipients Wade formou odkazu.

and Weller výše, uvolňování časových intervalech vrstvy obalu (obalového složky, mechanickou pevnosti také kvalitou a bobtnacími léčiva, ke lze přesně filmu) použitého k obalení druhé a elasticitou a případně vlastnostmi bobtnavých a rozvolňovacích činidel.

Druhá složka podle vynálezu, např. s jedním filmem, má jednu nebo více, např. všechny z následujících charakteristik uvolňovování léčiva do vody:

čas (minuty)	množství (procenta
0	0-1
120	0-1
180	0-1
240	0-85
300	0-97
360	>99,5

Druhá složka podle vynálezu, např. s dvěma filmy, má jednu nebo více, např. všechny z následujících charakteristik uvolňování léčiva do vody:

(procenta)

čas (minuty)	množství
0	0-1
120	0-1
180	0-1
240	0-85
300	0-97
360	0-99,5
420	0-100
480	70-100
540	75-100
600	85-100
660	90-100
720	>50

Doba prasknutí umožňuje, že 85 % nebo více, např. 90 %, účinné látky se uvolní z druhé složky do 30 minut..

Farmaceutický přípravek podle vynálezu obsahuje výhodně 0,5 až 25 %, např. 1. až 10 %, např. 2 až 5 % (hmot.) rivastigminu z celkové hmotnosti přípravku.

Farmaceutický přípravek podle vynálezu je užitečný pro známé indikace konkrétní účinné látky, kterou přípravek obsahuje.

Přesné dávky účinné látky a přípravku, které se podávají, jsou závislé na řadě faktorů, např. na léčené nemoci, požadované době léčení a rychlosti uvolňování léčiva.

Tak např. potřebné množství účinné látky a rychlost uvolňování mohou být stanoveny známými postupy in vitro a in vivo, kterými se stanoví, jak dlouho koncentrace určité účinné látky v plazmě zůstává na takové hladině, která je přijatelná pro terapeutický účinek.

Např. v případě rivastigminu lze pro savce o hmotnosti 70 až 75 kg, např. člověka nebo standardní zvířecí modely, užít dávky v rozsahu 1 mg až 12 mg účinné látky na den. Ve standardních testech na zvířatech a klinických testech je

rivastigminu

í.

- 22 pozorována zvýšená tolerance při podáváni formulovaného do přípravku podle vynálezu.

Farmaceutické přípravky podle vynálezu se podávají perorálně jedenkrát denně, když jsou přítomny dvě dávky účinné látky, a dvakrát denně, když je přítomna druhá dávka účinné látky.

Další aspekt předkládaného vynálezu poskytuje použití účinné látky, např. rivastigminu, a excipientů, jak byly definovány výš, pro výrobu léku k léčení pacienta s mírnou až středně závažnou demencí Alzeheimerova typu perorálním podáváním jedenkrát denně.

Příklady provedeni vynálezu

V následujících příkladech, které vynález nijak neomezují, je předkládaný vynález podrobněji vysvětlen. Pokud není uvedeno jinak, všechny podíly jsou uváděny jako podíly hmotnostní a teploty jsou uváděny ve stupních Celsia (°C).

První složka přípravku se připraví konvenčním způsobem tak, že se smíchají všechny potřebné komponenty. Dále jsou uvedeny příklady specifického provedení první složky přípravku, které poskytují různé profily uvolňování léčiva v první složce obsaženého.

Příklad 1 .

První složka ve formě matricové tablety

Výsledná směs je ve formě prášku, který se lisuje do tablet konvenčním tabletovacím strojem při tlaku např. 14 až 110 MPa (2000 až 16 000 lbs/s-q.in) .

φ φφ · · · · ·

9 9 9 9 · 9 9 9 9 · ·<* · Φ Φ Φ · · • « * · ΦΦ «Φ * · ♦ · <

- 23 A. Příprava granulátu:

Složky:

rivastigmin, .např. hta rivastigmin mikrokrystalická celulóza, např. jako jemný prášek

- purifikovaná voda pro rozpuštěni léčiva

Rivastigmin se rozpustil v 10 až 20%, např. 16,3 % (hmot.) purifikované vody z celkové hmotnosti granulátu a roztok se míchal až do projasněni. Křížové michadlo se užilo po dobu 10 až 20 minut, např. 15 minut, při rychlosti mícháni 150 až 200 rpm (ot./min.), např. 180 rpm.

Prášková mikrokrystalická celulóza se prosela, např. ručním vibračním sítem, opatřeným mřížkou s velikostí ok např. 1600 pm a průměrem drátu např. .500 pm, přímo do nádoby mixéru Collette Grál® 10.

Při nastavení mixéru I a nastavení nože I byl prášek za mokra granulován s vodným roztokem léčiva (granulační tekutinou), která se přidávala rychlostí' 0,5 až 1 1/min, např. 0,75 1/min.

Rozpouštěci nádoba (tj . nádoba použitá na přípravu granulačniho roztoku) se pak opláchla puřifikovanou vodou a tato voda se přidala při ' nastaveni mixéru I a nastavení nože I rychlostí 0,5 až 1 1/min, např. 0,75 1/min.

Nastavení nože se pak zvýšilo na stupeň II a míchání probíhalo jednu minutu. Granulace se pak zastavila a stěny nádoby Collette Grál® byly očištěny. Vlhký granulát byl míchán ještě jednu minutu při nastavení mixéru I a nastaveni nože II.

Vlhký granulát se pak usušil, např. přenesením z mixéru do sušičky s fluidním ložem s vnitřní teplotou nastavenou na 40 až. 60 °C, např. 50°C, dokud LOD (ztráta hustoty) • ·

- 24 nedosáhla 2,5 - 5,0 .% (odpovídající teplota produktu byla přibližně 31 °C).

Suchý granulát byl pak rozmělněn průchodem přes oscilující síto (velikost ok 800 μπι a průměr drátu 320 μπι) do nádoby míchacího zařízení (svolným pádem, např. Turbulla® T10A).

B . Příprava směsi pro tablety

Složky hydroxypropylmethylcelulóza K100M

- mikrokrystalická celulóza, např. granulovaný prášek vysoce disperzní oxid křemičitý

Mikrokrystalická celulóza (MCC) ve formě granulovaného prášku, hydroxypropylmethylcelulóza a vysoce disperzní oxid křemičitý se nejdříve ručně míchaly v plastickém vaku nebo pomocí přesýpacího míchacího zařízení, asi po dobu' dvou minut. Oxid křemičitý je dispergován v HPMC a MCC, aby se snížila prašnost v průběhu následujícího prosívání.

Tato předběžná směs se prosela sítem (nebo vibračním sítem) o velikosti ok 800 μπι a průměru drátu 320 μπι.

Suchá předmíchaná směs byla vnesena do nádoby .bubnového míchacího zařízení (Turbula® T10A) a míchala se s granulátem do 100 otoček (např. 5 minut při rychlosti 20 rpm).

Stearát hořečnatý byl ručně míchán s přibližně 10 díly suché předsměsí v plastickém vaku nebo přesýpacím mixéru asi 2 minuty. Stearát hořečnatý byl dispergován, aby se zabránilo opětnému shlukování po následném přesívání.

Tato předběžná směs se opět ručně prosela sítem (nebo vibračním sítem) o velikosti ok 800 μπι a průměru drátu 3 2 0 μπι.

i

- 25 Predsměs se stearátem hořečnatým byla přenesena do nádoby bubnového míchacího zařízeníá (Turbula® T10A) obsahující zbytek předsměsi a kompletní směs pro tablety se pak smíchala provedením 100 otáček (např. 5 minut při 20 rpm).

C. Tabletování.

Tablety byly tvořeny lisováním, např. výstředníkovým lisovacím strojem s jedním lisovníkem (např. Comprex®) nebo např. rotačním tabletovacím lisem (e.g., Betapress®, Korsch® PH250) s 6mm lisovníky (kulaté, konvexní, sražené hrany).

V následující tabulce jsou uvedeny příklady (neomezující) první složky přípravku podle vynálezu.

Přípravek č.	1	2	3
rivastigmín hta (mg)	7,2	7,2	7,2
mikrokrystalická celulóza, jemný prášek (mg)	25, 95	25, 95	25, 95
hydroxypropylmethylcelulóza K100M (mg)	18,75	22,50	30, 05
mikrokrystalická celulóza, granulární prášek (mg)	22,35	18, 60	11,05
stearát hořečnatý (mg)	0,375	0, 375	0,375
vysoce disperzní oxid křemičitý (mg)	0,375	.0, 375	0,375
celková hmotnost	7 5 mg	7 5 mg	7 5 mg

Přípravky č. 1, 2 a 3 poskytují následující profily uvolňování léčiva, když se rozpouštějí ve vodě:

Přípravek 1 :

í

Čas (minuty) 30 60 120 180 240 300 360 420 480

Uvolnění (%) 29, 3 42,6 60,5 73, 3 82, 6 89, 4 93, 5 96, 4 97,8

- 26 Přípravek 2:

čas (minuty)	30	60 120	180	240	300	360	420	4 80
Uvolnění (%)	33	51, 9 72,6	84,5	92,3	96, 8	98,9	99, 9	100
Přípravek 3:
Čas (minuty)	30	60 120	1-80	240	3 00	360	420	480
Uvolnění (%)	32, 1	46 64,3	77, 6	85,5	91,7	95,1	97,2	97,8

Příklad 2 ‘

První složka ve formě obalených částic

V příkladu je uveden protokol pro přípravu roztoku pro obalovací film. Neomezující příklady přípravku získaného podle takového protokolu slouží k ilustraci vynálezu.

A/Složky

V následující tabulce jsou uvedeny všechny složky pro přípravu roztoku pro obal (film).

_; Složka	Poznámka	Dodavatel
rivastigmin hta	,hydrogentartrát rivastigminu	.No vart is
Non-pareilles (nonparej e)	cukerné perličky 0,85 až 1,, 0 mm (USP)	H. G. Werner
HPM-celulóza 3	Hydroxypropylmethylcelulóza 3 cps	Shin-Etsu Chemicals Co. Ltd.
Ethylcelulóza N10	Ethylcelulóza N10	Dow Chemicals Company
HPM-celulóza 5	Hydroxypropylmethylcelulóza 5- cps	Dow Chemicals Company .

Aerosil 200	Vysoce dispergovaný křemičitý	oxid	Degussa AG
stearát	-			FACI SRL
hořečnatý
Tobolky z	velikost 3,	tělo a	víčko	Capsulgel N.V.
tvrdé želatiny	tobolky:	sytě	žlutá
	neprůhledná,	CONISNAP 6
	dimple

B. Příprava roztoku filmu % vyjadřují hmotnostní % z celkové hmotnosti připraveného roztoku (včetně purifikované vody pro 1, 2 a 3) .

1. Příprava vodného roztoku HPMC (5%)

HPMC 3 cps byla dispergována v purifikované vodě v nádobě z nerezové oceli přibližně 2 minuty křížovým míchadlem 500 rpm. Roztok se míchal při 250 rpm dokud nebyl čirý (přibližně 30 minut) . Získaný roztok byl ponechán stát 12 hodin v nádobě z nerezové oceli, aby se usadil

2. Příprava vodného roztoku rivastigmin/HPMC

Rivastigmin hta (15 až 25 %) byl rozpuštěn v roztoku HPMC (3 až 5%) za míchání (roztok rivastigmin/HPMC). Takto získaný roztok byl míchán v nádobě z nerezové oceli .(křížovým míchadlem při 250 rpm) dokud nebyl čirý (asi 15 minut) . Pak byl oxid křemičitý '(1 — 3%) dispergován v roztoku rivastigmin/HPMC v' nádobě z nerezové oceli (křížovým· míchadlem při 250 rpm). Takto získaný roztok byl pak míchán ještě 10 minut. Pokud by bylo potřeba, oxid křemičitý se před přidáním zbytku roztoku může dispergovat ve dvou dílech roztoku rivastigmine /HPMC tloučkem v třecí misce.

3. Příprava vodného roztoku pro film HPMC

Oxid křemičitý (1,5 až 3%) byl dispergován v roztoku HPMC (3 až 7%) v nádobě z nerezové oceli (křížovým míchadlem při 250 rpm) . Takto získaný roztok byl pak míchán ještě 10 minut. Pokud by bylo potřeba, oxid křemičitý s^ před přidáním zbytku roztoku může dispergovat ve dvou dílech roztoku rivastigmin/HPMC tloučkem v třecí misce.

4. Příprava organického rozpouštědla

Ethanol 94% (hmot.) a aceton byly smíchány (viz poměry v odstavci 5) během 2 minut v nádobě z nerezové oceli (křížovým míchadlem při 250 rpm).

5. -Příprava roztoku pro film z organického polymeru

Ethylcelulóza N10 (5 až 10%) a HPMC 5 cps (0,5 až 2%) byly dispergovány v. nádobě z nerezové oceli v organickém rozpouštědle (aceton, 45 až 46 %) a 94% ethanolu (35 až 45 %) mícháním přibližně 1 minutu křížovým míchadlem při 500 rpm a pak se míchal dokud nebyl čirý přibližně 30 minut (rychlost míchadla .250 rpm) . Získaný roztok byl ponechán stát 12 hodin.

C/Obal

1. Vodný obal ' ' .

Sušička s fluidním ložem Glatt WST (velikost várky přibližně 1,5 kg) byla nastavena na požadovanou vstupní teplotu (60 °C) a rychlost rozprašování¹ 15 g/min -(při tlaku

2,5 bar) nastavením peristaltické pumpy se silikonovou hadičkou (vnitřní průměr 4,0 mm·). Wursterova kolona (15,24 cm, 6 palců) s binárním rozprašovacím ventilem (průměr 1,0 až 1,2 mm) ve středu základny, rozprašující ve směru proudícího vzduchu, byla předehřátá na 45 °C. Cukrové perličky (nonpareilles) byly přidány a byl nastaven požadovaný průtok vzduchu pro jemnou fluidizaci (přibližně 325 m³/h.). Roztok rivastigmin/HPMC z kroku A pak byl okamžitě rozprášen, aby 'se minimalizovala abraze perliček. Teplota produktu byla přibližně 45 °C.

Pak byla nádoba z nerezové oceli a. silikonové hadičky propláchnuty roztokem HPMC 3 cps (přibližně 25 g). Pro ochranný obal byl rozprášen vodný roztok HPMC (nejdříve proplachovací roztok, pak zbylý roztok HPMC). Nádoba z nerezové oceli a silikonové hadičky pak byly propláchnuty purifikovanou vodou (přibližně 25 g) a proplachovací voda rozprášena.

2. Organický obal

Sušička s fluidním ložem Glatt : WST 5 (velikost várky na požadovanou vstupní (při tlaku přibližně 1,5 teplotu (50 °C) 250 kPa, (2,5 silikonovou hadičkou (vnitřní kolona (15,24 cm (6 palců)) (průměr 1,0 až 1,2 mm) ve směru proudícího vzduchu, rozprášeno purifikované krystalízaci polymeru, v 45 °C.

kg) byla nastavena a rychlost rozprašování 25 g/min bar) ) nastavením peristaltické průměr 4,0 mm) .

s binárním rozprašovacím ventilem středu pumpy se

Wursteróva základny, rozprašující ve použita. nejdříve bylo aby se odstranily zbytky zabránilo byla organické rozpouštědlo, vody z hadiček a ventilů· (aby se ethylcelulózy, roztoku pro film organického hadičkách). Teplota produktu byla přibližně

Pak byl rozprášen roztok pro film organického polymeru. Potom byla nádoba z nerezové oceli a silikonové hadičky propláchnuty organickým rozpouštědlem, přibližně 50 g ethanol/aceton, a proplachovací roztok byl rozprášen. Obalené non-pareilles jsou pak usušeny při teplotě vstupujícího vzduchu 50 °C dokud se teplota produktu nezvýšila o 2 °C.

Obalené perličky (non-pareilles.) se pak sušily manuálně ve Waldnerově sušičce s platy (teplota vstupujícího vzduchu • Φ φφ4· • · φφ • φ 4 Φ 44 · 4·· • 4 4 Φ Φ · · · *4 Φ ·' · 4 4 4 4 Φ

4 4 4 Φ4Φ 4 4

ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ 9» ♦

- 30 30 °C) 6 hodin, aby se odstranily veškeré zbytky organických rozpouštědel z obalu a pak byly přesety sítem (velikost 1250 μια, průměr drátu 400 μιη) , aby se odstranily aglomeráty.

3. Příprava směsi pro plnění tobolek:

Stearát hořečnatý byl ručně proset sítem s šířkou ok 800 ,μιη a průměrem drátu 320 μη. Prosetý stearát hořečnatý byl pak smíchán s obalenými peletami v bubnovém mixéru (Turbula 101) 5 minut při 20 rpm, tj. celkem 100 otočkami.

4. Plnění tobolek

Směs pro plnění tobolek se plnila pomocí automatického zařízení pro plnění tobolek (Zanasi LZ 5) do prázdných tvrdých želatinových tobolek (CONI-SNAP 6 dimple, velikost 3). Nominální plnící hmotnost byla uvedena výše.

Parametry byly následující:: rychlost : 3000 HK/h .

dávkovač / píst:

- velikost : # 4

- výška . : 12 - 14 mm vakuum : 0,7 bar násypka/podavač: žádný

D/ Příprava farmaceutického přípravku obsahujícího Exelon MR BID 4,5' mg HKP

Přípravek byl vyroben postupem popsaným výše. Složky jsou uvedeny v následující tabulce.

·· · · • · · · · · · • ·· · · ♦ • · · · ♦ · ♦ · • · · · · · · ···· ·· ·· ··

Fáze	Složka	hmotnost (mg)	hmotnost (mg)
vodná roztok léčivo / polymer ^1,3(náplň léčiva)	rivastigmin hta	7,20	7,20
hydroxypropylmethylcelulóza 3 cps	1,50	1,50
vyoce dispergovaný oxid křemičitý	0,75	0, 75
purifikovaná voda	28,50	28, 50
vodný roztok polymeru ^1,3(ochranný obal)	hydroxypropylmethylcelulóza 3 cps	1,50	1,50
vysoce dispergovaný oxid křemičitý	0,75	0, 75
purifikovaná voda	28,50	28,50
organický roztok polymeru ^2,3(difúzní obal)	ethylcelulóza N10	4,05	7,35
hydroxypropylmethylcelulóza 5 cps	0, 45	3, 15
ethanol 94% (hmot.)	16,20	37, 80
aceton	24,30	56, 70

¹ 5% roztok HPMC ² 10% roztok polymeru v organickém rozpouštědle (60 % (hmot.) aceton, 40 %. (hmot.) 94% ethanol j ³ 5% nadbytek (ztráty při rozprašováni)

Složeni tobolek obsahujicích Exelon MR BID 4,5 mg HKP:

Celkové množství obalového filmu (v ·% teoretické hmotnosti tobolky= 150'mg)) 3,0

Difúzní obal(ethylcelulóza : hydroxypropylmethylcelulóza)

90:10 70:30

Fáze	Složka	i)	ii)
Jádro	non-pareilles (placebo)	134,40	129,15
Obal 1	rivastigmine hta	7,20	7,20
(náplň	léčiva)hydroxypropylmethylcelulóza 3 cps	1, 50	1,50	1,50
	vysoce disperzní oxid křemičitý	0,75	0,75	0,75
Obal 2	hydroxypropylmeťhylcelulóza 3 cps	1,50	1,50

	- 32 -	·· ·♦ • · · · • ·· • · · • · ♦ ·♦· · ··	• w ·· • · • · • · · • · · • · ·	• · ·· • · · • · · ♦ · · . · • · · • · ♦
(ochranný obal)	vysoce disperzní oxid	křemičitý	0,75	0,75
Obal 3	ethylcelulóza N10		4,05	7,35
(difúzní obal)	hydroxypropylmethylcelulóza 5 cps	0,45	3,15
lubrikant	stearát hořečnatý		0,15	0, 15
Celková plnicí hmotnost		150,75	151,50
Tobolky	CONISNAP size 3		49,00	49, 00
Celková hmotnost	(mg)		199, 5	200,50

Byl získán přípravek s následujícím profilem uvolňování léčiva:

Čas	30	60	120	180	240	300	360	420	480
(minuty)
Uvolnění v I)	32,5	55, 1	76, 4	' 84,1	88,0	90, 6	92,4	93,8	94,9
0,1 HC1 f Qr \
II)	15, 5	36, 3	61,2	72, 9	79, 7	83, 4	86, 5	89, 1	90, 6

E/Dávky

Pro všechny dávky (síly dávek) byly použity stejné obalené perličky (non-pareilles) (se stejnou náplní léčiva). Různé síly dávky (1,5 až 9 mg) bylo dosaženo změnou plnicí hmotnosi tobolky, jak je ukázáno v následující tabulce:

Dávka	Plnící'hmotnost tobolky	Velikost tobolky
1,5 mg	50 mg	4
3, 0 mg	100 mg '	3
4,5 mg	150 mg	3
6,0 mg	2 0 0 ’ mg	2
9, 0 mg	30 0 mg	2

Pro sílu dávky 6,0, 3,0 a 1,5 mg se mohou přidat perličky placeba (non-pareilles) pro optimalizaci stupně naplnění tobolky, pokud je to třeba.

• · ·· · · · ·

- 33 Přiklad 3

První složka ve formě obalených pelet

A/ Složky:

Hydrogentartrát rivastigminu

- Mikrokrystalická celulóza Avicel® PH-101 (EMC Corporation, Philadelphia, USA)

Laktóza 200 mesh (DMV, Vehgel, Netherlands)

Ethylcelulóza N10 (Dow Chemicals Company, USA)

Hydroxypropylmethylcelulóza. 5 cps (Dow Chemicals Company, USA)

Stearát hořečnatý

Tobolky z tvrdé želatiny: velikost 3, vičko , a tělo sytě žluté neprůhledné, CONISNAP® 6 dimple (Capsulgel N.V.).

Množství jednotlivých složek je uvedeno v popisu (protokolu) přípravy nebo v odstavci G dále.

B/ Příprava léčiva a·roztoků filmu

Procenta uvedená dále v 1, 2 a 3 jsou vyjádřena vzhledem k hmotnosti připraveného roztoku.

1. Příprava vodného roztoku rivastigminu

Rivastigmin. byl rozpuštěn ve vodě, např. -v nádobě z nerezové oceli, za míchání např. křížovým míchadlem, přibližně 15 minut při 250 rpm,' dokud nebyl roztok čirý. Množství vody bylo přibližně 39 % hmotnosti suchého jádra, které bylo připraveno dále popsaným postupem.

. Příprava organického rozpouštědla

Ethanol 94% (hmot.) a aceton byly smíchány (aceton (60 %)/94% ethanol (40%)) během asi dvou minut v nádobě z

- 34 nerezové oceli (křížové míchadlo, rychlost míchadla: 250 rpm).

3. Příprava organického roztoku polymeru pro film

Ethylcelulóza N10 (8%) a HPMC 5 cps (2%) byly dispergovány v nádobě z nerezové oceli v organickém rozpouštědle (90%) za míchání 1 minutu v křížové míchačce, (rychlost 500 rpm) . Roztok byl pak dále míchán, dokud nebyl čirý, přibližně 30 minut (rychlost ,250 rpm), např. v nádobě z,nerezové oceli. Pak byl ponechán 12 hodin ustát. ,

C/ Příprava pelet

Laktóza a Avicel® byly vsazeny do Collette Grál® (10· nebo 25 1) a míchány 2 minuty (radlice- pomalá, sekačka pomalá) . Ke směsi laktózy a Avicel® v Collette Grál® byl přidán roztok rivastigminu při nastavení radlice na pomalý chod (a vypnuté sekačce). Po napumpování roztoku rivastigminu do Collette Grál®, do stejné nádoby byla přidána voda na opláchnutí. Množství dodané vody bylo 18,5 % suché hmotnosti jádra. Tato další voda byla napumpována do směsi nad' radlicí při pomalé rychlosti radlice (sekačka vypnuta). Tato směs bylka v Collette Grál® granulována přibližně 15 minut (radlice- ' pomalá, sekačka - vypnuta). Zařízení bylo v 5minutivýčh intervalech zastaveno a byl seškrabán materiál ze stěn nádoby. Na poslední dvě až' tři minuty byla zapnuta i sekačka na pomalou rychlost.. Takto získaná vlhká hmota byla extrudována do tenkých' vláken (parametry: extrudér s dvojitým šroubem Gabler®, - velikost síta: '1. mm, rychlost šroubu: 50 rpm, poloha dávkovače: 1,8, tlak homty: 10 bar).

Extrudovaná hmota byla sféronizována, tj. byly vytvořeny pelety, z jedné náplně 3 kg (parametry: sféronizér Wyss Pharmex®, náplň: 3 kg, rotační rychlost: 870 rpm, doba sféronizace: '6 minut).

···· • · 9· •·· • ·« • ·· •····· ·*» ····

Vlhké pelety byly sušeny (parametry: sušička s fluidním ložem Aeromatic®, teplota vstupního vzduchu: 60°C, teplota na výstupu: 47 to. 49°C, sušeni do LOD (ztráty sušení) 2,5 až 3,0%).

Suché pelety byly ručně přesety, aby se odstranily aglomeráty. Všechny, které prošly sítem, byly odebrány pro obalování.

D/ Obalování

1. Organický obal

Sušička s fluidním ložem. Glatt® WST 5 (várka přibližně 1,5 kg) byla nastavena na teplotu vstupního vzduchu (50°C 325m³/h) a rychlost rozprašování 25 g/min (tlak: 250 kPa (2,5 bar)) nastavením peristaltické pumpy se silikonovou hadičkou (vnitřní průměr 4,0 mm). Wursterova kolona (15,24 cm (6 palců)) s binárním rozprašovacím ventilem (průměr 1,0 až 1,2 mm) ve středu základny, rozprašující ve směru proudícího vzduchu, byla užita. Organické rozpouštědlo bylo rozprášeno, aby se odstranily zbytky purifikované vody z hadiček a ventilů (aby se zabránilo krystalizaci ethylcelulózy (roztoku organického polymerního filmu). Teplota produktu byla přibližně 40 °C.

Pak byl rozprášen roztok organického plymerního filmu. Potom byla nádoba z nerezové oceli a silikonové hadičky propláchnuty přibližně 50 g organického rozpouštědla ethanol/aceton a proplachovací tekutina byla rozprášena.. Obalené pelety byly sušeny při teplotě vstupního vzduchu 50 °C dokud se teplota produktu nezvýšila o 2 °C. Obalené pelety se pak sušily manuálně v sušičce s platy Waldner® (teplota vstupujícího vzduchu 30 °C) 6 hodin, aby se odstranily veškeré zbytky organických rozpouštědel z obalu

• ·

- 36 a pak byly přesety sítem (velikost 1600 μιη, průměr drátu 400 μιη) , aby se odstranily aglomeráty.

E/ Příprava směsi pro plnění tobolek:

Stearát horečnatý byl ručně proset sítem s. šířkou ok' 800 |_im a průměrem drátu 320 μη. Prosetý stearát horečnatý' byl pak smíchán s obalenými . peletami v bubnovém mixéru (Turbula 101) 5 minut při 20 rpm, tj. celkem 100 otočkami.

F/Plnění tobolek

Směs pro plnění tobolek se plnila pomocí automatického zařízení pro plnění tobolek , (Zanasi® LZ - 5) do prázdných tvrdých želatinových tobolek (CONI-SNAP® 6 dimple, velikost 3) . Nominální plnící hmotnost byla uvedena výše (parametry při procesu plnění byly následující: rychlost: 3000 HK/h, dávkovač/píst: - velikost : # 4, - výška : 12 - 14 mm, vakuum: 0,7 bar, násypka/podavač: ne).

G/ Příprava farmaceutického přípravku obsahujícího Exelon MR BID 4,5 mg HKP

Přípravek byl vyroben postupem popsaným výše.

celkové množství filmu (% teoretické hmotnosti obsahu tobolky = 150 mg) .3,0

Difúzní'dbal (ethylcelulóza:hydroxypropylmethylcelulóza : 20)

Fáze ______Složka___________________ hmotnost (mg)

Jádro	rivastigmin hta laktóza 200 mesh mikrokrystal.celulóza (Avicel®)	7,20 60,30 67,5'
Difúzní obal	ethylcelulóza N10	3,24

·· Φ· φ φ φ φ φ φ » φφ φ · • · φφφ · • φ φ φ φ φφφφ φφ φφ • Φ φ φφφ φ φ φ φφφ · φ φ φ · φφ φφ φ

Φ· ·ΦΉ

	- 37 -
	hydroxypropylmethylcelulóza 5 cps	0,81
Lubrikant stearát hořečnatý	0, 15
Celková	plnící hmotnost	139,20
Tobolky	CONISNAP® velikost 3	49, 00
Celková	hmotnost	188,20

Přípravek poskytl následující profil uvolňování léčiva:

Čas (minuty)	30	60	120	180	240	300	360	420
Uvolnění (% )	4,2	21,9	57, 8	84, 8	94, 5	97, 9	99, 4	99, 9
(v 0, IN HC1)

E/Dávky

Pro všechny dávky (síly dávek) byly použity stejné obalené non-pareilles (se stejnou náplní léčiva). Různé síly dávky (1,5 až 9 mg) bylo dosaženo změnou plnicí hmotnosti tobolky, jak je ukázáno v následující tabulce:

Dávka	Plnící hmotnost tobolky	Velikost tobolky
1,5 mg	46,4 mg	4
3, 0 mg	92,8 mg	3
4,5 mg	139,2 mg	3
6,0 mg	185,6 mg	2
9,0 mg	278,4 mg	2

Pro sílu dávky 6,0, 3,0 a 1,5 mg se mohou přidat perličky placeba (non-pareilles) pro optimalizaci stupně plnění tobolky, pokud je to třeba.

• · ·

- 38 Příprava druhé složky

Druhou složku lze připravit konvenčním způsobem smícháním dílčích složek, např. pro získání obalených částic nebo pelet jako pro první složku, které jsou pak obaleny jak bylo popsáno výše.

Příklad 4

Druhá složka ve formě matricové tablety obalené jedním filmem

Druhá složka obsahující 4,8 mg rivastigmin hta v podobě lisovaného jádra, např. lisované tablety, je potažena vhodným filmem. Tento systém, který po umístění do vodného prostředí uvolňuje rivastigmin po předem určené době, se připravil takto:

A. Příprava jádra:

Hmota pro celkem 5000 jader byla připravena následovně:

g rivastigmin hta bylo rozpuštěno v 1000 g purifikované vody. 400 g Polyplasdonu (zesítěný polyvinylpolypyrrolidon) a 221 g chloridu sodného se vsadilo do míchacího a granulačního zařízení, např. Diosana®. Směs se míchala 5 minut a pak se k této směsi pomalu přidával roztok rivastigminu a za vlhka granuloval. Hmota pak procházela 2mm sítem a sušila se v sušičce s fluidním ložem při 60 °C. Po usušení byly granule prosety sítem 1 mm. Granule' byly zváženy a smíchány s přiměřeným množstvím silikagelu, např. Aerosil 200®, a mikrokrystalické celulózy, . 20 minut v bubnové, míchačce (Turbula®) a pak lisovány do. jader, jak bylo uvedeno výše, o celkové hmotnosti 178 mg. Byl užit tabletovací lis s jedním konkávním lisovníkem 8 mm .(R=12) Kilián EKO®.

• ·

B. Příprava lakového filmu:

4000 vylisovaných jader bylo potaženo polopropustným filmem (membránou), jehož složení je uvedeno dále, užitím procesu s fluidním ložem v proudu vzduchu, např. GlattWurster:

acetát celulózy obsahující 32% acetylu 139,5 g acetát celulózy obsahující 39,8% acetylu 145,5 g hydroxypropylmethylcelulóza(HPMC) 15,0 g methylenchlorid 6750 g methanol 750 g

K vytvoření obalového filmu (polopropustné membrány) byl použit organický lak, jehož složení je uvedeno výše, který obsahuje 4% pevné složky filmu ve směsi rozpouštědel methylenchlorid/methanol.

Místo směsi methylenchlorid/methanol může být použita i směs aceton/alkohol/voda.

Jádra byla potažena vrstvou filmu různé tloušťky, tj . různé hmotnosti, např. 55 mg, 70 mg, 80 mg/jádro a více, aby bylo dosaženo prodlevy (zpoždění) např. 3 až 4, 5 až 6 nebo 7 až 8 hodin, a pak byla sušena proudem vzduchu v sušičce s fluidním ložem 48 hodin při teplotě 40 °C.

C. Farmaceutické přípravky

1/ Složky	Množství/tableta (mg)
Polyplasdon-XL nebo Crosspovidon Koloidní oxid křemičitý	8 0, 0 5,0.
Chlorid sodný	4 4,2
Rivastigmin hta Polyplasdon-XL nebo Crosspovidon	4,8 20,0
Avicel PH 102	23,0

o · • · · · • ·

- 40 Stearát horečnatý

Hmotnost jádra

Acetát celulózy E320

Acetát celulózy 398-10

HPMC 603

Celková hmotnost

1,0'

178,0

25, 52

26.74

2.74

233, 0

2/ Složky___________________________Množstvi/tableta (mg)

Polyplasdon-XL nebo Crosspovidon	80, 0
Koloidni oxid křemičitý	5, 0
Chlorid sodný	44,2
Rivastigmin hta	4,8
Polyplasdon-XL nebo Crosspovidon	20, 0
Avicel PH 102 )	23, 0
Stearát' hořečnatý	1,0
Hmotnost jádra .	178,0
Acetát celulózy E320	32,48 '
Acetát celulózy 398-10	34,03
HPMC 603	3,49
Celková hmotnost	248,0
D. Stanoveni uvolňováni rivastigminu:
Tablety potažené (obalené) filmem,	jak bylo	popsáno
výše, mající různé tloušťky obalového	filmu (tj	.různou

hmotnost filmu) byly umístěny do kádinky s 200 deionizované

- 41 (odsolené) vody o. teplotě 37°C, a byla určena doba potřebná k rozrušení filmu (polopropustné membrány) dvou tablet. Podrobná data jsou uvedena v'následujících tabulkách 1 a 2.

Tabulka

Uvolňování léčiva (DR, v %) ve vodě, rpm,.

tloušťka filmu-: 55 mg

č. komůrky

minuty	1	2	3	4	5	6
0	0, 0	0, 0	0, 0	0,0	0,0	0, 0
120	0,8	0,7	0,9	0,9· .	0,7	0,7
150	0,7	0, 8	0,7	0,7	0, 6	0,7
180	0,7	0, 8	0,7	0,7	0, 6	0,7
210	53,4	1,4	0,9	0,7	46,9	0, 6
240	64,0	. -64, 4	67,0	0,7	57,5	0,7.
300	76, 6	81,7	89, 5	69, 8	69, 7	82, 1
360	83, 1	92,2	94,5	77,7	.78,4	86, 8

Tabulka 2: Uvolňování léčiva (DR, v %) ve vodě, 50 rpm, tloušťka filmu: 70mg

č. komůrky

minuty	1 .	2	3	'. 4	. 5	6
0	0, 0	0, 0	0, 0	0, 0	0, 0	0,0
240	0,6	0,4	0,3	0,3	0,3	0,2
270	0, 5	1,0	1,3	0, 8	0,5	0, 6
300	45, 6	0,3	42, 9	46, 8	0,5	2,2
330	63,7	59, 1	61,8	61,0	33, 0	4 5', 1
360	72,7	71,2	69, 8	70, 1	51, 2	56, 0
420	84,7	84,0	81., 6	81,8	65,7	69, 5

* ·

- 42 Přiklad 5

Druhá složka ve formě matricové tablety obalené dvěma filmy

A. Příprava jádra

Hmota pro 7 0 000 jader byla připravena následovně: 336 g rivastigminu hta bylo rozpuštěno v 6400 g purifikované vody a 12 g alfa-tokoferolu bylo rozpuštěno v 388 g ethanolu (v případě BHT by se připravily podobné roztoky). 6938 g Polyplasdon-XL, 1660 g mikrokrystalické celulózy, 3094 g chloridu sodného (předm rozemletého) a 350 g koloidního oxidu křemičitého (Aerosil 200) bylo proseto 1600 pm sítem a přeneseno do míchacího zařízení Collette Grál High Shear Mixer s objemem 75 1. Suché prášky byly míchány v uvedeném míchacím zařízení 1 minutu s nastavením radlice na pomalý chod a vypnutou sekačkou. Pak se při současném pomalém chodu radlice i sekačky přidaly roztoky alfa-tokoferolu i rivastigminu. Po 2minutovém pomalém chodu byly radlice i sekačka puštěny na rychlý chod. Granule pak byly sušeny v sušičce s fluidním ložem při teplotě vstupního vzduchu 70 °C, dokud.nebylo dosaženo LOD menší než 4 %. Suché granule pak byly prosety 800pm sítem a míchány se stearátem hořečnatým (předem prosetým) 5 minut v bubnové míchačce. Tato směs pak byla, lisována do tablet o hmotnosti 178 mg užitím tabletovacího lisu s protáhlým lis-ovník.em 10.x 5,2 mm.

B. Obalové filmy :

První dva roztoky pro filmy byly připraveny. 499 g acetátu celulózy 398-10, 499 g acetátu celulózy 320S a 53 g HPMC 3 cps byly rozpuštěny ve směsi rozpouštědel 70 % acetonu, 20 % ethanolu a 10 % purifikované vody, čímž se vytvořil 7,5% (hmot.) roztok pevných složek. 441 g ethylcelulózy N10 a 49 g HPMC 5 cps bylo rozpuštěno ve směsi rozpouštědel 60 % acetonu a 40 % ethanolu, čímž se vytvořil

- 43 5% (hmot.) roztok pevných složek. Bylo připraveno až o 5 % více vzhledem ke ztrátám při obalování rozprašováním. Výše popsané tablety byly obaleny užitím vhodné perforované obalovací pánve, kdy- se nejdříve rozprášil roztok acétátu celulózy a pak roztok ethylcelulózy, aby se . dosáhlo požadované hmotnosti filmu. Je možné užít i jiný rozpouštědlový systém, např. methylenchlorid/methanol.

C. Farmaceutické přípravky

Složky Množštvi/tableta (mg)

Rivastigmin hta	4,8	4, 8
Chlorid sodný	44,2	44,2
Avicel PH 102	23,712	23,712
PVPP-XL	99,11	99, 11
a-tocoferol	0, 178	0, 178
Aerosil 200	. 5, 0	5, 0
Stearát hořečnatý	1,0	1,0
Hmotnost jádra	178,0	17 8,0
Acetát celulózy 398-10	7, 125	7, 125
Acetát celulózy E320	7,125	7, 125
HPMC 603	0,750	0,750
Ethylcelulóza N10	4,5	6, 3
HPMC 5 cps	0, 5	0,7
Celková hmotnost	198	200

V dalším přípravku byl a-tokoferol nahrazen butylovaným hydroxytoluenem (BHT):

• ♦ · · · ·

	- 44 -
Složky	Množství/tableta (mg)
Rivastigmin hta	4,8
Chlorid sodný	44, 2
Avicel PH 102	23,0
PVPP-XL	99,11
BHT 0,890
Aerosil 200	5,0
Stearát hořečnatý	1,0
Hmotnost jádra	178,0
Acetát celulózy 398-10	9,5
Acetát celulózy E320	9,5
HPMC 603	1,0
Ethylcelulóza N10	2,7
HPMC 5 cps	0,3
Celková hmotnost .(mg)	201

D. Stanoveni uvolňováni rivastigminu

Tabulka 1: Uvolňování léčiva (DR, v %) ve vodě, 50 rpm, protáhlá tableta (přibližná velikost 10,25 mm x 5,5mm x 4,804,8 5 mm) .... .

č.komůrky

minuty	1	2	3	4	5	6
240	0, 0	0, 0	0, 0	0, 0	0,0	0, 0
300	0, 0	0, 0	0, 0	0, 0	0,0	0, 0
360	58,1	0, 0	0, 0	59, 8	0, 0 .	0, 0
420	89, 6	62,4	58,9	83, 4	0, 0	60, 6
480	92, 0	96, 0	85,4	.97,2	97, 1	85, 5
540	99,0	97,9	95,2	100, 9	95, 8	97, 6
600	99, 4	100, 2	102,7	101,0	100,2	99, 9
660	100,4	100, 9	103, 0	102,3	102,1	102,5
720	102, 1,	101,8	103, 2	99, 4 -	104,2	101,6

·· ····

- 45 Tabulka 2: Uvolňováni léčiva (DR, v %) ve vodě, 50 rpm, kulatá tableta (přibližná velikost 8,57 x 5,58 mm):

číslo komůrky

minuty	1	2	3	4		5	6
240	0, 0	0, 0	0, 0	0,	0	0, 0	0, 0
300	0, 0	0, 0	0, 0	o,	0	96,5	0, 0
360	92,5	0,0	0,0	0,	0	99, 4	0, 0
420	100,9	0, 0	0,0	0,	0	99, 8	0, 0
480	101, 6	89, 5	0, 0	0,	0	100, 3	. 0, 0
540	101,5	98, 0	0, 0	0,	0	100, 2	88,7
600	100, 9	100, 1	94,4	0,	0	99, 4	97,0
6 60	101,7	101,7	100, 1	0,	0	98, 8	101,0
720	102, 1	100·, 7	101, 8	76	,2	99,2	102, 1

Plněni tobolek

Směs pro plnění tobolek obsahující první a druhou složku dohromady (nebo zvlášť, podle. potřeby) .se plnila pomoci automatického zařízení pro plnění tobolek (Zanasi® LZ 5) do prázdných tvrdých želatinových tobolek (CONI-SNAP® 6 dimple, velikost 3) . Nominální plnící hmotnost byla uvedena výše (parametry při procesu plnění byly následující: rychlost: 3000 HK/h, dávkovač/píst: velikost : # 4, výška: 12 - 14 mm, vakuum: 0,7 bar, násypka/podavač: ne).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

Farmaceutický přípravek v y z n a č u j i čí s e t i m, že obsahuje: první složku obsahující první dávku účinné látky, kde po kontaktu s vodou se 70 a ž 95 % dávky uvolní do 3 až 4 hodin, . a druhou složku obsahující druhou dávku účinné látky, ve vodě rozpustné osmózu indukující činidlo , a ve

vodě bobtnající excipient, přičemž tato druhá složka má obal propustný pro vodu, který po kontaktu s vodou se zpožděním praskne a uvolní účinnou látku.
2. Farmaceutický přípravek podle nároku 1 vyznačuj i c i . s e t i m, že obal druhé složky je polopropustná membrána.

Farmaceutický přípravek vyznačuj lei uvolňuje účinnou dávku požití.

účinné podle i m, látky nároku 1 že druhá složka

6 až 12 hodin po
4. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až .3 v y .z n a č u j i c i se tím, že první složka . / obsahuje obal z derivátů celulózy.
5. Farmaceutický přípravek podle nároku 4 vyznačující' se tím, že obal z. derivátů celulózy obsahuje ethylcelulózu a hydroxypropylmethylcelulózu.

Φ Φ · · ·♦ φφφφ ·· ·

4 4 4 · 4 4 4 φφφφ

ΦΦΦ φφφ ΦΦΦ

Φ Φ ΦΦΦ Φ ΦΦΦ Φ Φ

Φ ΦΦ Φ ΦΦ Φ Φ Φ φ

ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦΦ
6. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 vyznačuj ící se tím, že první složka obsahuje účinnou látku v matrici.
7. Farmaceutický přípravek podle nároku 6 vyznačující se tím, že v první složce je účinná látka v substanci vytvářející hydrofilní gel.
8. Farmaceutický přípravek podle nároku 7 vyznačující se tí-m, že substance vytvářející hydrofilní gel je přítomna v poměru 10 až 50 % hmotnosti první složky.
9. Farmaceutický přípravek podle nároku 7 nebo 8 vyznačující se. tím, že substance vytvářející hydrofilní gel obsahuje hydroxypropylmethylcelulózu mající viskozitu 100 000 mPa.s.
10. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až.

9 vyznačuj ící se t i m, že druhá složka má následující charakteristiku uvolňování ve vodě:

čas (minuty) množství(% 0 0 až 1 120 0 až 1 180 0 až 1 240 0 až 75 300 0 až 95 360 >99
11. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 v y z n a č u j i c i se t i m, že účinná látka je rivastigmin.

• · · · • «
12. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 vyznačující se tím, že obsahuje rivastigmin jakožto účinnou látku v množství 0,5 až 25 % (hmot.) z celkové hmotnosti přípravku.
13. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 vyznačující, se tím, že druhá složka obsahuje druhý obal.
14. Farmaceutický přípravek vyznačující se t i m, že obsahuje rivastigmin upravený tak, že po perorálním podání se terapeuticky účinná dávka rivastigminu uvolní až po 6 hodinách.
15.

Farmaceutický tím, že je účinnou dávku po perorálním přípravek schopen po rivastigminu podáni.

s e uvolnit, terapeuticky v různých vyznačuj ící podání dvakrát intervalech
16.

perorální že jde o

Farmaceutický se tím, obsahující rivastigmin.

přípravek tabletu s vyzná řízeným č u j ící uvolňováním

17 .

Farmaceutický perorální přípravek vyznačuj ící s e. t 'í m, že obsahuje rivastigmin . s následující charakteristikou uvolňování do vody:

čas (minuty) množství(% 30 1 až 40 60 10 až 60 120 40 až 80 180 60 až 90 240 65 až 95 300 70 až 99 360 75 až 99 420 >80

• · · · · ·

18. Farmaceutický perorálni přípravek vyznačuj ici se tím, že jde o přípravek s řízeným ovolňováním obsahujjící rivastigmin s následující charakteristikou uvolňování do vody nebo umělé žaludeční šťávy:

čas (minuty) množství(% 30 1 až 8 60 15 až 25 120 45 až 70 180 75 až 90 240 92 až '95 300 95 až 98 360 97 až 99 420 >99

19. Farmaceutický perorálni přípravek, vyznačující se tím, že jde o přípravek s řízeným uvolňováním obsahující rivastigmin s následující charakteristikou uvolňování, do vody nebo umělé žaludeční šťávy:

čas (minuty) množství(%) 30 5 až 25 60 25 .až 45 120 50 až 70 18 0. 65 až 80 240 70 až 90 300 75 až 95 360 80 až 90 420 85 až 95 480 85 až 95

20. Farmaceutický perorálni přípravek vyznačuj ící se t i m, že jde o přípravek s' řízeným uvolňováním obsahující rivastigmin s následující charakteristikou uvo-lňování do vody nebo umělé žaludeční šťávy:

• 4'

čas (minuty) mno ž s 1 sví (% 30 ' 2 5 až 40 60 45 až 65 120 65 až 85 180 7 5 až 95 240 75 až 96 300 85 až 97 360 87 až 98 420 90 až 98 480 90 až 99

21. Farmaceutický perorálni přípravek vyznačuj ici se tím, že jde o přípravek s řízeným ovolňováním. obsahující rivastigmin, kdy při užití se 50 až 80 % rivastigminu uvolní v umělé žaludeční šťávě do 3 hodin.

22. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 16 až 21 vyzná čující se ti m, že obsahuje obalené částice. 23 . Přípravek podle kteréhokoliv z nároků . 16 až 22 vyzná čující se ti m, že obsahuje obalené pelety.
24. Farmaceutický přípravek podle nároku 22 'nebo 23 vyznačující se tím, že obal obsahuje deriváty celulózy.
25. Farmaceutický přípravek . podle nároku 24 vyznačující se tím, že derivát celulózy obsahuje ethylcelulózu a hydroxypropylmethylcelulózu.

·· ···· nároku

- 51
26.

Farmaceutický přípravek podle vyznačující se ti v hydrofilní bobtnavé substanci.

m, že nebo rivastigmin je
27. Farmaceutický přípravek podle nároku 26 vyznačuj ící t í m, že hydrofilní bobtnavá substance obsahuje hydroxypropylmethylcelulózu

100 000 cps.
28. Farmaceutický perorální přípravek vyznačující se tím, že jde o tabletu s řízeným uvolňováním obsahující rivastigmin mající následující charakteristiku uvolňování ve vodě nebo umělé žaludeční šťávě:

čas (minuty) množství(% 30 28 až 35 60 40 až 55 120 58 až 75 180 70 až 90 240 80 až 95 300 88 až 98 360 >92
29. Farmaceutický perorální se t i m, že jde o obsahující rivastigmin, rivastigminu uvolní v umělé přípravek vyznačuj ící tabletu s řízeným uvolňováním kdy se při užití 60 až 90 % žaludeční šťávě do 3 hodin.
30. Použití rivastigminu a excipientů' podle kteréhokoliv z nároků 1 až 29 pro výrobu léku k léčení pacientů s mírnou až středně závažnou demencí Alzeheimerova typu perorálním podáváním léku.

»··♦
31. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje jádro obalené dvěma filmy, přičemž první vnitřní film polopropustný pro vodu nebo tělní tekutiny je. nanesen přímo na jádro a obsahuje acetát celulózy, druhý vnější film propustný pro vodu nebo tělní tekutiny obsahuje ethylcelulózu.