BR112014028632B1 - composto, composição farmacêutica, e, método para preparar um composto - Google Patents
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Abstract
composto, composição farmacêutica, e, método para preparar um composto um composto da fórmula (i) o composto é útil como um agente antiviral, em particular, para o tratamento de influenza. um método para preparar um composto da fórmula (i) e uma composição que compreende o composto da fórmula (i).
Description
COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, MÉTODO PARA PREPARAR UM COMPOSTO
CAMPO DA INVENÇÃO [001] A presente invenção diz respeito a derivados de tio tendo atividade antiviral, em particular, contra o vírus influenza, a composições que compreendem tais compostos e a métodos de preparar estes derivados e de usá-los.
[002] O trabalho que leva a esta invenção recebeu capital da
European Union Seventh Framework Programme (FP7/2007-2013) sob a autorização de concessão n° 259972.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO [003] O Influenza é causado por um vírus de RNA da família orthomyxoviridae. Os vírus Influenza podem ser classificados em três tipos (A, B e C), com base nas diferenças antigênicas na nucleoproteína e na proteína de matriz. O vírus Influenza A é muito patogênico para mamíferos (por exemplo, seres humanos, porcos, furões, cavalos) e pássaros e causa uma preocupação com a saúde global séria. Desde 1900 mais de 50 milhões de pessoas morreram de influenza.
[004] O pedido de patente internacional N° PCT/CN2010/001187, publicado como WO 2011/015037, é direcionado a compostos que apresentam atividade antiviral, particularmente contra o vírus influenza. Em uma forma de realização, os compostos são amidas heterocíclicas contendo anéis de piperazina e isoxazol e opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes. Em uma forma de realização, os compostos descritos aqui são representados pela fórmula
Petição 870190081273, de 21/08/2019, pág. 9/91 / 40
X, Y e Z são independentemente ausentes ou são são em que selecionados do grupo que consiste de
-C(=O)-, -S(=O)-, -SO2-, -N(R12)-, -C(Ri3)=C(Ri4)- e C(R15R1ó)n-, n, g e m são independentemente de 0 a 6; Q e T independentemente selecionados de nitrogênio ou CR17 e R1-R17 independentemente selecionados de hidrogênio, halo, hidroxila, alquila C1-C6 linear ou ramificada, alquenila C1-C6 linear ou ramificada, alquinila C1-C6 linear ou ramificada ou alcóxi C1-C linear ou ramificado, amino, azido, ciano, nitro, nitrila, isonitrila, amida, carboxilato, uréia, guanidina, isocianato, isotiocianato e tioéter.
[005] O pedido de patente internacional N° PCT/US2011/052965, publicado como WO/2012/044531, divulga um composto da fórmula:
em que Het é um heterociclo de 5 ou 6 membros com N, O ou S adjacente ao substituinte Ar ou adjacente ao ponto de ligação para o substituinte Ar; Ar é arila ou heteroarila; R é CH3, CH2F, CHF2 ou CH=CH2; V é H, CH3 ou =O; W é NO2, Cl, Br, CH2OH ou CN; X é CI, Br, F, CH3, OCH3 ou CN; Y é CH ou N e Z é CH ou N, útil nas composições para a prevenção e tratamento do vírus influenza.
[006] Ainda permanece uma necessidade urgente quanto a um tratamento melhor contra as infecções virais, em infecções particulares pelo
Petição 870190081273, de 21/08/2019, pág. 10/91 / 40 vírus influenza. Portanto, é um objetivo da presente invenção fornecer compostos antivirais adicionais que tratam ou previnem eficazmente infecções virais, particularmente infecções por influenza, formulações contendo estes compostos, métodos de fabricar os compostos e métodos de utilizar os compostos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [007] Em um primeiro aspecto, um composto da fórmula (I) é fornecido:
(R1)n
(I) em que
U é C ou N;
W é C ou N;
X é N, CH, O ou NH;
Y é N, CH, O ou NH;
Z é C ou N;
o anel A
é arila ou heteroarila de 6 membros n é um número inteiro de 0 a 3;
m é um número inteiro de 0 a 2;
p é um número inteiro de 0 a 3;
cada R1 é independentemente selecionado de alquila C1-C6; alcóxi C1-C6; OH; halogênio e R5R6N;
R2 é selecionado de H e alquila C1-C6;
cada R3 é independentemente selecionado de alquila C1-C6;
Petição 870190081273, de 21/08/2019, pág. 11/91 / 40 cada R4 é independentemente selecionado de NO2; halogênio; alquila C1-C6 e alcóxi C1-C6;
R5 e R6 são independentemente selecionados de H e alquila C1-C6;
em que qualquer alquila é opcionalmente substituído por um ou diversos átomos halogênios;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
[008] Em um outro aspecto, um composto da fórmula (I), como definido anteriormente, é fornecido para o uso na terapia, por exemplo, para o uso no tratamento de uma infecção viral, tal como uma infecção por um vírus influeza.
[009] Ainda em um outro aspecto, uma composição farmacêutica é fornecida, que compreende um composto como definido anteriormente, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0010] Ainda, em uma outra forma de realização uma composição farmacêutica como definido anteriormente é fornecido para o uso no tratamento de uma infecção viral, tal como uma infecção por um vírus influeza.
[0011] Em um outro aspecto, um método é fornecido para a preparação de um composto da fórmula (I) (R1)n
(I) em que
U é C ou N;
W é C ou N;
X é N, CH, O ou NH;
Y é N, CH, O ou NH;
Petição 870190081273, de 21/08/2019, pág. 12/91 / 40
Z é C ou N;
o anel A é arila ou heteroarila de 6 membros n é um número inteiro de 0 a 3;
m é um número inteiro de 0 a 2;
p é um número inteiro de 0 a 3;
cada R1 é independentemente selecionado de alquila C1-C6; alcóxi C1-C6; OH; halogênio e R5R6N;
R2 é selecionado de H e alquila C1-C6;
cada R3 é independentemente selecionado de alquila C1-C6;
cada R4 é independentemente selecionado de NO2; halogênio; alquila C1-C6 e alcóxi C1-C6;
cada R5 e R6 é independentemente selecionado de H e alquila C1-C6;
em que qualquer alquila é opcionalmente substituído por um ou diversos átomos halogênios;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes;
que compreende reagir um composto da fórmula (II) (R1)n
(II) em que X, Y, Z, U, W, o anel A, n, m, p, R1, R2, R3 e R4 são como definidos anteriormente, com P2Ss-2 C5H5N como um agente de tionação, em um meio de solvente líquido e, opcionalmente, preparar um sal farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula (I).
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
Petição 870190081273, de 21/08/2019, pág. 13/91 / 40 [0012] A FIGURA 1 é um diagrama de gráfico de barras que mostra os experimentos de inibição realizados em (A) vírus influenza Texas, (B) vírus influenza H1N1 e (C) vírus da estomatite vesicular.
[0013] A FIGURA 2 é um diagrama de gráfico de barras que mostra os experimentos de inibição realizados em (A) vírus influenza Texas, (B) vírus influenza H1N1.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0014] A não ser que indicado ou evidente a partir do contexto, qualquer grupo alquila como referido aqui pode ser ramificado ou não ramificado. Isto também aplica-se aos ditos grupos quando presentes em porções, tais como grupos alcóxi.
[0015] O termo “alquila” como utilizado aqui, sozinho ou como parte de um outro grupo, refere-se a um radical alquila de cadeia reta ou ramificada acíclico, a não ser que especificado de outra maneira contendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, carbonos na cadeia normal, que inclui metila, etila, n-propila, n-butila, npentila, e n-hexila. Os exemplos de radicais de cadeia ramificada, não excluindo qualquer um dos isômeros possíveis não mencionados, são isopropila, sec-butila, terc-butila, iso-pentila, 3-metilpentila e outros.
[0016] A não ser que indicado ou evidente e outra maneira a partir do contexto, na expressão “qualquer alquila é opcionalmente substituído por um ou diversos átomos halogênios”, a referência a “qualquer” alquila inclui alquilas que constituem cada um dos radicais per se, tal como em R3 ou que são parte de um grupo funcional, por exemplo, um radical alcóxi.
[0017] A não ser que indicado ou evidente e outra maneira a partir do contexto “qualquer porção alquila C1-Ce” refere-se a um radical alquila per se ou um radical alquila que é parte de um grupo funcional, por exemplo, um radical alcóxi.
[0018] O termo “arila de 6 membros” refere-se a fenila.
[0019] O termo “heteroarila de 6 membros” refere-se a um anel
Petição 870190081273, de 21/08/2019, pág. 14/91 / 40 aromático contendo 6 átomos no anel, pelo menos um do qual, por exemplo, 1 a 3 ou 1 a 2, por exemplo, 1, é um heteroátomo, por exemplo, N. Os exemplos de heteroarila de 6 membros são piridila, pirimidila, pirazinila, piridazinila e triazinila.
[0020] O termo “halogênio” refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo, onde os radicais de halogênio preferidos são flúor e cloro.
[0021] O termo alcóxi refere-se a um radical do tipo:
RO^ em que R é uma porção alquila.
[0022] O termo nitro refere-se ao radical -NO2.
[0023] O termo vírus influenza, como usado aqui, em geral, refere-se a um vírus influenza de mamífero, por exemplo, um vírus de influenza A de mamífero, por exemplo, cepas H3N2, H1Nl, H2N2, H7N7 e H5N1 (vírus influenza aviário) e suas variantes.
[0024] No composto da fórmula (I), o anel de 5 membros contendo X, Y, Z, U e W (o “5-anel”) é um anel heteroaromático que pode ser representado pela fórmula (III) em que U é C ou N; W é C ou N;
X é CH, N, NH ou O;
Y é CH, N, NH ou O e
Z é C ou N.
[0025] Em algumas formas de realização de um composto da fórmula (I), U é C. Em outras formas de realização de um composto da fórmula (I), U é N.
[0026] Em algumas formas de realização de um composto da fórmula
ΑοΥ
Y-X
Petição 870190081273, de 21/08/2019, pág. 15/91 / 40 (I), W é C. Em outras formas de realização de um composto da fórmula (I), W é N.
[0027] Em algumas formas de realização de um composto da fórmula (I), Z é C. Em outras formas de realização de um composto da fórmula (I), Z é
N.
[0028] Por exemplo, em algumas formas de realização de um composto da fórmula (I), U é C, W é C e Z é C ou N e, algumas outras formas de realização, U é C, W é C ou N e Z é C.
[0029] Ainda, em outras formas de realização, U, W e Z são todos C. [0030] Em algumas formas de realização de um composto da fórmula (I), X é N, NH ou O; por exemplo, X é NH ou O ou X é O. Em algumas outras formas de realização, X é NH ou N, por exemplo, X é N. Em algumas formas de realização, X é NH.
[0031] Em algumas formas de realização de um composto da fórmula (I), Y é N, NH ou O; por exemplo, Y é NH ou O ou Y é O. Em algumas outras formas de realização, Y é NH ou N, por exemplo, Y é N. Em algumas formas de realização, Y é NH.
[0032] Um anel da fórmula (III) pode corresponder a qualquer uma
| das seguintes alternativas: | |||
| «ASW Y-X Y-X | JW Y=X | «svxn '/•Y’SA Y=X | Y-X |
| (IIIa) (lllb) | (lllc) | (IIId) | (llle) |
[0033] Quando o 5-anel é um anel da fórmula (IIIa), X é NH ou O e Y é N ou CH.
[0034] Quando o 5-anel é um anel da fórmula (IIIb), X é N ou CH e Y é NH ou O.
[0035] Quando o 5-anel é um anel da fórmula (IIIc), X é N ou CH e Y é N ou CH.
[0036] Quando o 5-anel é um anel da fórmula (IIId), X é N ou CH e Y
Petição 870190081273, de 21/08/2019, pág. 16/91 / 40 é N ou CH.
[0037] Quando o 5-anel é um anel da fórmula (IlIe), X é N ou CH e Y é N ou CH.
[0038] Em algumas formas de realização, o 5-anel é um anel da fórmula (IIIa) e o composto da fórmula (I) pode ser então representado pela fórmula (Ia)
(Ia) em que X é NH ou O; Y é N ou CH e n, m, p, o anel A, R1, R2, R3 e R4 são como definidos anteriormente.
[0039] Em algumas formas de realização de um composto da fórmula (Ia), X é NH ou O e Y é N; por exemplo, X é NH e Y é N ou X é O e Y é N.
[0040] Em algumas formas de realização, o 5-anel é um anel da fórmula (IIIb) e o composto da fórmula (I) pode ser então representado pela fórmula (Ib)
em que X é N ou CH; Y é NH ou O e n, m, p, o anel A, R1, R2, R3 e R4 são como definidos aqui.
[0041] Em algumas formas de realização de um composto da fórmula (Ib), X é N e Y é NH ou O; por exemplo, X é N e Y é NH ou X é N e Y é O.
[0042] Em algumas formas de realização, o 5-anel é um anel da fórmula (IIIc) e o composto da fórmula (I) pode ser então representado pela fórmula (Ic)
Petição 870190081273, de 21/08/2019, pág. 17/91 / 40 (R1)n
(R4)p (lc) em que X é N ou CH; Y é N ou CH e n, m, p, o anel A, R1, R2, R3 e R4 são como definidos anteriormente.
[0043] Em algumas formas de realização de um composto da fórmula (Ic), X é N e Y é N ou CH; por exemplo, X é N e Y é N ou X é N e Y é CH.
[0044] Em algumas formas de realização, o 5-anel é um anel da fórmula (IIId) e o composto da fórmula (I) pode ser então representado pela fórmula (Id)
p (Id) em que X é N ou CH; Y é N ou CH e n, m, p, o anel A, R1, R2, R3 e R4 são como definidos anteriormente.
[0045] Em algumas formas de realização de um composto da fórmula (Id), X é N e Y é N ou CH; por exemplo, (X é N e Y é N ou X é N e Y é CH.
[0046] Em algumas formas de realização, o 5-anel é um anel da fórmula (IIIe) e o composto da fórmula (I) pode ser então representado pela fórmula (Ie) (R1)n
— ' 3 (R4)P 2 (R3)m
(le) em que X é N ou CH; Y é N ou CH e n, m, p, o anel A, R1, R2, R3 e R4 são como definidos anteriormente.
[0047] Em algumas formas de realização de um composto da fórmula
Petição 870190081273, de 21/08/2019, pág. 18/91 / 40 (le), X é N e Y é N ou CH; por exemplo, X é N e Y é N ou X é N e Y é CH. [0048] Em algumas formas de realização, o composto da fórmula (I) é um composto da fórmula (Ia), (Ib), (Ic) ou (Id).
[0049] Em algumas formas de realização, o composto da fórmula (I) é um composto da fórmula (Ia) ou (Ib).
[0050] Em algumas formas de realização, o composto da fórmula (I) é um composto da fórmula (Ic) ou (Id).
[0051] Em algumas formas de realização, quando o composto da fórmula (I) é um composto da fórmula (Ic) ou (Id), tanto X quanto Y são N; e cada W é C e Z é N ou W é N e Z é C, isto é, o composto é um derivado de triazol da fórmula (IC1) (R1)n
ou fórmula (Id1)
[0052] No composto da fórmula (I), o anel A (referido a seguir simplesmente como “A”) é um anel aromático ou heteroaromático de 6 membros, isto é, A é fenila ou um heteroarila de 6 membros e, por exemplo, um heteroarila de 6 membros contendo 1 a 3 N, tal como 1 ou 2 N, por exemplo, 1 N. Em algumas formas de realização, A é piridila, por exemplo, A é 3-piridila ou 4-piridila. Em algumas formas de realização, A é fenila e o composto da fórmula (I) pode ser então representado pela fórmula (If)
Petição 870190081273, de 21/08/2019, pág. 19/91 / 40
x (R4)P (if) [0053] Em algumas formas de realização de um composto da fórmula (If), o anel de cinco membros é um anel de triazol em que X, Y e W são N e U e Z são C e o composto pode ser então representado pela fórmula (Id1f)
(IcHf) realização de um composto das [0054] Em algumas formas de fórmulas (Id1f), R2 é metila.
[0055] Em algumas formas de realização de um composto da fórmula (I), A é fenila tendo pelo menos um substituinte na posição orto ou para e o composto da fórmula (I) pode ser então representado pela fórmula (If1) (R1)n-q
(R4)p (R3)m (If1) (R^q fQ
X em que q é 1, 2 ou 3 e cada R1' está na posição orto ou para no anel de fenila.
[0056] Em algumas formas de realização de um composto da fórmula (If1), o anel de cinco membros é um anel de triazol em que X, Y e W são N e U e Z são C e o composto pode ser então representado pela fórmula (Id1f1)
[0057] (If1), por
Em algumas formas de realização de um composto da fórmula exemplo, em um composto da fórmula (Id1f1), cada R1' é
Petição 870190081273, de 21/08/2019, pág. 20/91 / 40 independentemente selecionado de alcóxi C1-C6, OH e halogênio, por exemplo, de alcóxi C1-C3, OH e halogênio, por exemplo, do metóxi, OH e halogênio, tal como metóxi, OH e F.
[0058] Em algumas formas de realização de um composto da fórmula (Id1f1), R2 é metila.
[0059] Em algumas outras formas de realização, A é a heteroarila de 6 membros, por exemplo, a heteroarila de 6 membros contendo 1-3 N, tal como 1 ou 2 N, por exemplo, 1 N. Em algumas formas de realização, A é piridila, por exemplo, A é 3-piridila ou 4-piridila.
[0060] Em algumas formas de realização, A é fenila ou 3-piridila e o composto da fórmula (I) pode ser então representado pela fórmula (Ig) (R1)n
em que B é CH ou N, por exemplo, B é N.
[0061] Na fórmula (I), n é um número inteiro de 0 a 3, por exemplo, de 0 a 2, tal como 0 ou 1, por exemplo, 1;
m é um número inteiro de 0 a 2, por exemplo, 0 ou 1, por exemplo, 0 e p é um número inteiro de 0 a 3, por exemplo, 1 ou 2.
[0062] Em algumas formas de realização, n é um número inteiro de 0 a 2. Em algumas outras formas de realização, n é 0 ou 1. Em algumas formas de realização particulares, n é 0.
[0063] Em algumas formas de realização, m é um número inteiro de 0 a 2. Em algumas outras formas de realização, m é 0 ou 1, por exemplo, 1. Em algumas formas de realização particulares, m é 0.
[0064] Em algumas formas de realização, p é um número inteiro de 1 a 3. Em algumas outras formas de realização, p é 1 ou 2, por exemplo, 2. Em algumas formas de realização particulares, p é 1.
Petição 870190081273, de 21/08/2019, pág. 21/91 / 40 [0065] Por exemplo, em algumas formas de realização, tanto n quanto m são 0 ou 1, por exemplo, ambos são 0 e p é um número inteiro de 1 a 3, por exemplo, 1 ou 2.
[0066] Na fórmula (I) cada R1 é independentemente selecionado de alquila C1-C6; alcóxi C1-C6; OH; halogênio e R5R6N. Em algumas formas de realização, cada R1 é independentemente selecionado de alquila C1-C6; OH; halogênio e R5R6N. Em algumas outras formas de realização, cada R1 é independentemente selecionado de alquila C1-C6 e halogênio, por exemplo, alquila C1-C3, flúor e cloro, tal como metila, flúor e cloro. Em R5R6N, R5 e R6 são independentemente selecionados de H e alquila C1-C6, por exemplo, de H e alquila C1-C3, tal como H e metila, em particular H.
[0067] R2 é selecionado de H e alquila C1-C6. Em algumas formas de realização, R2 é selecionado de alquila C1-C6, por exemplo, alquila C1-C3, tal como metila. Em algumas outras formas de realização, R2 é selecionado de H e metila.
[0068] Cada R3 é independentemente selecionado de alquila C1-C6. Em algumas formas de realização, cada R3 é independentemente selecionado de alquila C1-C3, por exemplo, cada R3 é metila.
[0069] Cada R4 é independentemente selecionado de NO2; halogênio;
alquila C1-C6 e alcóxi C1-C6. Em algumas formas de realização, cada R4 é independentemente selecionado de NO2; halogênio e alquila C1-C6, por exemplo, de NO2; halogênio e alquila C1-C3 ou de NO2; halogênio e alquila C1-C3, por exemplo, de NO2; halogênio e metila. Quando R4 é halogênio, este é, por exemplo, Cl.
[0070] Em algumas formas de realização, o composto da fórmula (I) pode ser representado pela fórmula (Ih)
Petição 870190081273, de 21/08/2019, pág. 22/91 / 40
em que o anel A, X, Y, Z, U, W, n, m, R1, R2, R3 e R4 são como definidos anteriormente;
q é um número inteiro de 0 a 2 e cada R7 é independentemente selecionado de NO2; halogênio; alquila C1-C6 e alcóxi C1-C6.
[0071] Em algumas formas de realização, cada R7 é independentemente selecionado de halogênio; alquila C1-C6 e alcóxi C1-C6, tal como Halogênio e alquila C1-C6, por exemplo, halogênio. Quando R7 é halogênio, por exemplo, é Cl.
[0072] Em algumas formas de realização, o número inteiro q é selecionado de 0 e 1.
[0073] Em algumas formas de realização, em um composto da fórmula (I), em particular da fórmula (Ih), R4 é selecionado de NO2 e alquila C1-C6, por exemplo, NO2 e alquila C1-C3; tal como NO2 e metila; em que qualquer alquila é opcionalmente substituído por pelo menos um halogênio, por exemplo, pelo menos um flúor, tal como em CF3.
[0074] Em algumas formas de realização, em um composto da fórmula (Ih), R4 é NO2.
[0075] Em algumas formas de realização, em um composto da fórmula (Ih), q é 1, e R7 está situado na posição orto no anel de fenila, isto é, o composto pode ser representado pela fórmula (Ij)
em que A, X, Y, Z, U, W, n, m, R1, R2, R3, R4 e R7 são como definidos
Petição 870190081273, de 21/08/2019, pág. 23/91 / 40 anteriormente.
[0076] Em algumas outras formas de realização, em um composto da fórmula (Ih), q é 0 e o composto pode ser então representado pela fórmula (Ik)
(lk) em que A, X, Y, Z, U, W, n, m, R1, R2, R3, e R4 são como definidos anteriormente.
[0077] Em algumas formas de realização de um composto da fórmula (Ik), R4 é CF3.
[0078] Deve ser entendido que qualquer referência à fórmula (I) também é entendida como uma referência a qualquer uma das formas de realização da dita fórmula, como representado pelas fórmulas (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ij) e (Ik), a não ser que especificado de outra maneira ou claramente evidente a partir do contexto. Da mesma maneira, qualquer combinação da forma de realização particular como representado por (Ia), (Ib), (Ic), (Id) ou (Ie), com a forma de realização particular como representado pela fórmula (If) ou (Ig), e/ou com a forma de realização particular como representado pela fórmula (Ih), (Ij) ou (Ik) é considerada dentro do escopo da invenção.
[0079] Por exemplo, em algumas formas de realização de um composto da fórmula (If), o composto é um composto da fórmula (Ij), isto é, o composto pode ser representado pela fórmula (Ifj)
[0080] Em algumas formas de realização de um composto da fórmula
Petição 870190081273, de 21/08/2019, pág. 24/91 / 40 (Ifj), o composto é um composto da fórmula (Ia), isto é, o composto pode ser representado pela fórmula (Iafj)
[0081] Em algumas outras formas de realização de um composto da fórmula (Ifj), o composto é um composto da fórmula (Id), isto é, o composto pode ser representado pela fórmula (Idfj)
[0082] Adotando-se um sistema de nomeação similar, outras formas de realização particulares são compostos da (Ibfj), (Icfj), (Iagj), (Iafk), (Iagk) etc.
[0083] Os exemplos dos compostos da invenção são
(4-(2-cloro-4-nitrofenil)piperazin-1-il)(5-metil-3-fenilisoxazol-4il)metanotiona;
(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il) (4- (4- (trifluorometil)fenil)piperazin-1 il)metanotiona;
Petição 870190081273, de 21/08/2019, pág. 25/91 / 40 (4-(2-cloro-4-nitrofenil)piperazin-1-il)(4-(2-metoxifenil)-1-metil-1H-1,2,3triazol-5-il)metanotiona;
(4-(2-cloro-4-nitrofenil)piperazin-1-il)(4-(2-fluoro-6-metoxifenil)-1-metil-1H-
1,2,3-triazol-5-il)metanotiona;
(4-(2-cloro-4-nitrofenil)piperazin-1 -il)(4-(2,6-dimetoxifenil)-1 -metil-1H-
1,2,3-triazol-5-il)metanotiona;
ci
0’
N+ '0 s /—\
N (4-(2-cloro-4-nitrofenil)piperazin-1-il)(1-(2-metoxifenil)-4-metil-1H-1,2,3triazol-5-il)metanotiona;
s,
X nn (4- (2-cloro-4- (trifluorometil)fenil)piperazin- 1-il)(1- (2-metoxifenil)-4-metil1H-1,2,3 -triazol-5-il)metanotiona;
(4-(2-cloro-4-nitrofenil)piperazin-1 -il)(1 -(2,4-dimetoxifenil)-4-metil-1H-
1,2,3-triazol-5-il)metanotiona e
Petição 870190081273, de 21/08/2019, pág. 26/91 / 40
(4-(2-cloro-4-nitrofenil)piperazin-1-il)(1-(2,6-dimetoxifenil)-4-metil-1H-
1,2,3-triazol-5-il)metanotiona.
[0084] Em algumas formas de realização é fornecido um sal farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula (I). Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis para o uso nas composições farmacêuticas da presente invenção incluem aqueles derivados de ácidos minerais, tais como ácidos clorídrico, bromídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico e sulfúrico e ácidos orgânicos, tais como ácidos tartárico, acético, cítrico, málico, láctico, fumárico, benzóico, glicólico, glucônico, succínico e arilsulfônico.
[0085] “Farmaceuticamente aceitável como usado em geral aqui refere-se àqueles compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que, dentro do escopo do julgamento médico, são adequados para o uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade, irritação, resposta alérgica excessivas ou outros problemas ou complicações proporcionais com a razão risco/benefício razoável.
[0086] O composto da fórmula (I) como descrito aqui é útil para a prevenção e tratamento de infecções virais, em particular, influenza. Em algumas formas de realização, um composto da fórmula (I) é usado para tratar ou prevenir uma infecção viral por influenza. Os vírus Influenza A que podem ser evitados ou tratados com as formulações e compostos como definido aqui incluem H1Nl, H2N2, H3N2, H5N1, H7N7, H1N2, H9N2, H7N2, H7N3, e H10N7. Em algumas formas de realização, o composto da fórmula (I) é útil para o tratamento da cepa A da infecção por influenza causada por H1N1 ou H3N2.
[0087] Em um aspecto, desta maneira, uma formulação farmacêutica uma formulação farmacêutica é fornecida contendo um composto da fórmula
Petição 870190081273, de 21/08/2019, pág. 27/91 / 40 (I) e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. os excipientes farmaceuticamente aceitáveis que podem ser usados na invenção, incluem, por exemplo, veículos, adjuvantes, carregadores ou diluentes, são bem conhecidos por aqueles que são habilitados na técnica e estão facilmente disponíveis para o público. O carregador farmaceuticamente aceitável pode ser um que seja quimicamente inerte aos compostos ativos e que não tenha efeitos colaterais ou toxicidade sob as condições de uso. As formulações farmacêuticas são encontradas, por exemplo, em Remington's Pharmaceutical Sciences, 20° ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2000, p. 704.
[0088] Os compostos da fórmula (I) podem ser administrados para qualquer um dos usos descritos aqui por quaisquer meios adequados, por exemplo, oralmente, tal como na forma de tabletes ou cápsulas ou parenteralmente, tal como, por exemplo, por injeção intravenosa ou técnicas de infusão (por exemplo, como soluções ou suspensões aquosas ou não aquosas injetáveis estéreis). Para a administração parenteral, uma solução aquosa parenteralmente aceitável é utilizada, que é isenta de pirogênio e tem o pH, isotonicidade e estabilidade necessários. Aqueles habilitados na técnica são bem capazes de preparar soluções adequadas e métodos numerosos são descritos na literatura. Uma breve revisão de métodos de liberação de medicamento também é observada na literatura específica [por exemplo, Langer, Science 249:1527-1533 (1990)]. Também, a administração nasal ou retal também é considerada possível.
[0089] As composições exemplares para a administração oral incluem suspensões que podem conter, por exemplo, celulose microcristalina para comunicar carga, ácido algínico ou alginato de sódio como um agente de suspensão, metilcelulose como um intensificador de viscosidade e agentes adoçantes ou flavorizantes tais como aqueles conhecidos na técnica e tabletes de liberação imediata que podem conter, por exemplo, celulose
Petição 870190081273, de 21/08/2019, pág. 28/91 / 40 microcristalina, fosfato de dicálcio, amido, estearato de magnésio e/ou lactose e/ou outros excipientes, aglutinantes, extensores, desintegrante, diluentes e lubrificantes tal como aqueles conhecidos na técnica. Os compostos da fórmula (I) também podem ser liberados através da cavidade oral por administração sublingual e/ou bucal. Tabletes moldados, tabletes comprimidos ou tabletes secados por congelamento são formas exemplares que podem ser usadas. As composições exemplares incluem aqueles que formulam os presentes compostos com diluentes de dissolução rápida, tais como manitol, lactose, sacarose e/ou ciclodextrinas. Também podem estar incluídos em tais formulações, os excipientes de peso molecular alto, tais como celuloses (avicel) ou polietileno glicóis (PEG). Ais formulações também podem incluir um excipiente para auxiliar na adesão mucosal tal como Hidróxi propil celulose (HPC), hidróxi propil metil celulose (HPMC), carbóxi metil celulose sódica (SCMC), copolímero de anidrido maléico (por exemplo, Gantrez) e agentes para controlar a liberação, tais como copolímero poliacrílico (por exemplo, Carbopol 934). Lubrificantes, deslizantes, sabores, agentes corantes e estabilizantes também podem ser adicionados para facilitar a fabricação e o uso.
[0090] As composições exemplares para a administração parenteral incluem soluções ou suspensões injetáveis que podem conter, por exemplo, diluentes ou solventes parenteralmente aceitáveis não tóxicos, adequados, tal como manitol, 1,3-butanodiol, água, solução de Ringer, uma solução de cloreto de sódio isotônico, ou outros agentes de suspensão e umectação ou dispersão, incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos e ácidos graxos, incluindo ácido oléico ou Cremaphor.
[0091] As composições exemplares para a administração retal incluem supositórios que podem conter, por exemplo, um excipiente não irritante adequado, tal como manteiga de cacau, ésteres de glicerídeo sintético ou polietileno glicol, que são sólidos nas temperaturas comuns, mas
Petição 870190081273, de 21/08/2019, pág. 29/91 / 40 liquidificam e/ou dissolvem na cavidade retal para liberar o medicamento. [0092] As composições exemplares para a administração tópica incluem um carregador tópico tal como Plastibase (óleo mineral formou gel com Polietileno).
[0093] A dosagem administrada a um paciente vertebrado, por exemplo, um mamífero, particularmente um humano, no contexto da presente invenção deve ser suficiente para efetuar uma resposta terapêutica antiviral no mamífero em uma estrutura de tempo razoável. Uma pessoa com habilidade comum na técnica reconhecerá que a dosagem dependerá na variedade dos fatores incluindo a potência do composto específico, a idade, condição e peso corporal do paciente, a natureza e a extensão da condição sendo tratada, as recomendações do médico assistente e os terapêuticos ou combinação dos terapêuticos selecionados pela administração, bem como o estágio e gravidade da infecção viral. A dosagem também será determinada pela via (forma de administração), tempo e frequência de administração. No caso de administração oral a dosagem pode variar de cerca de 0,01 mg a cerca de 1000 mg por dia de um composto da fórmula (I) ou a quantidade correspondente de um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0094] Os compostos da presente invenção também podem ser usados ou administrados em combinação com um ou mais ingredientes ativos terapeuticamente adicionais, por exemplo, uma ou mais substâncias úteis no tratamento das infecções virais ou no alívio dos sintomas associados com tais infecções, por exemplo, analgésicos, antipiréticos etc.
[0095] Um composto da fórmula (I) pode ser preparado pela reação do derivado oxo correspondente da fórmula (II) com 1,1'[tiobis(mercaptofosfinotioilideno)]bis-,bis-piridínio preferivelmente cristalino, por exemplo, usando o método de tionação como divulgado e reivindicado no Pedido de Patente Internacional N°. PCT/EP2012/051864, publicado como WO2012/104415, incorporado neste por referência, por
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23/40 exemplo, em uma reação de tionação como representada no Esquema de reação 1:
{R’k
(D
Esquema de reação 1 [0096] A síntese dos compostos da fórmula (II) é descrita por exemplo, no WO/2011/015037 e no WO/2012/044531, no qual os documentos são incorporados neste em sua totalidade por referência; ver por exemplo, a descrição geral nas páginas 39-42 e exemplos 1-5 nas páginas 4656 do WO 2011/015037; bem como páginas 19-25 e exemplos no WO/2012/044531. Ainda, um composto da fórmula (II) pode ser preparado por um método como representado no Esquema de reação 2:
(R’)n
Esquema de reação 2 [0097] Isto é, pela reação do derivado de ácido carboxílico (a) com um agente de cloretação tal como SOCE de modo a obter o derivado de
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24/40 cloreto de carbonila (b) e reagindo (b) com piperazina substituída (c). Os componentes de reação (a) e (c) são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados sem dificuldade indevida, por exemplo, pela seguinte descrição geral no WO 2011/015037.
[0098] Também, a fim de preparar um derivado de triazol do material de partida (a) na reação de acordo com o Esquema de reação 2 pode ser preparado pela reação como descrito na Patente U.S. N°. 6.642.390 a Kolb et al., ou em um método como descrito em Cheng, H. et al. J. Med Chem. 2012; 55; 2144-2153. Ambos os documentos são incorporados por referência neste em sua totalidade.
[0099] Também fornecido neste é um novo método para a preparação de um composto da fórmula (Idlf), em que R2 é metila. Como ilustrado no Esquema de reação 3, um composto da fórmula (a’), em que R1 e n é como definido com relação à fórmula (I), é preparado em uma reação que compreende cicloadição mediada por cobre do composto 1 com trimetilsilil metilazida para dar o composto 2, que pela remoção do grupo TMS dá 3 exclusivamente. O grupo carbóxi é introduzido pela litiação de 3 e extinção do 3 litiado com dióxido de carbono em temperaturas baixas (-70°C), dando o ácido carboxílico desejado (a’).
CuSO4
Ascorbato de Na
HO Ac
HjO/l-BuOH
TBAF
THF
1) LDAJHF
2) CO2
Esquema de reação 3
Petição 870190081273, de 21/08/2019, pág. 32/91 / 40 [00100] O composto (a’) então ainda pode ser reagido como geralmente ilustrado nos Esquemas de reação 1 e 2 a fim de fornecer um composto da fórmula (Id1f) em que R2 é metila.
[00101] Em algumas formas de realização, o composto 1 no Esquema de reação 3 é um composto 1’
T em que n e R1 são como definidos com relação à fórmula (I), q é 1, 2 ou 3 e cada R1' é independentemente selecionado de alcóxi C1-C6, OH e halogênio, por exemplo, de alcóxi C1-C3, OH e halogênio, ou do metóxi, OH e halogênio, tal como metóxi, OH e F; ou em que cada R1' é independentemente selecionado de alcóxi C1-C6 e halogênio, por exemplo, de alcóxi C1-C3 e halogênio, ou do metóxi e halogênio, tal como metóxi e F.
[00102] O composto 1’ pode ser preparado por uma reação de ligação Negishi (Negishi, E-I.; Kotora, M.; Xu, C.; J. Org. Chem. 1997; 62; 89578960) do composto 4 usando um reagente orgânico de zinco de acetileno, como ilustrado no Esquema de reação 4. Alternativamente, também como ilustrado no Esquema de reação 4, o composto 1' pode ser preparado por uma reação de ligação Sonogashira (Huang, Q.; Larock, R. C. J. Org. Chem. 2003; 68; 980-988) com etinil trimetilsilano dando composto 5, que é então reagido com fluoreto de tetra-n-butilamônio (TBAF) em THF para dar o composto 1’.
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(R1)n-q
¢) (R1')^^
1'
Esquema de reação 4 [00103] Várias modificações podem ser feitas aos métodos ilustrados acima, como será evidente a uma pessoa com habilidade comum na técnica.
EXEMPLOS [00104] A invenção é ilustrada nos seguintes, exemplos não limitantes.
EXEMPLO 1 (4-(2-cloro-4-nitrofenil)piperazin-1-il)(5-metil-3-fenilisoxazol-4il)metanotiona
1.1 Síntese de cloreto de 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonila.
[00105] Uma mistura do ácido 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico (1,0 g, 4,9 mmol, comercialmente disponível) e cloreto de tionila (5 ml) foi aquecida sob refluxo por 3 h. A remoção do excesso de voláteis pela evaporação produziu cloreto de 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonila (1,01 g, 93 %) como um óleo amarelo, que foi usado sem purificação adicional na próxima reação.
1.2 Síntese de (4-(2-cloro-4-nitrofenil)piperazin-1-il)(5-metil-3-fenilisoxazol-
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4-il)metanona (nucleozin) [00106] Uma solução de cloreto de 5-metil-3-isoxazol-4-carbonila (1,19 g, 5,37 mmol) em dioxano (15 ml, anidro) foi adicionado às gotas a uma mistura esfriada (0°C) contendo 1-(2-cloro-4-nitrofenil)-piperazina (1,3 g,
5,37 mmol) e piridina (0,81 ml, 0,01 mol) em dioxano (25 ml, anidro). A solução de reação foi deixada atingir temperatura ambiente. A água foi adicionada à solução produzindo um resíduo laranja oleoso. A água foi removida e o resíduo oleoso foi dissolvido em uma mistura do MeOH/Acetonitrila (2:1) que deu nucleozin cristalino (1,74 g, 76 %).
1.3 Síntese de (4-(2-cloro-4-nitrofenil)piperazin-1-il)(5-metil-3-fenilisoxazol4-il )metanotiona [00107] Uma mistura da nucleozin (0,2 g, 0,47 mmol) e 1,1'[tiobis(mercaptofosfinotioilideno)]-bis-,bis-piridínio (0,38 g, 1 mmol) foi aquecida por 10-15 minutos a 120°C com dimetil sulfona (1 g). A água foi adicionada à fusão e a solução de reação foi deixada entrar em ebulição por 10 a 15 minutos. Após esfriamento, a precipitação foi isolada pela filtração permitindo material bruto (0,2 g, 96 %). A recristalização foi atingida pela dissolução em MeOH/Acetonitrila (2:1) e deu nucleozin tionado cristalino.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,21 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 8,14 (dd, 1H, J = 9,0, 2,2 Hz), 7,64-7,63 (m, 2H), 7,53-7,52 (m, 2H), 7,15 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,50 (br, 1H), 4,35 (br, 1H), 3,69 (br, 1H), 3,50 (br, 1H), 3,39 (br, 1H), 3,18 (br, 1H), 3,08 (br, 1H), 2,48 (br, 1H), 2,47 (s, 3H), 13C-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 188,0(s), 167,3(s), 157,7(s), 153,5(s), 142,0(s), 130,4(d), 129,3(d, 2C), 127,9(s), 127,4(d, 2C), 126,2(s), 126,0(d), 123,8(d), 120,5(d), 117,4(s), 50,6(t), 49,2(t), 48,6(t), 47,8(t), 10,9(q).
EXEMPLO 2 (5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)(4-(4-(trifluorometil)fenil)piperazin-1il)metanotiona
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2.1 Síntese de (5-metil-3-fenil-4-isoxazolil)[4-[4-(trifluorometil)fenil]-1piperazinil]-metanona.
[00108] Uma solução de cloreto de 5-metil-3-isoxazol-4-carbonila (1,19 g, 5,37 mmol) em dioxano (15 ml, anidro) foi adicionado às gotas a uma mistura esfriada (0°C) contendo 1-(4-trifluoro-metilfenil)-piperazina (1,24 g,
5,38 mmol comercialmente disponível) e piridina (0,81 ml, 0,01 mol) em dioxano (25 ml, anidro). A solução de reação foi deixada atingir temperatura ambiente. A água foi adicionada à solução permitindo uma precipitação que foi isolada pela filtração. A recristalização de uma mistura do MeOH/Acetonitrila (2:1) produziu composto cristalino branco (1,74 g, 75 %). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,61-7,60 (m, 2H), 7,49-51 (m, 5H), 7,016,99 (m, 2H), 3,75 (br, 2H), 3,32 (br, 4H), 2,94 (br, 2H), 2,48 (s, 3H), 13C-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 169,6(s), 162,4(s), 160,5(s), 153,6(s), 131,0(d), 129,8(d, 2H), 129,1(s), 128,2(d, 2C), 127,0 (q, 4J cf = 3,7 Hz, CCF3, 2C), 125,8 (q, 1J cf = 270,1 Hz, CCF3), 119,6 (q, 2J cf = 32,0 Hz, CCF3),115,4(d, 2C), 112,0(s), 48,0 (t, 4CH2), 12,1(q).
2.2 Tionação de (5-metil-3-fenil-4-isoxazolil)[4-[4-(trifluorometil)fenil]-1piperazinil]-metanona.
[00109] Uma mistura do (5-metil-3-fenil-4-isoxazolil)[4-[4(trifluorometil)fenil]-1-piperazinil]-metanona (0,2 g, 0,48 mmol) e 1,1'[tiobis(mercaptofosfinotioilideno)]bis-, bis Piridínio (0,38 g, 1 mmol) foi aquecida por 10-15 minutos a 120°C com dimetil sulfona (1 g). A água foi adicionada à fusão e a solução de reação foi deixada entrar em ebulição por 10 a 15 minutos. Após esfriamento, a água foi removida pela filtração levando a um precipitado amarelo (0,19 g, 92 %). A recristalização de uma mistura do MeOH/Acetonitrila (2:1) produziu composto tionado cristalino (5-metil-3fenil-4-isoxazolil)[4-[4-(trifluorometil)fenil]-1-piperazinil]-metanona.
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H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,63-7,62 (m, 2H), 7,47-52 (m, 5H), 7,00-
6,94 (m, 2H), 4,5 (br, 1H), 4,20 (br, 1H), 3,63 (br, 2H), 3,47 (br, 1H), 3,27 (br, 2H), 2,54 (br, 1H), 2,45 (s, 3H),
13C-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 187,5 (s), 167,5(s), 157,6(s), 152,1(s), 130,4 (d), 129,3(d, 2C), 127,9(s), 127,3(d, 2C), 126,3(q, 4J cf = 3,2 Hz, CCF3, 2C), 122,3(q, 1J cf = 270,4 Hz, CCF3) 118,0 (q, 2 J cf = 32,7 Hz, CCF3), 117,3(s) 114,2 (d, 2C), 50,4(t), 48,0(t), 46,4(t), 45,6(t), 11,4(q).
EXEMPLO 3
Procedimento geral (Esquema de reação 4) [00110] Uma mistura do iodobenzeno apropriadamente substituído 4 (1 eq), etiniltrimetilsilano (1,2 eq), trietilamina (2,5 mL/1 g de iodobenzeno), THF (2,5 mL/1 g de iodobenzeno) foi adicionado a Pd(PPh3)2Cl2 (0,025 eq) e CuI (0,1 eq) em temperatura ambiente sob atmosfera inerte. A mistura de reação foi agitada por 3 dias em temperatura ambiente. NH4Cl saturado (aq) (10 mL/1 g de iodobenzeno) foi adicionado à reação. A solução de água foi extraída com acetato de etila (2 x 10 mL/1 g de iodobenzeno). A camada orgânica foi lavada com salmoura aquosa (10 %), secada (Na2SO4) e filtrada através de um tampão de SiO2. O solvente foi removido e o composto 5, na forma de um óleo, foi usado diretamente na próxima etapa.
[00111] TBAF (1,2 eq) em THF (1M) foi adicionado a uma solução de derivado de 2-(trimetilsilil)etinil-benzeno 5 (1 eq), água (2 eq) e THF (5 mL/1 g de derivado de 2-(trimetilsilil)etinil-benzeno 5) a 0°C. A reação foi deixada atingir em temperatura ambiente. A reação foi agitada em temperatura ambiente até nenhum material de partida deve ser detectado considerado pela análise TLC (cerca de 30 min). A solução de salmoura aquosa (10 %) (10 mL /1 g de derivado de 2-(trimetilsilil)etinil-benzeno 5) foi adicionado à reação. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (10 mL/1 g de derivado de 2(trimetilsilil)etinil-benzeno 5 x 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura aquosa (10 %), secadas (Na2SO4) e concentradas no
Petição 870190081273, de 21/08/2019, pág. 37/91 / 40 vácuo e o óleo escuro foi purificado pela cromatografia usando acetato de etila e éter de petróleo (60 a 80°C) para dar o composto 1’.
EXEMPLO 4
Procedimento geral (Esquema de reação 4) [00112] Uma solução de ZnBr2 em THF (25 mL) foi adicionada a uma solução de brometo de etinilmagnésio em THF (0,5 M, 75 mL) sob argônio em temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 1,5 h adicionais sob argônio antes da adição do composto 4 (1 eq). Uma solução de Pd(PPh3)4 (0,05 eq) foi adicionada à pasta e a reação foi agitada por 17 h adicionais em temperatura ambiente. NH4Cl foi adicionado a uma mistura de reação e as fases foram separadas. A fase da água foi extraída com éter etílico (2 x 40 mL) secada com Na2SO4. O solvente foi removido pela evaporação sob a pressão reduzida. A cromatografia com SiO2 e (1:9) acetato de etila/éter de petróleo seguido pela segunda cromatografia com acetato de etila/éter de petróleo (0:1 então gradualmente 2 % de acetato de etila no éter de petróleo) dão o composto 1’.
[00113] Exemplos dos compostos 1’ preparados seguindo cada um do Exemplo 3 e Exemplo 4 são:
1-fluoro-3-metóxi-2-etinilbenzeno
IR vmax: 3265, 3021, 2842, 1608, 1472, 1242, 774, 721 cm-1; 5H (CDCl3): 7,28 (1H,td), 6,74 (2H,m), 3,94 (3H,s), 3,55 (1H,s); e
-metóxi-2-etinilbenzeno
IR vmax: 3285, 2943, 2836, 1595, 1489, 1249, 748 cm-1; 5H (CDCl3): 7,49 (1H,dd), 7,34 (1H,dt), 6,93 (2H,m), 3,93 (3H,s), 3,33 (1H,s).
EXEMPLO 5
Procedimento geral (Esquema de reação 3) [00114] Trimetilsilil metilazida (2 eq) e uma solução de ácido acético (0,3 eq), água (5 mL/1 g do composto 1) e t-butanol (10 mL/1 g do composto 1) foram adicionados ao composto 1 (1 eq), sulfato de cobre (0,05 eq) e
Petição 870190081273, de 21/08/2019, pág. 38/91 / 40 ascorbato de sódio (0,15 eq). A reação foi aquecida a 50°C até nenhum remanescente do composto 1 deve ser detectado considerado pela análise TLC (cerca de 1-2 h). A mistura de reação foi esfriada em temperatura ambiente. A solução de água foi extraída com diéter etílico (20 mL/1 g do composto x 2). As fases de éter combinadas foram lavadas com salmoura aquosa (10 %), secada (Na2SO4) e concentradas no vácuo e o óleo escuro foi purificado pela cromatografia usando acetato de etila e éter de petróleo (60 a 80°C), para dar o composto 2.
[00115] O TBAF (1,2 eq) em THF (1M) foi adicionado a uma solução de 2 (1 eq), água (2 eq) e THF (5 mL/1 g 2) a 0°C. A reação foi deixada atingir temperatura ambiente. A reação foi agitada em temperatura ambiente até nenhum material de partida deve ser detectado considerado pela análise TLC (cerca de 30 min). A solução de salmoura aquosa (10 %) (10 mL /1 g de
2) foi adicionada à reação. A fase da água foi extraída com acetato de etila (10 mL /1 g de 2 x 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura aquosa (10 %), secadas (Na2SO4) e concentradas no vácuo e o óleo escuro foi purificado pela cromatografia usando acetato de etila e éter de petróleo (60 a 80°C), dando 3.
[00116] Uma solução de LDA (2M) em THF (1,25 eq) foi adicionada a uma solução de 3 em THF sob argônio a -75o C por 20 min. A pasta foi agitada a -75o C por 1 h. O dióxido de carbono foi borbulhado através da solução por 10 min a -75o C e a mistura de reação depois foi deixada atingir temperatura ambiente enquanto mantém dióxido de carbono borbulhando através da mistura de reação. A água (15 mL/1 g de 3) foi adicionada. O THF foi removido pela evaporação sob a pressão reduzida. A solução aquosa foi lavada com acetato de etila (15 mL/1 g de 3 x2). A fase da água foi acidificada com ácido clorídrico (36 %) e após alguns minutos de agitação um sólido foi formado. O sólido foi isolado pela filtração e lavado com água (5 mL/1 g de 3 x3) e secado, dando do composto a’.
Petição 870190081273, de 21/08/2019, pág. 39/91 / 40 [00117] Exemplo de um composto intermediário 2 preparado no procedimento geral do Exemplo 5 é:
1-[(trimetilsibl)metil]-4-(6-fluoro-2-metoxifenil)-[1,2,3]triazol
Rendimento: 75 % (Óleo amarelo). IR vmax: 2955, 2840, 1581, 1476, 1231, 844, 781 cm-1; δΗ (CDCl3): 7,74 (1H,s), 7,28 (1H,td), 6,81 (2H,m), 3,99 (2H,s), 3,90 (3H,s), 0,20 (9H,s).
[00118] Exemplos dos compostos a’ preparados pelo seguinte procedimento geral do Exemplo 5 são:
Ácido 1-metil-4-(2-metoxifenil)-[1,2,3]triazol-5-carboxílico
Rendimento: 83 % (Sólido branco). Mp: 178°C; IR vmax: 1701, 1459, 1246, 1170, 1023, 769, 747, 731 cm-1; δΗ (CDCl3): 7,42 (1H,dd), 7,29 (1H,m),
6,94 (1H,m), 6,86 (1H,d), 4,23 (3H,s), 3,69 (3H,s); e
Ácido 1-metil-4-(2,6-dimetoxifenil)-[1,2,3]triazol-5-carboxílico
Rendimento: 48 % (Sólido branco). Mp: 205°C; IR vmax: 1704, 1610, 1472, 1251, 1107, 775, 739, 717 cm-1; δΗ (CDCl3): 7,20 (1H,t), 6,50 (2H,d), 4,22 (3H,s), 3,61 (6H,s); δθ .
EXEMPLO 6
Procedimento geral (Esquema de reação 2) [00119] Uma mistura do ácido carboxílico a (1 eq) e cloreto de tionila (10 eq) foi aquecida em refluxo por 5 h. Tolueno (3 x 20 mL/g do ácido carboxílico) foi adicionado à reação e o solvente foi removido pela evaporação sob a pressão reduzida. O cloreto do ácido formado in situ b foi dissolvido em diclorometano (10 mL/g do ácido carboxílico). A solução foi adicionada lentamente a uma mistura de piperazina c (1,2 eq), trietilamina (3 eq) e diclorometano (10 mL/g do ácido carboxílico) em temperatura ambiente. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 12 a 24 h. A mistura de reação foi lavada com água, solução de hidróxido de sódio (1M), e solução de salmoura aquosa (10 %), secada (Na2SO4) e concentrada no vácuo e o sólido foi purificado pela cromatografia usando acetato de etila e éter de
Petição 870190081273, de 21/08/2019, pág. 40/91 / 40 petróleo (60 a 80°C) ou metanol e diclorometano, dando o composto da fórmula (II).
[00120] Exemplos dos compostos da fórmula (II) preparados pelo seguinte procedimento geral do Exemplo 6 são:
(4-(2-cloro-4-nitrofenil)piperazin-1-il)(4-(2-metoxifenil)-1-metil-1H-1,2,3triazol-5-il)metanona (VNFC 040)
Rendimento: 99 % (Sólido amarelo). Mp: 126°C; IR vmax: 1652, 1515, 1340, 1231, 1019, 755, 703 cm-1; 5H(CDCl3): 8,25 (1H,d), 8,10 (1H,dd), 7,83 (1H,dd), 7,43 (1H,m), 7,13 (1H,t), 7,00 (1H,m), 6,85 (1H,d), 4,20 (3H,s), 3,94 (2H,m), 3,82 (3H,s), 3,24 (2H,m), 3,15 (2H,m), 2,55 (2H,br s), 1,76 (2H,br s); (4-(2-cloro-4-nitrofenil)piperazin-1-il)(4-(2-fluoro-6-metoxifenil)-1-metil-1H-
1,2,3-triazol-5-il)metanona (VNFC 050)
Rendimento: 90 % (Sólido amarelo). Mp: 148°C; IR vmax: 1650, 1513, 1471, 1340, 1232, 1080, 1020, 786, 766, 744, 704 cm-1; 5H (DMSO-d6): 8,23 (1H,d), 8,15 (1H,dd), 7,51 (1H,td), 7,10 (1H,d), 7,00 (2H,m), 4,12 (3H,s), 3,74 (3H,s), 3,70 (2H,m), 3,18 (2H,m), 3,08 (2H,m), 2,54 (2H,m);
(4-(2-cloro-4-nitrofenil)piperazin-1-il)(4-(2,6-dimetoxifenil)-1-metil-1H-
1,2,3-triazol-5-il)metanona (VNFC 044)
Rendimento: 84 % (Sólido amarelo). Mp: 188°C; IR vmax: 1642, 1582, 1473, 1331, 1255, 1107, 1014, 785, 761 cm-1; 5H (CDCl3): 8,25 (1H,d), 8,10 (1H,dd), 7,39 (1H,t), 6,78 (1H,d), 6,68 (1H,d), 4,23 (3H,s), 3,80 (8H,m), 3,33 (2H,m), 3,0 (2H,m), 2,25 (2H,m);
(4-(2-cloro-4-nitrofenil)piperazin-1-il)(1-(2-metoxifenil)-4-metil-1H-1,2,3triazol-5-il)metanona (VNFC 025)
Rendimento: 74 % (Sólido amarelo). Mp: 186°C; IR vmax: 1636, 1506, 1450, 1333, 1227, 1015, 763, 747 704 cm-1; 5H(CDCl3): 8,28 (1H,d), 8,13 (1H,dd), 7,55 (1H,dd), 7,50 (1H,m), 7,15 (1H,m), 7,08 (1H,d), 7,00 (1H,d), 3,87 (5H,br s), 3,49 (2H,m), 3,15 (2H,m), 2,95 (2H,m), 2,50 (3H,s);
(4-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)(1-(2-metoxifenil)-4-metilPetição 870190081273, de 21/08/2019, pág. 41/91 / 40
1H-1,2,3-triazol-5-il)metanona (VNFC 042)
Rendimento: 82 % (Sólido branco). Mp: 166°C; IR vmax: 1650, 1504, 1446, 1325, 1268, 1107, 1019, 820, 749, 698 cm-1; 5H(CDCl3): 7,65 (1H,d), 7,56 (1H,dd), 7,50 (2H,m), 7,15 (1H,t), 7,08 (1H,d), 7,01 (1H,d), 3,84 (5H,br s), 3,49 (2H,m), 3,07 (2H,m), 2,95 (2H,m), 2,51 (3H,s);
(4-(2-cloro-4-nitrofenil)piperazin-1-il)(1-(2,4-dimetoxifenil)-4-metil-1H-
1,2,3-triazol-5-il)metanona (VNFC 027)
Rendimento: 58 % (Sólido amarelo). Mp: 115°C; IR vmax: 2926, 2852, 1643, 1510, 1336, 1209, 1011, 886, 789, 770, 746, 694 cm-1; 5H(CDCl3): 8,30 (1H,d), 8,14 (1H,dd), 7,57 (1H,s), 7,04 (1H,d), 6,61 (1H,s), 3,99 (3H,s), 3,85 (5H,m), 3,60 (2H,m), 3,21 (2H,m), 3,13 (2H,m), 2,48 (3H,s); e (4-(2-cloro-4-nitrofenil)piperazin-1-il)(1-(2,6-dimetoxifenil)-4-metil-1H-
1,2,3-triazol-5-il)metanona (VNFC 047)
Rendimento: 72 % (Sólido amarelo). Mp: 188°C; IR vmax: 2931, 2834, 1649, 1509, 1441, 1336, 1224, 1133, 1041, 1011, 881, 823, 774, 747, 705 cm-1; 5H(CDCl3): 8,28 (1H,d), 8,12 (1H,dd), 7,14 (1H,d), 7,02 (3H,m), 3,82 (5H,m), 3,77 (3H,s), 3,54 (2H,m), 3,19 (2H,m), 3,05 (2H,m), 2,49 (3H,s). EXEMPLO 7
Procedimento geral (Esquema de reação 1) [00121] O complexo de pentassulfeto dipiridínio difosforoso (3 eq) foi adicionado a uma solução de um composto da fórmula (II) em dimetil sulfona (4 g/g do composto da fórmula (II)) a 120 a 145°C. Quando a análise TLC não mostrou que o material de partida que deixou a fusão foi esfriado até a temperatura ambiente. A água (40 mL/g do composto da fórmula (II)) foi adicionada e a mistura foi aquecida em refluxo por 5 a 10 minutos. O sólido deste modo formado foi isolado pela filtração e lavado com água. O produto bruto foi purificado pela cromatografia usando acetato de etila e éter de petróleo (60 a 80°C) ou metanol e diclorometano e recristalizado dando um composto da fórmula (I).
Petição 870190081273, de 21/08/2019, pág. 42/91 / 40 [00122] Exemplos dos compostos da fórmula (I) preparados pelo seguinte procedimento geral do Exemplo 7 são:
(4-(2-cloro-4-nitrofenil)piperazin-1-il)(4-(2-metoxifenil)-1-metil-1H-1,2,3triazol-5-il)metanotiona (VNFC 041)
Rendimento: 78 % (Sólido laranja). Mp: 188°C; IR Vmax: 1583, 1474, 1433, 1336, 1227, 1013, 827, 755, 743, 698 cm-1; 5h (CDC13): 8,26 (1H,d), 8,10 (1H,dd), 7,72 (1H,dd), 7,43 (1H,td), 7,10 (1H,t), 6,98 (1H, d), 6,82 (1H,d), 4,70 (1H,m), 4,24 (4H,m), 3,80 (3H,s), 3,50 (2H,m), 3,42 (1H,m), 2,99 (1H,m), 2,81 (1H,m), 2,12 (1H,m).
(4-(2-cloro-4-nitrofenil)piperazin-1-il)(4-(2-fluoro-6-metoxifenil)-1-metil-1H-
1,2,3-triazol-5-il)metanotiona (VNFC 051)
Rendimento: 53 % (Sólido laranja). Mp: 213°C; IR Vmax: 1623, 1582, 1434, 1336, 1228, 1978, 1014, 784, 743, 698 cm-1; 5h: 8,27 (1H,d), 8,11 (1H,dd),
7,39 (1H,td), 6,83 (3H,m), 4,70 (1H,m), 4,23 (3H,s), 3,78 (3H,s), 3,60 (2H,m), 3,39 (1H,m), 2,98 (2H,m), 2,26 (1H,m).
(4-(2-cloro-4-nitrofenil)piperazin-1-il)(4-(2,6-dimetoxifenil)-1-metil-1H-
1,2,3-triazol-5-il)metanotiona (VNFC 045)
Rendimento: 39 % (Sólido laranja). Mp: 230°C; IR Vmax: 1583, 1471, 1327, 1226, 1103, 1009, 790, 769, 743, 681 cm-1; 5h (CDC13): 8,27 (1H,d), 8,11 (1H,dd), 7,38 (1H,t), 6,79 (1H,d), 6,66 (2H,m), 4,86 (1H,m), 4,28 (3H,s), 3,92 (1H,m), 3,75 (7H,m), 3,46 (2H,m), 2,87 (1H,m), 2,74 (1H,m), 1,89 (1H,m). (4-(2-cloro-4-nitrofenil)piperazin-1-il)(1-(2-metoxifenil)-4-metil-1H-1,2,3triazol-5-il)metanotiona (VNFC 026)
Rendimento: 16 % (Sólido amarelo) Mp: ; IR Vmax: cm-1; 5h(CDC13): 8,30 (1H,s), 8,15 (1H,dd), 7,52 (2H,m), 7,14 (1H,td), 7,07 (1H,d), 6,99 (1H, d), 4,48 (1H,m), 4,30 (1H,m), 3,80 (4H,m), 3,59 (1H,m), 3,25 (1H,m), 3,16 (2H,m), 2,85 (1H,m), 2,48 (3H,s).
(4-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)(1-(2-metoxifenil)-4-metil1H-1,2,3-triazol-5-il)metanotiona (VNFC 043)
Petição 870190081273, de 21/08/2019, pág. 43/91 / 40
Rendimento: 83 % (Sólido amarelo). Mp: 163°C; IR Vmax: cm-1; 5h (CDCI3): 7,66 (1H,d), 7,51 (3H,m), 7,12 (1H,td) 7,07 (1H,d), 7,00 (1H,d), 4,46 (1H,m), 4,31 (1H,m), 3,82 (3H,s), 3,78 (1H,m), 3,58 (1H,m), 3,17 (1H,m), 3,07 (2H,m), 2,75 (1H,m), 2,46 (1H,s).
(4-(2-cloro-4-nitrofenil)piperazin-1 -il)(1 -(2,4-dimetoxifenil)-4-metil-1H-
1,2,3-triazol-5-il)metanotiona (VNFC 028)
Rendimento: 50 % (Sólido amarelo). Mp: 199°C; IR Vmax: 1584, 1512, 1490, 1337, 1229, 1210, 1020, 818, 769, 746, 712 cm-1; 5h(CDC13): 8,31 (1H,d), 8,15 (1H,dd), 7,52 (1H,s), 7,04 (1H,d), 6,59 (1H,s), 4,63 (1H,m), 4,25 (1H,m), 3,98 (3H,s), 3,82 (3H,s), 3,62 (1H,m), 3,30 (3H,m), 3,08 (1H,m), 2,43 (3H,s).
(4-(2-cloro-4-nitrofenil)piperazin-1-il)(1-(2,6-dimetoxifenil)-4-metil-1H-
1,2,3-triazol-5-il)metanotiona (VNFC 046)
Rendimento: 62 % (Sólido laranja). Mp: 195°C; IR Vmax: 1582, 1508, 1479, 1335, 1225, 1018, 802, 746, 705 cm-1; 5h(CDC13): 8,31 (1H,d), 8,15 (1H,dd), 7,12 (1H,d), 7,01 (3H,m), 4,50 (1H,m), 4,34 (1H,m), 3,78 (7H,m), 3,63 (1H,m), 3,22 (3H,m), 2,90 (1H,m), 2,45 (3H,s).
Testes biológicos
Materiais e Métodos [00123] As células MDCK nas placas de 24 reservatórios preparados um dia antes para atingir cerca de 80 % da confluência celular antes da infecção do vírus
DMEM (Invitrogen) contendo Pen/Step e 10 % do soro bovino fetal
OptiMEM com 0,3 % de BSA (Invitrogen)
PBS sem suplementos
Tripsina 1 gg/μΐ
Sorotipo VSV Indiana em DMEM contendo 0,1 % de BSA
Influenza A/Texas/91 (H1N1) em DMEM contendo 0,1 % de BSA
Ensaio de redução viral
Petição 870190081273, de 21/08/2019, pág. 44/91 / 40 [00124] O efeito da inibição dos compostos foi determinado nas células de rim canino Mardin-Darby (MDCK) usando ensaio de redução viral (VRA). Um dia antes da infecção, as células MDCK semeadas nas placas de cultura de 24 reservatórios foram desenvolvidas a 80 % de confluência no meio DMEM contendo 10 % do soro bovino fetal, glutamina e Pen/Step a 37°C em 5 % de CO2. Antes da infecção, o meio foi removido e as células forma lavadas uma vez com PBS. Os estoques de vírus foram diluídos no meio essencial mínimo livre de soro (OptiMEM, Invitrogen) contendo 0,3 % de BSA imediatamente antes do uso. A infecção foi realizada em um volume de 200 pl por reservatório em uma multiplicidade da infecção (MOI) de 0,01 em temperatura ambiente por 1 h. As células foram então lavadas uma vez com PBS e meio DMEM fresco contendo 0,1 % de BSA e 10 μΜ dos compostos foi adicionado às células. No caso do vírus de influenza A, o meio ainda contém 0,5 μg/ml de tripsina. Os meios de reservatório infectado foram coletados após 24 h e armazenados a -80°C até avaliados pela replicação viral. Análise da replicação do vírus [00125] As células MDCK nas placas de 12 reservatórios preparadas um dia antes para atingir cerca de 80 % da confluência celular antes da infecção do vírus
OptiMEM contendo 0,3 % de BSA (Invitrogen)
Avicel MEDIUM (com tripsina) ml requerido para cada placa:
ml de DMEM 2X (penicilina-estreptomicina) μl de tripsina ^g/μ^ ml de avicel (3 % em H2O)
Mistura imediatamente antes do uso % de formaldeído em PBS
0,5 % de violeta cristalina em 20 % de EtOH/água [00126] Os tituladores virais foram avaliados pelo ensaio de placa nas
Petição 870190081273, de 21/08/2019, pág. 45/91 / 40 células MDCK. As diluições seriais de 10 vezes das preparações de vírus (de 10-2 a 10-7, 500 μl de cada volume) foram preparadas em OptiMEM contendo 0,3 % de BSA. As células foram lavadas uma vez com PBS, antes das diluições do vírus (500 μ^ foram adicionadas e as células incubadas por 1 h em temperatura ambiente. Então, o inóculo foi removido e substituído com 2 ml do meio Avicel antes das placas serem incubadas por 72 h a 37°C em 5 % de CO2. Para a titulação VSV, o meio Avicel livre de tripsina foi usado. Para visualizar as placas de vírus, o meio Avicel foi removido e as células foram fixas com 4 % de formaldeído/PBS por 10 min. As células remanescentes foram então tingidas com 0,5 % de violeta cristalina por 10 min. Finalmente, as placas foram lavadas com água de torneira e deixada secar antes das placas dos reservatórios contendo >5 e <50 placas foram contadas. Estes números foram usados para calcular os tituladores. O limite de detecção do ensaio é 200 PFU por ml da amostra.
Compostos testados [00127] Os compostos foram dissolvidos no sulfóxido de dimetila (DMSO) para obter 20 mM das soluções de estoque que foram armazenadas em temperatura ambiente até o uso. Imediatamente antes do uso, as soluções de estoque foram diluídas no meio DMEM contendo 0,1 % de BSA. As diluições de 20 mM de DMSO sem os compostos servem como controles negativos. Os compostos que foram testados (cf. Tabela 1) foram os compostos inventivos preparados nos Exemplos 1 e 2, isto é (4-(2-cloro-4nitrofenil)piperazin-1-il)(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)metanotiona (denominado VNFC 009) e (5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)(4-(4-(trifluorometil) fenil)piperazin-1-il)metanotiona (denominado VNFC 0015), respectivamente. Para os propósitos da comparação, também (4-(2-cloro-4-nitrofenil)piperazin1-il)(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)metanotiona (denominado VNFC 007) e (5metil-3-fenilisoxazol-4-il)(4-(4-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)metanona (denominado VNFC 0014) foram preparados e testados. A nucleozin
Petição 870190081273, de 21/08/2019, pág. 46/91 / 40 comercialmente disponível foi usada como uma referência. Os resultados são mostrados nas figuras 1 e 2.
Tabela 1
| Compostos testados | ||||||
| ΓΛ s | j \ i. A | 0’ | ) 0 /- | 0’ | ||
| -ξξ-/ / | N—V \ | —N+ | X.— | < V-N | N \ 7 | —N+ |
| ¥ | \ / \ / | '0 | __f \----/ | '0 | ||
| Cl | Cl | |||||
| VNFC 0009 | Nucleozin/VNFC 0007* | |||||
| s | S ° /- | |||||
| χ-^^-Ζ / | -cf3 | ' V—N | N \ / | -cf3 | ||
| ¥ | FÁ N'o | |||||
| VNFC 0015 | VNFC 0014* |
* não está de acordo com a invenção [00128] A partir dos resultados testados parece que os compostos da invenção são efetivos como inibidores virais, em particular para os vírus de influenza.
[00129] Além disso a atividade antiviral contra o vírus de influenza dos compostos preparada no Exemplo 6 (não está de acordo com a invenção) e 7 (compostos inventivos) foi testada em um ensaio de vírus como descrito neste acima. Os resultados são resumidos na tabela 2, em que os compostos são referidos pelos termos como identificados nos ditos Exemplos.
Tabela 2
| Composto | Atividade antiviral Texas H1N1 |
| VNFC040* | +++ |
| VNFC041 | +++ |
| VNFC050* | +++ |
| VNFC051 | +++ |
| VNFC044* | +++ |
| VNFC045 | +++ |
| VNFC025* | ++ |
| VNFC026 | ++ |
| VNFC042* | - |
| VNFC043 | - |
| VNFC027* | + |
| VNFC028 | - |
| VNFC047* | ++ |
| VNFC046 | + |
* Não está de acordo com a invenção
Ensaio de permeabilidade Caco2
Petição 870190081273, de 21/08/2019, pág. 47/91 / 40 [00130] Um ensaio de permeabilidade Caco2 foi realizado usando o composto inventivo VNFC 0009 bem como nucleozin. O ensaio mostrou boa biodisponibilidade de VNFC 0009 comparado a nucleozin: a permeabilidade Caco2 na direção apical a basal foi cerca de 30 % maior do que aquela de Nucleozin e no mesmo tempo, a permeabilidade basal a apical Caco2 de VNFC 0009 foi quase 7 vezes menor do que aquela de nucleozin.
Claims (16)
1. Composto, caracterizado pelo fato de que é da fórmula (I) (R1)n
(I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o anel A
CE) é arila ou heteroarila de 6 membros n é um número inteiro de 0 a 3;
m é um número inteiro de 0 a 2;
p é um número inteiro de 0 a 3;
cada R1 é independentemente selecionado de alquila Ci-Ce; alcóxi Ci-Ce; OH; halogênio e R5R6N;
R2 é selecionado de H e alquila Ci-Ce;
cada R3 é independentemente selecionado de alquila Ci-Ce;
cada R4 é independentemente selecionado de NO2; halogênio; alquila Ci-Cô e alcóxi Ci-Có;
R5cR6 são independentemente selecionados de H e alquila Ci-Ce;
em que qualquer alquila é opcionalmente substituído por um ou diversos átomos halogênios; e o anel da fórmula (III)
Y-X é um anel da fórmula (Ilia), (Illb), (IIIc), (Illd) ou (Ille)
Petição 870190081273, de 21/08/2019, pág. 49/91
2/6
(Illa) (lllb) (lllc) (Hid) (Hie) em que na fórmula (Illa), X é NH ou O, e Y é N ou CH, na fórmula (lllb), X é N ou CH, e Y é NH ou 0, na fórmula (IIIc), X é N ou CH, e Y é N ou CH, na fórmula (Illd), X é N ou CH, e Y é N ou CH, e na fórmula (Ille), X é N ou CH, e Y é N ou CH.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que cada R1 é independentemente selecionado de alquila Ci-Có; OH; halogênio e R5R6N;
R2 é selecionado de H e alquila Ci-Có;
cada R3 é independentemente selecionado de alquila Ci-Có;
cada R4 é independentemente selecionado de N02; halogênio e alquila Ci-Có; e cada R5 e R6 é independentemente selecionado de H e alquila Ci-Có;
em que qualquer alquila é opcionalmente substituído por um ou diversos átomos halogênios.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que m é 0.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que o anel da fórmula (III) é um anel da fórmula (Ilia), (lllb), (IIIc) ou (Illd).
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que o anel da fórmula (III) é um anel da fórmula (Ilia).
Petição 870190081273, de 21/08/2019, pág. 50/91
3 / 6
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações
1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que o anel da fórmula (III) é um anel da fórmula (IIIc) ou (IIId).
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que o anel da fórmula (III) é um anel da fórmula (IIIc).
8. Composto de acordo com a reivindicação 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que o anel da fórmula (III) é um anel da fórmula (IIId).
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que X e Y são N.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que o anel A é fenila.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado dentre (4-(2-cloro-4-nitrofenil)piperazin-1 -il)(5-metil-3 -fenilisoxazol-
4-il)metanotiona;
(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)(4-(4(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)metanotiona;
(4-(2-cloro-4-nitrofenil)piperazin-1-il)(4-(2-metoxifenil)-1metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanotiona;
(4-(2-cloro-4-nitrofenil)piperazin-1-il)(4-(2-fluoro-6metoxifenil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanotiona;
(4-(2-cloro-4-nitrofenil)piperazin-1-il)(4-(2,6-dimetoxifenil)-
1 -metil- 1H-1,2,3 -triazol-5-il)metanotiona;
(4-(2-cloro-4-nitrofenil)piperazin-1-il)(1-(2-metoxifenil)-4metil- 1H-1,2,3-triazol-5-il)metanotiona;
Petição 870190081273, de 21/08/2019, pág. 51/91
4 / 6 (4-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)piperazin-1 -il)(1-(2metoxifenil)-4-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanotiona;
(4-(2-cloro-4-nitrofenil)piperazin-1 -il)( 1 -(2,4-dimetoxifenil)4-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanotiona; e (4-(2-cloro-4-nitrofenil)piperazin-1 -il)( 1 -(2,6-dimetoxifenil)4-metil- 1H-1,2,3 -triazol-5-il)metanotiona, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações
1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, caracterizado pelo fato de que é para o uso na terapia.
13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações
1 a 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, caracterizado pelo fato de que é para o uso no tratamento de uma infecção viral.
15. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a infecção viral é uma influenza.
16. Método para preparar um composto da fórmula (I) (R1)n
(I) em que o anel A
Petição 870190081273, de 21/08/2019, pág. 52/91
5/6 é arila ou heteroarila de 6 membros n é um número inteiro de 0 a 3;
m é um número inteiro de 0 a 2;
p é um número inteiro de 0 a 3;
cada R1 é independentemente selecionado de alquila Ci-Có; alcóxi Ci-Có; OH; halogênio e R5R6N;
R2 é selecionado de H e alquila Ci-Có;
cada R3 é independentemente selecionado de alquila Ci-Có;
cada R4 é independentemente selecionado de NO2; halogênio; alquila Ci-Có e alcóxi Ci-Có;
R5eR6 são independentemente selecionados de H e alquila Ci-Có;
em que qualquer alquila é opcionalmente substituído por um ou diversos átomos halogênios; e o anel da fórmula (III)
Y-X é um anel da fórmula (Ilia), (Illb), (IIIc), (Illd) ou (Ille)
(llla) (Illb) (lllc) (Illd) (Ille) em que na fórmula (Illa), X é NH ou O, e Y é N ou CH, na fórmula (Illb), X é N ou CH, e Y é NH ou O, na fórmula (IIIc), X é N ou CH, e Y é N ou CH, na fórmula (Illd), X é N ou CH, e Y é N ou CH, e na fórmula (Ille), X é N ou CH, e Y é N ou CH;
caracterizado pelo fato de que compreende reagir um composto da fórmula (II)
Petição 870190081273, de 21/08/2019, pág. 53/91
6 / 6 (R1)n
(II) em que o anel A, n, m, p, R1, R2, R3, R4 e o anel da fórmula (III) são como definidos anteriormente, com P2S5-2 C5H5N como um agente de tionação em um meio de solvente líquido; e opcionalmente preparando um sal farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula (I).
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