CN104540810A - 具有抗病毒活性的甲硫酮化合物 - Google Patents

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Abstract

本文公开了式(I)化合物，所述化合物可用作抗病毒剂，特别是用于治疗流感的抗病毒剂。本文还公开了制备式(I)化合物的方法和包含式(I)化合物的组合物。

Description

具有抗病毒活性的甲硫酮化合物
发明领域
本发明涉及具有抗病毒活性、特别是针对流感病毒的抗病毒活性的硫代衍生物，涉及包含这样的化合物的组合物和涉及制备这些衍生物和使用它们的方法。
导致本发明的工作已收到来自欧盟第七框架计划(European Union Seventh Framework Programme) (FP7/2007-2013)根据赠款协议n°259972的资金。
发明背景
流感由正粘病毒科的RNA病毒引起。流感病毒根据核蛋白和基质蛋白的抗原差异可被分为3种类型(A、B和C)。甲型流感病毒对哺乳动物(如人、猪、雪貂、马)和鸟类是强烈致病的并造成严重的全球性健康问题。自1900年以来已超过50,000,000人死于流感。
国际专利申请号PCT/CN2010/001187，公开为WO 2011/015037，涉及显示出抗病毒活性、特别是抗流感病毒活性的化合物。在一个实施方案中，所述化合物为含有哌嗪和异噁唑环并任选地被一个或多个取代基取代的杂环酰胺。在一个实施方案中，其中描述的化合物由下式表示
其中X、Y和Z独立地为不存在或选自-C(=O)-、-S(=O)-、-SO2-、-N(R12)-、-C(R13)=C(R14)-和-C(R15R16)n-，
n、g和m独立地是0-6；Q和T独立地选自氮或CR17；和R1-R17独立地选自氢、卤代、羟基、线性或支链C1-C6烷基、线性或支链C1-C6烯基、线性或支链C1-C6炔基或线性和支链C1-C6烷氧基、氨基、叠氮基、氰基、硝基、腈、异腈、酰胺、羧酸酯、脲、胍、异氰酸酯、异硫氰酸酯和硫醚。
国际专利申请号PCT/US2011/052965，公布为WO/2012/044531，公开下式的化合物：
其中Het是含有邻接于Ar取代基或邻接于Ar取代基的连接点的N、O或S的5或6-元杂环；Ar是芳基或杂芳基；R是CH3、CH2F、CHF2或CH=CH2；V是H、CH3或=O；W是NO2、Cl、Br、CH2OH，或CN；X是Cl、Br、F、CH3、OCH3或CN；Y是CH或N；和Z是CH或N，所述化合物可用于预防和治疗流感病毒的组合物。
仍存在对更好地治疗病毒性感染，特别是流感病毒感染的迫切需求。因此，本发明的一个目标是提供有效地治疗或预防病毒性感染，特别是流感感染的另外的抗病毒化合物，含有这些化合物的制剂，制备所述化合物的方法，和使用所述化合物的方法。
发明概述
在第一个方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
U是C或N；
W是C或N；
X是N、CH、O或NH；
Y是N、CH、O或NH；
Z是C或N；
环A
是6元芳基或杂芳基；
n是0-3的整数；
m是0-2的整数；
p是0-3的整数；
每个R1独立地选自C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；OH；卤素；和R5R6N；
R2选自H和C1-C6烷基；
每个R3独立地选自C1-C6烷基；
每个R4独立地选自NO2；卤素；C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
R5和R6独立地选自H和C1-C6烷基；
其中任何烷基任选地被一个或多个卤原子取代。
在另一个方面，提供用于治疗，如用于治疗病毒性感染，例如流感病毒感染的如上文所定义的式(I)化合物。
在又一个方面，提供包含如上文定义的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂的药用组合物。
在又一个实施方案中，提供用于治疗病毒性感染，例如流感病毒感染的如上文定义的药用组合物。
在另一个方面，提供一种制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，
其中
U是C或N；
W是C或N；
X是N、CH、O或NH；
Y是N、CH、O或NH；
Z是C或N；
环A
是6元芳基或杂芳基；
n是0-3的整数；
m是0-2的整数；
p是0-3的整数；
每个R1独立地选自C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；OH；卤素；和R5R6N；
R2选自H和C1-C6烷基；
每个R3独立地选自C1-C6烷基；
每个R4独立地选自NO2；卤素；C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
每个R5和R6独立地选自H和C1-C6烷基；
其中任何烷基任选地被一个或多个卤原子取代；
该方法包括使式(II)化合物
其中X、Y、Z、U、W、环A、n、m、p、R1、R2、R3和R4如上文所定义，
与作为硫酮化剂(thionating agent)的P2S5·2 C5H5N在液体溶剂介质中反应；和任选地制备式(I)化合物的药学上可接受的盐。
附图简述
图1是显示对(A) 德克萨斯(Texas)流感病毒、(B) H1N1流感病毒和(C)水泡性口膜炎病毒进行的抑制实验的条形图。
图2是显示对(A)德克萨斯(Texas)流感病毒、(B) H1N1流感病毒进行的抑制实验的条形图。
发明详述
除非另有说明或从上下文中显而易见，如本文所指的任何烷基可以是分支的或未分支的。这也适用于存在于部分例如烷氧基中的所述基团。
单独或作为另一个基团的一部分的如本文所用的术语“烷基”，指无环的直链或分支的烷基链基团，除非另有说明，在正链中含有1、2、3、4、5或6个碳，其包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基和正己基。支链基团的实例不排除没有提及的任何可能的异构体的情况下是异丙基、仲丁基、叔丁基、异戊基、3-甲基戊基等。
除非另有说明或从上下文中显而易见，在表述“任何烷基任选地被一个或数个卤原子取代”中，提及的“任何烷基”包括构成基团本身例如在R3中或者为官能团如烷氧基的一部分的烷基。
除非另有说明或从上下文中显而易见，“任何C1-C6烷基部分”指烷基本身或作为官能团如烷氧基的一部分的烷基。
术语“6-元芳基”指苯基。
术语“6-元杂芳基”指在环中含有6个原子的芳环，其中的至少一个，如1-3个，或1-2个，如1个是杂原子，如N。6-元杂芳基的实例是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基和三嗪基。
术语“卤素”指氟代、氯代、溴代和碘代，其中优选的卤素基团是氟代和氯代。
术语烷氧基指以下类型的基团：
其中R是烷基部分。
术语硝基是基团-NO2。
如本文所用的术语流感病毒一般指哺乳动物流感病毒，如哺乳动物甲型流感病毒，如H3N2、H1N1、H2N2、H7N7和H5N1 (禽流感病毒)毒株及其变体。
在式(I)化合物中，含有X、Y、Z、U和W的5-元环(“5-环”)是杂芳环，其可由式(III)表示
其中
U是C或N；
W是C或N；
X是CH、N、NH或O；
Y是CH、N、NH或O；和
Z是C或N。
在式(I)化合物的某些实施方案中，U是C。在式(I)化合物的其它实施方案中，U是N。
在式(I)化合物的某些实施方案中，W是C。在式(I)化合物的其它实施方案中，W是N。
在式(I)化合物的某些实施方案中，Z是C。在式(I)化合物的其它实施方案中，Z是N。
例如，在式(I)化合物的某些实施方案中，U是C，W是C，和Z是C或N；和在某些其它实施方案中，U是C，W是C或N，和Z是C。
在还有的其它实施方案中，U、W和Z均为C。
在式(I)化合物的某些实施方案中，X是N、NH或O；如X是NH或O；或X是O。在某些其它实施方案中，X是NH或N, 如X是N。在某些实施方案中，X是NH。
在式(I)化合物的某些实施方案中，Y是N、NH或O；如Y是NH或O；或Y是O。在某些其它实施方案中，Y是NH或N，例如Y是N。在某些实施方案中，Y是NH。
式(III)的A环可对应于以下备选物的任一种：
。
当5-环是式(IIIa)的环时，X是NH或O；和Y是N或CH。
当5-环是式(IIIb)的环时，X是N或CH；和Y是NH或O。
当5-环是式(IIIc)的环时，X是N或CH；和Y是N或CH。
当5-环是式(IIId)的环时，X是N或CH；和Y是N或CH。
当5-环是式(IIIe)的环时，X是N或CH；和Y是N或CH。
在某些实施方案中，5-环是式(IIIa)的环，那么式(I)化合物可由式(Ia)表示
其中X是NH或O；Y是N或CH；和
n、m、p、环A、R1、R2、R3和R4如上文所定义。
在式(Ia)化合物的某些实施方案中，X是NH或O和Y是N；如X是NH和Y是N；或X是O和Y是N。
在某些实施方案中，5-环是式(IIIb)的环，那么式(I)化合物可由(Ib)表示
其中X是N或CH；Y是NH或O；和
n、m、p、环A、R1、R2、R3和R4如本文所定义。
在式(Ib)化合物的某些实施方案中，X是N，和Y是NH或O；如X是N和Y是NH；或X是N和Y是O。
在某些实施方案中，5-环是式(IIIc)的环，那么式(I)化合物可由式(Ic)表示
其中X是N或CH；Y是N或CH；和
n、m、p、环A、R1、R2、R3和R4如上文所定义。
在式(Ic)化合物的某些实施方案中，X是N，和Y是N或CH；如X是N和Y是N；或X是N和Y是CH。
在某些实施方案中，5-环是式(IIId)的环，那么式(I)化合物可由式(Id)表示
其中X是N或CH；Y是N或CH；和
n、m、p、环A、R1、R2、R3和R4如上文所定义。
在式(Id)化合物的某些实施方案中，X是N，和Y是N或CH；如X是N和Y是N；或X是N和Y是CH。
在某些实施方案中，5-环是式(IIIe)的环，那么式(I)化合物可由式(Ie)表示
其中X是N或CH；Y是N或CH；和
n、m、p、环A、R1、R2、R3和R4如上文所定义。
在式(Ie)化合物的某些实施方案中，X是N，和Y是N或CH；如X是N和Y是N；或X是N和Y是CH。
在某些实施方案中，式(I)化合物是式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)化合物。
在某些实施方案中，式(I)化合物是式(Ia)或(Ib)化合物。
在某些实施方案中，式(I)化合物是式(Ic)或(Id)化合物。
在某些实施方案中，当式(I)化合物是式(Ic)或(Id)化合物时，X和Y二者均为N；和W是C和Z是N；或者W是N和Z是C，即所述化合物是式(Ic1)的三唑衍生物
或式(Id1)的三唑衍生物
。
在式(I)化合物中，环A (下文简称为“A”)是6-元芳族或杂芳族环，即A是苯基或6-元杂芳基，如含有1-3个N，例如1或2个N，如1个N的6-元杂芳基。在某些实施方案中，A是吡啶基，如A是3-吡啶基或4-吡啶基。在某些实施方案中，A是苯基，那么式(I)化合物可由式(If)表示
。
在式(If)化合物的某些实施方案中，5-元环是其中X、Y和W是N且U和Z是C的三唑环，那么所述化合物可由式(Id1f)表示
。
在式(Id1f)化合物的某些实施方案中，R2是甲基。
在式(I)化合物的某些实施方案中，A是具有至少一个在邻或对位的取代基的苯基，那么式(I)化合物可由式(If1)表示
其中q是1、2或3；和
每个R1 ’是在苯环上的邻或对位。
在式(If1)化合物的某些实施方案中，5-元环是其中X、Y和W是N和U和Z是C的三唑环，那么所述化合物可由式(Id1f1)表示
在式(If1)化合物的某些实施方案中，如在式(Id1f1)化合物中，每个R1 ’独立地选自C1-C6烷氧基、OH和卤素，例如选自C1-C3烷氧基、OH和卤素，例如选自甲氧基、OH和卤素，例如甲氧基、OH和F。
在式(Id1f1)化合物的某些实施方案中，R2是甲基。
在某些其它实施方案中，A是6-元杂芳基，如含有1-3个N，例如1或2个N，如1个N的6-元杂芳基。在某些实施方案中，A是吡啶基，如A是3-吡啶基或4-吡啶基。
在某些实施方案中，A是苯基或3-吡啶基，那么式(I)化合物可由式(Ig)表示
其中B是CH或N，例如B是N。
在式(I)中，
n是0-3的整数，例如0-2，例如0或1，例如1；
m是0-2的整数，例如0或1，例如0；和
p是0-3的整数，例如1或2。
在某些实施方案中，n是0-2的整数。在某些其它实施方案中，n是0或1。在某些特定的实施方案中，n是0。
在某些实施方案中，m是0-2的整数。在某些其它实施方案中，m是0或1，例如1。在某些特定的实施方案中，m是0。
在某些实施方案中，p是1-3的整数。在某些其它实施方案中，p是1或2，例如2。在某些特定的实施方案中，p是1。
例如，在某些实施方案中，n和m二者均是0或1，例如二者均为0，和p是1-3的整数，例如1或2。
在式(I)中，每个R1独立地选自C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；OH；卤素；和R5R6N。在某些实施方案中，每个R1独立地选自C1-C6烷基；OH；卤素；和R5R6N。在某些其它实施方案中，每个R1独立地选自C1-C6烷基和卤素，例如C1-C3烷基、氟代和氯代，例如甲基、氟代和氯代。在R5R6N中，R5和R6独立地选自H和C1-C6烷基，例如H和C1-C3烷基，例如H和甲基，特别是H。
R2选自H和C1-C6烷基。在某些实施方案中，R2选自C1-C6烷基，例如C1-C3烷基，例如甲基。在某些其它实施方案中，R2选自H和甲基。
每个R3独立地选自C1-C6烷基。在某些实施方案中，每个R3独立地选自C1-C3烷基，例如每个R3是甲基。
每个R4独立地选自NO2；卤素；C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。在某些实施方案中，每个R4独立地选自NO2；卤素；和C1-C6烷基，例如选自NO2；卤素；和C1-C3烷基，或选自NO2；卤素；和C1-C3烷基，例如选自NO2；卤素；和甲基。当R4是卤素时，其例如是Cl。
在某些实施方案中，式(I)化合物可由式(Ih)表示
其中环A、X、Y、Z、U、W、n、m、R1、R2、R3和R4如上文所定义；
q是0-2的整数；和
每个R7独立地选自NO2；卤素；C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
在某些实施方案中，每个R7独立地选自卤素；C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，例如卤素和C1-C6烷基，例如卤素。当R7是卤素时，其例如Cl。
在某些实施方案中，整数q选自0和1。
在某些实施方案中，在式(I)化合物中，特别是式(Ih)化合物中，R4选自NO2和C1-C6烷基，例如NO2和C1-C3烷基；例如NO2和甲基；其中任何烷基任选地被至少一个卤素，例如至少一个氟代取代，例如在CF3中。
在某些实施方案中，在式(Ih)化合物中，R4是NO2。
在某些实施方案中，在式(Ih)化合物中，q是1，和R7位于苯环上的邻位，即所述化合物可由式(Ij)表示
其中A、X、Y、Z、U、W、n、m、R1、R2、R3、R4和R7如上文所定义。
在某些其它实施方案中，在式(Ih)化合物中，q是0，那么所述化合物可由式(Ik)表示
其中A、X、Y、Z、U、W、n、m、R1、R2、R3和R4如上文所定义。
在式(Ik)化合物的某些实施方案中，R4是CF3。
应该理解，对式(I)的任何提及也意味着对所述式的实施方案的任一个的提及，如由式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ij)和(Ik)表示的，除非另有说明或从上下文中显而易见。同样地，如由(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)表示的特定实施方案，与如由式(If)或(Ig)表示的特定实施方案，和/或与如由式(Ih)、(Ij)或(Ik)表示的特定实施方案的任何组合，亦期望涵盖在本发明范围内。
例如，在式(If)化合物的某些实施方案中，所述化合物是式(Ij)化合物，即所述化合物可由式(Ifj)表示
。
在式(Ifj)化合物的某些实施方案中，所述化合物是式(Ia)化合物，即所述化合物可由式(Iafj)表示
。
在式(Ifj)化合物的某些其它实施方案中，所述化合物是式(Id)化合物，即所述化合物可由式(Idfj)表示
。
采用类似的命名系统，其它特定实施方案是式(Ibfj)、(Icfj)、(Iagj)、(Iafk)、(Iagk)等的化合物。
本发明化合物的实例是
(4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)甲硫酮(methanethione)；
(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲硫酮；
(4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)(4-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲硫酮；
(4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)(4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲硫酮；
(4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)(4-(2,6-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲硫酮；
(4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)(1-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲硫酮；
(4-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)(1-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲硫酮；
(4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)(1-(2,4-二甲氧基苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲硫酮；和
(4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)(1-(2,6-二甲氧基苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲硫酮。
在某些实施方案中，提供了式(I)化合物的药学上可接受的盐。用于本发明药用组合物的药学上可接受的盐的实例包括自矿物酸和有机酸衍生的那些盐，所述矿物酸为例如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸，所述有机酸为例如酒石酸、乙酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸、苯甲酸、羟基乙酸、葡糖酸、琥珀酸和芳基磺酸。
本文通常所用的“药学上可接受的"指在合理的医学判断范围内，适合用于与人类和动物的组织接触而无过度的毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症、与合理的利益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文描述的式(I)化合物可用于预防和治疗病毒性感染，特别是流感。在某些实施方案中，式(I)化合物用于治疗或预防甲型流感病毒性感染。可用如本文定义的制剂和化合物预防或治疗的甲型流感病毒包括H1N1、H2N2、H3N2、H5N1、H7N7、H1N2、H9N2、H7N2、H7N3和H10N7。在某些实施方案中，式(I)化合物可用于治疗由H1N1或H3N2引起的甲型流感病毒株感染。
因此，在一个方面，提供含有式(I)化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物制剂。可用于本发明的药学上可接受的赋形剂包括例如媒介、辅助剂、载体或稀释剂，为本领域技术人员熟知的且易于为公众所获得。药学上可接受的载体可以是对活性化合物为化学上惰性的且在使用条件下没有有害的副作用或毒性的载体。药物制剂可见于例如Remington's Pharmaceutical Sciences, 第20版, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2000, 第704页。
对于本文描述的任何应用，式(I)化合物可通过任何合适的方式给予，例如口服，以例如片剂或胶囊的形式，或胃肠外，例如通过例如静脉内注射或输注技术(例如，作为无菌可注射水性或非水性溶液剂或混悬剂)。对于胃肠外给药，采用胃肠外可接受的水性溶液剂，其为无热原的并具有必需的pH、等渗性和稳定性。本领域技术人员完全能够制备合适的溶液剂并且许多方法在文献中有描述。药物递送方法的简要评述也见于科学文献[如Langer, Science 249:1527-1533 (1990)]中。在可能时也考虑经鼻或直肠给药。
用于口服给药的示例性组合物包括混悬剂，其可含有例如用于赋予体积的微晶纤维素，作为助悬剂的藻酸或藻酸钠，作为粘度增强剂的甲基纤维素，以及甜味剂或矫味剂例如本领域已知的那些；和即释片剂，其可含有例如微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和/或乳糖和/或其它赋形剂、粘合剂、增充剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂，例如本领域已知的那些。式(I)化合物也可经舌下和/或颊下给药通过口腔递送。模制片、压制片或冻干片剂为可使用的示例性形式。示例性组合物包括将本发明化合物与快速溶解的稀释剂例如甘露醇、乳糖、蔗糖和/或环糊精配制的那些。在这样的制剂中也可包含高分子量赋形剂例如纤维素(微晶纤维素)或聚乙二醇(PEG)。这样的制剂也可包括赋形剂以帮助粘膜粘附例如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(SCMC)、马来酸酐共聚物(如，Gantrez)，和控制释放的试剂例如聚丙烯酸共聚物(如Carbopol 934)。为易于制备和使用，也可加入润滑剂、助流剂、矫味剂、着色剂和稳定剂。
用于胃肠外给药的示例性组合物包括可注射溶液剂或混悬剂，其可含有例如合适的非毒性的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂，例如甘露醇、1,3-丁二醇、水、林格氏液、等渗氯化钠溶液或其它合适的分散剂或湿润剂和助悬剂，包括合成的甘油单酯或甘油二酯，和脂肪酸包括油酸或Cremaphor。
用于直肠给药的示例性组合物包括栓剂，其可含有例如合适的非刺激性赋形剂，例如可可脂、合成甘油酯或聚乙二醇，其于常温下为固体，但在在直肠腔中液化和/或溶解以释放药物。
用于局部给药的示例性组合物包括局部用载体例如Plastibase (用聚乙烯胶凝的矿物油)。
在本发明的上下文中，给予脊椎动物个体例如哺乳动物特别是人的剂量应该足以在哺乳动物中在合理的时间范围内产生抗病毒治疗反应。本领域普通技术人员认识到剂量将取决于多种因素，包括特定化合物的效力，患者的年龄、状况和体重，待治疗病症的性质和程度，治疗医师的建议，和为给药所选择的治疗剂或治疗剂的组合，以及病毒性感染的阶段和严重性。剂量也将根据给药的途径(给药形式)、时间选择和频率确定。在口服给药的情况下，剂量可从约0.01 mg至约1000 mg/日的式(I)化合物或其对应量的药学上可接受的盐之间变化。
本发明的化合物也可与一种或多种另外的治疗活性成分例如一种或多种可用于治疗病毒性感染或用于减轻与此类感染相关的症状的物质例如镇痛剂、退热剂等联合使用或给予。
式(I)化合物可例如如在反应流程1中表示的硫酮化(thionation)反应中，例如使用如在国际专利申请号PCT/EP2012/051864 (公开为WO2012/104415，其通过引用结合到本文中))公开和要求的硫酮化方法，通过式(II)的相应的氧代衍生物与优选的结晶1,1'-[硫代双(巯基硫亚膦基)]双-,双-吡啶 (1,1'-[thiobis(mercaptophosphinothioylidene)]bis-,bis-pyridinium)反应来制备：
式(II)化合物的合成如在WO/2011/015037和在WO/2012/044531中所述，这些文献通过引用以其全文结合到本文中；参见如在WO 2011/015037第39-42页中的一般描述和在第46-56页的实施例1-5；以及WO/2012/044531中的第19-25页和实施例。此外，式(II)化合物可通过如在反应流程2中表示的方法准备
即通过使羧酸衍生物(a)与氯化剂例如SOCl2反应，获得碳酰氯衍生物(b)，然后使(b)与取代的哌嗪(c)反应来制备。反应组分(a)和(c)为可市售获得的或可在无需过度困难的情况下制备，例如通过按照在WO 2011/015037中的一般描述制备。
此外，为了制备三唑衍生物，在根据反应流程2的反应中的起始原料(a)可或者通过在Kolb等人的美国专利号6,642,390-描述的反应，或者以在Cheng, H.等人J. Med Chem. 2012；55；2144-2153中描述的方法制备。这两篇文件通过引用以其全文结合到本文中。
本文也提供用于制备其中R2是甲基的式(Id1f)化合物的新方法。如在反应流程3中所示，其中R1和n如关于式(I)的定义的式(a ’)化合物在以下反应中制备，所述反应包括铜介导的化合物1与三甲基甲硅烷基甲基叠氮化物(methylazide)的环加成反应以得到化合物2，其通过除去TMS-基团唯一地得到3。羧基通过锂化(lithiating) 3，并在低温(-70℃)下用二氧化碳猝灭锂化的3得到所需羧酸(a ’)而引入。
然后可使所述化合物(a ’)如在反应流程1和2中一般所述地进一步反应，以提供式(Id1f)化合物，其中R2是甲基。
在某些实施方案中，在反应流程3中的化合物1是化合物1 ’
其中n和R1如关于式(I)的定义，q是1、2或3和每个R1 ’独立地选自C1-C6烷氧基、OH和卤素，例如选自C1-C3烷氧基、OH和卤素，或选自甲氧基、OH和卤素，例如甲氧基、OH和F；或其中每个R1 ’独立地选自C1-C6烷氧基和卤素，例如选自C1-C3烷氧基和卤素，或选自甲氧基和卤素，例如甲氧基和F。
化合物1 ’可如在反应流程4中所示，通过使用乙炔的有机锌试剂的化合物4的Negishi偶联反应(Negishi, E-I.；Kotora, M.；Xu, C.；J. Org. Chem. 1997；62；8957-8960)制备。或者，也如在反应流程4中所示，化合物1’可通过用乙炔基三甲基硅烷进行的Sonogashira偶联反应(Huang, Q.；Larock, R. C. J. Org. Chem. 2003；68；980-988)得到化合物5，然后使其与四正丁基氟化铵(TBAF)在THF中反应，得到化合物1 ’来制备。
可对以上说明性方法进行各种修饰，如对本领域普通技术人员而言将是显而易见的。
实施例
本发明在以下非限制性实施例中举例说明。
实施例1
(4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)甲硫酮
1.1 5- 甲基 -3- 苯基 - 异噁唑 -4- 甲酰氯的合成 .
将5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酸(1.0g, 4.9mmol, 可市售获得的)和亚硫酰氯(5ml)的混合物在回流下加热3 h。通过蒸发除去过量的挥发物，得到5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰氯(1.01 g, 93%)，为黄色油状物，其无须进一步纯化而用于下一反应。
1.2 (4-(2- 氯 -4- 硝基苯基 ) 哌嗪 -1- 基 )(5- 甲基 -3- 苯基异噁唑 -4- 基 ) 甲酮 (nucleozin) 的合成
将5-甲基-3-异噁唑-4-甲酰氯(1.19g, 5.37mmol)在二氧杂环己烷(15ml, 无水的)中的溶液滴加入含有在二氧杂环己烷(25ml, 无水的)中的1-(2-氯-4-硝基苯基)-哌嗪(1.3g, 5.37mmol)和吡啶(0.81ml, 0.01mol)的冷却的混合物(0℃)中。使反应溶液达到室温。将水加入到溶液中得到橙色油状残留物。除去水并使油状残留物溶于MeOH/乙腈(2:1)混合物中，得到结晶nucleozin (1.74g, 76%)。
1.3 (4-(2- 氯 -4- 硝基苯基 ) 哌嗪 -1- 基 )(5- 甲基 -3- 苯基异噁唑 -4- 基 ) 甲硫酮的合成
将nucleozin (0.2g, 0.47mmol)和1,1'-[硫代双(巯基硫亚膦基)]双-,双-吡啶 (0.38g, 1mmol)的混合物与二甲砜(1g)一起于120℃加热10-15分钟。将水加入到熔化物中并使反应溶液沸腾10-15分钟。冷却后，通过过滤分离沉淀物得到粗品物质(0.2g, 96%)。通过溶于MeOH/乙腈(2:1)实现重结晶并得到结晶的硫酮化nucleozin。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 8.14 (dd, 1H, J = 9.0, 2.2 Hz), 7.64-7.63 (m, 2H), 7.53-7.52 (m, 2H), 7.15 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 4.50 (br, 1H), 4.35 (br, 1H), 3.69 (br, 1H), 3.50 (br, 1H), 3.39 (br, 1H), 3.18 (br, 1H), 3.08 (br, 1H), 2.48 (br, 1H), 2.47 (s, 3H)。
13C-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 188.0(s), 167.3(s), 157.7(s), 153.5(s), 142.0(s), 130.4(d), 129.3(d, 2C), 127.9(s), 127.4(d, 2C), 126.2(s), 126.0(d), 123.8(d), 120.5(d), 117.4(s), 50.6(t), 49.2(t), 48.6(t), 47.8(t), 10.9(q)。
实施例2
(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲硫酮
2.1 (5- 甲基 -3- 苯基 -4- 异噁唑基 )[4-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1- 哌嗪基 ]- 甲酮的合成
将5-甲基-3-异噁唑-4-甲酰氯(1.19g, 5.37mmol)在二氧杂环己烷(15ml, 无水的)中的溶液滴加入到含有在二氧杂环己烷(25ml, 无水的)中的1-(4-三氟-甲基苯基)-哌嗪(1.24g, 5.38mmol 可市售获得的)和吡啶(0.81ml, 0.01mol)的冷却混合物(0℃)中。使反应溶液达到室温。将水加入到溶液中得到沉淀物，其通过过滤分离。从MeOH/乙腈(2:1)的混合物中重结晶，得到白色结晶化合物(1.74g, 75%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.61-7.60 (m, 2H), 7.49-51 (m, 5H), 7.01-6.99 (m, 2H), 3.75 (br, 2H), 3.32 (br, 4H), 2.94 (br, 2H), 2.48 (s, 3H)。
13C-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 169.6(s), 162.4(s), 160.5(s), 153.6(s), 131.0(d), 129.8(d, 2H), 129.1(s), 128.2(d, 2C), 127.0 (q, 4 J CF = 3.7 Hz, CCF3, 2C), 125.8 (q, 1 J CF = 270.1 Hz, CCF3), 119.6 (q, 2 J CF = 32.0 Hz, CCF3),115.4(d, 2C), 112.0(s), 48.0 (t, 4CH2), 12.1(q).
2.2 (5- 甲基 -3- 苯基 -4- 异噁唑基 )[4-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1- 哌嗪基 ]- 甲酮的硫酮化
将(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑基)[4-[4-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪基]-甲酮(0.2g, 0.48mmol)和1,1'-[硫代双(巯基硫亚膦基)]双-,双-吡啶 (0.38g, 1mmol)的混合物与二甲砜(1g)一起于120℃加热10-15分钟。将水加入到熔化物并使反应溶液沸腾10-15分钟。冷却后，通过过滤除去水,留下黄色沉淀物(0.19g, 92%)。从MeOH/乙腈(2:1)的混合物重结晶，得到结晶硫酮化的(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑基)[4-[4-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪基]-甲酮化合物。
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63-7.62 (m, 2H), 7.47-52 (m, 5H), 7.00-6.94 (m, 2H), 4.5 (br, 1H), 4.20 (br, 1H), 3.63 (br, 2H), 3.47 (br, 1H), 3.27 (br, 2H), 2.54 (br, 1H), 2.45 (s, 3H)。
13C-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 187.5 (s), 167.5(s), 157.6(s), 152.1(s), 130.4 (d), 129.3(d, 2C), 127.9(s), 127.3(d, 2C), 126.3(q, 4 J CF = 3.2 Hz, CCF3, 2C), 122.3(q, 1 J CF = 270.4 Hz, CCF3) 118.0 (q, 2 J CF = 32.7 Hz, CCF3), 117,3(s) 114.2 (d, 2C), 50.4(t), 48.0(t), 46.4(t), 45.6(t), 11.4(q)。
实施例3
通用程序 ( 反应流程 4)
于室温、惰性气氛下，将适当取代的碘代苯4 (1eq)、乙炔基三甲基硅烷(1,2eq)、三乙胺(2.5mL/1g碘代苯)、THF (2.5mL/1g碘代苯)的混合物加入到Pd(PPh3)2Cl2 (0.025eq)和CuI (0.1eq)中。于室温下，将反应混合物搅拌3天。将饱和的NH4Cl (aq) (10mL/1g碘代苯)加入到反应物中。水溶液用乙酸乙酯(2x10mL/1g碘代苯)提取。有机层用盐水溶液(10%)洗涤，干燥(Na2SO4)并通过SiO2塞过滤。除去溶剂，化合物5 (呈油状物形式)直接用于下一步骤。
于0℃，将在THF (1M)中的TBAF (1.2eq)加入到2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基-苯衍生物5 (1eq)、水(2eq)和THF (5mL/1g 2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基-苯衍生物5)的溶液中。使反应物达到室温。于室温下搅拌反应物直至经TLC分析(约30 min)判断未能检测到起始原料。将盐水(10%)溶液(10mL /1g 2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基-苯衍生物5)加入到反应物中。含水相用乙酸乙酯(10mL/1g 2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基-苯衍生物5 x2)提取。合并的有机相用盐水溶液(10%)洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，经使用乙酸乙酯和石油醚(60-80℃)的层析纯化深色油状物，得到化合物1 ’。
实施例4
通用程序 ( 反应流程 4)
于室温、氩气下，将ZnBr2的THF (25mL)溶液加入到乙炔基溴化镁的THF (0.5M, 75mL)溶液中。在氩气下，将混合物搅拌另外1.5 h，然后加入化合物4 (1eq)。将Pd(PPh3)4 (0.05eq)溶液加入到浆液中并于室温下将反应物搅拌另外17 h。将NH4Cl加入到反应混合物中并分离各相。水相用乙酸乙酯(2 x 40 mL)提取，用Na2SO4干燥。通过在减压下蒸发来除去溶剂。用SiO2和(1:9)乙酸乙酯/石油醚层析，接着乙酸乙酯/石油醚(0:1然后逐渐到2%乙酸乙酯/石油醚)进行第二次层析，得到化合物1 ’。
通过按照实施例3和实施例4中的任何一个制备的化合物1 ’的实例为：
1-氟-3-甲氧基-2-乙炔基苯
IR νmax: 3265, 3021, 2842, 1608, 1472, 1242, 774, 721 cm-1；δH (CDCl3): 7.28 (1H,td), 6.74 (2H,m), 3.94 (3H,s), 3.55 (1H,s)；和
1-甲氧基-2-乙炔基苯
IR νmax: 3285, 2943, 2836, 1595, 1489, 1249, 748 cm-1；δH (CDCl3): 7.49 (1H,dd), 7.34 (1H,dt), 6.93 (2H,m), 3.93 (3H,s), 3.33 (1H,s)。
实施例5
通用程序 ( 反应流程 3)
将三甲基甲硅烷基甲基叠氮化物(2eq)和乙酸(0.3eq)、水(5mL/1g化合物1)和叔丁醇(10mL/1g化合物1)的溶液加入到化合物1 (1eq)、硫酸铜(0.05eq)和抗坏血酸钠(0.15eq)中。将反应物于50℃加热，直至没有剩余的化合物1可经TLC分析(约1-2h)判断而被检测到。使该反应混合物冷却至室温。水溶液用乙醚(20mL/1g化合物x2)提取。合并的醚相用盐水溶液(10%)洗涤, 干燥(Na2SO4)并真空浓缩，通过使用乙酸乙酯和石油醚(60-80℃)层析纯化深色油状物，得到化合物2。
于0℃，将在THF (1M)中的TBAF (1.2eq)加入到2 (1eq)、水(2eq)和THF (5mL/1g 2)的溶液中。使反应物达到室温。于室温下搅拌反应物直至经TLC分析(约30 min)判断未能检测到起始原料。将盐水(10%)溶液(10mL /1g的2)加入到反应物中。水相用乙酸乙酯(10mL /1g的2 x2)提取。合并的有机相用盐水溶液(10%)洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，使用乙酸乙酯和石油醚(60-80℃)层析纯化深色油状物，得到3。
于-75℃、氩气下，经20分钟将LDA (2M)的THF (1.25eq)溶液加入到3的THF溶液中。于-75℃搅拌浆液1h。于-75℃将二氧化碳鼓泡通入溶液10 min，此后使反应混合物达到室温，同时保持二氧化碳鼓泡通入反应混合物中。加入水(15mL/1g的3)。通过在减压下蒸发来除去THF。将水性溶液用乙酸乙酯(15mL/1g的3 x2)洗涤。用盐酸(36%)酸化水相，搅拌数分钟后形成固体。通过过滤分离固体并用水(5mL/1g的3 x3)洗涤并干燥，得到化合物a ’。
以实施例5的通用程序制备的中间化合物2的实例是：
1-[(三甲基甲硅烷基)甲基]-4-(6-氟-2-甲氧基苯基)-[1,2,3]三唑
得率：75% (黄色油状物)。IR νmax: 2955, 2840, 1581, 1476, 1231, 844, 781 cm-1；δH (CDCl3): 7.74 (1H,s), 7.28 (1H,td), 6.81 (2H,m), 3.99 (2H,s), 3.90 (3H,s), 0.20 (9H,s)。
通过按照实施例5的通用程序制备的化合物a ’的实例是：
1-甲基-4-(2-甲氧基苯基)-[1,2,3]三唑-5-甲酸
得率：83% (白色固体)。Mp: 178℃；IR νmax: 1701, 1459, 1246, 1170, 1023, 769, 747, 731 cm-1；δH (CDCl3): 7.42 (1H,dd), 7.29 (1H,m), 6.94 (1H,m), 6.86 (1H,d), 4.23 (3H,s), 3.69 (3H,s)；和
1-甲基-4-(2,6-二甲氧基苯基)-[1,2,3]三唑-5-甲酸
得率：48% (白色固体)。Mp: 205℃；IR νmax: 1704, 1610, 1472, 1251, 1107, 775, 739, 717 cm-1；δH (CDCl3): 7.20 (1H,t), 6.50 (2H,d), 4.22 (3H,s), 3.61 (6H,s)；δC:。
实施例6
通用程序 ( 反应流程 2)
将羧酸a (1eq)和亚硫酰氯(10eq)的混合物回流加热5h。将甲苯(3x20mL/g羧酸)加入到反应物中并通过在减压下蒸发来除去溶剂。使原位形成的酰氯b溶于二氯甲烷(10mL/g羧酸)。于室温下将该溶液缓慢加入到哌嗪e (1.2eq)、三乙胺(3eq)和二氯甲烷(10mL/g羧酸)的混合物中。于室温下搅拌反应物12-24h。用水、氢氧化钠溶液(1M)和盐水溶液(10%)洗涤反应混合物，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，经使用乙酸乙酯和石油醚(60-80℃)或甲醇和二氯甲烷层析纯化该固体，得到式(II)化合物。
通过按照实施例6的通用程序制备的式(II)化合物的实例是：
(4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)(4-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酮(VNFC 040)
得率：99% (黄色固体). Mp: 126℃；IR νmax: 1652, 1515, 1340, 1231, 1019, 755, 703 cm-1；δH(CDCl3): 8.25 (1H,d), 8.10 (1H,dd), 7.83 (1H,dd), 7.43 (1H,m), 7,13 (1H,t), 7.00 (1H,m), 6.85 (1H,d), 4.20 (3H,s), 3.94 (2H,m), 3.82 (3H,s), 3.24 (2H,m), 3.15 (2H,m), 2.55 (2H,br s), 1.76 (2H,br s)；
(4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)(4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酮(VNFC 050)
得率：90% (黄色固体). Mp: 148℃；IR νmax: 1650, 1513, 1471, 1340, 1232, 1080, 1020, 786, 766, 744, 704 cm-1；δH (DMSO-d6): 8.23 (1H,d), 8.15 (1H,dd), 7.51 (1H,td), 7.10 (1H,d), 7.00 (2H,m), 4.12 (3H,s), 3.74 (3H,s), 3.70 (2H,m), 3.18 (2H,m), 3.08 (2H,m), 2.54 (2H,m)；
(4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)(4-(2,6-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酮(VNFC 044)
得率：84% (黄色固体). Mp: 188℃；IR νmax: 1642, 1582, 1473, 1331, 1255, 1107, 1014, 785, 761 cm-1；δH (CDCl3): 8.25 (1H,d), 8.10 (1H,dd), 7.39 (1H,t), 6.78 (1H,d), 6.68 (1H,d), 4.23 (3H,s), 3.80 (8H,m), 3.33 (2H,m), 3.0 (2H,m), 2.25 (2H,m)；
(4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)(1-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酮(VNFC 025)
得率：74% (黄色固体). Mp: 186℃；IR νmax: 1636, 1506, 1450, 1333, 1227, 1015, 763, 747 704 cm-1；δH(CDCl3): 8.28 (1H,d), 8.13 (1H,dd), 7.55 (1H,dd), 7.50 (1H,m), 7,15 (1H,m), 7.08 (1H,d), 7.00 (1H,d), 3.87 (5H,br s), 3.49 (2H,m), 3.15 (2H,m), 2.95 (2H,m), 2.50 (3H,s)；
(4-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)(1-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酮(VNFC 042)
得率：82% (白色固体). Mp: 166℃；IR νmax: 1650, 1504, 1446, 1325, 1268, 1107, 1019, 820, 749, 698 cm-1；δH(CDCl3): 7.65 (1H,d), 7.56 (1H,dd), 7.50 (2H,m), 7.15 (1H,t), 7.08 (1H,d), 7.01 (1H,d), 3.84 (5H,br s), 3.49 (2H,m), 3.07 (2H,m), 2.95 (2H,m), 2.51 (3H,s)；
(4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)(1-(2,4-二甲氧基苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酮(VNFC 027)
得率：58% (黄色固体). Mp: 115℃；IR νmax: 2926, 2852, 1643, 1510, 1336, 1209, 1011, 886, 789, 770, 746, 694 cm-1；δH(CDCl3): 8.30 (1H,d), 8.14 (1H,dd), 7.57 (1H,s), 7.04 (1H,d), 6.61 (1H,s), 3.99 (3H,s), 3.85 (5H,m), 3.60 (2H,m), 3.21 (2H,m), 3.13 (2H,m), 2.48 (3H,s)；和
(4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)(1-(2,6-二甲氧基苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酮(VNFC 047)
得率：72% (黄色固体). Mp: 188℃；IR νmax: 2931, 2834, 1649, 1509, 1441, 1336, 1224, 1133, 1041, 1011, 881, 823, 774, 747, 705 cm-1；δH(CDCl3): 8.28 (1H,d), 8.12 (1H,dd), 7.14 (1H,d), 7.02 (3H,m), 3.82 (5H,m), 3.77 (3H,s), 3.54 (2H,m), 3.19 (2H,m), 3.05 (2H,m), 2.49 (3H,s)。
实施例7
通用程序 ( 反应流程 1)
于120-145℃，将五硫化二磷二吡啶复合物(3eq)加入到式(II)化合物在二甲砜(4g/g式(II)化合物)中的溶液中。当TLC分析显示没有起始原料剩下时，将熔化物冷却至室温。加入水(40mL/g式(II)化合物)并将该混合物回流加热5-10 min。如此形成的固体通过过滤分离并用水洗涤。经使用乙酸乙酯和石油醚(60-80℃)或甲醇和二氯甲烷的层析纯化粗产物并重结晶，得到式(I)化合物。
通过按照实施例7的通用程序制备的式(I)化合物的实例是：
(4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)(4-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲硫酮(VNFC 041)
得率：78% (橙色固体). Mp: 188℃；IR νmax: 1583, 1474, 1433, 1336, 1227, 1013, 827, 755, 743, 698 cm-1；δH (CDCl3): 8.26 (1H,d), 8.10 (1H,dd), 7.72 (1H,dd), 7.43 (1H,td), 7.10 (1H,t), 6.98 (1H, d), 6.82 (1H,d), 4.70 (1H,m), 4.24 (4H,m), 3.80 (3H,s), 3.50 (2H,m), 3.42 (1H,m), 2.99 (1H,m), 2.81 (1H,m), 2.12 (1H,m)。
(4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)(4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲硫酮(VNFC 051)
得率：53% (橙色固体). Mp: 213℃；IR νmax: 1623, 1582, 1434, 1336, 1228, 1978, 1014, 784, 743, 698 cm-1；δH: 8.27 (1H,d), 8.11 (1H,dd), 7.39 (1H,td), 6.83 (3H,m), 4.70 (1H,m), 4.23 (3H,s), 3.78 (3H,s), 3.60 (2H,m), 3.39 (1H,m), 2.98 (2H,m), 2.26 (1H,m)。
(4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)(4-(2,6-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲硫酮(VNFC 045)
得率：39% (橙色固体). Mp: 230℃；IR νmax: 1583, 1471, 1327, 1226, 1103, 1009, 790, 769, 743, 681 cm-1；δH (CDCl3): 8.27 (1H,d), 8.11 (1H,dd), 7.38 (1H,t), 6.79 (1H,d), 6.66 (2H,m), 4.86 (1H,m), 4.28 (3H,s), 3.92 (1H,m), 3.75 (7H,m), 3.46 (2H,m), 2.87 (1H,m), 2.74 (1H,m), 1.89 (1H,m)。
(4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)(1-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲硫酮(VNFC 026)
得率：16% (黄色固体) Mp: IR νmax: cm-1；δH(CDCl3): 8.30 (1H,s), 8.15 (1H,dd), 7.52 (2H,m), 7.14 (1H,td), 7.07 (1H,d), 6.99 (1H, d), 4.48 (1H,m), 4.30 (1H,m), 3.80 (4H,m), 3.59 (1H,m), 3.25 (1H,m), 3.16 (2H,m), 2.85 (1H,m), 2.48 (3H,s)。
(4-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)(1-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲硫酮(VNFC 043)
得率：83% (黄色固体). Mp: 163℃；IR νmax: cm-1；δH (CDCl3): 7.66 (1H,d), 7.51 (3H,m), 7.12 (1H,td) 7.07 (1H,d), 7.00 (1H,d), 4.46 (1H,m), 4.31 (1H,m), 3.82 (3H,s), 3.78 (1H,m), 3.58 (1H,m), 3.17 (1H,m), 3.07 (2H,m), 2.75 (1H,m), 2.46 (1H,s)。
(4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)(1-(2,4-二甲氧基苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲硫酮(VNFC 028)
得率：50% (黄色固体). Mp: 199℃；IR νmax: 1584, 1512, 1490, 1337, 1229, 1210, 1020, 818, 769, 746, 712 cm-1；δH(CDCl3): 8.31 (1H,d), 8.15 (1H,dd), 7.52 (1H,s), 7.04 (1H,d), 6.59 (1H,s), 4.63 (1H,m), 4.25 (1H,m), 3.98 (3H,s), 3.82 (3H,s), 3.62 (1H,m), 3.30 (3H,m), 3.08 (1H,m), 2.43 (3H,s)。
(4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)(1-(2,6-二甲氧基苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲硫酮(VNFC 046)
得率：62% (橙色固体). Mp: 195℃；IR νmax: 1582, 1508, 1479, 1335, 1225, 1018, 802, 746, 705 cm-1；δH(CDCl3): 8.31 (1H,d), 8.15 (1H,dd), 7.12 (1H,d), 7.01 (3H,m), 4.50 (1H,m), 4.34 (1H,m), 3.78 (7H,m), 3.63 (1H,m), 3.22 (3H,m), 2.90 (1H,m), 2.45 (3H,s)。
生物学试验
材料和方法
在病毒感染前提前一天准备以达到约80%细胞汇合的在24-孔板中的MDCK细胞
含有Pen/Step和10%胎牛血清的DMEM (Invitrogen)
含0.3% BSA的OptiMEM (Invitrogen)
无补充剂的PBS
胰蛋白酶1μg/μl
在含有0.1% BSA的DMEM中的VSV血清型印地安那(Indiana)
在含有0.1% BSA的DMEM中的流感A/德克萨斯/91 (H1N1)
病毒还原测定法
化合物的抑制作用在Mardin-Darby犬肾(MDCK)细胞上，使用病毒还原测定法(VRA)测定。在感染前一天，于37℃、在5% CO2中，使接种于24-孔细胞培养板中的MDCK细胞在含有10%胎牛血清、谷氨酰胺和Pen/Step的DMEM培养基中生长至80%汇合。在感染前，除去培养基并用PBS洗涤细胞一次。在临使用前，在含有0.3% BSA的无血清的最小必需培养基(OptiMEM, Invitrogen)中稀释病毒储备液。于室温下，以200 µl/孔的体积，按0.01的感染复数(MOI)进行感染1 h。然后用PBS洗涤细胞一次并将含有0.1% BSA和10 μM化合物的新鲜DMEM培养基加入到细胞中。在甲型流感病毒的情况下，培养基还含有0.5 μg/ml的胰蛋白酶。24 h后自感染孔收集培养基并于-80℃储存直至评价病毒复制。
病毒复制的分析
在病毒感染前提前一天准备以达到约80%细胞汇合的在12-孔板中的MDCK细胞
含有0.3% BSA的OptiMEM (Invitrogen)
微晶纤维素培养基(含胰蛋白酶)
每板需要12 ml：
12 ml DMEM 2X (青霉素-链霉素)
12 μl胰蛋白酶(μg/μl)
12 ml微晶纤维素(3%，在H2O中)
临用前混合
在PBS中的4%甲醛
在20% EtOH/水中的0.5%结晶紫
通过对MDCK细胞进行空斑测定来评价病毒滴度。在含有0.3% BSA的OptiMEM中制备病毒制剂的10-倍系列稀释液(从10-2至10-7, 各500 µl体积)。用PBS洗涤细胞一次，然后加入病毒稀释液(500 µl)并于室温下培养细胞1 h。然后，移出接种物并用2 ml微晶纤维素培养基替换，然后于37℃在5% CO2中，将平板培养72 h。对于VSV滴定，使用无胰蛋白酶的微晶纤维素培养基。为显现病毒空斑，除去微晶纤维素培养基，并用4 %甲醛/PBS将细胞固定10 min。然后对剩余的细胞用0.5%结晶紫染色10 min。最后，用自来水洗涤平板并使之干燥，然后对含有>5和<50个空斑的孔的空斑计数。这些数字用于计算滴度。该测定法的检测限为200 PFU/ml样品。
测试的化合物
使化合物溶于二甲亚砜(DMSO)，获得20 mM储备液，其于室温下贮存直至使用。在临用前，将储备液在含有0.1% BSA的DMEM培养基中稀释。无化合物的20 mM DMSO的稀释液用作阴性对照。测试的化合物(参见表1)是在实施例1和2中制备的本发明化合物，即分别是(4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)甲硫酮(称为VNFC 009)和(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲硫酮(称为VNFC 0015)。为了比较的目的，也制备和测试了(4-(2-氯-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)甲硫酮(称为VNFC 007)和(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲酮(称为VNFC 0014)。可市售获得的nucleozin用作参照。结果示于图1和2中。
表 1
*非根据本发明的
从试验结果看来，似乎本发明的化合物作为病毒抑制剂，特别是对流感病毒的病毒抑制剂是有效的。
而且，在实施例6 (非根据本发明的)和7 (本发明化合物)中制备的化合物对抗流感病毒的抗病毒活性已用如上文所述的病毒测定法进行了测试。结果概述于表2, 其中所述化合物根据如在所述实施例中确定的术语称谓。
表 2
*非根据本发明的
Caco2 渗透性测定
使用本发明化合物VNFC 0009以及Nucleozin进行Caco2渗透性测定。与Nucleozin比较，该测定显示VNFC 0009的良好生物利用度：Caco2在顶上至基底方向的渗透性比Nucleozin的渗透性高约30%，并且同时，VNFC 0009的基底至顶上的Caco2渗透性为Nucleozin的渗透性的近1/7。

Claims (27)

1. 式(I)化合物或其药学上可接受的盐
其中
U是C或N；
W是C或N；
X是N、CH、O或NH；
Y是N、CH、O或NH；
Z是C或N；
环A
是6元芳基或杂芳基；
n是0-3的整数；
m是0-2的整数；
p是0-3的整数；
每个R1独立地选自C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；OH；卤素；和R5R6N；
R2选自H和C1-C6烷基；
每个R3独立地选自C1-C6烷基；
每个R4独立地选自NO2；卤素；C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
R5和R6独立地选自H和C1-C6烷基；
其中任何烷基任选地被一个或数个卤原子取代。
2. 依据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
每个R1独立地选自C1-C6烷基；OH；卤素；和R5R6N；
R2选自H和C1-C6烷基；
每个R3独立地选自C1-C6烷基；
每个R4独立地选自NO2；卤素；和C1-C6烷基；
每个R5和R6独立地选自H和C1-C6烷基；
其中任何烷基任选地被一个或数个卤原子取代。
3. 依据权利要求1或权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中任何C1-C6烷基部分选自C1-C3烷基。
4. 依据权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐，其中任何C1-C6烷基部分是甲基。
5. 依据权利要求1-4的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是0。
6. 依据权利要求1-5的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中m是0。
7. 依据权利要求1-6的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中U是C。
8. 依据权利要求1-7的任一项的化合物，其中Y是N。
9. 依据权利要求1-7的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是NH。
10. 依据权利要求1-7的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是O。
11. 依据权利要求1-10的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是N。
12. 依据权利要求1-10的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是NH。
13. 依据权利要求1-10的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是O。
14. 依据权利要求1-13的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是N。
15. 依据权利要求1-13的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是C。
16. 依据权利要求1-15的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是N。
17. 依据权利要求1-15的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是C。
18. 依据权利要求1-17的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A是苯基。
19. 依据权利要求1-18的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。
20. 一种药用组合物，其包含依据权利要求1-18的任一项的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂。
21. 依据权利要求20的药用组合物，其用于治疗病毒性感染。
22. 依据权利要求21的药用组合物，其中病毒性感染是流感。
23. 依据权利要求1-18的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗病毒性感染。
24. 依据权利要求23的化合物，其中病毒性感染是流感。
25. 一种制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法
其中
U是C或N；
W是C或N；
X是N、CH、O或NH；
Y是N、CH、O或NH；
Z是C或N；
环A
是6元芳基或杂芳基；
n是0-3的整数；
m是0-2的整数；
p是0-3的整数；
每个R1独立地选自C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；OH；卤素；和R5R6N；
R2选自H和C1-C6烷基；
每个R3独立地选自C1-C6烷基；
每个R4独立地选自NO2；卤素；C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
R5和R6独立地选自H和C1-C6烷基；
其中任何烷基任选地被一个或数个卤原子取代
该方法包括使式(II)化合物
其中环A、X、Y、Z、U、W、n、m、p、R1、R2、R3和R4如上文所定义，
与作为硫酮化剂的P2S5∙2 C5H5N在液体溶剂介质中反应。
26. 一种治疗病毒性感染的方法，其包括给予有需要的脊椎动物患者治疗有效量的依据权利要求1-18的任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
27. 依据权利要求26的方法，其中病毒性感染是流感。
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