JP2015517516A - 抗ウイルス活性を有するメタンチオン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
Uは、C又はNであり;
Wは、C又はNであり;
Xは、N、CH、O、又はNHであり;
Yは、N、CH、O、又はNHであり;
Zは、C又はNであり;
環A:
nは、0〜3の整数であり;
mは、0〜2の整数であり;
pは、0〜3の整数であり;
それぞれのR1は、C1−C6アルキル;C1−C6アルコキシ;OH;ハロゲン;及びR5R6Nより独立して選択され;
R2は、HとC1−C6アルキルより選択され;
それぞれのR3は、C1−C6アルキルより独立して選択され;
それぞれのR4は、NO2;ハロゲン;C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシより独立して選択され;
R5とR6は、HとC1−C6アルキルより独立して選択され;
ここでどのアルキルも、1個又は数個のハロゲン原子で置換されていてもよい]の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
別の側面では、式(I):
Uは、C又はNであり;
Wは、C又はNであり;
Xは、N、CH、O、又はNHであり;
Yは、N、CH、O、又はNHであり;
Zは、C又はNであり;
環A:
nは、0〜3の整数であり;
mは、0〜2の整数であり;
pは、0〜3の整数であり;
それぞれのR1は、C1−C6アルキル;C1−C6アルコキシ;OH;ハロゲン;及びR5R6Nより独立して選択され;
R2は、HとC1−C6アルキルより選択され;
それぞれのR3は、C1−C6アルキルより独立して選択され;
それぞれのR4は、NO2;ハロゲン;C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシより独立して選択され;
それぞれのR5とR6は、HとC1−C6アルキルより独立して選択され;
ここでどのアルキルも、1個又は数個のハロゲン原子で置換されていてもよい]の化合物、又はその医薬的に許容される塩を製造するための方法を提供し;
該方法は、式(II):
「6員ヘテロアリール」という用語は、その環中に6個の原子を含有して、そのうちの少なくとも1個(例、1〜3個、又は1〜2個、例えば、1個)がヘテロ原子(例、N)である芳香族環を意味する。6員ヘテロアリールの例は、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、及びトリアジニルである。
アルコキシという用語は、
ニトロという用語は、残基:−NO2を意味する。
インフルエンザウイルスという用語は、本明細書に使用するように、哺乳動物のインフルエンザウイルス、例えば、哺乳動物インフルエンザAウイルス(例、H3N2、HlNl、H2N2、H7N7)とH5N1(トリインフルエンザウイルス)の株とその変異株を概して意味する。
Uは、C又はNであり;
Wは、C又はNであり;
Xは、CH、N、NH、又はOであり;
Yは、CH、N、NH、又はOであり;そして
Zは、C又はNである]によって表され得る芳香族複素環である。
式(I)の化合物のいくつかの態様では、WがCである。式(I)の化合物の他の態様では、WがNである。
例えば、式(I)の化合物のいくつかの態様では、UがCであり、WがCであり、そしてZがC又はNである;そしていくつかの他の態様では、UがCであり、WがC又はNであり、そしてZがCである。
式(I)の化合物のいくつかの態様では、Xが、N、NH、又はOである;例えば、XがNH又はOである;又はXがOである。いくつかの他の態様では、XがNH又はNである、例えば、XがNである。いくつかの態様では、XがNHである。
5−環が式(IIIb)の環である場合、Xは、N又はCHであり;そしてYは、NH又はOである。
5−環が式(IIId)の環である場合、Xは、N又はCHであり;そしてYは、N又はCHである。
いくつかの態様では、5−環が式(IIIa)の環であって、このとき式(I)の化合物は、式(Ia):
n、m、p、環A、R1、R2、R3、及びR4は、本明細書の上記に定義される通りである]によって表され得る。
いくつかの態様では、5−環が式(IIIb)の環であって、このとき式(I)の化合物は、式(Ib):
n、m、p、環A、R1、R2、R3、及びR4は、本明細書に定義される通りである]によって表され得る。
いくつかの態様では、5−環が式(IIIc)の環であって、このとき式(I)の化合物は、式(Ic):
n、m、p、環A、R1、R2、R3、及びR4は、本明細書の上記に定義される通りである]によって表され得る。
いくつかの態様では、5−環が式(IIId)の環であって、このとき式(I)の化合物は、式(Id):
n、m、p、環A、R1、R2、R3、及びR4は、本明細書の上記に定義される通りである]によって表され得る。
いくつかの態様では、5−環が式(IIIe)の環であって、このとき式(I)の化合物は、式(Ie):
n、m、p、環A、R1、R2、R3、及びR4は、本明細書の上記に定義される通りである]によって表され得る。
いくつかの態様において、式(I)の化合物は、式(Ia)、(Ib)、(Ic)又は(Id)の化合物である。
いくつかの態様において、式(I)の化合物は、式(Ic)又は(Id)の化合物である。
式(I)の化合物において、環A(本明細書の以下では、単に「A」と言及する)は、6員の芳香族環又は芳香族複素環であり、即ちAは、フェニル又は6員ヘテロアリール、例えば、1〜3個のN(1又は2個のN、例えば、1個のNのような)を含有する6員ヘテロアリールである。いくつかの態様では、Aがピリジルである、例えば、Aが3−ピリジル又は4−ピリジルである。いくつかの態様では、Aがフェニルであって、このとき式(I)の化合物は、式(If):
式(If)の化合物のいくつかの態様では、この5員環が、X、Y及びWがNであってUとZがCであるトリアゾール環であって、このとき該化合物は、式(Id1f):
式(Id1f)の化合物のいくつかの態様では、R2がメチルである。
式(I)の化合物のいくつかの態様では、Aが、少なくとも1つの置換基をオルト位又はパラ位に有するフェニルであって、このとき式(I)の化合物は、式(If1):
それぞれのR1’は、フェニル環上でオルト位又はパラ位にある]によって表され得る。
式(If1)の化合物のいくつかの態様では、例えば、式(Id1f1)の化合物では、それぞれのR1’が、C1−C6アルコキシ、OH、及びハロゲンより、例えば、C1−C3アルコキシ、OH、及びハロゲンより、例えば、メトキシ、OH、及びハロゲン(メトキシ、OH、及びFのような)より独立して選択される。
いくつかの他の態様では、Aが、6員ヘテロアリール、例えば、1〜3個のN(1又は2個のN、例えば、1個のNのような)を含有する6員ヘテロアリールである。いくつかの態様では、Aがピリジルである、例えば、Aが3−ピリジル又は4−ピリジルである。
式(I)において、
nは、0〜3、例えば、0〜2(0又は1、例えば、1のような)の整数であり;
mは、0〜2、例えば、0又は1(例えば、0)の整数であり;そして
pは、0〜3、例えば、1又は2の整数である。
いくつかの態様では、mが0〜2の整数である。いくつかの他の態様では、mが0又は1、例えば1である。いくつかの特別な態様では、mが0である。
例えば、いくつかの態様では、nとmがともに0又は1であり、例えば、ともに0であり、そしてpが1〜3の整数、例えば1又は2である。
qは、0〜2の整数であり;そして
それぞれのR7は、NO2;ハロゲン;C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシより独立して選択される]によって表され得る。
いくつかの態様では、式(I)、特に式(Ih)の化合物において、R4が、NO2とC1−C6アルキル、例えば、NO2とメチルのような、NO2とC1−C3アルキルより選択され;ここでどのアルキルも、少なくとも1つのハロゲン、例えば、CF3におけるように、少なくとも1つのフルオロで置換されていてもよい。
いくつかの態様では、式(Ih)の化合物において、qが1であり、そしてR7がフェニル環上のオルト位に位置し、即ち、該化合物は、式(Ij):
いくつかの他の態様では、式(Ih)の化合物において、qが0であり、そして該化合物は、式(Ik):
式(Ik)の化合物のいくつかの態様では、R4がCF3である。
式(Ifj)の化合物のいくつかの態様において、該化合物は、式(Ia)の化合物であり、即ち、該化合物は、式(Iafj):
式(Ifj)の化合物のいくつかの他の態様において、該化合物は、式(Id)の化合物であり、即ち、該化合物は、式(Idfj):
同様の命名システムを採用すると、他の特別な態様は、式(Ibfj)、(Icfj)、(Iagj)、(Iafk)、(Iagk)、等の化合物である。
本発明の文脈において、脊椎動物の被験者、例えば、哺乳動物(特に、ヒト)へ投与される用量は、該哺乳動物において抗ウイルス性の治療応答を妥当な時間枠にわたってもたらすのに十分であるべきである。当業者は、特定化合物の効力、患者の年齢、状態、及び体重、治療される病態の本質及び程度、治療担当医の推奨事項、及び投与のために選択される治療薬剤又は治療薬剤の組合せ、並びにウイルス感染の段階及び重症度が含まれる、多様な要因に投与量が依存するものであることを認められよう。用量は、投与の経路(投与形式)、時期、及び頻度によっても決定される。経口投与の場合、投与量は、1日に付き約0.01mg〜約1000mgの式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩の対応量で変動する可能性がある。
いくつかの態様において、反応スキーム3中の化合物1は、化合物1’:
実施例1
(4−(2−クロロ−4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル)(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)メタンチオン
5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−カルボン酸(1.0g,4.9ミリモル、市販されている)と塩化チオニル(5ml)の混合物を還流下に3時間加熱した。過剰の揮発物質の蒸発による除去によって5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−カルボニルクロリド(1.01g,93%)を黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の反応に使用した。
ジオキサン(25ml,無水)中に1−(2−クロロ−4−ニトロフェニル)−ピペラジン(1.3g,5.37ミリモル)とピリジン(0.81ml,0.01モル)を含有する冷却混合物(0℃)へ5−メチル−3−イソオキサゾール−4−カルボニルクロリド(1.19g,5.37ミリモル)のジオキサン(15ml,無水)溶液を滴下した。この反応溶液をそのまま周囲温度へ達せしめた。この溶液へ水を加えて、油状の橙色の残渣を得た。水分を除去して、油状の残渣をMeOH/アセトニトリル(2:1)の混合物に溶かして、結晶性のヌクレオジン(1.74g,76%)を得た。
ヌクレオジン(0.2g,0.47ミリモル)と1,1’−[チオビス(メルカプトホスフィノチオイリデン)]−ビス−,ビス−ピリジニウム(0.38g,1ミリモル)の混合物をジメチルスルホン(1g)とともに120℃で10〜15分間加熱した。この融成物へ水を加えて、この反応溶液をそのまま10〜15分間沸騰させた。冷却後、沈殿を濾過によって単離して、粗製の材料(0.2g,96%)を得た。MeOH/アセトニトリル(2:1)に溶かすことによって再結晶を実施して、結晶性の硫化ヌクレオジンを得た。
(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン−1−イル)メタンチオン
ジオキサン(25ml,無水)中に1−(4−トリフルオロ−メチルフェニル)−ピペラジン(1.24g,5.38ミリモル、市販されている)とピリジン(0.81ml,0.01モル)を含有する冷却混合物(0℃)へ5−メチル−3−イソオキサゾール−4−カルボニルクロリド(1.19g,5.37ミリモル)のジオキサン(15ml,無水)溶液を滴下した。この反応溶液をそのまま周囲温度へ達せしめた。この溶液へ水を加えて沈殿を得て、これを濾過によって単離した。MeOH/アセトニトリル(2:1)の混合物からの再結晶によって、白色の結晶性化合物(1.74g,75%)を得た。
13C-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 169.6(s), 162.4(s), 160.5(s), 153.6(s), 131.0(d), 129.8(d, 2H), 129.1(s), 128.2(d, 2C), 127.0 (q, 4J CF = 3.7 Hz, CCF3, 2C), 125.8 (q, 1J CF = 270.1 Hz, CCF3), 119.6 (q, 2J CF = 32.0 Hz, CCF3),115.4(d, 2C), 112.0(s), 48.0 (t, 4CH2), 12.1(q)。
(5−メチル−3−フェニル−4−イソオキサゾリル)[4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−ピペラジニル]−メタノン(0.2g,0.48ミリモル)と1,1’−[チオビス(メルカプトホスフィノチオイリデン)]ビス−,ビスピリジニウム(0.38g,1ミリモル)の混合物をジメチルスルホン(1g)とともに120℃で10〜15分間加熱した。この融成物へ水を加えて、この反応溶液をそのまま10〜15分間沸騰させた。冷却後、水分を濾過によって除去すると、黄色の沈殿(0.19g,92%)が残った。MeOH/アセトニトリル(2:1)の混合物からの再結晶によって、結晶性の硫化(5−メチル−3−フェニル−4−イソオキサゾリル)[4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−ピペラジニル]−メタノン化合物を得た。
一般手順(反応スキーム4)
適正に置換されたヨードベンゼン(4)(1当量)、エチニルトリメチルシラン(1,2当量)、トリエチルアミン(2.5mL/1gのヨードベンゼン)、THF(2.5mL/1gのヨードベンゼン)の混合物を不活性雰囲気下に室温でPd(PPh3)2Cl2(0.025当量)とCuI(0.1当量)へ加えた。この反応混合物を室温で3日間撹拌した。この反応物へ飽和NH4Cl(水溶液)(10mL/1gのヨードベンゼン)を加えた。この水溶液を酢酸エチル(2x10mL/1gのヨードベンゼン)で抽出した。有機層を食塩水(10%)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させて、SiO2のプラグに通して濾過した。溶媒を除去して、オイルの形態をした化合物5を次の工程に直接使用した。
一般手順(反応スキーム4)
臭化エチニルマグネシウムのTHF溶液(0.5M,75mL)へZnBr2のTHF(25mL)溶液をアルゴン下に室温で加えた。この混合物をアルゴン下にさらに1.5時間撹拌した後で、化合物4(1当量)を加えた。このスラリーへPd(PPh3)4(0.05当量)の溶液を加えて、この反応物を室温でさらに17時間撹拌した。この反応混合物へNH4Clを加えて、相を分離させた。水相をエチルエーテル(2x40mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下の蒸発によって除去した。SiO2と(1:9)酢酸エチル/石油エーテルでのクロマトグラフィーに続く、酢酸エチル/石油エーテル(0:1、次いで徐々に石油エーテル中2%酢酸エチル)での第二のクロマトグラフィーによって、化合物1’を得た。
1−フルオロ−3−メトキシ−2−エチニルベンゼン
IR νmax: 3265, 3021, 2842, 1608, 1472, 1242, 774, 721 cm-1; δH(CDCl3): 7.28 (1H, td), 6.74 (2H, m), 3.94 (3H, s), 3.55 (1H, s); 及び
1−メトキシ−2−エチニルベンゼン
IR νmax: 3285, 2943, 2836, 1595, 1489, 1249, 748 cm-1; δH (CDCl3): 7.49 (1H, dd), 7.34 (1H, dt), 6.93 (2H, m), 3.93 (3H, s), 3.33 (1H, s) である。
一般手順(反応スキーム3)
化合物1(1当量)、硫酸銅(0.05当量)、及びアスコルビン酸ナトリウム(0.15当量)へトリメチルシリルメチルアジド(2当量)と酢酸(0.3当量)、水(5mL/1gの化合物1)、及びt−ブタノール(10mL/1gの化合物1)の溶液を加えた。この反応物を、残存する化合物1がTLC分析(約1〜2時間)によって判定して検出され得なくなるまで、50℃で加熱した。この反応混合物を室温へ冷やした。この水溶液をジエチルエーテル(20mL/1gの化合物)で2回抽出した。合わせたエーテル相を食塩水(10%)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させて真空で濃縮して、暗色のオイルを、酢酸エチルと石油エーテル(60〜80℃)を使用するクロマトグラフィーによって精製して、化合物2を得た。
1−[(トリメチルシリル)メチル]−4−(6−フルオロ−2−メトキシフェニル)−[1,2,3]トリアゾール
収率:75% (黄色のオイル). IR νmax: 2955, 2840, 1581, 1476, 1231, 844, 781 cm-1; δH(CDCl3): 7.74 (1H, s), 7.28 (1H, td), 6.81 (2H, m), 3.99 (2H, s), 3.90 (3H, s), 0.20 (9H, s) である。
1−メチル−4−(2−メトキシフェニル)−[1,2,3]トリアゾール−5−カルボン酸
収率:83% (白色の固形物). Mp: 178℃; IR νmax: 1701, 1459, 1246, 1170, 1023, 769, 747, 731 cm-1; δH (CDCl3): 7.42 (1H, dd), 7.29 (1H, m), 6.94 (1H, m), 6.86 (1H, d), 4.23 (3H, s), 3.69 (3H, s); 及び
1−メチル−4−(2,6−ジメトキシフェニル)−[1,2,3]トリアゾール−5−カルボン酸
収率:48% (白色の固形物). Mp: 205℃; IR νmax: 1704, 1610, 1472, 1251, 1107, 775, 739, 717 cm-1; δH (CDCl3): 7.20 (1H, t), 6.50 (2H, d), 4.22 (3H, s), 3.61 (6H, s); δC:。
一般手順(反応スキーム2)
カルボン酸a(1当量)と塩化チオニル(10当量)の混合物を還流で5時間加熱した。この反応物へトルエン(3x20mL/1gのカルボン酸)を加えて、溶媒を減圧下の蒸発によって除去した。その場で生成した酸クロリド(b)をジクロロメタン(10mL/1gのカルボン酸)に溶かした。この溶液を、ピペラジン(c)(1.2当量)、トリエチルアミン(3当量)、及びジクロロメタン(10mL/1gのカルボン酸)の混合物へ室温でゆっくり加えた。この反応物を室温で12〜24時間撹拌した。この反応混合物を水、水酸化ナトリウム溶液(1M)、及び食塩水溶液(10%)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させて真空で濃縮して、この固形物を、酢酸エチルと石油エーテル(60〜80℃)又はメタノールとジクロロメタンを使用するクロマトグラフィーによって精製して、式(II)の化合物を得た。
(4−(2−クロロ−4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル)(4−(2−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノン(VNFC 040)
収率:99% (黄色の固形物). Mp: 126℃; IR νmax: 1652, 1515, 1340, 1231, 1019, 755, 703 cm-1; δH(CDCl3): 8.25 (1H, d), 8.10 (1H, dd), 7.83 (1H, dd), 7.43 (1H, m), 7,13 (1H, t), 7.00 (1H, m), 6.85 (1H, d), 4.20 (3H, s), 3.94 (2H, m), 3.82 (3H, s), 3.24 (2H, m), 3.15 (2H, m), 2.55 (2H, br s), 1.76 (2H, br s);
(4−(2−クロロ−4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル)(4−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノン(VNFC 050)
収率: 90% (黄色の固形物). Mp: 148℃; IR νmax: 1650, 1513, 1471, 1340, 1232, 1080, 1020, 786, 766, 744, 704 cm-1; δH(DMSO-d6): 8.23 (1H, d), 8.15 (1H, dd), 7.51 (1H, td), 7.10 (1H, d), 7.00 (2H, m), 4.12 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.70 (2H, m), 3.18 (2H, m), 3.08 (2H, m), 2.54 (2H, m);
(4−(2−クロロ−4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル)(4−(2,6−ジメトキシフェニル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノン(VNFC 044)
収率:84% (黄色の固形物). Mp: 188℃; IR νmax: 1642, 1582, 1473, 1331, 1255, 1107, 1014, 785, 761 cm-1; δH (CDCl3): 8.25 (1H, d), 8.10 (1H, dd), 7.39 (1H, t), 6.78 (1H, d), 6.68 (1H, d), 4.23 (3H, s), 3.80 (8H, m), 3.33 (2H, m), 3.0 (2H, m), 2.25 (2H, m);
(4−(2−クロロ−4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル)(1−(2−メトキシフェニル)−4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノン(VNFC 025)
収率: 74% (黄色の固形物). Mp: 186℃; IR νmax: 1636, 1506, 1450, 1333, 1227, 1015, 763, 747 704 cm-1; δH (CDCl3): 8.28 (1H, d), 8.13 (1H, dd), 7.55 (1H, dd), 7.50 (1H, m), 7,15 (1H, m), 7.08 (1H, d), 7.00 (1H, d), 3.87 (5H, br s), 3.49 (2H, m), 3.15 (2H, m), 2.95 (2H, m), 2.50 (3H, s);
(4−(2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン−1−イル)(1−(2−メトキシフェニル)−4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノン(VNFC 042)
収率: 82% (白色の固形物). Mp: 166℃; IR νmax: 1650, 1504, 1446, 1325, 1268, 1107, 1019, 820, 749, 698 cm-1; δH (CDCl3): 7.65 (1H, d), 7.56 (1H, dd), 7.50 (2H, m), 7.15 (1H, t), 7.08 (1H, d), 7.01 (1H, d), 3.84 (5H, br s), 3.49 (2H, m), 3.07 (2H, m), 2.95 (2H, m), 2.51 (3H, s);
(4−(2−クロロ−4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル)(1−(2,4−ジメトキシフェニル)−4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノン(VNFC 027)
収率:58% (黄色の固形物). Mp: 115℃; IR νmax: 2926, 2852, 1643, 1510, 1336, 1209, 1011, 886, 789, 770, 746, 694 cm-1; δH(CDCl3): 8.30 (1H, d), 8.14 (1H, dd), 7.57 (1H, s), 7.04 (1H, d), 6.61 (1H, s), 3.99 (3H, s), 3.85 (5H, m), 3.60 (2H, m), 3.21 (2H, m), 3.13 (2H, m), 2.48 (3H, s);及び
(4−(2−クロロ−4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル)(1−(2,6−ジメトキシフェニル)−4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノン(VNFC 047)
収率: 72% (黄色の固形物). Mp: 188℃; IR νmax: 2931, 2834, 1649, 1509, 1441, 1336, 1224, 1133, 1041, 1011, 881, 823, 774, 747, 705 cm-1; δH (CDCl3): 8.28 (1H, d), 8.12 (1H, dd), 7.14 (1H, d), 7.02 (3H, m), 3.82 (5H, m), 3.77 (3H, s), 3.54 (2H, m), 3.19 (2H, m), 3.05 (2H, m), 2.49 (3H, s)。
一般手順(反応スキーム1)
式(II)の化合物のジメチルスルホン(4g/1gの式(II)の化合物)溶液へ五硫化二リン・ジピリジニウム錯体(3当量)を120〜145℃で加えた。TLC分析が出発材料の残っていないことを示したとき、この融成物を室温へ冷やした。水(40mL/1gの式(II)の化合物)を加えて、この混合物を還流で5〜10分間加熱した。このように生成した固形物を濾過によって単離して、水で洗浄した。この粗生成物を、酢酸エチルと石油エーテル(60〜80℃)又はメタノールとジクロロメタンを使用するクロマトグラフィーによって精製して、再結晶させて、式(I)の化合物を得た。
(4−(2−クロロ−4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル)(4−(2−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタンチオン(VNFC 041)
収率:78% (橙色の固形物). Mp: 188℃; IR νmax: 1583, 1474, 1433, 1336, 1227, 1013, 827, 755, 743, 698 cm-1; δH (CDCl3): 8.26 (1H, d), 8.10 (1H, dd), 7.72 (1H, dd), 7.43 (1H, td), 7.10 (1H, t), 6.98 (1H, d), 6.82 (1H, d), 4.70 (1H, m), 4.24 (4H, m), 3.80 (3H, s), 3.50 (2H, m), 3.42 (1H, m), 2.99 (1H, m), 2.81 (1H, m), 2.12 (1H, m);
(4−(2−クロロ−4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル)(4−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタンチオン(VNFC 051)
収率:53% (橙色の固形物). Mp: 213℃; IR νmax: 1623, 1582, 1434, 1336, 1228, 1978, 1014, 784, 743, 698 cm-1; δH: 8.27 (1H, d), 8.11 (1H, dd), 7.39 (1H, td), 6.83 (3H, m), 4.70 (1H, m), 4.23 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.60 (2H, m), 3.39 (1H, m), 2.98 (2H, m), 2.26 (1H, m);
(4−(2−クロロ−4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル)(4−(2,6−ジメトキシフェニル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタンチオン(VNFC 045)
収率:39% (橙色の固形物). Mp: 230℃; IR νmax: 1583, 1471, 1327, 1226, 1103, 1009, 790, 769, 743, 681 cm-1; δH (CDCl3): 8.27 (1H, d), 8.11 (1H, dd), 7.38 (1H, t), 6.79 (1H, d), 6.66 (2H, m), 4.86 (1H, m), 4.28 (3H, s), 3.92 (1H, m), 3.75 (7H, m), 3.46 (2H, m), 2.87 (1H, m), 2.74 (1H, m), 1.89 (1H, m);
(4−(2−クロロ−4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル)(1−(2−メトキシフェニル)−4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタンチオン(VNFC 026)
収率:16% (黄色の固形物) Mp: ; IR νmax: cm-1; δH(CDCl3): 8.30 (1H, s), 8.15 (1H, dd), 7.52 (2H, m), 7.14 (1H, td), 7.07 (1H, d), 6.99 (1H, d), 4.48 (1H, m), 4.30 (1H, m), 3.80 (4H, m), 3.59 (1H, m), 3.25 (1H, m), 3.16 (2H, m), 2.85 (1H, m), 2.48 (3H, s);
(4−(2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン−1−イル)(1−(2−メトキシフェニル)−4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタンチオン(VNFC 043)
収率: 83% (黄色の固形物). Mp: 163℃; IR νmax: cm-1; δH (CDCl3): 7.66 (1H, d), 7.51 (3H, m), 7.12 (1H, td) 7.07 (1H, d), 7.00 (1H, d), 4.46 (1H, m), 4.31 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.78 (1H, m), 3.58 (1H, m), 3.17 (1H, m), 3.07 (2H, m), 2.75 (1H, m), 2.46 (1H, s);
(4−(2−クロロ−4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル)(1−(2,4−ジメトキシフェニル)−4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタンチオン(VNFC 028)
収率:50% (黄色の固形物). Mp: 199℃; IR νmax: 1584, 1512, 1490, 1337, 1229, 1210, 1020, 818, 769, 746, 712 cm-1; δH(CDCl3): 8.31 (1H, d), 8.15 (1H, dd), 7.52 (1H, s), 7.04 (1H, d), 6.59 (1H, s), 4.63 (1H, m), 4.25 (1H, m), 3.98 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.62 (1H, m), 3.30 (3H, m), 3.08 (1H, m), 2.43 (3H, s);
(4−(2−クロロ−4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル)(1−(2,6−ジメトキシフェニル)−4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタンチオン(VNFC 046)
収率: 62% (橙色の固形物). Mp: 195℃; IR νmax: 1582, 1508, 1479, 1335, 1225, 1018, 802, 746, 705 cm-1; δH(CDCl3): 8.31 (1H, d), 8.15 (1H, dd), 7.12 (1H, d), 7.01 (3H, m), 4.50 (1H, m), 4.34 (1H, m), 3.78 (7H, m), 3.63 (1H, m), 3.22 (3H, m), 2.90 (1H, m), 2.45 (3H, s)。
材料と方法
ウイルス感染の1日前に約80%の細胞集密度に達するように調製した、24ウェルプレート中のMDCK細胞
Pen/Stepと10%胎仔ウシ血清を含有するDMEM(Invitrogen)
0.3% BSAを含むOptiMEM(Invitrogen)
補充薬剤無しのPBS
トリプシン 1μg/μl
0.1% BSA含有DMEM中のVSV血清型インディアナ
0.1% BSA含有DMEM中のインフルエンザA/テキサス/91(H1N1)
ウイルス抑制アッセイ
ウイルス抑制アッセイ(VRA)を使用して、化合物の阻害効果を Mardin-Darby イヌ腎臓(MDCK)細胞で判定した。感染に先立つ1日前に、24ウェル細胞培養プレートに蒔いたMDCK細胞を、10%胎仔ウシ血清、グルタミン、及びPen/Stepを含有するDMEM培地において5% CO2中37℃で80%の集密度へ増殖させた。感染に先立って、この培地を除去して、この細胞をPBSで1回洗浄した。使用の直前に、ウイルスストックを、0.3% BSAを含有する無血清の最小必須培地(OptiMEM,Invitrogen)に希釈した。感染は、ウェルに付き200μlの容量において0.01の感染多重度(MOI)で、室温で1時間実施した。次いで、この細胞をPBSで1回洗浄して、0.1% BSAと10μMの化合物を含有する新鮮なDMEM培地をその細胞へ加えた。インフルエンザAウイルスの場合、その培地は、0.5μg/mlのトリプシンをさらに含有した。24時間後に被感染ウェルからの培地を回収して、ウイルス複製について評価するまで−80℃で保存した。
ウイルス感染の1日前に約80%の細胞集密度に達するように調製した、12ウェルプレート中のMDCK細胞
0.3% BSAを含有するOptiMEM(Invitrogen)
アビセル培地(トリプシンを含む)
各プレートに必要とされる12ml:
12ml DMEM 2X(ペニシリン−ストレプトマイシン)
12μl トリプシン(μg/μl)
12mlアビセル(H2O中3%)
使用の直前に混合する
PBS中4%ホルムアルデヒド
20% EtOH/水中0.5%クリスタルバイオレット
MDCK細胞でのプラークアッセイによってウイルス力価を評価した。0.3% BSAを含有するOptiMEMにおいてウイルス調製物の10倍系列希釈液(10−2〜10−7,それぞれ500μl容量)を調製した。この細胞をPBSで1回洗浄した後で、このウイルス希釈液(500μl)を加えて、この細胞を室温で1時間インキュベートした。次いで、この接種液を除去して、2mlアビセル培地と交換した後で、このプレートを5% CO2中37℃で72時間インキュベートした。VSVの力価測定には、トリプシンフリーのアビセル培地を使用した。ウイルスプラークを可視化するために、アビセル培地を除去して、この細胞を4%ホルムアルデヒド/PBSで10分間固定した。次いで、残存する細胞を0.5%クリスタルバイオレットで10分間染色した。最後に、このプレートを水道水で洗浄してそのまま乾燥させた後で、5個より多くて50個より少ないプラークを含有するウェルのプラークを計数した。これらの数値を使用して力価を計算した。本アッセイの検出限界は、1mlの試料に付き200PFUである。
化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に溶かして20mMストック溶液を得て、これを使用まで室温で保存した。使用の直前に、このストック溶液を0.1% BSA含有DMEM培地に希釈した。化合物を含まない20mM DMSOの希釈液を陰性対照として役立てた。試験した化合物(表1参照)は、実施例1と実施例2において製造した本発明の化合物、即ち、それぞれ(4−(2−クロロ−4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル)(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)メタンチオン(VNFC 009と呼称される)と(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン−1−イル)メタンチオン(VNFC 0015と呼称される)である。比較目的のために、(4−(2−クロロ−4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル)(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)メタンチオン(VNFC 007と呼称される)と(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン−1−イル)メタノン(VNFC 0014と呼称される)も製造して試験した。市販されているヌクレオジンを参照物として使用した。この結果を図面1と図面2に示す。
さらに、実施例6において製造した化合物(本発明によるものではない)と実施例7において製造した化合物(本発明の化合物)のインフルエンザウイルスに対する抗ウイルス活性について、本明細書の上記に記載したようなウイルスアッセイおいて検査した。この結果を表2に要約する(ここで化合物は、前記実施例において確定した呼称によって言及される)。
本発明の化合物:VNFC 0009、並びにヌクレオジンを使用して、Caco2透過性アッセイを実施した。このアッセイは、ヌクレオジンに比較した、VNFC 0009の良好なバイオアベイラビリティを示した:頂端膜側から基底膜側への方向のCaco2透過性は、ヌクレオジンのそれより約30%高くて、同時に、VNFC 0009の基底膜側から頂端膜側へのCaco2透過性は、ヌクレオジンのそれよりほぼ7倍低かったのである。
Claims (27)
- 式(I):
Uは、C又はNであり;
Wは、C又はNであり;
Xは、N、CH、O、又はNHであり;
Yは、N、CH、O、又はNHであり;
Zは、C又はNであり;
環A:
nは、0〜3の整数であり;
mは、0〜2の整数であり;
pは、0〜3の整数であり;
それぞれのR1は、C1−C6アルキル;C1−C6アルコキシ;OH;ハロゲン;及びR5R6Nより独立して選択され;
R2は、HとC1−C6アルキルより選択され;
それぞれのR3は、C1−C6アルキルより独立して選択され;
それぞれのR4は、NO2;ハロゲン;C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシより独立して選択され;
R5とR6は、HとC1−C6アルキルより独立して選択され;
ここでどのアルキルも、1個又は数個のハロゲン原子で置換されていてもよい]の化合物、又はその医薬的に許容される塩。 - それぞれのR1が、C1−C6アルキル;OH;ハロゲン;及びR5R6Nより独立して選択され;
R2がHとC1−C6アルキより選択され;
それぞれのR3がC1−C6アルキルより独立して選択され;
それぞれのR4が、NO2;ハロゲン;及びC1−C6アルキルより独立して選択され;
それぞれのR5とR6は、HとC1−C6アルキルより独立して選択され;
ここでどのアルキルも、1個又は数個のハロゲン原子で置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。 - どのC1−C6アルキル部分もC1−C3アルキルより選択される、請求項1又は請求項2に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
- どのC1−C6アルキル部分もメチルである、請求項3に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
- nが0である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
- mが0である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
- UがCである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
- YがNである、請求項1〜7のいずれにも記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
- YがNHである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
- YがOである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
- XがNである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
- XがNHである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
- XがOである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
- WがNである、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
- WがCである、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
- ZがNである、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
- ZがCである、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
- 環Aがフェニルである、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
- 療法における使用のための、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
- 請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩と、少なくとも1つの医薬的に許容される賦形剤を含んでなる医薬組成物。
- ウイルス感染症の治療における使用のための、請求項20に記載の医薬組成物。
- ウイルス感染症がインフルエンザである、請求項21に記載の医薬組成物。
- ウイルス感染症の治療における使用のための、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
- ウイルス感染症がインフルエンザである、請求項23に記載の化合物。
- 式(I):
Uは、C又はNであり;
Wは、C又はNであり;
Xは、N、CH、O、又はNHであり;
Yは、N、CH、O、又はNHであり;
Zは、C又はNであり;
環A:
nは、0〜3の整数であり;
mは、0〜2の整数であり;
pは、0〜3の整数であり;
それぞれのR1は、C1−C6アルキル;C1−C6アルコキシ;OH;ハロゲン;及びR5R6Nより独立して選択され;
R2は、HとC1−C6アルキルより選択され;
それぞれのR3は、C1−C6アルキルより独立して選択され;
それぞれのR4は、NO2;ハロゲン;C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシより独立して選択され;
R5とR6は、HとC1−C6アルキルより独立して選択され;
ここでどのアルキルも、1個又は数個のハロゲン原子で置換されていてもよい]の化合物、又はその医薬的に許容される塩を製造する方法であって:
式(II):
- ウイルス感染症の治療の必要な脊椎動物の患者へ請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を投与することを含んでなる、その治療の方法。
- ウイルス感染症がインフルエンザである、請求項26に記載の方法。
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