KR20170054508A - 신규 가용성 구아닐레이트 시클라제 활성화제 및 그의 용도 - Google Patents

신규 가용성 구아닐레이트 시클라제 활성화제 및 그의 용도 Download PDF

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KR20170054508A
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네리나 도디크
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글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 가용성 구아닐레이트 시클라제의 활성화제 및 제약 조성물, 주로 국소로 투여되는 안과용 조성물에서의 그의 용도에 관한 것이다. 제약 조성물은 포유동물 종의 동물에서의 안내압을 감소시키는데 유용하다.
<화학식 I>

Description

신규 가용성 구아닐레이트 시클라제 활성화제 및 그의 용도 {NOVEL SOLUBLE GUANYLATE CYCLASE ACTIVATORS AND THEIR USE}
본 발명은 가용성 구아닐레이트 시클라제 (sGC)의 활성화제, 그의 제약상 허용되는 염, 제약 조성물, 그의 제조 방법 및 의약, 주로 국소로 투여되는 안과용 조성물에서의 그의 용도에 관한 것이다. 제약 조성물은 포유동물 종의 동물에서의 안내압 (IOP)을 감소시키는데 유용하다. 본 발명은 또한 IOP, 예컨대 녹내장 또는 고안압증에 의해 유발된 상승된 IOP를 감소시키기 위해 포유동물 종의 동물, 예컨대 인간에게 이러한 제약 조성물을 투여하는 것에 관한 것이다.
녹내장은 시간 경과에 따라 시각 기능의 비가역적 손실을 발생시키는 시신경병증이다. 녹내장은 세계적으로 실명의 두 번째 주요 원인으로 간주된다. 2020년까지 전세계적으로 대략 8천만명의 사람들이 녹내장을 앓을 것으로 예측된다 (Quigley and Broman, Br J Ophthalmol 2006). 빈번하게, 녹내장은 상기 질환에 대한 중요한 위험 인자로서 인지되는 상승된 IOP와 연관되어 있으나, 항상 그렇지는 않다. 비가역적 녹내장성 손상을 유발하도록 아직 진행된 바 없는 상승된 IOP와 연관된 상태인 고안압증은 녹내장의 가장 초기를 나타내는 것으로 여겨진다. 녹내장 및 고안압증의 치료를 위해 고안된 치료제는, 질환의 유일한, 증명된 치료가능한 위험 인자로 남아있는 IOP를 저하시키기 위해 디자인된 바 있다.
녹내장 및 고안압증의 치료에 현재 사용되는 약물은 프로스타글란딘 유사체 (예를 들어, 라타노프로스트, 비마토프로스트, 트라보프로스트, 타플루프로스트), 베타-아드레날린성 차단제 (예를 들어, 티몰롤, 베탁솔롤, 레보부놀롤), 알파-아드레날린성 효능제 (예를 들어, 브리모니딘, 파라아미노-클로니딘), 부교감신경흥분제 (예를 들어 필로카르핀, 카르바콜, 아세틸콜린에스테라제 억제제), 교감신경흥분제 (예를 들어, 에피네프린, 디피발릴-에피네프린), 탄산 안히드라제 억제제 (예를 들어, 도르졸아미드, 브린졸라미드)를 포함한다. 눈 내 압력 (IOP)은 방수 생산 및 방수 유출의 균형에 의해 결정된다. 상승된 IOP는 약화된 방수 유출의 결과인 것으로 일반적으로 허용된다. 따라서, 방수의 유출을 증가시키는 화합물이 녹내장 및 고안압증 환자에서 IOP를 감소시키는데 바람직한 것으로 간주된다. 프로스타글란딘 유사체, 교감신경흥분제 및 부교감신경흥분제는 수성 유출을 증가시킴으로써 IOP를 감소시키는 것으로 여겨지는 한편, 베타-차단제, 알파-아드레날린성 효능제 및 탄산 안히드라제 억제제는 방수 생산을 감소시킴으로써 IOP를 감소시키는 것으로 여겨진다. 예를 들어, 프로스타글란딘 유사체는 바람직하지 않은 효과, 예컨대 증가된 결막 충혈 및 홍채 과다색소침착을 유발한다. 부교감신경흥분제는 바람직하지 않은 조절적인 변화를 유도하여 흐린 시각을 야기한다. 교감신경흥분제는 또한 방수 생산을 자극하며, 이는 방수 유출에 대한 그의 효과를 부분적으로 상쇄시키고, 따라서 IOP 조절에 대한 그의 결과적인 효과를 제한한다. 일부 항녹내장 약물, 예를 들어, 티몰롤은 전신 효과를 생성한다. 이들 유해 사건은 불량한 환자 순응도를 야기할 수 있고, 약물 요법의 회수를 필요로 할 수 있다.
따라서, 눈으로부터의 방수 배액을 특이적으로 증진시키고, 바람직하게는, 보다 제한된 유해 사건 프로파일을 갖는 항녹내장 약물을 확인 및 개발하기 위한 필요가 여전히 존재한다.
눈에서의 2가지 주요 방수 유출 경로 중에서, 통상적/섬유주 유출 경로는 보다 매력적인 표적을 나타내는데, 이는 이것이 고안압증을 야기하는 유출 폐쇄 부위이기 때문이다. 엘리스(Ellis) (Cell Physiol Biochem 2011)에 의해 검토된 바와 같이 산화질소 공여자 및 구아닐레이트 시클라제 활성화제는 인간, 토끼 및 원숭이에서 IOP를 감소시키는 것으로 제시된 바 있다. 산화질소는 제2 메신저 분자로서 시클릭 GMP의 생산을 또한 촉매하는 가용성 구아닐레이트 시클라제 효소의 내인성 활성화제이다. IOP 조절에서의 산화질소 - 가용성 구아닐레이트 시클라제 - 시클릭 GMP 경로의 역할은 잘 확립되어 있다 (Ellis, Cell Physiol Biochem 2011). 이 경로의 성분, 예컨대 산화질소의 내인성 생산을 담당하는 내피 및 뉴런 유형 산화질소 신타제는 유출 경로 조직에 존재한다. 따라서, sGC의 자극은, 방수 배수의 증진을 통한 IOP에서의 감소가 섬유주 그물 또는 슐렘관 세포 (Ellis, Cell Physiol Biochem 2011)의 세포 부피 또는 섬유주 그물 수축성 (Stumpff and Wiederholt, Ophthalmologica 2000)의 조정에 의해 유발되는지의 여부와 관계 없이 신규 항고안압성 접근법을 나타낸다. 섬유주 유출 경로에서의 구조의 세포 부피 및/또는 수축성의 조정은 IOP 조절을 위한 기계론적 근거로서 제안된 바 있다.
미국 특허 번호 5,652,236에서, 구아닐레이트 시클라제 억제제의 투여에 의해 포유동물 눈 내 IOP를 감소시키는 방법이 청구되어 있다. 이러한 문맥에서, 구아닐레이트 시클라제 활성화제가 또한 IOP를 감소시키는 것으로 발견된 점이 놀라웠다.
본 발명은 sGC의 2-피리딘 피페리딘 카르복실산 활성화제인 신규 화합물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
여기서
R1은 H 및 -C1- 3알킬로부터 선택되고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 H 및 할로겐으로부터 선택되고;
R4는 H, -C1- 3알킬, -O-C1- 3알킬, -O-C3- 4시클로알킬, -O-(CH2)p-옥세타닐 및 -O-(CH2)p-테트라히드로푸라닐로부터 선택되고;
X 및 Y는 각각 CH이거나; 또는 X가 N인 경우에, Y는 CH이거나; 또는 Y가 N인 경우에, X는 CH이고;
A는 부재하거나 또는 O이고;
R5는 -C1-4 알킬, -C3-4 시클로알킬, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)m-테트라히드로푸라닐, -(CH2)m-옥세타닐, -C2-5 알킬-OH, -C2-5 알킬-OCH3 및 -CO-R6으로부터 선택되고;
R6은 -OH, -OCH3, -CN, COOH 또는 -F에 의해 임의로 치환된 -C1-6 알킬 및 -C3-6 시클로알킬로부터 선택되거나, 또는 R6은 -(CH2)m-테트라히드로푸라닐 또는 -(CH2)m-옥세타닐이거나, 또는 R6은 (CH2)m-4 내지 5-원 헤테로사이클이고;
n은 1 또는 2이고;
m은 0 또는 1이고;
p는 0 또는 1이다.
본 발명의 화합물은 sGC의 활성화제이다. 따라서, 본 발명은 세포를 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, sGC를 활성화시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 추가로 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 사용하여 sGC 활성을 활성화시키는 방법 및 그와 연관된 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 sGC-매개 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자 (인간 또는 다른 포유동물, 특히, 인간)에게 치료 유효량의 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, sGC-매개 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 이러한 sGC-매개 질환 또는 장애는 불량한 방수 배수 또는 상승된 안내압과 연관된 질환 또는 장애를 포함한다. 이러한 질환 또는 장애는 녹내장 및 고안압증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I에 따른 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 sGC-매개 질환 또는 장애의 치료를 위한 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 조성물은 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 안내압에 의해 유발된 안구 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 안전하고 유효한 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 안내압에 의해 유발된 안구 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 또한 추가로, 본 발명은 안내압의 감소를 필요로 하는 포유동물에게 안전하고 유효한 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 안내압을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 또한 추가로, 본 발명은 녹내장의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 안전하고 유효한 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 녹내장을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또한 추가로, 본 발명은 고안압증의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 안전하고 유효한 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 고안압증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본원에 사용된 용어 "포유동물"은 인간을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 본 발명은 요법에 사용하기 위한, 구체적으로 안내압, 예컨대, 비제한적으로 녹내장 또는 고안압증의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 구체적으로, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 안구 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 본 발명은 안구 질환 또는 장애, 구체적으로, 본원에 언급된 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 본 발명은 안구 장애의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 활성 치료 물질로서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 안구 질환 또는 장애, 구체적으로, 본원에 언급된 질환 또는 장애의 치료를 위한 본원에 기재된 화합물의 용도를 제공한다. 따라서, 본 발명은 안구 질환 또는 장애, 구체적으로, 본원에 언급된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간의 치료에서의 활성 치료 물질로서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 안구 질환 또는 장애, 예를 들어 본원에 언급된 질환 및 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 추가로 안구 질환 또는 장애, 예를 들어 본원에 언급된 질환 및 장애의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 가용성 구아닐레이트 시클라제 (sGC)의 활성화제 및 IOP의 감소를 위한 제약 조성물에서의 그의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00002
여기서
R1은 H 및 -C1- 3알킬로부터 선택되고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 H 및 할로겐으로부터 선택되고;
R4는 H, -C1- 3알킬, -O-C1- 3알킬, -O-C3- 4시클로알킬, -O-(CH2)p-옥세타닐 및 -O-(CH2)p-테트라히드로푸라닐로부터 선택되고;
X 및 Y는 각각 CH이거나; 또는 X가 N인 경우에, Y는 CH이거나; 또는 Y가 N인 경우에, X는 CH이고;
A는 부재하거나 또는 O이고;
R5는 -C1-4 알킬, -C3-4 시클로알킬, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)m-테트라히드로푸라닐, -(CH2)m-옥세타닐, -C2-5 알킬-OH, -C2-5 알킬-OCH3 및 -CO-R6으로부터 선택되고;
R6은 -OH, -OCH3, -CN, COOH 또는 -F에 의해 임의로 치환된 -C1-6 알킬 및 -C3-6 시클로알킬로부터 선택되거나, 또는 R6은 -(CH2)m-테트라히드로푸라닐 또는 -(CH2)m-옥세타닐이거나, 또는 R6은 (CH2)m-4 내지 5-원 헤테로사이클이고;
n은 1 또는 2이고;
m은 0 또는 1이고;
p는 0 또는 1이다.
적합하게는, R1은 H이다. 적합하게는, R1은 -C1- 3알킬이다. 한 실시양태에서, R1은 -CH3이다. 한 실시양태에서, R1은 -CH2-CH3이다. 한 실시양태에서, R1은 -CH2-CH2-CH3이다. 한 실시양태에서, R1은 이소프로필이다.
적합하게는, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H 및 할로겐으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시양태에서, R2 및 R3은 둘 다 H이다.
본 발명의 한 실시양태에서, R2 및 R3은 둘 다 할로겐이다.
본 발명의 한 실시양태에서, R2 또는 R3 중 1개는 수소이고, 다른 것은 할로겐이다.
적합하게는, 할로겐은 염소, 플루오린, 브로민 및 아이오딘으로부터 선택된다. 본 발명의 한 실시양태에서, 할로겐은 염소 및 플루오린으로부터 선택된다. 본 발명의 한 실시양태에서, 할로겐은 플루오린이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 할로겐은 염소이다.
적합하게는, R4는 H, -C1- 3알킬, -O-C1- 3알킬, -O-C3- 4시클로알킬, -O-(CH2)p-옥세타닐 및 -O-(CH2)p-테트라히드로푸라닐로부터 선택된다.
적합하게는, R4는 -C1- 3알킬이다. 본 발명의 한 실시양태에서, R4는 -CH3이다. 한 실시양태에서, R4는 -CH2-CH3이다. 한 실시양태에서, R4는 -CH2-CH2-CH3이다. 한 실시양태에서, R4는 이소프로필이다.
적합하게는, R4는 -O-C1- 3알킬이다. 본 발명의 한 실시양태에서, R4는 -O-CH3이다. 본 발명의 한 실시양태에서, R4는 -O-CH2CH3이다. 본 발명의 한 실시양태에서, R4는 -O-CH2CH2CH3이다.
적합하게는, R4는 -O-C3- 4시클로알킬이다. 본 발명의 한 실시양태에서, R4는 -O-C3시클로알킬이다. 본 발명의 한 실시양태에서, R4는 -O-C4시클로알킬이다.
적합하게는, R4는 -O-(CH2)p-옥세타닐이다. 한 실시양태에서, R4는 -O-옥세타닐이다. 한 실시양태에서, R4는 -O-CH2-옥세타닐이다.
적합하게는, R4는 -O-(CH2)p-테트라히드로푸라닐이다. 한 실시양태에서, R4는 -O-테트라히드로푸라닐이다. 본 발명의 한 실시양태에서, R4는 -O-CH2-테트라히드로푸라닐이다.
적합하게는, X 및 Y는 각각 CH이다.
적합하게는, X가 N인 경우에, Y는 CH이다.
적합하게는, Y가 N인 경우에, X는 CH이다.
적합하게는, A는 부재하거나 또는 산소이다.
한 실시양태에서, A는 부재한다.
한 실시양태에서, A는 산소이다.
적합하게는, R5는 -C1-4 알킬, -C3-4 시클로알킬, -(CH2)n-CN, -(CH2)nCF3, -(CH2)m-테트라히드로푸라닐, -(CH2)m-옥세타닐, -C2-5 알킬-OH, -C2-5 알킬-OCH3 및 -CO-R6으로부터 선택되고;
적합하게는, R5는 -C1- 4알킬이다. 본 발명의 한 실시양태에서, R5는 -CH3이다. 한 실시양태에서, R5는 -CH2-CH3이다. 한 실시양태에서, R5는 -CH2-CH2-CH3이다. 한 실시양태에서, R5는 이소프로필이다.
적합하게는, R5는 -C3- 4시클로알킬이다. 본 발명의 한 실시양태에서, R4는 -C3시클로알킬이다. 본 발명의 한 실시양태에서, R4는 -C4시클로알킬이다.
적합하게는, R5는 -(CH2)n-CN으로부터 선택된다. 본 발명의 한 실시양태에서, R5는 -CH2-CN이다. 본 발명의 한 실시양태에서, R5는 -CH2-CH2-CN이다.
적합하게는, R5는 -(CH2)nCF3이다. 본 발명의 한 실시양태에서, R5는 -CH2CF3이다. 본 발명의 한 실시양태에서, R5는 -CH2-CH2-CF3이다.
적합하게는, R5는 -(CH2)m-테트라히드로푸라닐이다. 본 발명의 한 실시양태에서, R5는 -테트라히드로푸라닐이다. 본 발명의 한 실시양태에서, R5는 -CH2-테트라히드로푸라닐이다.
적합하게는, R5는 -(CH2)m-옥세타닐이다. 본 발명의 한 실시양태에서, R5는 -옥세타닐이다. 본 발명의 한 실시양태에서, R5는 -CH2-옥세타닐이다.
적합하게는, R5는 -C2- 5알킬-OH이다. 본 발명의 한 실시양태에서, R5는 -CH2-CH2-OH이다. 본 발명의 한 실시양태에서, R5는 -CH2-CH2-CH2-OH이다. 본 발명의 한 실시양태에서, R5는 -CH2-(CH2)2-OH이다. 본 발명의 한 실시양태에서, R5는 -(CH2)4-OH이다. 본 발명의 한 실시양태에서, R5는 -CH2(CH2)3-OH이다. 본 발명의 한 실시양태에서, R5는 -(CH2)5-OH이다. 본 발명의 경우에 한 실시양태에서, R5는 -(CH2)2-(CH2)3-OH이다.
본 발명의 한 실시양태에서, R5는 -CO-R6이다.
적합하게는, R6은 -OH, -OCH3, -CN, COOH 또는 -F에 의해 임의로 치환된 -C1-6 알킬 및 -C3-6 시클로알킬로부터 선택되거나, 또는 R6은 -(CH2)m-테트라히드로푸라닐 또는 -(CH2)m-옥세타닐이거나, 또는 R6은 (CH2)m-5-원 헤테로사이클이다.
적합하게는, R6은 -C1-6 알킬이다.
적합하게는, R6은 -C3-6 시클로알킬이다.
적합하게는, R6은 -(CH2)m-테트라히드로푸라닐 또는-(CH2)m-옥세타닐이다.
본 발명의 한 실시양태에서, R6은 -(CH2)m-옥세타닐이다.
본 발명의 한 실시양태에서, R6은 -(CH2)m-테트라히드로푸라닐이다.
R6이 -C1-6 알킬 또는 -C3-6 시클로알킬인 경우에, 이들 각각은 -OH, -OCH3, -CN, -COOH 또는 -F에 의해 임의로 치환될 수 있다.
적합하게는, R6은 -(CH2)m-5-원 헤테로사이클이다.
적합하게는, n은 1이다. 적합하게는, n은 2이다.
적합하게는, m은 0이다. 적합하게는, m은 1이다.
적합하게는, p는 0이다. 적합하게는, p는 1이다.
한 측면에서, 본 발명은 본원에 기재되어 있는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
1-(6-(2-((4-(1-(시아노메틸)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)옥시)-3,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산;
1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산;
1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(1-(옥세탄-3-카르보닐)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산;
1-(6-(3,5-디플루오로-2-((4-메틸-6-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산;
1-(6-(2-((6-(1-(시아노메틸)피페리딘-4-일)-4-메틸피리딘-3-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산;
1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-6-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산;
1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-6-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산;
1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-6-(1-(테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산;
1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-6-(1-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산;
1-(6-(2-((6-(1-(시아노메틸)피페리딘-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염;
1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-6-(1-(옥세탄-3-카르보닐)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염;
1-(6-(3,5-디플루오로-2-((6-(1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염;
1-(6-(3-클로로-2-((2-메틸-4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염;
1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염;
1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(1-(테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염;
1-(6-(2-((4-(1-시클로프로필리페리딘-4-일)-2-메틸벤질)옥시)-3,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염;
1-(6-(3,5-디플루오로-2-((4-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염;
1-(6-(3,5-디플루오로-2-((4-(1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염;
1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염;
1-(6-(3,5-디플루오로-2-((4-(1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염;
1-(6-(3,5-디플루오로-2-((4-(1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염;
1-(6-(2-((4-(1-(2-시아노아세틸)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)옥시)-3,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염;
1-(6-(2-((4-(1-(2-시클로프로필아세틸)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)옥시)-3,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염;
1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(1-(테트라히드로푸란-3-카르보닐)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염;
(S)-1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(1-(테트라히드로푸란-3-카르보닐)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염;
(R)-1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(1-(테트라히드로푸란-3-카르보닐)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염;
1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(1-(2-(옥세탄-3-일)아세틸)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염;
1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(1-(2-(테트라히드로푸란-3-일)아세틸)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염;
1-(6-(2-((4-(1-(2-카르복시아세틸)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)옥시)-3,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 이나트륨 염;
1-(6-(2-((4-(1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)옥시)-3,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염;
1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메톡시-4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염;
1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-(옥세탄-3-일옥시)-4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염; 또는
1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)옥시)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염.
명세서 전반에 걸쳐 제공된 화학식 I의 다양한 기 및 치환기에 대한 대안적인 정의는 개별적으로 본원에 개시된 각각의 화합물 종, 뿐만 아니라 1종 이상의 화합물 종의 기를 특히 기재하는 것으로 의도된다. 본 발명의 범주는 이들 기 및 치환기 정의의 임의의 조합을 포함한다. 본 발명의 화합물은 단지 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지될 바와 같은 "화학적으로 안정한" 것으로 고려되는 화합물이다.
본원에 사용된 용어 "화합물"은 임의의 형태, 즉, 임의의 염 또는 비-염 형태 (예를 들어, 유리 산 또는 염기 형태로서, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염으로서) 및 그의 임의의 물리적 형태 (예를 들어, 예컨대 비-고체 형태 (예를 들어, 액체 또는 반-고체 형태), 및 고체 형태 (예를 들어, 무정형 또는 결정질 형태), 구체적 다형체 형태, 용매화물 형태, 예컨대 수화물 형태 (예를 들어, 1수화물, 2수화물 및 반수화물)) 및 다양한 형태의 혼합물의 본 발명의 1종 이상의 화합물, 특히, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 지칭한다. 통상의 기술자는, 제약상 허용되는 용매화물이 결정화 동안 결정질 격자에 용매 분자가 혼입된 결정질 화합물에 대해 형성될 수 있음을 인지할 것이다. 용매화물은 비-수성 용매 예컨대 에탄올, 이소프로판올, DMSO, 아세트산, 에탄올아민 및 에틸 아세테이트를 수반할 수 있거나, 또는 이들은 결정질 격자에 혼입되는 용매로서 물을 수반할 수 있다. 물이 결정질 격자에 혼입된 용매인 용매화물은 전형적으로 "수화물"로서 지칭된다. 수화물은 화학량론적 수화물 뿐만 아니라 가변량의 물을 함유하는 조성물을 포함한다. 본 발명은 모든 이러한 용매화물 및 형태를 포함한다.
본 발명은 화합물 뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 따라서, "화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염"의 문맥에서 단어 "또는"은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 중 어느 하나 (대안적), 또는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 (조합됨)을 지칭하는 것으로 이해된다. 하기 실시예는 본 발명을 예시한다. 이들 실시예는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않으나, 오히려 통상의 기술자에게 본 발명의 화합물, 조성물, 및 방법을 제조 및 사용하는 것에 대한 지침을 제공한다. 본 발명의 특정한 실시양태가 기재되어 있지만, 통상의 기술자는 본 발명의 취지 및 범주를 벗어나지 않으면서 다양한 변화 및 변형이 이루어질 수 있음을 인지할 것이다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 부합하여 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합한 해당 화합물, 물질, 조성물 및 투여 형태를 지칭한다. 통상의 기술자는 화학식 I에 따른 화합물의 제약상 허용되는 염이 제조될 수 있음을 인지할 것이다. 이들 제약상 허용되는 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 계내 제조될 수 있거나, 또는 그의 유리 산 또는 유리 염기 형태의 정제된 화합물을 각각 적합한 염기 또는 산과 개별적으로 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 적합한 염기와의 반응에 의해 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있다. 적합한 염기는, 예를 들어, 히드록시드, 카르보네이트, 히드라이드, 및 알콕시드 예컨대 NaOH, KOH, Na2CO3, K2CO3, NaH, 포타슘-t-부톡시드, 암모늄 염, 및 트리스히드록시메틸아미노메탄으로서의 트리스-염인 트로메타몰 또는 2-아미노-2-히드록시메틸-1,3-프로판디올을 포함한다.
한 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 나트륨 염이다.
추가 측면에서, 본 발명은 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 질환은 증가된 IOP의 결과이며, 예를 들어 녹내장 또는 고안압증인, 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
"알킬"은 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 포화, 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 기를 지칭한다. 용어 "(C1-C3)알킬"은 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 모이어티를 지칭한다. 용어 "(C1-C4)알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 모이어티를 지칭한다. 용어 "(C1-C6)알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 모이어티를 지칭한다. 예시적인 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실 및 네오헥실을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
카르보시클릭 기는 모든 고리원이 포화, 부분 불포화 (비-방향족) 또는 완전 불포화 (방향족)일 수 있는 탄소 원자인 시클릭 기이다. 용어 "카르보시클릭"은 시클로알킬 및 아릴 기를 포함한다.
"시클로알킬"은 명시된 개수의 탄소 원자를 함유하는 비-방향족, 포화, 시클릭 탄화수소 기를 지칭한다. 용어 "(C3-C4)시클로알킬"은 3 내지 4개의 고리 탄소 원자를 갖는 비-방향족 시클릭 탄화수소 고리를 지칭한다. 용어 "(C3-C6)시클로알킬"은 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는 비-방향족 시클릭 탄화수소 고리를 지칭한다. 예시적인 "(C3-C4)시클로알킬" 기는 시클로프로필 및 시클로부틸을 포함한다. 예시적인 "(C3-C6)시클로알킬" 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
용어 "할로겐" 및 "할로"는 클로로, 플루오로, 브로모, 또는 아이오도 치환기를 나타낸다. "옥소"는 이중-결합된 산소 모이어티를 나타내며; 예를 들어, 탄소 원자에 직접 부착된 경우에 카르보닐 모이어티 (-C=O)를 형성한다. "히드록시" 또는 "히드록실"은 라디칼 -OH를 의미하는 것으로 의도된다. 본원에 사용된 용어 "시아노"는 기 -CN을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭 기"은 고리원으로서, 예를 들어, 탄소, 및 질소, 산소 또는 황 중 1개 이상으로부터 선택된 적어도 2개의 상이한 원소의 원자를 갖는 시클릭 기를 지칭하는 것으로 상호교환가능하게 사용되며, 상기 시클릭 기는 포화, 부분 불포화 (비-방향족) 또는 완전 불포화 (방향족)일 수 있다. 적합하게는, 헤테로사이클은 4 내지 5-원 헤테로시클릭 기이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 헤테로시클릭 기는 트리아졸이다.
본원에 사용된 용어 "임의로 치환된"은 기 (예컨대 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴 기) 또는 고리 또는 모이어티 (예컨대 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 또는 모이어티)가 비치환될 수 있거나, 또는 기, 고리 또는 모이어티가 정의된 바와 같은 1개 이상의 치환기(들)로 치환될 수 있음을 나타낸다. 기가 다수의 대안적 기로부터 선택될 수 있는 경우에, 선택된 기는 동일하거나 상이할 수 있다.
용어 "독립적으로"는 1개 초과의 치환기가 다수의 가능한 치환기로부터 선택되는 경우에 이들 치환기가 동일하거나 또는 상이할 수 있음을 의미한다.
치료 "유효량"은, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여 시, 본원에 정의된 바와 같은 치료를 실시하기에 충분한 화합물의 양을 의미하는 것으로 의도된다. 따라서, 예를 들어, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 그를 필요로 하는 인간에게 투여 시, sGC의 활성을 조정 및/또는 억제하여 상기 활성에 의해 매개되는 질환 상태를 감소, 완화 또는 예방하기에 충분한 본 발명의 작용제의 양이다. 이러한 양에 상응할 주어진 화합물의 양은 특정한 화합물 (예를 들어, 특정한 화합물의 효력 (pIC50), 효능 (EC50), 및 생물학적 반감기), 질환 상태 및 그의 중증도, 치료를 필요로 하는 환자의 신원 (예를 들어, 연령, 크기 및 체중)과 같은 요인에 따라 달라질 것이나, 그럼에도 불구하고 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 결정될 수 있다. 마찬가지로, 치료 지속기간 및 화합물의 투여 기간 (투여 및 투여 시점 사이의 기간, 예를 들어, 식전/식간/식후)은 치료를 필요로 하는 포유동물의 신원 (예를 들어, 체중), 특정한 화합물 및 그의 특성 (예를 들어, 약동학적 특성), 질환 또는 장애 및 그의 중증도 및 구체적 조성물 및 사용되는 방법에 따라 달라질 것이나, 그럼에도 불구하고 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다.
"치료하는" 또는 "치료"는 환자에서의 질환 또는 장애의 적어도 완화를 의미하는 것으로 의도된다. 질환 또는 장애의 완화를 위한 치료 방법은 본 발명 내의 화합물을 임의의 통상적으로 허용되는 방식으로, 예를 들어 상기 본원에 기재된 바와 같은 sGC-매개 질환 또는 장애의 예방, 지연, 방지, 치료 또는 치유를 위해 사용하는 것을 포함한다.
화합물, 예를 들어 본원에 개시된 바와 같은 sGC를 활성화시키는 작용제는 의약으로서 사용되거나 또는 본원에 개시된 유용성 중 하나 이상을 갖는 제약 조성물을 제제화되는데 사용될 수 있다. 이들은 배양물 중 세포로 시험관내 투여되거나, 신체 내 세포로 생체내 투여되거나, 또는 이후에 동일한 개체 또는 또 다른 것의 신체로 돌아올 수 있는 개체의 세포 외부로 생체외 투여될 수 있다. 이러한 세포는 분해되거나 또는 고체 조직으로서 제공될 수 있다.
화합물, 예를 들어 본원에 개시된 바와 같은 sGC를 활성화시키는 작용제는 의약 또는 다른 제약 조성물을 제조하는데 사용될 수 있다. 제약상 허용되는 담체를 추가로 포함하는 sGC를 활성화시키는 작용제, 및 조성물을 개체에 전달하는데 유용한 성분을 추가로 포함하는 조성물의 용도는 관련 기술분야에 공지되어 있다. 본원에 개시된 바와 같은 작용제로의 이러한 담체 및 다른 성분의 첨가는 충분히 관련 기술분야의 기술의 수준 내이다. 또한, 제약상 허용되는 부형제가 기재되어 있고, 적합한 제약상 허용되는 부형제를 선택하는데 있어서 유용할 수 있는, 통상의 기술자에게 이용가능한 다수의 자료가 존재한다. 예는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), 및 The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)]을 포함한다.
활성 화합물에 더하여, 이러한 조성물은 제약상 허용되는 담체 및 투여를 용이하게 하고/거나 흡수를 증진시키는 것으로 공지된 다른 성분 (예를 들어, 염수, 디메틸 술폭시드, 지질, 중합체, 친화도-기반 세포 특이적-표적 시스템)을 함유할 수 있다. 조성물은 겔, 스폰지 또는 다른 투과성 매트릭스 (예를 들어, 펠릿 또는 디스크로서 형성됨)에 혼입되고, 지속, 국소 방출을 위해 내피에 근접하게 놓일 수 있다. 조성물은 단일 용량으로 또는 상이한 시간 간격에서 투여되는 다중 용량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 국소 점안제로서 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 결막하, 전방내 또는 유리체내 경로를 통해 투여될 수 있으며, 이는 매일보다 긴 투여 간격을 필요로 할 것이다.
본원에 사용된 어구 "제약상 허용되는 담체"는, 당해 작용제를 하나의 기관, 또는 신체 일부로부터 또 다른 기관, 또는 신체 일부로 운반 또는 전달하는데 수반된 제약상 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 각각의 담체는 제제의 다른 성분과의 상용성의 관점에서 "허용되는" 것이어야 하며, 예를 들어 담체는 치료 시 작용제의 영향을 감소시키지 않는다. 다시 말해서, 담체는 제약상 불활성이다.
본 발명의 제약 조성물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 기술 및 방법을 사용하여 제조된다. 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 방법 중 일부는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)]에 기재되어 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 실시양태는 화학식 I의 화합물을 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하는 단계를 포함하는, 제약 조성물을 제조하는 방법이다.
본원에 기재된 질환 또는 장애의 치료는 본 발명의 화합물을 단독요법으로서, 또는 이중 또는 다중 조합 요법으로 사용하여 달성될 수 있다. 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 단독으로 또는 다른 치료제와 조합되어 이용될 수 있다. 본 발명에 따른 조합 요법은 따라서 화학식 I의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 적어도 1종의 다른 치료 활성제의 투여를 포함한다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 조합 요법은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 적어도 1종의 다른 치료 활성제의 투여를 포함한다. 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 및 다른 치료 활성제(들)는 단일 제약 조성물로 함께, 또는 개별적으로 투여될 수 있으며, 개별적으로 투여되는 경우에 이는 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 발생할 수 있다. 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 및 다른 치료 활성제(들)의 양 및 상대 투여 시간은 목적하는 조합된 치료 효과를 달성하기 위해 선택될 것이다.
본 발명의 문맥에서, 조합 요법은 다른 IOP-저하 약물, 예를 들어 프로스타글란딘 유사체 (예를 들어, 라타노프로스트, 비마토프로스트, 트라보프로스트, 타플루프로스트); 베타-아드레날린성 차단제 (예를 들어, 티몰롤, 베탁솔롤, 레보부놀롤); 알파-아드레날린성 효능제 (예를 들어, 브리모니딘, 파라아미노-클로니딘); 부교감신경흥분제 (예를 들어 필로카르핀, 카르바콜, 아세틸콜린에스테라제 억제제); 교감신경흥분제 (예를 들어, 에피네프린, 디피발릴-에피네프린); 및 탄산 안히드라제 억제제 (예를 들어, 도르졸아미드, 브린졸라미드)를 포함할 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 프로스타글란딘 유사체 (예를 들어, 라타노프로스트, 비마토프로스트, 트라보프로스트, 또는 타플루프로스트)와 조합되어 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 베타-아드레날린성 차단제 (예를 들어, 티몰롤, 베탁솔롤, 레보부놀롤)와 조합되어 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 알파-아드레날린성 효능제 (예를 들어, 브리모니딘, 파라아미노-클로니딘)와 조합되어 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 탄산 안히드라제 억제제 (예를 들어, 도르졸아미드, 브린졸라미드)와 조합되어 투여된다.
국소 투여에 적합화된 제약 제제는 연고, 크림, 에멀젼, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제제화될 수 있다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 구강 및 피부의 치료를 위해, 제제는 국소 연고 또는 크림으로서 적용될 수 있다. 연고로 제제화되는 경우에, 활성 성분은 파라핀계 또는 수혼화성 연고 베이스와 함께 이용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 수중유 크림 베이스 또는 유중수 베이스와 함께 크림으로 제제화될 수 있다.
눈에 대한 국소 투여에 적합화된 제약 제제는, 활성 성분이 적합한 담체, 특히 수성 용매 중에 용해 또는 현탁되어 있는 점안제를 포함한다. 눈에 투여될 제제는 안과용으로 상용성인 pH 및 오스몰랄농도를 가질 것이다. 아세트산, 붕산, 시트르산, 락트산, 인산 및 염산과 같은 산; 수산화나트륨, 인산나트륨, 붕산나트륨, 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 및 락트산나트륨과 같은 염기; 시트레이트/덱스트로스, 중탄산나트륨 및 염화암모늄과 같은 완충제를 포함한 1종 이상의 안과용으로 허용되는 pH 조정제 및/또는 완충제가 본 발명의 조성물에 포함될 수 있다. 이러한 산, 염기 및 완충제는 조성물의 pH를 안과용으로 허용되는 범위로 유지하는데 필요한 양으로 포함될 수 있다. 1종 이상의 안과용으로 허용되는 염은 조성물의 오스몰농도를 안과용으로 허용되는 범위로 가져오는데 충분한 양으로 조성물에 포함될 수 있다. 이러한 염은 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 양이온 및 클로라이드, 시트레이트, 아스코르베이트, 보레이트, 포스페이트, 비카르보네이트, 술페이트, 티오술페이트 또는 비술파이트 음이온을 갖는 것들을 포함한다.
안구 전달 장치는 다중 한정된 방출 속도 및 지속 용량 동역학 및 투과성을 갖는 1종 이상의 치료제의 제어 방출을 위해 디자인될 수 있다. 제어 방출은 약물 확산, 침식, 용해 및 삼투를 증진시킬, 생분해성/생침식성 중합체 (예를 들어 폴리(에틸렌 비닐) 아세테이트 (EVA), 초가수분해된 PVA), 히드록시알킬 셀룰로스 (HPC), 메틸셀룰로스 (MC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 폴리카프로락톤, 폴리(글리콜)산, 폴리(락트)산, 폴리무수물의 중합체 분자량, 중합체 결정화도, 공중합체 비, 가공 조건, 표면 마감, 기하구조, 부형제 첨가 및 중합 코팅의 상이한 선택 및 특성을 혼입하는 중합 매트릭스의 디자인을 통해 수득될 수 있다.
안구 장치를 사용하는 약물 전달을 위한 제제는 1종 이상의 활성제 및 제시된 투여 경로에 적절한 아주반트를 조합할 수 있다. 예를 들어, 활성제는 임의의 제약상 허용되는 부형제, 락토스, 수크로스, 전분 분말, 알칸산의 셀룰로스 에스테르, 스테아르산, 활석, 스테아르산마그네슘, 산화마그네슘, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘 염, 아카시아, 젤라틴, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리딘 및/또는 폴리비닐 알콜과 혼합될 수 있고, 통상적인 투여를 위해 정제화 또는 캡슐화될 수 있다. 대안적으로, 화합물은 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 카르복시메틸 셀룰로스 콜로이드성 용액, 에탄올, 옥수수 오일, 땅콩 오일, 목화씨 오일, 참깨 오일, 트라가칸트 검 및/또는 다양한 완충제 중에 용해될 수 있다. 화합물은 또한 생분해성 및 비-생분해성 중합체 둘 다, 및 시간 지연 특성을 갖는 담체 또는 희석제의 조성물과 혼합될 수 있다. 생분해성 조성물의 대표적인 예는 알부민, 젤라틴, 전분, 셀룰로스, 덱스트란, 폴리사카라이드, 폴리 (D,L-락티드), 폴리 (D,L-락티드-코-글리콜리드), 폴리 (글리콜리드), 폴리 (히드록시부티레이트), 폴리 (알킬카르보네이트) 및 폴리 (오르토에스테르) 및 그의 혼합물을 포함할 수 있다. 비-생분해성 중합체의 대표적인 예는 EVA 공중합체, 실리콘 고무 및 폴리 (메틸아크릴레이트) 및 그의 혼합물을 포함할 수 있다.
안구 전달을 위한 제약 조성물은 또한 계내 겔화가능한 수성 조성물을 포함한다. 이러한 조성물은 눈 또는 누액과의 접촉 시 겔화를 촉진하기에 유효한 농도의 겔화제를 포함한다. 적합한 겔화제는 열경화성 중합체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 사용된 용어 "계내 겔화가능한"은 눈 또는 누액과의 접촉 시 겔을 형성하는 저점도의 액체를 포함하는 것, 뿐만 아니라 눈에 투여 시 실질적으로 증가된 점도 또는 겔 강성을 나타내는 보다 점성의 액체 예컨대 반-유체 및 요변성 겔을 포함한다. 예를 들어, 안구 약물 전달에 사용하기 위한 중합체의 예의 교시를 목적으로 본원에 참조로 포함된 문헌 [Ludwig (2005) Adv. Drug Deliv. Rev. 3;57:1595-639]을 참조한다.
본 발명을 기재하는데 있어서, 화학 원소는 원소 주기율표에 따라 확인된다. 본원에 이용된 약어 및 기호는 화학 및 생물 기술분야의 통상의 기술자에 의한 이러한 약어 및 기호의 통상의 용법에 따른다. 구체적으로, 하기 약어가 실시예에서 및 명세서 전반에 걸쳐 사용될 수 있다:
g (그램) mg (밀리그램) Rt (체류 시간)
L (리터) mL 또는 ml (밀리리터) EtOH (에탄올)
μL (마이크로리터) psi (제곱 인치당 파운드)
M (몰) mM (밀리몰) EtOAc (에틸 아세테이트)
mol (몰) mmol (밀리몰)
RT (실온) MeOH (메탄올)
i-PrOH (이소프로판올) TEA (트리에틸아민)
TFA (트리플루오로아세트산) TFAA (트리플루오로아세트산 무수물)
THF (테트라히드로푸란) DMSO (디메틸술폭시드)
HATU= O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
본원에 기재된 반응은 본원에 정의된 바와 같은 다양한 상이한 치환기 (예를 들어, R1, R2 등)를 갖는 본 발명의 화합물을 제조하는데 적용가능하다. 통상의 기술자는 특정한 치환기가 본원에 기재된 합성 방법과 상용성이 아닌 경우에, 치환기가 반응 조건에 대해 안정한 적합한 보호기로 보호될 수 있음을 인지할 것이다. 보호기는 반응 순서 중 적합한 지점에서 제거되어 목적 중간체 또는 표적 화합물을 제공할 수 있다. 적합한 보호기, 및 이러한 적합한 보호기를 사용하여 상이한 치환기를 보호 및 탈보호하는 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있으며; 그의 예는 문헌 [T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999)]에서 찾아볼 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 반응식 1에서 화학식 I의 화합물에 대한 전구체 8이 또한 청구범위에 정의된 바와 같은 본 발명의 범주 내에 속하는 화합물임을 이해할 것이다.
반응식
하기 반응식은 본 발명의 화합물이 어떻게 제조될 수 있는지를 예시한다. 언급된 구체적 용매 및 반응 조건이 또한 예시되어 있으며, 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 기재되지 않은 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 입수가능한 출발 물질을 사용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 제조된다.
반응식 1 내지 6은, A는 부재하는 것인 화학식 I에 따른 화합물의 제조에 대한 반응식을 나타내고, 반응식 7은, A는 산소인 화학식 I의 화합물의 제조에 대한 반응식을 나타낸다.
<반응식 1>
Figure pct00003
조건: (a) X = Y = CH, Z = Br, Hal = Br에 대해: Cs2CO3, 아세톤, 환류; X 또는 Y = N, Z= OH, Hal =Cl : DEAD, PPh3, THF, 0℃에서 Rt; b) PdCl2(PPh3)2, Na2CO3, DME/H2O, 100℃; c) H2, PtO2, EtOAc; d) TFA, CH2Cl2, 0℃; e) R5-LG*, Cs2CO3, 아세톤, 60℃; 또는 R5-CHO, NaCNBH4, AcOH, MeOH, RT에서 60℃, R5 = 옥세타닐 또는 테트라히드로푸라닐인 경우: 옥세탄-3-온 또는 디히드로푸란-3(2H)-온, NaCNBH4, AcOH, MeOH, RT에서 60℃, R5 = CO-R6인 경우: R6-COOH, HATU, TEA, CH2Cl2, RT; f) NaOH 또는 LiOH, H2O, ROH, RT
(*LG= 할로겐, OTf, OMs)
반응식 1은, A는 부재하는 것인 화학식 I에 따른 화합물의 제조에 대한 반응식을 나타낸다.
출발 물질로서 도시된 화합물 1의 제조는 WO 2009/071504A1에 기재되어 있다. 출발 물질로서 도시된 화합물 2 및 4는 상업적으로 입수가능하거나 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법을 사용하여 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터 제조된다. 반응 조건은 반응식에 상기 기재된 바와 같으나; 통상의 기술자는 사용된 반응 조건 및/또는 시약에서 특정 변형이 가능하다는 것을 인지할 것이다.
<반응식 2>
Figure pct00004
조건: a) DEAD, PPh3, THF, 0℃에서 RT; b) TFA, CH2Cl2, 0℃에서 RT
반응식 2는 화학식 I의 화합물의 합성에 사용된 반응식 1에 도시된 중간체 7의 제조에 대한 대안적 방법을 나타낸다.
<반응식 3>
Figure pct00005
조건: a) Pd(PPh3)4, Na2CO3, DME, H2O, 100℃ ; b) H2, PtO2, EtOAc
반응식 3은, A는 부재하는 것인 화학식 I의 화합물의 합성에 사용된, 반응식 2에 도시된 중간체 9의 제조에 대한 반응식을 나타낸다. 제시된 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법을 사용하여 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터 제조된다. 반응 조건은 반응식에 상기 기재된 바와 같으나; 통상의 기술자는 사용된 반응 조건 및/또는 시약에서 특정 변형이 가능하다는 것을 인지할 것이다.
<반응식 4>
Figure pct00006
조건: a) Pd(PPh3)4, Na2CO3, DME/H2O, 100℃; b) H2, PtO2, EtOAc; c) NaOH 또는 LiOH, H2O, ROH, RT.
반응식 4는, R4는 O-C1-3 알킬 또는 O-C3-4 시클로알킬, O-(CH2)p-옥세타닐, O-(CH2)p-테트라히드로푸라닐로부터 선택되며, 여기서 p = 0 또는 1이고, A는 부재하는 것인 화학식 I에 따른 화합물의 제조에 대한 바람직한 반응식을 나타내며, 반응식 1에 도시된 중간체 3으로부터 출발한다. 출발 물질로서 도시된 화합물 14는 상업적으로 입수가능하거나 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법을 사용하여 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터 제조된다.
<반응식 5>
Figure pct00007
조건: a) DEAD, PPh3, THF, 0℃에서 RT; b) NaOH 또는 LiOH, H2O, ROH, RT.
반응식 5는, R4는 -O-C1-3 알킬 또는 -O-C3-4 시클로알킬, -O-(CH2)p-옥세타닐, -O-(CH2)p-테트라히드로푸라닐로부터 선택되며, p는 0 또는 1이고, A는 부재하는 것인 화학식 I에 따른 화합물을 제조하는 대안적인 바람직한 방법을 나타내며, 반응식 1에 도시된 중간체 1로부터 출발한다.
<반응식 6>
Figure pct00008
조건: a) Pd(PPh3)4, Na2CO3, DME/H2O, 100℃; b) H2, PtO2, EtOAc.
반응식 6은, A는 부재하는 것인 화학식 I의 화합물의 합성에 사용된, 반응식 5에 도시된 중간체 16의 제조에 대한 일반적 방법을 나타낸다. 제시된 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법을 사용하여 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터 제조된다. 반응 조건은 반응식에 상기 기재된 바와 같으나; 통상의 기술자는 사용된 반응 조건 및/또는 시약에서 특정 변형이 가능하다는 것을 인지할 것이다.
<반응식 7>
Figure pct00009
조건: a) DEAD, PPh3, THF, 0℃에서 RT; b) NaBH4, EtOH, 0℃에서 rt; c) DEAD, PPh3, THF, 0℃에서 RT; d) NaOH 또는 LiOH, H2O, ROH, RT.
반응식 7은, A는 산소인 화학식 I에 따른 화합물의 제조에 대한 반응식을 나타낸다. 제시된 출발 물질 19 및 20은 상업적으로 입수가능하거나 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법을 사용하여 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터 제조된다. 반응 조건은 반응식에 상기 기재된 바와 같으나; 통상의 기술자는 사용된 반응 조건 및/또는 시약에서 특정 변형이 가능하다는 것을 인지할 것이다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 예시한다. 이들 실시예는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않으나, 오히려 통상의 기술자에게 본 발명의 화합물, 조성물, 및 방법을 제조 및 사용하는 것에 대한 지침을 제공한다. 본 발명의 특정한 실시양태가 기재되어 있지만, 통상의 기술자는 본 발명의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 다양한 변화 및 변형이 이루어질 수 있음을 인지할 것이다.
달리 나타내지 않는 한, 모든 출발 물질을 상업적 공급업체로부터 입수하고, 추가 정제 없이 사용하였다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 온도는 ℃ (섭씨온도)로 표현된다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 반응은 실온 ("RT")에서 불활성 분위기 하에 수행된다.
화합물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 정제용 25 HPLC는 물질을 고압 액체 크로마토그래피에 의해 정제하는 것인 방법을 지칭한다. 사용된 정제용 HPLC 기기는 하기와 같았다:
정제용 HPLC 기기: WFC III 분획 수집을 갖는 워터스(Waters) 2545, 2707 오토 샘플러
방법 A: 칼럼: 엑스 테라(X Terra) C18 (250*19mm) 10 μ 이동상, A =0.1% 중탄산암모늄 (63%) 및 B =아세토니트릴 (37%); 유량, 18 ml/분; 샘플 로딩 5 용매 아세토니트릴 + MeOH; 분획 부피 200 mL
방법 B: 칼럼: 엑스브리지(XBridge) C18 (150*30mm, 5 μ); 이동상, A = 물 중 0.1% 포름산, B = 아세토니트릴 구배 시간 (분)/% B: 0/10, 2/10, 15/60, 18/90; 칼럼 온도 ℃: 주위온도; 유량, 30 ml/분, 샘플 로딩 용매 ACN + THF; 분획 부피, 150 mL
방법 C: 칼럼: 선파이어(Sunfire) C18 (150*30mm, 5 μ); 이동상, A = 물 중 0.1% 포름산, B = 아세토니트릴 구배 시간 (분)/% B: 0/10, 1/10, 15/60; 칼럼 온도 ℃: 주위온도; 유량, 30 ml/분, 샘플 로딩 용매 ACN + 메탄올; 분획 부피, 150 mL
방법 D: 칼럼: 엑스브리지 C18 (150 x 30 mm) 5 μ; 이동상 A = 10mm 중탄산암모늄; B = 아세토니트릴 (40:60); 온도, 주위온도; 유량, 30 ml/분; 샘플 로딩 용매, 아세토니트릴; 분획 부피, 150 mL
LCMS 방법:
(a) Acq. 방법 조건: RND-FA-4.5-분
칼럼: 액퀴티(Acquity) BEH C18 (50mmx2.1mm, 1.7um)
이동상: A: 물 중 0.1% 포름산;
B: ACN 중 0.1% 포름산
시간 (분) /%B: 0/3, 0.4/3, 3.2/98, 3.8/98, 4.2/3, 4.5/3
칼럼 온도: 35℃, 유량: 0.6mL/분
(b) Acq. 방법 조건: RND-FA-7 -분
칼럼: 액퀴티 BEH C18 (50mmx2.1mm, 1.7um)
이동상: A: 물 중 0.1% 포름산;
B: ACN 중 0.1% 포름산
시간 (분) /%B: 0/3, 1.8/3, 3.8/30, 4.5/50, 5/95, 6/95,7/3
칼럼 온도: 35℃, 유량: 0.6ml/분
(c) Acq. 방법 조건: RND-AA-6-분
칼럼: 엑스브리지 BEH C18 (50mmx4.6mm, 2.5 um)
이동상: A: 물 중 5Mm 아세트산암모늄; B: ACN
시간 (분) /% B: 0/5, 0.5/5, 1/15, 3.3/98, 5.2/98, 5.5/5, 6/5
칼럼 온도: 35℃, 유량: 1.3 ml/분
(d) Acq. 방법 조건: RND-AA-6-분
칼럼: 페노메넥스 제미니(Phenomenex Gemini)-NX C18 (50mmx4.6mm, 3.0μm)
이동상: A: 물 중 5Mm 아세트산암모늄; B: ACN
시간 (분) /% B: 0/5, 0.5/5, 1/15, 3.3/98, 5.2/98, 5.5/5, 6/5
칼럼 온도: 35℃, 유량: 1.3 ml/분
(e) Acq. 방법 조건: RND-ABC-6-분
칼럼: 엑스브리지 C18 (50mmx4.6mm, 2.5μm)
이동상: A: 물 중 5mM 중탄산암모늄 (pH-10);B: ACN
시간 (분) /%ACN: 0/5,0.5/5,1/15,3.3/98,5.2/98,5.5/5,6.05/5
칼럼 온도: 35℃, 유량1.3 ml/분
(f) Acq. 방법 조건: RND-ABC-6.5-분
칼럼: 엑스브리지 BEH C18 (50mmx4.6mm, 2.5μm)
이동상: A: 물 중 5mM 중탄산암모늄(pH-10), B: 100% ACN
구배: 시간 (분) /% B: 0/5, 0.5/5, 1/15, 3.3/98, 6.0/98, 6.1/5, 6.5/5
칼럼 온도: 35℃, 유량: 1.3ml/분
(g) Acq. 방법 조건: RND-AA-10-분
칼럼: 엑스-셀렉트(X-SELECT) CSH C18 (150mmx3mm, 2.5um)
이동상: A: 물 중 5mM 아세트산암모늄; B: ACN
구배: 시간 (분) /%B: 0/3, 1/3, 4/98, 9/98, 9.5/3, 10/3
칼럼 온도: 35℃, 유량: 0.6ml/분
(h) Acq. 방법 조건: RND-ABC-5-분
칼럼: 액퀴티 BEH-C18 (50mmx2.1mm)1.7)m
유량:-0.6 ml/분, 칼럼 온도:35℃
이동상: A:물 중 5mM 중탄산암모늄(pH-10); B:아세토니트릴
구배: 시간 (분) /%A: 0.01/97, 0.4/97, 3.2/2, 4.8/2, 4.9/97, 5/97
(i) Acq. 방법 조건: RND-ABC-10-분-V
칼럼: 엑스브리지 C18 (50mmx4.6mm, 2.5μm),
이동상: A: 물 중 5mM 중탄산암모늄 (pH-10); B: ACN
시간 (분) /%ACN: 0/5,0.5/5,1/15,6/98,9/98,9.5/5,10/5
칼럼 온도: 35℃, 유량1.3 ml/분
(j) Acq. 방법 조건: RND-ABC-7.5-분
칼럼: 페노메넥스 제미니-NX C18 (50mmx4.6mm, 3.0μm)
이동상: A: 물 중 5mM 중탄산암모늄(pH-10), B: 100% ACN
구배: 시간 (분) /% B: 0/5, 0.5/5, 1.5/15, 4.5/98, 6.5/98, 7/5, 7.5/5
칼럼 온도: 35℃, 유량: 1.3ml/분
키랄 HPLC 방법:
(a) 칼럼: YMC 아밀로스(AMYLOSE)-C(4.6*250mm)5um
공-용매: 메탄올 중 0.5% DEA
총 유량: 4 g/mn
공-용매의 %: 40%
온도: 30℃
ABPR: 100 bar
UV: 215 nm
(b) 칼럼: 키랄팩(Chiralpak) ADH(4.6*250)mm5u
공-용매: 메탄올 중 0.5% DEA
총 유량: 4 g/mn
공-용매의 %: 40%
온도: 29.9℃
ABPR: 100 bar
UV: 215 nm
(c) 칼럼: 키랄팩 ADH(4.6*250)mm5u
공-용매: 메탄올 중 0.5% DEA
총 유량: 3 g/mn
공-용매의 %: 40%
온도: 29.9℃
ABPR: 100 bar
UV: 215 nm
실시예의 화합물에 대해, 양성자 자기 공명 스펙트럼 데이터의 보고에 있어서, 화학적 이동은 내부 표준으로서 테트라메틸실란을 사용하여 ppm (δ)으로 보고된다. 분할 패턴은 s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선으로서 디자인된다.
모든 NMR 실험은 400 MHz 배리안 기기에서 기록하였다. NMR 실험을 기록하는데 사용되는 용매는 DMSO-d6 (캠브리지 이소토프 래보러토리즈(Cambridge Isotope Laboratories), CIL) & CDCl3 (CIL)이고, TMS를 내부 표준으로서 사용하였다. 모든 결과는 VNMRJ 3.2 버전을 사용하여 해석하였다.
중간체 1: 에틸 1-(6-(2-((4-브로모-2-메틸벤질)옥시)-3,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00010
아세톤 (100mL) 중 에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-히드록시페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (5 g, 13.80 mmol)의 용액에 탄산세슘 (8.99g, 27.6mmol) 및 4-브로모-1-(브로모메틸)-2-메틸벤젠 (5.46 g, 20.70 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 냉각시키고, 물 (100 mL)로 희석하였다. EtOAc (3x100mL)로 추출한 후, 유기 상을 염수 용액 (100 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (6 g, 68.0% 수율)을 수득하였다.
LCMS (a): Rt: 3.48분, M/z = 545.24 (M+H)+
중간체 2: tert-부틸 4-(4-((2-(6-(4-(에톡시카르보닐)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-4,6-디플루오로페녹시)메틸)-3-메틸페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
Figure pct00011
실온에서 질소 하에 교반된 1,2-디메톡시에탄 (10 mL) 및 물 (3mL) 중 에틸 1-(6-(2-((4-브로모-2-메틸벤질)옥시)-3,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (1 g, 1.833 mmol), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (0.850 g, 2.75 mmol) 및 Na2CO3 (0.389 g, 3.67 mmol)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.212 g, 0.183 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 냉각시키고, 물 (10 mL)로 희석하였다. EtOAc (3x20mL)로 추출한 후, 유기 상을 염수 용액 (25 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 헥산 중 15% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (800 mg, 51.6% 수율)을 수득하였다.
LCMS (a): Rt: 3.84분, M/z= 648 (M+H)+
중간체 3: tert-부틸 4-(4-((2-(6-(4-(에톡시카르보닐)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-4,6-디플루오로페녹시)메틸)-3-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00012
EtOAc (150mL) 중 tert-부틸 4-(4-((2-(6-(4-(에톡시카르보닐)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-4,6-디플루오로페녹시)메틸)-3-메틸페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (5 g, 7.72 mmol)의 용액에 PtO2 (0.815 g, 3.86 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 수소화시킨 다음, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 8-15% EtOAc: 헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (3g, 수율= 56.9%)을 수득하였다.
LCMS (a): Rt: 3.63분, M/z= 650.59 (M+H)+
중간체 4: 에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00013
CH2Cl2 (15 mL) 중 tert-부틸 4-(4-((2-(6-(4-(에톡시카르보닐)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-4,6-디플루오로페녹시)메틸)-3-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (2 g, 3.08 mmol)의 용액에 TFA (4.98 mL, 64.6 mmol)를 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반되도록 한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 냉수 중에 용해시키고, Na2CO3의 용액을 사용하여 pH 10까지 염기성화시켰다. EtOAc (3x25mL)로 추출한 후, 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 갈색 검 (1.6g, 95% 수율)으로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO, d6, ppm): 7.55 (t, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.05 (q, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.95 (m, 4H), 2.8 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.2 (s, 3H), 1.9 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.15 (t, 3H)
실시예 1
에틸 1-(6-(2-((4-(1-(시아노메틸)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)옥시)-3,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00014
아세톤 (25mL) 중 에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (500 mg, 0.910 mmol)의 용액에 2-브로모아세토니트릴 (0.076 mL, 1.092 mmol) 및 Cs2CO3 (741 mg, 2.274 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (25 mL) 중에 용해시켰다. 유기 상을 물 (3x15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 12-15% EtOAc: 헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 검 (328 mg, 61.3% 수율)으로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, ppm): 7.45 (m, 2H), 7.3 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 4.8 (s, 2H), 4.3 (m, 2H), 4.15 (q, 2H), 3.55 (s, 2H), 3 (m, 2H), 2.9 (m, 2H), 2.3 (m, 4H), 2.3 (s, 3H), 2 (m, 2H), 1.9 내지 1.7 (m, 6H), 1.25 (t, 3H)
실시예 2
1-(6-(2-((4-(1-(시아노메틸)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)옥시)-3,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산
Figure pct00015
에탄올 (2mL) 및 물 (0.2 mL) 중 에틸 1-(6-(2-((4-(1-(시아노메틸)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)옥시)-3,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (328 mg, 0.557 mmol)의 용액에 0℃에서 NaOH (33.4 mg, 0.836 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 물 (10 mL)로 희석하고, 시트르산 용액을 사용하여 산성화시켰다 (~6으로 조정된 pH). EtOAc (3x20 mL)로 추출한 후, 유기 상을 염수 용액 (25 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC (구배 포름산/CH3CN)에 의해 정제하였다. 분획을 수집하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (130mg, 40.3% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO d6 ppm): 7.54 (dd, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.09 (d, 2H), 7.01 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.24 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 2.96 내지 2.86 (m, 4H), 2.45 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 1.87 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.55 (m, 2H)
LCMS (a): Rt = 2.74분, M/z = 561.39 (M+H)+
실시예 3
에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00016
아세톤 (15 ml) 중 에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (600 mg, 1.092 mmol)의 용액에 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (0.177 ml, 1.310 mmol) 및 Cs2CO3 (889 mg, 2.73 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 교반한 다음, 냉각시키고, 물 (150mL)로 희석하였다. EtOAc (5x25mL)로 추출한 후, 합한 유기 상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 12-15% EtOAc: 헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (340 mg, 45.4% 수율)을 갈색 검으로서 수득하였다.
LCMS (a): Rt: 4.47분, M/z= 632 (M+H)+
실시예 4
에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(1-(옥세탄-3-카르보닐)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00017
N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중 에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (500 mg, 0.910 mmol) 및 옥세탄-3-카르복실산 (0.065 ml, 1.092 mmol)의 용액에 0℃에서 HATU (519 mg, 1.365 mmol)에 이어서 TEA (0.190 ml, 1.365 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 물 (10mL)로 희석하고, EtOAc (3x20mL)로 추출한 후, 유기 상을 염수 용액 (25mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:헥산, 1:9)에 이어서 HPLC (구배 0.1% 포름산 (Aq): ACN:MeOH (1:1))에 의해 정제하였다. 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 ACN을 제거하고, 수성 층을 EtOAc (2x50ml)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 펜탄 (3x5mL)으로 연화처리하고, 여과하고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (80 mg, 13.28% 수율)을 수득하였다.
LCMS: Rt: 2.92분, M/z = 634.37 (M+H)+
하기 실시예를 실시예 2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00018
실시예 5의 화합물의 나트륨 염은 본원의 실시예에 따라 및 관련 기술분야에서의 표준 관례에 따라 제조될 수 있음이 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다.
중간체 5: tert-부틸 5-(히드록시메틸)-4-메틸-5',6'-디히드로-[2,4'-비피리딘]-1'(2'H)-카르복실레이트
Figure pct00019
실온에서 질소 하에 교반된 1,2-디메톡시에탄 (10 mL) 및 물 (3 mL) 중 (6-클로로-4-메틸피리딘-3-일)메탄올 (5 g, 31.7 mmol)의 용액에 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (14.72 g, 47.6 mmol) 및 Na2CO3 (6.73 g, 63.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 기체로 30분 동안 퍼징한 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (3.67 g, 3.17 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 냉각시키고, 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (3x200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 용액 (50 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 100-200 메쉬, 헥산 중 30% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (6 g, 49.7% 수율)을 회백색 반고체로서 수득하였다.
LC/MS (c): Rt = 3.22분, M/z = 305.36 (M+H)+
중간체 6: tert-부틸 4-(5-(히드록시메틸)-4-메틸피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00020
실온에서 질소 하에 교반된 EtOAc (100 mL) 중 tert-부틸 5-(히드록시메틸)-4-메틸-5',6'-디히드로-[2,4'-비피리딘]-1'(2'H)-카르복실레이트 (6 g, 19.71 mmol)의 용액에 산화백금 (IV) (4.48 g, 19.71 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 수소 압력 (30psi) 하에 16시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트 패드 상에서 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (5 g, 61.3% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS (a): Rt = 1.44분, M/z = 307.30 (M+H)+
중간체 7: tert-부틸 4-(5-((2-(6-(4-(에톡시카르보닐)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-4,6-디플루오로페녹시)메틸)-4-메틸피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00021
0℃에서 질소 하에 교반된 THF (25 mL) 중 에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-히드록시페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (5 g, 13.80 mmol), tert-부틸 4-(5-(히드록시메틸)-4-메틸피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (4.23 g, 13.80 mmol) 및 트리페닐포스핀 (3.62 g, 13.80 mmol)의 용액에 THF (10 mL) 중 DEAD (2.185 mL, 13.80 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 물 (20mL)로 희석하고, EtOAc (3x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 용액 (25 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 100-200 메쉬, 헥산 중 20% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (5 g, 52.6% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS (a): Rt = 2.87분, M/z = 651.45 (M+H)+
중간체 8: 에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((4-메틸-6-(피페리딘-4-일)피리딘-3-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00022
0℃에서 질소 하에 교반된 CH2Cl2 (20 mL) 중 tert-부틸 4-(5-((2-(6-(4-(에톡시카르보닐)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-4,6-디플루오로페녹시)메틸)-4-메틸피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (2 g, 3.07 mmol)의 용액에 TFA (0.237 mL, 3.07 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 물 (10 mL) 및 Na2CO3의 용액으로 희석하였다. EtOAc (3x20 mL)로 추출한 후, 합한 유기 상을 염수 용액 (25 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.3 g, 60.7% 수율)을 점착성 액체로서 수득하였다.
LC/MS (a): Rt = 1.99분, M/z = 551.46 (M+H)+
실시예 7
에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((4-메틸-6-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00023
질소 하에 교반된 아세톤 (10mL) 중 에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((4-메틸-6-(피페리딘-4-일)피리딘-3-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (500 mg, 0.908 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (740 mg, 2.270 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (253 mg, 1.090 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (3x20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수 용액 (25 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 100-200 메쉬, 헥산 중 10% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (180 mg, 31.3% 수율)을 수득하였다.
LC/MS (c): Rt = 4.49분, M/z = 633.43 (M+H)+
실시예 8
1-(6-(3,5-디플루오로-2-((4-메틸-6-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산
Figure pct00024
0℃에서 질소 하에 교반된 에탄올 (2 mL) 중 에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((4-메틸-6-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (180 mg, 0.285 mmol)의 용액에 물 (1 mL) 중 NaOH (22.76 mg, 0.569 mmol)의 용액을 5분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해시키고, pH를 아세트산 용액을 사용하여 5로 조정하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물에 이어서 n-펜탄으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((4-메틸-6-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산 (75 mg, 42.3% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, ppm): 8.2 (s, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.2 (m, 2H), 3.1 (m, 4H), 3.05 (q, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 2.3 (s, 3H), 2 (m, 2H), 1.9 (m, 6H)
LC/MS (h): Rt = 2.51분, M/z = 605.05 (M+H)+
실시예 9
1-(6-(3,5-디플루오로-2-((4-메틸-6-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염
Figure pct00025
물 (7 mL) 중 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((4-메틸-6-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산 (75 mg, 0.124 mmol)의 용액에 물 (5 mL) 중 NaOH (4.96 mg, 0.124 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 다음, 동결건조 플라스크로 옮기고, 20시간 동안 동결건조시켜 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((4-메틸-6-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염 (75 mg, 95% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS (c): Rt = 3.56분, M/z = 605.40 (M+H)+
1H NMR (DMSO d6 ppm): 8.15 (s, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 7 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 4.9 (s, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.15 (q, 2H), 3 (m, 2H), 2.9 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.45 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 2 (m, 1H), 1.75 (m, 6H), 1.5 (m, 2H)
실시예 10
에틸 1-(6-(2-((6-(1-(시아노메틸)피페리딘-4-일)-4-메틸피리딘-3-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00026
실온에서 질소 하에 교반된 아세톤 (5 mL) 중 에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((4-메틸-6-(피페리딘-4-일)피리딘-3-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (450 mg, 0.817 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (666 mg, 2.043 mmol) 및 2-클로로아세토니트릴 (74.0 mg, 0.981 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (3x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 용액 (25 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 100-200 메쉬, 헥산 중 10% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (200 mg, 38.0% 수율)을 점착성 고체로서 수득하였다.
LC/MS (a): Rt = 2.32분, M/z = 590.46 (M+H)+
실시예 11
1-(6-(2-((6-(1-(시아노메틸)피페리딘-4-일)-4-메틸피리딘-3-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산
Figure pct00027
0℃에서 질소 하에 교반된 에탄올 (5 mL) 중 에틸 1-(6-(2-((6-(1-(시아노메틸)피페리딘-4-일)-4-메틸피리딘-3-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (200 mg, 0.339 mmol)의 용액에 물 (2 mL) 중 NaOH (16.28 mg,0.407 mmol)의 용액을 15분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 물 (10 mL)로 희석하고, 아세트산을 사용하여 산성화시켰다 (~5로 조정된 pH). 생성된 침전물을 여과하고, n-펜탄으로 세척하였다. 고체를 정제용 TLC (실리카 겔 GF 254, CH2Cl2 중 8% MeOH로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 펜탄으로 연화처리 후, 생성물을 여과하고, 건조시켜 표제 화합물 (53 mg, 27.7% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS (c): Rt = 3.18분, M/z = 562.24 (M+H)+
1H NMR (DMSO d6 ppm): 8.15 (s, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.05 (s+d, 2H), 6.85 (d, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.2 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 2.9 (m, 4H), 2.6 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 1.9 내지 1.8 (m, 4H), 1.7 (m, 2H), 1.55 (m, 2H)
실시예 12
1-(6-(2-((6-(1-(시아노메틸)피페리딘-4-일)-4-메틸피리딘-3-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염
Figure pct00028
물 (3mL) 중 1-(6-(2-((6-(1-(시아노메틸)피페리딘-4-일)-4-메틸피리딘-3-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산 (53 mg, 0.094 mmol)의 용액에 물 (2 mL) 중 중탄산나트륨 (7.93 mg, 0.094 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 다음, 동결건조 플라스크로 옮기고, 20시간 동안 동결건조시켜 표제 화합물 (34 mg, 59.2% 수율)을 회백색 점착성 고체로서 수득하였다.
LC/MS (a): Rt = 1.97분, M/z = 562.3 (M+H)+
1H NMR (DMSO d6 ppm): 8.15 (s, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 7 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.14 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 2.88 (m, 4H), 2.29 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 2 (m, 2H), 1.84 내지 1.7 (m, 6H), 1.5 (m, 2H)
중간체 9: tert-부틸 5-(히드록시메틸)-6-메틸-5',6'-디히드로-[2,4'-비피리딘]-1'(2'H)-카르복실레이트
Figure pct00029
실온에서 질소 하에 교반된 1,2-디메톡시에탄 (10 mL) 및 물 (3 mL) 중 (6-클로로-2-메틸피리딘-3-일)메탄올 (5 g, 31.7 mmol)의 용액에 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (14.72g, 47.6 mmol) 및 Na2CO3 (6.73 g, 63.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 기체로 30분 동안 퍼징한 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0) (3.67 g, 3.17mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 냉각시키고, 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (3x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 용액 (50 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 100-200 메쉬, 헥산 중 10% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (7 g, 18.53 mmol, 58.4% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS (a): Rt =1.44분, M/z = 305.32 (M+H)+
중간체 10: tert-부틸 4-(5-(히드록시메틸)-6-메틸피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00030
EtOAc (100 mL) 중 tert-부틸 5-(히드록시메틸)-6-메틸-5',6'-디히드로-[2,4'-비피리딘]-1'(2'H)-카르복실레이트 (7 g, 23.00 mmol)의 용액에 질소 하에 산화백금 (IV) (2.61 g, 11.50 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 압력 (30psi) 하에 실온에서 교반하였다. 촉매를 셀라이트 패드 상에서 여과하고, EtOAc (3 x 30mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (5.5 g, 68.3% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS (a): Rt = 3.18분, M/z = 307.31 (M+H)+
중간체 11: tert-부틸 4-(5-((2-(6-(4-(에톡시카르보닐)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-4,6-디플루오로페녹시)메틸)-6-메틸피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00031
0℃에서 질소 하에 교반된 THF (15 mL) 중 에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-히드록시페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (3 g, 8.28 mmol)의 용액에 tert-부틸 4-(5-(히드록시메틸)-6-메틸피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (3.80 g, 12.42 mmol) 및 트리페닐포스핀 (4.34 g, 16.56 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, THF (10 mL) 중 DEAD (2.62 mL, 16.56 mmol)의 용액을 15분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 물 (30 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 용액 (50 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 100-200 메쉬, 헥산 중 10% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (4 g, 66.6% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS (c): Rt = 4.62분, M/z = 651.44 (M+H)+
중간체 12: 에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-6-(피페리딘-4-일)피리딘-3-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00032
CH2Cl2 (20 mL) 중 tert-부틸 4-(5-((2-(6-(4-(에톡시카르보닐)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-4,6-디플루오로페녹시)메틸)-6-메틸피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (4 g, 6.15 mmol) 및 TFA (0.474 mL, 6.15 mmol)의 용액을 질소 하에 0-15℃에서 20시간 동안 교반한 다음, 물 (10 mL) 및 중탄산나트륨 용액으로 희석하였다. EtOAc (3 x 20 mL)로 추출한 후, 합한 유기 상을 염수 용액 (25 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (2.8 g, 66.9% 수율)을 수득하였다.
LC/MS (a): Rt =2.13분, M/z = 551.39 (M+H)+
실시예 13
에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-6-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00033
질소 하에 교반된 아세톤 (5mL) 중 에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-6-(피페리딘-4-일)피리딘-3-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (500 mg, 0.908 mmol)의 용액에 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (253 mg, 1.090 mmol) 및 Cs2CO3 (740 mg, 2.270 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (3x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 용액 (25 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 100-200 메쉬, 헥산 중 10% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (320 mg, 53.7% 수율)을 수득하였다.
LC/MS (a): Rt = 2.99분, M/z = 633.3 (M+H)+
실시예 14
1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-6-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산
Figure pct00034
에탄올 (3 mL) 중 에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-6-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (300 mg, 0.474 mmol)의 용액에 물 (1 mL) 중 NaOH (37.9mg, 0.948 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 물 (10 mL)로 희석하고, 시트르산 용액을 사용하여 산성화시켰다 (4로 조정된 pH). 생성된 침전물을 여과하고, n-펜탄으로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (250 mg, 84% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (h): Rt = 2.48분, M/z = 605.1 (M+H)+
1H-NMR: (CDCl3, ppm): 7.5 (t, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.9 (m, 2H), 6.65 (d, 1H), 4.9 (s, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.1 (m, 4H), 3.03 (q, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.8 (m, 4H)
실시예 15
1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-6-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염
Figure pct00035
물 (7 mL) 중 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-6-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산 (150 mg, 0.248 mmol)의 용액에 물 (5 mL) 중 수산화나트륨 (9.92 mg, 0.248 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 다음, 동결건조 플라스크로 옮기고, 20시간 동안 동결건조시켜 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-6-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염 (129 mg, 83% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR: (DMSO d6 ppm): 7.5 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.02 (t, 2H), 6.8 (d, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.16 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.18 (q, 2H), 3 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.44 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.8 내지 1.68 (m, 6H), 1.55 내지 1.45 (m, 2H)
LCMS (a): Rt = 2.19분, M/z = 605.35 (M+H)+
실시예 16
에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-6-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00036
메탄올 (2 mL) 중 분자체의 현탁액에 메탄올 (2 mL) 중 에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-6-(피페리딘-4-일)피리딘-3-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (350 mg, 0.636 mmol) 및 옥세탄-3-온 (55.0 mg, 0.763 mmol)을 첨가한 다음, 한 방울의 아세트산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, NaCNBH4 (19.97 mg, 0.318 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 용액 (25 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 100-200 메쉬, CH2Cl2 중 5% MeOH로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (300 mg, 74.5% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (h): Rt = 3.2분, M/z = 607.55 (M+H)+
실시예 17
1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-6-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산
Figure pct00037
질소 하에 교반된 에탄올 (5 mL) 중 에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-6-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (310 mg, 0.511 mmol)의 용액에 물 (1 mL) 중 NaOH (40.9 mg, 1.022 mmol)의 용액을 5분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 물 (10 mL)로 희석하고, pH를 시트르산 용액으로 조정하였다. CH2Cl2/MeOH (9/1) (3x20 mL)로 추출한 후, 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 정제용 HPLC 정제 조건:
정제용 HPLC 칼럼:
칼럼: 엑스브리지 (19x250mm) 5μ
이동상: 10mm 중탄산암모늄 (Aq)(pH-9 NH4OH)
이동상 B: 아세토니트릴
유량: 25 ml/분
희석제: 이동상
방법: 0/10,1/10,10/45,11/45,11.5/100,15/100
칼럼 온도 ℃: 주위온도
용해도: THF + MeOH
분획 부피: 250 ml
수집된 분획을 동결건조시켰다. 잔류물을 물 (5ml) 중에 용해시키고, 아세트산을 사용하여 산성화시켰다. EtOAc로 추출한 후, 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (65 mg, 21.90%수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (c): Rt = 3.09분, M/z = 579.45 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, ppm): 7.55 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.65 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.85 (m, 2H), 4.7 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.4 (m, 2H), 3 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2 내지 1.9 (m, 8H), 1.8 (m, 2H)
실시예 18
1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-6-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염
Figure pct00038
물 (7mL) 중 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-6-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산 (65 mg, 0.112 mmol)의 용액에 물 (5 mL) 중 NaOH (4.49 mg, 0.112 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 다음, 동결건조 플라스크로 옮기고, 20시간 동안 동결건조시켜 표제 화합물 (67 mg, 97% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (c): Rt = 3.06분, M/z = 579.43 (M+H)+
1H NMR (DMSO d6 ppm): 7.5 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.03 (2d, 2H), 6.8 (d, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.53 (t, 2H), 4.44 (t, 2H), 4.16 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 1.88 내지 1.68 (m, 8H), 1.55 내지 1.46 (m, 2H)
실시예 19
에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-6-(1-(테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00039
0℃에서 질소 하에 교반된 메탄올 (2ml) 중 분자체의 현탁액에 메탄올 (2 mL) 중 에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-6-(피페리딘-4-일)피리딘-3-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (350 mg, 0.636 mmol) 및 디히드로푸란-3(2H)-온 (65.7 mg, 0.763 mmol) 및 이어서 2방울의 아세트산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, NaCNBH4 (39.9 mg, 0.636 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 용액 (25 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 100-200 메쉬, 헥산 중 10% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (300 mg, 73.3% 수율)을 수득하였다.
LCMS (c): Rt = 4.09분, M/z = 621.46 (M+H)+
실시예 20
1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-6-(1-(테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산
Figure pct00040
질소 하에 교반된 에탄올 (5 mL) 중 에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-6-(1-(테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (310 mg, 0.499 mmol)의 용액에 물 (2 mL) 중 NaOH (30.0 mg, 0.749 mmol)의 용액을 5분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 물 (10 mL)로 희석하고, pH를 시트르산 용액을 사용하여 5로 조정하였다. 10% MeOH / CH2Cl2 (9/1) (3x20 mL)로 추출한 후, 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 정제용 HPLC 정제 조건:
정제용 HPLC 칼럼:
크로마실 (21.1x250mm) 10μ
이동상 A: 10mm 중탄산암모늄 (Aq)( pH9 ) 이동상
상 B: 아세토니트릴
유량: 20 ml/분
희석제: MEOH+THF+원심분리
방법: 0/10,1/10,10/45,13/45,13.5/100,18/100
칼럼 온도 ℃: 주위온도
수집된 분획을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (5ml) 중에 용해시키고, 아세트산을 사용하여 산성화시켰다. EtOAc로 추출한 후, 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (78 mg, 0.131 mmol, 26.2% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (c): Rt = 3.03분, M/z = 593.43 (M+H)+
실시예 21
1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-6-(1-(테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염
Figure pct00041
물 (7 mL) 중 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-6-(1-(테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산 (78 mg, 0.132 mmol)의 용액에 물 (5 mL) 중 NaOH (5.26 mg, 0.132 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 다음, 동결건조 플라스크로 옮기고, 20시간 동안 동결건조시켜 표제 화합물 (75 mg, 91% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (c): Rt = 3.04분, M/z = 593.43 (M+H)+
1H NMR: (DMSO d6 ppm): 7.5 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.4 내지 7.32 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 6.8 (d, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.16 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.65 (q, 1H), 3.47 (dd, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.9 (m, 3H), 2.78 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.1 내지 1.96 (m, 4H), 1.8 내지 1.64 (m, 7H), 1.51 (m, 2H)
실시예 22
에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-6-(1-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00042
0℃에서 메탄올 (5 mL) 중 분자체의 현탁액에 메탄올 (5 mL) 중 에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-6-(피페리딘-4-일)피리딘-3-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (300 mg, 0.545 mmol) 및 테트라히드로푸란-3-카르브알데히드 (65.5 mg, 0.654 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 질소 하에 2시간 동안 교반하였다. 이어서, NaCNBH4 (34.2 mg, 0.545 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 100-200 메쉬, 헥산 중 10% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (300 mg, 86% 수율)을 수득하였다.
LCMS (a): Rt = 2.11분, M/z = 635.47 (M+H)+
실시예 23
1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-6-(1-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산
Figure pct00043
에탄올 (3 mL) 중 에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-6-(1-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (300 mg, 0.473 mmol)의 용액에 물 (1 mL) 중 NaOH (37.8 mg, 0.945 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 물 (10 mL)로 희석하고, pH를 시트르산 용액을 사용하여 4로 조정하였다. MeOH/CH2Cl2 (9/1)로 추출한 후, 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 정제용 HPLC 정제 조건:
정제용 HPLC 칼럼:
크로마실 (250*21.2*10u)
이동상: MP-A: 10mM 중탄산암모늄 (Aq) MP-B: 아세토니트릴
유량: 20 ml/분
용해도: H2O+THF
방법: 0/20,10/50,15/50,15.1/20,20/20
칼럼 온도 ℃: 주위온도
분획 부피: 150ml
수집된 분획을 동결건조시키고, 잔류물을 물 (5ml) 중에 용해시키고, 아세트산을 사용하여 산성화시켰다. EtOAc로 추출한 후, 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (60 mg, 19.66% 수율)을 수득하였다.
LCMS (c): Rt = 3.03분, M/z = 607.42 (M+H)+
실시예 24
1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-6-(1-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염
Figure pct00044
물 (7 mL) 중 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-6-(1-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산 (58 mg, 0.096 mmol)의 용액에 물 (5 mL) 중 NaOH (3.82 mg, 0.096 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 다음, 동결건조 플라스크로 옮기고, 20시간 동안 동결건조시켜 표제 화합물 (55 mg, 91% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (c): Rt = 3.04분, M/z = 607.48 (M+H)+
1H NMR (DMSO d6 ppm): 7.5 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.8 (d, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.16 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 3.6 (q, 1H), 3.38 (m, 1H), 3 내지 2.85 (m, 4H), 2.55 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.26 (m, 2H), 2.1 내지 1.9 (m, 4H), 1.8 내지 1.65 (m, 6H), 1.56 내지 1.46 (m, 3H)
실시예 25
에틸 1-(6-(2-((6-(1-(시아노메틸)피페리딘-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00045
질소 하에 교반된 아세톤 (5 mL) 중 에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-6-(피페리딘-4-일)피리딘-3-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (500 mg, 0.908 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (740 mg, 2.270 mmol) 및 2-클로로아세토니트릴 (82 mg, 1.090 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수 용액 (25 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 10% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (250 mg, 40.2% 수율)을 수득하였다.
LC/MS (a): Rt= 2.31분, M/z= 590.42 (M+H)+
실시예 26
1-(6-(2-((6-(1-(시아노메틸)피페리딘-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산
Figure pct00046
0℃에서 질소 하에 교반된 EtOH (5 mL) 중 에틸 1-(6-(2-((6-(1-(시아노메틸)피페리딘-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (250 mg, 0.424 mmol)의 용액에 물 (2 mL) 중 NaOH (20.35 mg, 0.509 mmol)의 용액을 15분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시키고, 물 (10 mL)로 희석하였다. 수성 상을 아세트산을 사용하여 산성화시키고 (~5로 조정된 pH), 생성된 침전물을 여과하고, 펜탄으로 세척하였다. 고체를 HPLC에 의해 정제하였다.
정제용 HPLC 정제 조건:
칼럼: 엑스브리지 (19x150mm)
이동상: 이동상 A: 10mm 중탄산암모늄
이동상 B: 아세토니트릴
유량: 30 ml/분
희석제: 이동상
방법: 0/10,1/10,10/45,11/45,11.5/100,15/100
칼럼 온도 ℃: 주위온도
용해도: ACN+THF+MeOH
수집된 분획을 감압 하에 농축시켜 CH3CN을 제거한 다음, 수성 상을 아세트산을 사용하여 산성화시켰다 (~5로 조정된 pH). EtOAc로 추출한 후, 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 추가로 정제용 TLC (실리카 겔 GF 254, CH2Cl2 중 8% MeOH로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (40 mg, 16.48% 수율).
LC/MS (b): Rt = 4.48분, M/z= 562.35 (M+H)+
실시예 27
1-(6-(2-((6-(1-(시아노메틸)피페리딘-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염
Figure pct00047
물 (3mL) 중 1-(6-(2-((6-(1-(시아노메틸)피페리딘-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산 (40 mg, 0.071 mmol)의 용액에 물 (2 mL) 중 중탄산나트륨 (5.98 mg, 0.071 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 다음, 동결건조 플라스크로 옮기고, 20시간 동안 동결건조시켜 표제 화합물 (31 mg, 68.3% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS (e): Rt = 3.11분, M/z= 562 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, ppm): 7.51 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.03 (t, 2H), 6.8 (d, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.16 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 2.89 (m, 4H), 2.56 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.27 (m, 2H), 2.1 (m, 1H), 1.86 내지 1.7 (m, 6H), 1.51 (m, 2H)
실시예 28
에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-6-(1-(옥세탄-3-카르보닐)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00048
DMF (4 mL) 중 옥세탄-3-카르복실산 (111 mg, 1.090 mmol)의 용액에 HATU (621 mg, 1.634 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-6-(피페리딘-4-일)피리딘-3-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (600 mg, 1.090 mmol)에 이어서 DIPEA (0.571 mL, 3.27 mmol)를 천천히 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 냉수 (60 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 용액 (80 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (250mg, 25.8% 수율)을 무색 점착성 액체로서 수득하였다.
LCMS (f): Rt= 5.81분, M/z= 634.9 (M+H)+
실시예 29
1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-6-(1-(옥세탄-3-카르보닐)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산
Figure pct00049
EtOH (3 mL) 및 물 (0.3 mL) 중 에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-6-(1-(옥세탄-3-카르보닐)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (250 mg, 0.394 mmol)의 용액에 NaOH (0.788 mL, 0.788 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 10% 시트르산 용액을 사용하여 산성화시켜 (5로 조정된 pH) 콜로이드를 수득하고, 이를 여과하고, 물로 세척하였다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다.
정제용 HPLC 조건:
MP-A: 5Mm 중탄산암모늄 (Aq) MP-B: 아세토니트릴
칼럼: 엑스테라(Xterra) RPC18 (19x250) mm 10μ
방법: 0/10,1/10,10/50,12/50,12.5/100
유량: 19ml/분
용해도: THF+CAN
수집된 분획을 동결건조로 처리하여 표제 화합물 (80 mg, 32.9% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (a): Rt = 1.80분, M/z = 607.26 (M+H)+
실시예 30
1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-6-(1-(옥세탄-3-카르보닐)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염,
Figure pct00050
물 (5 mL) 중 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-6-(1-(옥세탄-3-카르보닐)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산 (117 mg, 0.193 mmol)의 용액에 물 (2mL) 중 중탄산나트륨 (16.20 mg, 0.193 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 20분 동안 교반한 다음, 동결건조 플라스크로 옮기고, 12시간 동안 동결건조시켜 표제 화합물 (122 mg, 99% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (a): Rt = 2.05분, M/z = 607.3 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, ppm): 7.49 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.4 내지 7.33 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 7 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.7 (m, 3H), 4.63 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 4.13 (m, 3H), 3.45 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.86 (m, 3H), 2.67 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.95 (m, 1H), 1.83 내지 1.73 (m, 4H), 1.57 내지 1.47 (m, 4H)
실시예 31
에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((6-(1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)-2-메틸피리딘-3- l)메톡시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00051
DMF (10 mL) 중 에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-6-(피페리딘-4-일)피리딘-3-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (600 mg, 1.090 mmol)의 교반 용액에 2-히드록시아세트산 (83 mg, 1.090 mmol) 및 HATU (621 mg, 1.634 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, DIPEA (0.571 mL, 3.27 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 냉수 (60 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 용액 (80 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (260 mg, 32.1% 수율)을 무색 점착성 액체로서 수득하였다.
LCMS (a): Rt = 2.18분, M/z = 609.20 (M+H)+
실시예 32
1-(6-(3,5-디플루오로-2-((6-(1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산
Figure pct00052
EtOH (4 mL) 및 물 (2 mL) 중 에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((6-(1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)-2- 메틸피리딘-3-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (260 mg, 0.427 mmol)의 용액에 NaOH (0.513 mL, 0.513 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, TLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완결된 후, EtOH를 감압 하에 증발시켰다. 수성 상을 시트르산 10%의 용액을 사용하여 산성화시켰다 (~5로 조정된 pH). 생성된 콜로이드 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다.
정제용 HPLC 조건:
MP-A: 5Mm 중탄산암모늄(Aq) MP-B: 아세토니트릴
칼럼: 엑스테라 RPC18(19x250)mm 10μ
방법: 0/10,1/10,10/50,12/50,12.5/100
유량: 19ml/분
용해도: THF+ACN
수집된 분획을 동결건조시켜 표제 화합물 (72 mg, 28.7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (a): Rt = 1.75분, M/z = 581.23 (M+H)+
실시예 33
1-(6-(3,5-디플루오로-2-((6-(1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염
Figure pct00053
물 (5 mL) 중 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((6-(1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산 (70 mg, 0.121 mmol)의 용액에 물 (2 mL) 중 중탄산나트륨 (10.13 mg, 0.121 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 20분 동안 교반한 다음, 동결건조 플라스크로 옮기고, 12시간 동안 동결건조시켜 표제 화합물 (100% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS (a): Rt =1.99분, M/z = 581.27 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, ppm): 7.48 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 6.99 (dd, 2H), 6.77 (d, 1H), 4.89 (s, 2H + m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.1 (m, 4H), 3.82 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.85 (m, 3H), 2.68 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.95 (m, 1H), 1.82 내지 1.72 (m, 4H), 1.62 내지 1.44 (m, 4H)
중간체 13: 에틸 1-(6-(2-((4-브로모-2-메틸벤질)옥시)-3-클로로페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00054
질소 분위기 하에 교반된 아세톤 (50 ml) 중 에틸 1-(6-(3-클로로-2-히드록시페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (2.5 g, 6.93 mmol) 및 4-브로모-1-(브로모메틸)-2-메틸벤젠 (2.195 g, 8.31 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (4.51 g, 13.86 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 물 (50 mL)을 잔류물에 첨가하였다. EtOAc (3 x 50 mL)로 추출한 후, 합한 유기 상을 NaCl의 포화 용액 (50 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 콤비플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (6-8% EtOAc: 헥산으로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (3.1 g, 81% 수율)을 무색 검으로서 수득하였다.
LC/MS (b): Rt = 2.8분, M/z = 545.25 (M+H)+
중간체 14: tert-부틸 4-(4-((2-클로로-6-(6-(4-(에톡시카르보닐)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)페녹시)메틸)-3-메틸페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
Figure pct00055
아르곤 분위기 하에 1,2-디메톡시에탄 (75 mL) 및 물 (5 mL) 중 에틸 1-(6-(2-((4-브로모-2-메틸벤질)옥시)-3-클로로페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (2.6 g, 4.78 mmol) 및 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (2.217 g, 7.17 mmol)의 용액에 Na2CO3 (1.013 g, 9.56mmol)을 첨가하였다. 아르곤을 반응 혼합물을 통해 20분 동안 퍼징한 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.552 g, 0.478 mmol)을 첨가하였다. 추가로 5분 동안 퍼징한 후, 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 침전물을 EtOAc (3 x 25 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (비 극성 불순물을 헥산 중 2- 6% EtOAc로 제거하고, 생성물을 헥산 중 8-10% EtOAc로 용리시켰음)로 용리시키면서 정제하였다. 수집된 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (2.1 g, 65.8% 수율)을 연황색 검으로서 수득하였다.
LC/MS (c ): Rt = 4.89분, M/z = 646.3 (M+H)+
중간체 15: tert-부틸 4-(4-((2-클로로-6-(6-(4-(에톡시카르보닐)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)페녹시)메틸)-3-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00056
질소 분위기 하에 25℃에서 교반된 EtOAc (10 mL) 중 tert-부틸 4-(4-((2-클로로-6-(6-(4-(에톡시카르보닐)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)페녹시)메틸)-3-메틸페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (2.1 g, 3.25mmol)의 용액에 조심스럽게 산화백금 (IV) (0.369 g, 1.625 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃에서 수소 압력 하에 16시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트 패드 상에서 여과하고, EtOAc (3 x 25 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.7 g, 63.1% 수율)을 연황색 검으로서 수득하였다.
LC/MS (c ): Rt = 4.95분, M/z = 648.38 (M+H)+
중간체 16: 에틸 1-(6-(3-클로로-2-((2-메틸-4-(피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)-피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00057
질소 분위기 하에 0℃에서 교반된 CH2Cl2 (20 mL) 중 tert-부틸 4-(4-((2-클로로-6-(6-(4-(에톡시카르보닐)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)페녹시)메틸)-3-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.7 g, 2.62 mmol)의 용액에 CH2Cl2 (5 mL) 중 TFA (1.01 mL, 13.11 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 냉수 (15 mL)로 희석하고, 수성 상을 포화 NaHCO3 용액 (pH ~10까지)을 사용하여 0℃에서 염기성화시켰다. CH2Cl2 (3 x 50 mL)로 추출한 후, 합한 유기 상을 포화 NaCl (수성) 용액 (50 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (Al2O3)에 의해 정제하고, 비극성 불순물을 헥산 중 50- 70% EtOAc로 제거하고, 생성물을 CH2Cl2 중 10% MeOH로 단리시켰다. 수집된 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (780 mg, 52.8% 수율)을 담갈색 검으로서 수득하였다.
LC/MS (a): Rt = 2.07분, M/z = 548.34 (M+H)+
실시예 34
에틸 1-(6-(3-클로로-2-((2-메틸-4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00058
질소 분위기 하에 0℃에서 교반된 MeOH (15 mL) 중 분자체 (4 Å, 250 mg)의 현탁액에 에틸 1-(6-(3-클로로-2-((2-메틸-4-(피페리딘-4- 일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (680 mg, 1.241 mmol)에 이어서 옥세탄-3-온 (134 mg, 1.861 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 조 온도를 0℃에서 유지하면서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 시아노보로히드라이드 (195 mg, 3.10 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 50℃에서 16시간 동안 가열하고, 냉각시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 메탄올 (2 x 15 mL)로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 : 3/7에서 EtOAc 100%로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (460 mg, 52.3% 수율)을 무색 검으로서 수득하였다.
LC/MS (a): Rt = 2.04분, M/z = 604.34 (M+H)+
실시예 35
1-(6-(3-클로로-2-((2-메틸-4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산
Figure pct00059
0℃에서 교반된 EtOH (20 mL) 중 에틸 1-(6-(3-클로로-2-((2-메틸-4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (460 mg, 0.761 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (용액 1M 2.284 mL, 2.284 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 냉수 (10 mL)로 희석한 후, 수성 상을 0℃에서 시트르산 10%의 용액을 사용하여 산성화시켰다 (~ 5로 조정된 pH). 생성된 침전물을 부흐너 깔때기 상에서 여과하고, 물 (2 x 15 mL)에 이어서 n- 펜탄 (3 x 15 mL)으로 세척하고, 건조시켰다. 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다.
정제용 HPLC 조건:
칼럼: 엑스 브리지 C 18(150 X4.6mm, 3.5μ)
이동상: A: 0.01 M 중탄산암모늄 B: ACN
구배: 시간/ %B: 0/10,1/10,10/50,15/50,18/98,20/98,20.1/10,25/10
칼럼 온도: 주위온도,
유량: 1.0ml/분
희석제: ACN
수집된 부피: 800 mL
수집된 분획을 수집하고, 동결건조시켜 백색 고체를 수득하였으며, 여기에 물 (15 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 침전물을 여과하고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (138mg, 30.2% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS (j): Rt = 3.76분, M/z = 574.1 (M-H)+
실시예 36
1-(6-(3-클로로-2-((2-메틸-4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염
Figure pct00060
물 (5 mL) 중 1-(6-(3-클로로-2-((2-메틸-4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4- 일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산 (138 mg, 0.24 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (용액 1M 0.24 mL, 0.24 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 20분 동안 교반한 다음, 동결건조 플라스크로 옮기고, 16시간 동안 동결건조시켜 표제 화합물 (150 mg, 정량적 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS (a): Rt = 1.7분, M/z= 576.46 (M+H)+
1H NMR (DMSO d6 ppm): 7.6 (dd, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.25 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 7 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.7 (s, 2H), 4.53 (t, 2H), 4.44 (t, 2H), 4.14 (m, 2H), 3.4 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.44 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.96 (m, 1H), 1.87 내지 1.61 (m, 8H), 1.51 (m, 2H)
실시예 37
에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00061
MeOH (10 mL) 중 4Å 분자체 (1 g)의 교반 용액에 에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-(2-메틸-4-(피페리딘-4-일) 벤질옥시) 페닐) 피리딘-2-일) 피페리딘-4-카르복실레이트 (450 mg, 0.818 mmol) 및 옥세탄-3-온 (0.057 mL, 0.98 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반한 다음, NaCNBH3 (0.066 g, 1.06 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 EtOAc (20 mL)와 물 (10 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 추가로 EtOAc (2x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액 (10 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 99/1에서 98/2로 용리시켜 비-극성 불순물을 제거한 다음, CH2Cl2/MeOH 92/8로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (200 mg, 40% 수율)을 수득하였다.
LC/MS (d): Rt = 4.55분, M/z = 606.25(M+H)+
실시예 38
1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산
Figure pct00062
0℃에서 EtOH (5 mL) 중 에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-(2-메틸-4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)벤질옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (200 mg, 0.33 mmol)의 교반 용액에 NaOH의 용액 (2 mL 물 중 26 mg, 0.65 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켜 EtOH를 제거하였다. 물 (10 mL)로 희석한 후, pH를 5% 시트르산 용액을 사용하여 5로 조정하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물 (10 mL)에 이어서 n-펜탄 (10 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (190 mg, 100% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS (a): Rt = 1.96분, M/z = 578.62 (M+H)+
실시예 39
1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염
Figure pct00063
물 (7 mL) 중 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4- 일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산 (165 mg, 0.286 mmol)의 용액에 물 (5 mL) 중 NaOH (11.42 mg, 0.286 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 20분 동안 교반한 다음, 동결건조 플라스크로 옮기고, 12시간 동안 동결건조시켜 표제 화합물 (158 mg, 91% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS (a): Rt = 1.86분, M/z = 578.48 (M+H)+
1H NMR (DMSO d6 ppm): 7.5 (dd, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.1 (d, 1H), 7.03 (m, 3H), 6.8 (d, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.53 (t, 2H), 4.44 (t, 2H), 4.14 (m, 2H), 3.4 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.44 (m, 1H), 2.2 (s, 3H), 1.95 (m, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.78 내지 1.48 (m, 8H)
실시예 40
에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(1-(테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4- 일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00064
MeOH (25 mL) 중 4Å 분자체 (1 g)의 교반 용액에 에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-(2-메틸-4-(피페리딘-4-일) 벤질옥시) 페닐) 피리딘-2-일) 피페리딘-4-카르복실레이트 (300 mg, 0.0546 mmol) 및 디히드로푸란-3(2H)-온 (0.05 mL, 0.65mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, NaCNBH3 (0.0446 g, 0.70 mmol)을 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 EtOAc (20 mL)와 물 (10 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 추가로 EtOAc (2x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액 (10 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 99/1에서 98/2, 이어서 CH2Cl2/MeOH 92/8로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (220 mg, 88% 수율)을 점착성 액체로서 수득하였다.
LC/MS (a): Rt = 2.3분, M/z = 620.4 (M+H)+
실시예 41
1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(1-(테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산
Figure pct00065
0℃에서 교반된 EtOH (5 mL) 중 에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(1-(테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (220 mg, 0.355 mmol)의 용액에 물 (2 mL) 중 NaOH (28.4 mg, 0.710 mmol)의 용액을 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켜 EtOH를 제거하였다. 조 물질을 물 (30mL)로 희석하고, pH를 5% 시트르산 용액을 사용하여 5로 조정하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물 (10mL)에 이어서 n-펜탄 (10mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (160 mg, 72.9% 수율)로서 수득하였다.
LC/MS (a): Rt = 1.9분, M/z = 592.38 (M+H)+
실시예 42
1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(1-(테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염
Figure pct00066
물 (7 mL) 중 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(1-(테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산 (160 mg, 0.270 mmol)의 용액에 물 (5 mL) 중 NaOH (10.82 mg, 0.270 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 20분 동안 교반한 다음, 동결건조 플라스크로 옮기고, 12시간 동안 동결건조시켜 표제 화합물 (144 mg, 84% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS (a): Rt = 1.9분, M/z = 592.48 (M+H)+
1H NMR (DMSO d6 ppm): 7.51 (dd, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.1 내지 6.98 (m, 4H), 6.82 (d, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.16 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3 내지 2.85 (m, 4H), 2.78 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.2 (s, 3H), 2.11 내지 1.95 (m, 4H), 1.8 내지 1.49 (m, 9H)
실시예 43
에틸 1-(6-(2-((4-(1-시클로프로필리페리딘-4-일)-2-메틸벤질)옥시)-3,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00067
MeOH (5 mL) 중 4Å 분자체 (20 mg)의 교반 용액에 에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (200 mg, 0.364 mmol) 및 (1-에톡시시클로프로폭시)트리메틸실란 (76 mg, 0.437 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, NaCNBH3 (29.7 mg, 0.473 mmol)을 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 조 잔류물을 EtOAc (20 mL)와 물 (5 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 추가로 EtOAc (2x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 용액 (10 mL)으로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 5-10% EtOAc로 용리시켜 비-극성 불순물을 제거한 다음, EtOAc / 석유 에테르, 1/1로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (180 mg, 69.1% 수율)을 점착성 고체로서 수득하였다.
LC/MS (b): Rt = 4.92분, M/z = 590.24 (M+H)+
실시예 44
1-(6-(2-((4-(1-시클로프로필리페리딘-4-일)-2-메틸벤질)옥시)-3,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산
Figure pct00068
EtOH (3 mL) 중 에틸 1-(6-(2-((4-(1-시클로프로필리페리딘-4-일)-2-메틸벤질)옥시)-3,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (180 mg, 0.305 mmol)의 교반 용액에 물 (1 mL) 중 NaOH (24.42 mg, 0.610 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 25℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켜 에탄올을 제거하였다. 조 잔류물을 물 (10 mL)로 희석하고, pH를 5% 시트르산 용액을 사용하여 5로 조정하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물 (10mL)에 이어서 n-펜탄 (10mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다.
정제용 HPLC 조건:
칼럼: 엑스브리지 C18(19x150)mm 5μ
MP-A: 5mM 아세트산암모늄 (Aq) MP-B 아세토니트릴
방법: T/%B = 0/10, 10/50,12/50, 12.5/100, 12/100, 12.5/47
유량: 19ml/분
용해도: ACN+MeOH+THF
분획 부피: 250ml
수집된 분획을 감압 하에 농축시켜 CH3CN을 제거한 다음, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (75 mg, 42.8% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS (e): Rt = 3.76분, M/z = 560.52 (M-H)+
실시예 45
1-(6-(2-((4-(1-시클로프로필리페리딘-4-일)-2-메틸벤질)옥시)-3,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염
Figure pct00069
물 (5 mL) 중 1-(6-(2-((4-(1-시클로프로필리페리딘-4-일)-2-메틸벤질)옥시)-3,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산 (75 mg, 0.134 mmol)의 용액에 물 (2 mL) 중 중탄산나트륨 (11.22 mg, 0.134 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 20분 동안 교반한 다음, 동결건조 플라스크로 옮기고, 12시간 동안 동결건조시켜 표제 화합물 (70 mg, 89% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (e): Rt = 3.42분, M/z = 562.47 (M+H)+
1H NMR (DMSO d6 ppm) 7.5 (dd, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.1 내지 6.98 (m, 4H), 6.8 (d, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.15 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.44 (m, 1H), 2.23 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 1.98 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.63 내지 1.57 (m, 2H), 1.55 내지 1.45 (m, 4H), 0.41 (m, 2H), 0.3 (m, 2H)
실시예 46
에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((4-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00070
0℃에서 교반된 아세토니트릴 (10 mL) 중 에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (300 mg,0.546 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (356 mg, 1.092 mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄 (114 mg, 0.819 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 에틸 아세테이트 (25 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 추가로 EtOAc (2x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 중탄산나트륨 용액 (10 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (200 mg; 30.2% 수율)을 점착성 고체로서 수득하였다.
LCMS (a): Rt= 2.27분, M/z= 608.54 (M+H)+
실시예 47
1-(6-(3,5-디플루오로-2-((4-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산
Figure pct00071
0℃에서 교반된 EtOH (5 mL) 중 에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((4-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (200 mg, 0.329 mmol)의 용액에 물 (3 mL) 중 NaOH (26.3 mg, 0.658 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켜 EtOH를 제거하였다. 조 잔류물을 물 (10mL)로 희석하고, pH를 5% 시트르산 용액을 사용하여 5로 조정하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물 (10mL)에 이어서 n-펜탄 (5ml)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (170 mg, 88% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (a): Rt = 1.97분, M/z= 580.32 (M+H)+
실시예 48
1-(6-(3,5-디플루오로-2-((4-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염
Figure pct00072
물 (7 mL) 중 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((4-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산 (170 mg, 0.293 mmol)의 용액에 물 (5 mL) 중 NaOH (11.73 mg, 0.293 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 20분 동안 교반한 다음, 동결건조 플라스크로 옮기고, 12시간 동안 동결건조시켜 표제 화합물 (180 mg, 97% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (a): Rt = 1.96분, M/z= 580.53 (M+H)+
1H NMR (DMSO d6 ppm): 7.54 (dd, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 6.98 (m, 2H), 6.86 (d, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.24 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.05 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.16 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.71 내지 1.64 (m, 4H), 1.54 (m, 2H)
실시예 49
에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((4-(1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00073
0℃에서 아세토니트릴 (20 mL) 중 에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (400 mg, 0.728 mmol)의 교반 용액에 2-브로모에탄올 (109 mg, 0.873 mmol) 및 Cs2CO3 (474 mg, 1.455 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 80℃에서 24시간 동안 교반하고, 물 (10 mL)로 희석하였다. EtOAc (3x30 mL)로 추출한 후, 합한 유기 상을 물 (2x20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH, 99/1에서 98/2로 용리시켜 비-극성 불순물을 제거한 다음, CH2Cl2/MeOH, 92/8로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (160 mg, 32.3% 수율)을 점착성 고체로서 수득하였다.
LC/MS (a): Rt = 2.26분, M/z = 594.23 (M+H)+
실시예 50
1-(6-(3,5-디플루오로-2-((4-(1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산
Figure pct00074
0℃에서 교반된 EtOH (3 mL) 중 에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((4-(1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (160 mg, 0.269 mmol)의 용액에 물 (1 mL) 중 NaOH (21.56 mg, 0.539 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜 EtOH를 제거하였다. 조 잔류물을 물 (10 mL)로 희석하고, pH를 5% 시트르산 용액을 사용하여 5로 조정하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물에 이어서 n-펜탄으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (55 mg, 34.8% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS (g): Rt = 4.58분, M/z = 566.2 (M+H)+
실시예 51
1-(6-(3,5-디플루오로-2-((4-(1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염
Figure pct00075
물 (5 mL) 중 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((4-(1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산 (55 mg, 0.097 mmol)의 용액에 물 (2 mL) 중 NaOH (3.89 mg, 0.097 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 20분 동안 교반한 다음, 동결건조 플라스크로 옮기고, 12시간 동안 동결건조시켜 표제 화합물 (60 mg, 정량적 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS (g): Rt = 4.59분, M/z =566.2 (M+H)+
1H NMR (DMSO d6 ppm): 7.5 (dd, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 7 (m, 2H), 6.8 (d, 1H), 4.8 (s, 2H), 4.4 (bs, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.5 (t, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.9 (m, 2H), 2.4 (t, 3H), 2.2 (s, 3H), 2 (m, 3H), 1.8 내지 1.6 (m, 6H), 1.5 (m, 2H)
실시예 52
에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00076
아세톤 (10 mL) 중 에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (200 mg, 0.364 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (296 mg, 0.910 mmol)을 첨가한 다음, 3-브로모-1,1,1-트리플루오로프로판 (0.056 mL, 0.546 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 냉각시키고, 셀라이트 패드 상에서 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 EtOAc (50 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 추가로 EtOAc (2x20 ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 용액 (30 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (처음에 EtOAc/헥산 6/94로 용리시켜 비-극성 불순물을 제거한 다음, EtOAc/헥산 10/90으로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (60 mg, 25.02% 수율)을 갈색 액체로서 수득하였다.
LCMS (a): Rt = 2.78분, M/z = 646.3 (M+H)+
실시예 53
1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산
Figure pct00077
0℃에서 냉각된 EtOH (5 mL) 및 물 (1.25 mL) 중 에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (210 mg, 0.325 mmol)의 용액에 NaOH (0.650 mL, 용액 1M, 0.650 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, pH를 5% 시트르산 용액을 사용하여 5로 조정하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (90 mg, 41.4% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (e): Rt = 3.46분, M/z = 618.52 (M+H)+
실시예 54
1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염
Figure pct00078
물 (10 mL) 중 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산 (90 mg, 0.146 mmol)의 용액에 물 (2 mL) 중 중탄산나트륨 (12.24 mg, 0.146 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 20분 동안 교반한 다음, 동결건조 플라스크로 옮기고, 12시간 동안 동결건조시켜 표제 화합물 (90 mg, 88% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (a): Rt= 2.05분, M/z= 618.31 (M+H)+
1H NMR (DMSO d6 ppm): 7.5 (dd, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 6.81 (d, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.16 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 2.03 (m, 3H), 1.8 내지 1.7 (m, 4H), 1.65 내지 1.49 (m, 5H)
실시예 55
에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((4-(1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00079
질소 분위기 하에 교반 용액 아세토니트릴 (20 mL) 중 2-히드록시아세트산 (66.4 mg, 0.873 mmol)에 에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (400 mg, 0.728 mmol)에 이어서 HATU (415 mg, 1.092 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, DIPEA (0.380 mL, 2.183 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (25 mL) 중에 용해시키고, 물 (3 x 15 mL)에 이어서 포화 NaCl (수성) 용액 (15 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 콤비플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산, 65/35에서 75/25로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (242 mg, 49.7% 수율)을 담갈색 검으로서 수득하였다.
LC/MS (j): Rt = 5.38분, M/z = 608 (M+H)+
실시예 56
1-(6-(3,5-디플루오로-2-((4-(1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산
Figure pct00080
0℃에서 교반된 EtOH (5 mL) 중 용액 에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((4-(1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (240 mg, 0.395 mmol)에 수산화나트륨 (1.185 mL, 용액 1M, 1.185 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켜 EtOH를 제거하였다. 냉수 (10 mL)를 조 잔류물에 첨가하고, pH를 시트르산 (10% 수용액)을 사용하여 0℃에서 5로 조정하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물 (3 x 10 mL)에 이어서 n-펜탄 (2 x 10 mL)으로 세척하고, 건조시켰다. 생성물을 콤비플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH, 95/5에서 94/6으로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (80 mg, 33.8% 수율)을 담갈색 검으로서 수득하였다.
LC/MS (a): Rt = 2.31분, M/z = 580.42 (M+H)+
실시예 57
1-(6-(3,5-디플루오로-2-((4-(1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염
Figure pct00081
0℃에서 교반된 물 (2.5 mL) 중 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((4-(1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산 (80 mg, 0.138 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (0.138 mL, 용액 1M, 0.138 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 20분 동안 교반한 다음, 동결건조 플라스크로 옮기고, 16시간 동안 동결건조시켜 표제 화합물 (80 mg, 93% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (a): Rt = 2.3분, M/z = 580.45 (M+H)+
1H NMR (DMSO d6 ppm): 7.49 (dd, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.06 내지 6.95 (m, 4H), 6.78 (d, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.48 (m, 1H), 4.1 (m, 4H), 3.82 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.95 (m, 1H), 1.74 (m, 4H), 1.53 내지 1.45 (m, 4H)
실시예 58
에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((4-(1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00082
0℃에서 교반된 아세토니트릴 (10 mL) 중 에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (400 mg, 0.728 mmol)의 용액에 2-메톡시아세트산 (79 mg, 0.873 mmol) 및 HATU (415 mg, 1.092 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, DIPEA (0.381 mL, 2.183 mmol)를 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 물 (10 ml)로 희석하였다. EtOAc (3x30 ml)로 추출한 후. 합한 유기 상을 물 (2x20ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 겔, CH2Cl2/MeOH, 99/1에서 98/2로 용리시켜, 비-극성 불순물을 제거한 다음, CH2Cl2/MeOH, 92/8로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (400 mg, 75% 수율)을 점착성 고체로서 수득하였다.
LC/MS (b): Rt = 5.35분, M/z = 622.34 (M+H)+
실시예 59
1-(6-(3,5-디플루오로-2-((4-(1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산
Figure pct00083
EtOH (5 mL) 중 에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((4-(1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (400 mg, 0.643 mmol)의 교반 용액에 물 (2 mL) 중 NaOH (51.5 mg, 1.287 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜 EtOH를 제거하였다. 조 잔류물을 물 (10 ml)로 희석하고, pH를 5% 시트르산 용액을 사용하여 5로 조정하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물 (10ml)에 이어서 n-펜탄 (10 ml)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다.
정제용 HPLC 조건:
칼럼: 엑스브리지 C18 (250*30) 5u
MP-A: 5mM 중탄산암모늄 (Aq) MP-B: 아세토니트릴
방법: 등용매 (A:B) = 25:75
유량: 30ml/분
용해도: ACN+MeOH+THF(과량)+H20
분획 부피: 500 ml
수집된 분획을 감압 하에 농축시켜 ACN을 제거한 다음, EtOAc (20 ml)를 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (95 mg, 24.62% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS (e): Rt = 2.99분, M/z = 594.46 (M+H)+
실시예 60
1-(6-(3,5-디플루오로-2-((4-(1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염
Figure pct00084
물 (5 mL) 중 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((4-(1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산 (60 mg, 0.101 mmol)의 용액에 물 (2 mL) 중 중탄산나트륨 (8.49 mg, 0.101 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 20분 동안 교반한 다음, 동결건조 플라스크로 옮기고, 12시간 동안 동결건조시켜 표제 화합물 (59 mg, 94% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS (a): Rt = 2.42분, M/z = 594.26 (M+H)+
1H NMR (CD3OD, ppm): 7.46 (dd, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.05 (t, 2H), 7.02 내지 6.94 (m, 3H), 6.76 (d, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.62 (m, 1H), 4.34 (m, 2H), 4.19 (q, 2H), 3.96 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.15 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.93 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.76 내지 1.55 (m, 4H)
실시예 61
에틸 1-(6-(2-((4-(1-(2-시아노아세틸)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)옥시)-3,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00085
0℃에서 교반된 아세토니트릴 (20 mL) 중 에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (500 mg, 0.910 mmol)의 교반 용액에 2-시아노아세트산 (93 mg, 1.092 mmol) 및 HATU (519 mg, 1.365 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, DIPEA (0.477 mL, 2.73 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 물 (20 ml)로 희석하였다. EtOAc (3x30ml)로 추출한 후, 합한 유기 상을 물 (2x20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (100-200메쉬 실리카 겔, CH2Cl2/MeOH 99/1에서 98/2로 용리시켜 비-극성 불순물을 제거한 다음, CH2Cl2/MeOH 95/5로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (350 mg, 56.0% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (e): Rt = 4.26분, M/z = 617.39 (M+H)+
실시예 62
1-(6-(2-((4-(1-(2-시아노아세틸)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)옥시)-3,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산
Figure pct00086
THF (10 mL) 중 에틸 1-(6-(2-((4-(1-(2-시아노아세틸)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)옥시)-3,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (350 mg, 0.568 mmol)의 교반 용액에 포타슘 트리메틸실란올레이트 (146 mg, 1.135 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. pH를 5% 시트르산 용액을 사용하여 5로 조정한 다음, 물 (10 ml)로 희석하였다. EtOAc (3x20 ml)로 추출한 후, 합한 유기 상을 물 (2x20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다.
정제용 HPLC 조건:
칼럼: 엑스브리지 C18 (30x250) mm 5μ
MP-A: 5Mm 중탄산암모늄 (Aq) MP-B: 아세토니트릴
방법: T/%B = 0/30,10/60,10.5/100,18/100,18.5/30
유량: 30ml/분
용해도: THF+ACN+MEOH
분획 부피: 500 ml
수집된 분획을 감압 하에 농축시켜 아세토니트릴을 제거한 다음, EtOAc (20ml)를 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (95 mg, 27.5% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (g): Rt= 4.8분, M/z= 589.2 (M+H)+
실시예 63
1-(6-(2-((4-(1-(2-시아노아세틸)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)옥시)-3,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염
Figure pct00087
물 (5 mL) 중 1-(6-(2-((4-(1-(2-시아노아세틸)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)옥시)-3,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산 (95 mg, 0.161mmol)의 용액에 물 (2 mL) 중 중탄산나트륨 (13.56 mg, 0.161 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 20분 동안 교반한 다음, 동결건조 플라스크로 옮기고, 12시간 동안 동결건조시켜 표제 화합물 (91 mg, 91% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (a): Rt= 2.45분, M/z= 589.22 (M+H)+
1H NMR (d6-DMSO, ppm): 7.49 (dd, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.1 (d, 1H), 7.03 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 6.79 (d, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.14 내지 4 (m, 4H), 3.76 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.75 내지 2.64 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 1.95 (m, 1H), 1.76 내지 1.6 (m, 5H), 1.52 내지 1.44 (m, 3H)
실시예 64
에틸 1-(6-(2-((4-(1-(2-시클로프로필아세틸)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)옥시)-3,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00088
0℃에서 교반된 DMF (10 mL) 중 에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (600 mg, 1.092 mmol)의 용액에 2-시클로프로필아세트산 (131 mg, 1.310 mmol) 및 HATU (623 mg, 1.637 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, DIPEA (0.572 mL, 3.27 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 물 (10ml)과 EtOAc (20 ml) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 추가로 EtOAc (2x30 ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (2x20ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (100-200메쉬 실리카 겔, 처음에 EtOAc/헥산, 10/90에서 20/80으로 용리시켜 비-극성 불순물을 제거한 다음, EtOAc/헥산 80/20으로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (400 mg, 53.3% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (a): Rt= 3.19분, M/z= 6.26 (M+H)+
실시예 65
1-(6-(2-((4-(1-(2-시클로프로필아세틸)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)옥시)-3,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산
Figure pct00089
0℃에서 교반된 EtOH (10 mL) 및 물 (4 mL) 중 에틸 1-(6-(2-((4-(1-(2-시클로프로필아세틸)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)옥시)-3,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (400 mg, 0.633 mmol)의 용액에 NaOH (1.266 mL, 용액 1M, 1.266 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 25℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켜 에탄올을 제거하였다. 조 생성물을 물 (10ml)로 희석하고, pH를 5% 시트르산 용액을 사용하여 5로 조정하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물 (10ml)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (280 mg, 71.7% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (e ): Rt = 3.22분, M/z= 604.35 (M+H)+
실시예 66
1-(6-(2-((4-(1-(2-시클로프로필아세틸)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)옥시)-3,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염
Figure pct00090
물 (10 mL) 중 1-(6-(2-((4-(1-(2-시클로프로필아세틸)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)옥시)-3,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산 (280 mg, 0.464 mmol)의 용액에 물 (2 mL) 중 중탄산나트륨 (39.0 mg, 0.464 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 20분 동안 교반한 다음, 동결건조 플라스크로 옮기고, 12시간 동안 동결건조시켜 표제 화합물 (248 mg, 84% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (a): Rt = 2.62분, M/z = 604.24 (M+H)+
1H NMR (d6-DMSO, ppm): 7.5 (t, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.04 (m, 2H), 7 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.56 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.28 (d, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.99 (m, 1H), 1.75 (m, 4H), 1.55 내지 1.36 (m, 4H), 0.97 (m, 1H), 0.45 (m, 2H), 0.13 (m, 2H)
실시예 67
에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(1-(테트라히드로푸란-3-카르보닐)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00091
0℃에서 교반된 DMF (10 mL) 중 에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (600 mg, 1.092 mmol)의 용액에 테트라히드로푸란-3-카르복실산 (152 mg, 1.310 mmol) 및 HATU (623 mg, 1.637 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, DIPEA (0.572 mL, 3.27 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 물 (15 mL)과 EtOAc (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 추가로 EtOAc (2x30 ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (2x20ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (100-200메쉬 실리카 겔, 처음에 EtOAc/헥산 10/9에서 20/80로 용리시켜 비-극성 불순물을 제거한 다음, EtOAc/헥산 85/15로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (300 mg, 41.4%수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (e ): Rt= 4.77분, M/z = 648.69 (M+H)+
실시예 68
1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(1-(테트라히드로푸란-3-카르보닐)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산
Figure pct00092
0℃에서 교반된 EtOH (10 mL) 및 물 (4mL) 중 에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(1-(테트라히드로푸란-3-카르보닐)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (300 mg, 0.463 mmol)의 용액에 NaOH (0.926 mL, 용액 1M, 0.926 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 25℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켜 에탄올을 제거하였다. 조 생성물을 물 (10 ml)로 희석하고, pH를 5% 시트르산 용액을 사용하여 5로 조정하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물 (10 ml)로 세척한 다음, 건조시켜 표제 화합물 (250 mg, 84% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (a): Rt = 2.54분, M/z = 620.20 (M+H)+
실시예 69
1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(1-(테트라히드로푸란-3-카르보닐)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염
Figure pct00093
물 (10 mL) 중 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(1-(테트라히드로푸란-3-카르보닐)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산 (250 mg, 0.403 mmol)의 용액에 물 (2 mL) 중 중탄산나트륨 (33.9 mg, 0.403 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 20분 동안 교반한 다음, 동결건조 플라스크로 옮기고, 12시간 동안 동결건조시켜 표제 화합물 (190 mg, 71.6% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (a): Rt = 2.41분, M/z = 620.22 (M+H)+
1H NMR (DMSO d6 ppm): 7.5 (t, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.04 (m, 3H), 6.8 (d, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.53 (m, 1H), 4.14 (m, 2H), 4.06 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.7 (m, 3H), 3.37 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.02 (m, 3H), 1.77 (m, 4H), 1.51 (m, 4H)
실시예 70
(S)-1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(1-(테트라히드로푸란-3-카르보닐)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산
Figure pct00094
1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(1-(테트라히드로푸란-3-카르보닐)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산 (실시예 69)을 SFC에 의해 정제하였다.
정제용 SFC 조건:
칼럼/치수: 룩스 아밀로스(Lux Amylose)-2 (250 X30)mm,5μ
% CO2: 50.0%
% 공 용매: 50.0% ( 100% IPA )
총 유량: 100.0 g/분
배압: 100.0 bar
UV: 210 nm
스택 시간: 14.0분
로드/주입: 42.0mg
용해도: MeOH+ACN
제1 용리 거울상이성질체를 (S) 거울상이성질체로서 확인하고, 회백색 고체로서 수득하였다 ((R)-테트라히드로푸란-3-카르복실산으로부터 출발하여, 실시예 69에 대해 기재된 바와 같이 제조된 (R) 거울상이성질체와 비교함).
LC/MS (i): Rt = 3.86분, M/z = 620.23 (M+H)+
키랄 HPLC (a): 순도 = 99.16%, Rt = 2.95분
실시예 71
(R)-1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(1-(테트라히드로푸란-3-카르보닐)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산
Figure pct00095
제2 용리된 거울상이성질체를 (R) 거울상이성질체로서 확인하고, 회백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS (i): Rt = 3.91분, M/z = 620.35 (M+H)+
키랄 HPLC (a): 순도 = 99.56%, Rt = 4.99분
실시예 72 및 73
하기 실시예를 실시예 69에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00096
실시예 74
에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(1-(2-(옥세탄-3-일)아세틸)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00097
0℃에서 교반된 DMF (10 mL) 중 에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (450 mg, 0.819 mmol)의 용액에 리튬 2-(옥세탄-3-일)아세테이트 (150 mg, 1.228 mmol) 및 HATU (467 mg, 1.228 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, DIPEA (0.429 mL, 2.456 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 물 (10 ml)과 EtOAc (20 ml) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 추가로 EtOAc (2x30 ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (2x20ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 겔, 처음에 CH2Cl2/MeOH 99/1에서 98/2로 용리시켜 비-극성 불순물을 제거한 다음, CH2Cl2/MeOH 95/5로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (230 mg, 26.5% 수율)을 점착성 고체로서 수득하였다.
LCMS (f): Rt = 4.409분, M/z = 648.0 (M+H)+
실시예 75
1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(1-(2-(옥세탄-3-일)아세틸)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산
Figure pct00098
0℃에서 교반된 EtOH (10 mL) 및 물 (2 mL) 중 에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(1-(2-(옥세탄-3-일)아세틸)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (230 mg, 0.355 mmol)의 용액에 NaOH (0.710 mL, 용액 1M, 0.710 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 25℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켜 EtOH를 제거하였다. 조 생성물을 물 (10 ml)로 희석하고, pH를 5% 시트르산 용액을 사용하여 5로 조정하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물 (10 ml)로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다.
정제용 HPLC 방법 조건:
칼럼: 엑스브리지 C 18(75 X4.6mm, 3.5μ)
이동상: A: 5 mM 중탄산암모늄 B: ACN
구배: 시간/ %B: 0/5,0.8/5,5/50,9/98,12/98,12.1/5,15/5
칼럼 온도:주위온도,
유량: 0.8ml/분
희석제: ACN
분획 부피: 350mL
순수한 분획을 수집하고, 동결건조시켜 표제 화합물 (70 mg, 30.3% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (e ): Rt = 3.03분, M/z = 620.48 (M+H)+
실시예 76
1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(1-(2-(옥세탄-3-일)아세틸)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염
Figure pct00099
물 (10 mL) 중 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(1-(2-(옥세탄-3-일)아세틸)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산 (70 mg, 0.113 mmol)의 용액에 물 (2 mL) 중 중탄산나트륨 (9.49 mg, 0.113 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 20분 동안 교반한 다음, 동결건조 플라스크로 옮기고, 12시간 동안 동결건조시켜 표제 화합물 (55 mg, 70.5% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (a): Rt = 2.43분, M/z = 620.22 (M+H)+
1H NMR (d6-DMSO, ppm): 7.5 (dd, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.03 (m, 3H), 6.8 (d, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.66 (dd, 2H), 4.49 (m, 1H), 4.27 (m, 2H), 4.16 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.2 (s, 3H), 1.98 (m, 1H), 1.75 (m, 4H), 1.57 내지 1.37 (m, 4H)
실시예 77
에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(1-(2-(테트라히드로푸란-3-일)아세틸)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00100
0℃에서 교반된 DMF (7 mL) 중 에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (500 mg, 0.910 mmol)의 교반 용액에 2-(테트라히드로푸란-3-일)아세트산 (142 mg, 1.092 mmol) 및 BOP-Cl (347 mg, 1.365 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, DIPEA (0.477 mL, 2.73 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 물 (10 ml)과 EtOAc (20 ml) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 추가로 EtOAc (2x30 ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (2x20 ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 겔, 처음에 EtOAc/헥산 10/90에서 20/80으로 용리시켜 비-극성 불순물을 제거한 다음, EtOAc/헥산 8/2로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (400 mg, 49.8% 수율)을 점착성 고체로서 수득하였다.
LCMS (a): Rt = 3.01분, M/z = 662.34 (M+H)+
실시예 78
1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(1-(2-(테트라히드로푸란-3-일)아세틸)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산
Figure pct00101
THF (15 mL) 중 에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(1-(2-(테트라히드로푸란-3-일)아세틸)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (400 mg, 0.604 mmol)의 용액에 포타슘 트리메틸실란올레이트 (155 mg, 1.209 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. pH를 5% 시트르산 용액을 사용하여 5로 조정한 다음, 반응 혼합물을 물 (10 ml)과 EtOAc (25 ml) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 추가로 EtOAc (2x30 ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (2x10ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다.
정제용 HPLC 방법 조건:
칼럼: 엑스브리지 C 18(75 X4.6mm, 3.5μ)
이동상: A: 5 mM 중탄산암모늄 B: ACN
구배: 시간/ %B: 0/5,0.8/5,5/50,9/98,12/98,12.1/5,15/5
칼럼 온도: 주위온도, 유량: 0.8ml/분
희석제: ACN
분획 부피: 250ml
수집된 분획을 동결건조시켜 표제 화합물 (90 mg, 23.07% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (a): Rt = 2.55분, M/z = 634.23 (M+H)+
실시예 79
1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(1-(2-(테트라히드로푸란-3-일)아세틸)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염
Figure pct00102
물 (10 mL) 중 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(1-(2-(테트라히드로푸란-3-일)아세틸)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산 (90 mg, 0.142 mmol)의 용액에 물 (2 mL) 중 중탄산나트륨 (11.93 mg, 0.142 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 20분 동안 교반한 다음, 동결건조 플라스크로 옮기고, 12시간 동안 동결건조시켜 표제 화합물 (92 mg, 98% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (a): Rt = 2.49분, M/z = 634.26 (M+H)+
1H NMR (DMSO d6 ppm): 7.5 (dd, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.04 (m, 2H), 7 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.53 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 2.57 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 2 (m, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.55 내지 1.38 (m, 5H)
중간체 17: 에틸 1-(6-(2-((4-(1-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)옥시)-3,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00103
0℃에서 교반된 DMF (5 mL) 중 에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (600 mg, 1.092 mmol)의 용액에 3-에톡시-3-옥소프로판산, 리튬 염 (182 mg, 1.310 mmol) 및 HATU (623 mg, 1.637 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, DIPEA (0.572 mL, 3.27 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 물 (15 ml)과 EtOAc (20 ml) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 추가로 EtOAc (2x30 ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (2x20ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 겔, 처음에 EtOAc/헥산 10/90에서 20/80으로 용리시켜 비-극성 불순물을 제거한 다음, EtOAc/헥산 85/15로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (300 mg, 37.3% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (a): Rt = 3.08분, M/z = 664.54 (M+H)+
실시예 80
1-(6-(2-((4-(1-(2-카르복시아세틸)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)옥시)-3,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산
Figure pct00104
THF (15 mL) 중 에틸 1-(6-(2-((4-(1-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)옥시)-3,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (250 mg, 0.377 mmol)의 교반 용액에 포타슘 트리메틸실란올레이트 (193 mg, 1.507 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. pH를 5% 시트르산 용액을 사용하여 5로 조정하였다. 혼합물을 물 (10 ml)과 EtOAc (20 ml) 사이에 분배하고, 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 추가로 EtOAc (2x30 ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (2x20 ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (180 mg, 73.1% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (a): Rt = 2.40분, M/z = 608.14 (M+H)+
실시예 81
Figure pct00105
1-(6-(2-((4-(1-(2-카르복시아세틸)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)옥시)-3,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 이나트륨 염
물 (10 mL) 중 1-(6-(2-((4-(1-(2-카르복시아세틸)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)옥시)-3,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산 (180 mg,0.296 mmol)의 용액에 물 (2 mL) 중 중탄산나트륨 (49.8 mg, 0.592 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 20분 동안 교반한 다음, 동결건조 플라스크로 옮기고, 12시간 동안 동결건조시켜 표제 화합물 (180 mg, 88% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (a): Rt = 2.25분, M/z = 608.20 (M+H)+
1H NMR (DMSO d6 ppm): 7.5 (dd, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.02 (m, 4H), 6.79 (d, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.5 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 2.97 (m, 3H), 2.87 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.98 (m, 1H), 1.77 내지 1.66 (m, 5H), 1.56 내지 1.45 (m, 3H)
실시예 82
에틸 1-(6-(2-((4-(1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)옥시)-3,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00106
0℃에서 교반된 DMF (5 mL) 중 에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (600 mg, 1.092 mmol)의 용액에 2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산, 히드로클로라이드 (214 mg, 1.310 mmol) 및 HATU (623 mg, 1.637 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, DIPEA (0.953 mL, 5.46 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반한 다음, EtOAc (50 mL)로 희석하고, 냉수 (5 x 20 mL)로 세척하였다. 유기 상을 포화 염수 용액 (25 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카, CH2Cl2/MeOH, 98/2에서 97/3으로 용리시켜 비-극성 불순물을 제거한 다음, CH2Cl2/MeOH, 97/3에서 96/4로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (370 mg, 47.0% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (h): Rt = 3.22분, M/z = 659.1 (M+H)+
실시예 83
1-(6-(2-((4-(1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)옥시)-3,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산
Figure pct00107
0℃에서 교반된 EtOH (15 mL) 중 에틸 1-(6-(2-((4-(1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)옥시)-3,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (300 mg, 0.455mmol)의 용액에 NaOH (1.366 mL, 용액 1M, 1.366 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켜 휘발성 물질을 제거하였다. 조 생성물을 물 (10 mL) 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 (3 x 15 mL)로 세척하였다. 이어서, 수성 상을 5% 시트르산 용액을 사용하여 0℃에서 pH 5까지 산성화시킨 다음, EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (230-400 메쉬 실리카, CH2Cl2/MeOH, 99/1로 용리시켜 비 극성 불순물을 제거한 다음, CH2Cl2/MeOH 98/2에서 95/5로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (110 mg, 35.8% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (e ): Rt = 2.98분, M/z = 631.44 (M+H)+
실시예 84
1-(6-(2-((4-(1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)옥시)-3,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염
Figure pct00108
물 (10 mL) 중 1-(6-(2-((4-(1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)옥시)-3,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산 (110 mg, 0.174 mmol)의 용액에 중탄산나트륨 (14.65 mg, 0.174 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 5분 동안 교반한 다음, 동결건조 플라스크로 옮기고, 16시간 동안 동결건조시켜 표제 화합물 (98 mg, 85% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (a): Rt = 2.29분, M/z = 631.24 (M+H)+
1H NMR (d6-DMSO, ppm): 8.47 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.5 (dd, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.03 (m, 3H), 6.8 (d, 1H), 5.31 (q, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.97 (m, 1H), 1.82 내지 1.65 (m, 5H), 1.53 내지 1.45 (m, 3H)
중간체 18: 에틸 1-(6-(2-((4-브로모-2-메톡시벤질)옥시)-3,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00109
25℃에서 질소 분위기 하에 교반된 아세톤 (50 mL) 중 에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-히드록시페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (2 g, 5.52 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (3.60 g, 11.04 mmol)에 이어서 4-브로모-1-(브로모메틸)-2-메톡시벤젠 (2.318 g, 8.28 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 물 (25 mL) 중에 용해시켰다. EtOAc (3 x 35 mL)로 추출한 후, 합한 유기 상을 물 (25 mL)에 이어서 포화 NaCl 용액 (수성 30 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 겔, EtOAc/헥산 4/96에서 6/94로 용리시켜 비-극성 불순물을 제거한 다음, EtOAc/헥산 8/92에서 10/90으로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.8 g, 58.1% 수율)을 무색 검으로서 수득하였다.
LCMS (e ): Rt = 4.56분, M/z = 561.27-563.29 (M+H)+
중간체 19: 에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메톡시-4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00110
DME (15 mL) 및 물 (0.25 mL) 중 에틸 1-(6-(2-((4-브로모-2-메톡시벤질)옥시)-3,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (775 mg, 1.38 mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (703 mg, 2.416 mmol)의 용액에 Na2CO3 (293 mg, 2.76 mmol)을 첨가하였다. 아르곤을 반응 혼합물을 통해 20분 동안 퍼징한 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (160 mg, 0.138 mmol)을 첨가하였다. 아르곤으로 추가로 5분 동안 퍼징한 후, 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc (3 x 25 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카, EtOAc/헥산 8/92에서 10/90으로 용리시켜 비극성 불순물을 제거한 다음, EtOAc/헥산 12/88에서 16/84로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (400 mg, 39.0% 수율)을 무색 검으로서 수득하였다.
LCMS (e): Rt = 4.72분, M/z = 646.43 (M+H)+
실시예 85
에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메톡시-4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00111
EtOAc (10 mL) 중 에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메톡시-4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (400 mg, 0.620 mmol)의 용액에 산화백금 (IV) (40 mg, 0.176 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 수소 압력 하에 6시간 동안 교반한 다음, 셀라이트 패드 상에서 여과하고, EtOAc (3 x 5 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카, EtOAc/헥산 2/98에서 3/97로 용리시켜 비 극성 불순물을 제거한 다음, EtOAc/헥산 4/96에서 7/93으로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다.
정제용 HPLC 조건:
MP-A: 10mM 중탄산암모늄 (Aq)
MP-B: 아세토니트릴
칼럼: 엑스 브리지 C18 (50x19)10u
방법: 등용매 (A:B) = 15:85
유량: 17ml/분
용해도: ACN+ 물+ THF
부피: 250 mL
수집된 분획을 16시간 동안 동결건조시켜 표제 화합물 (90 mg, 22.41% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (f): Rt = 5.13분, M/z = 647.9 (M+H)+
실시예 86
1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메톡시-4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산
Figure pct00112
0℃에서 교반된 THF (0.5 mL) 및 물 (0.1 mL) 중 에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메톡시-4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (90 mg, 0.139 mmol)의 용액에 NaOH (0.139 mL, 용액 1M, 0.139 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켜 휘발성 물질을 제거하였다. 조 생성물을 물 (5 mL) 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 (3 x 15 mL)로 세척하였다. 이어서, 수성 상을 5% 시트르산 용액을 사용하여 0℃에서 pH 5까지 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 냉수로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (75 mg, 86% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (e ): Rt = 3.46분, M/z = 620.41 (M+H)+
실시예 87
1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메톡시-4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염
Figure pct00113
물 (5 mL) 중 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메톡시-4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산 (75 mg, 0.121 mmol)의 용액에 물 (2 mL) 중 중탄산나트륨 (10.17 mg, 0.121 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 20분 동안 교반한 다음, 이것을 동결건조 플라스크로 옮기고, 12시간 동안 동결건조시켜 표제 화합물 (69 mg, 85% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (a): Rt = 2.72분, M/z = 620.22 (M+H)+
1H NMR (DMSO d6 ppm): 7.48 (t, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.13 (d, 2H), 6.77 (m, 3H), 4.85 (s, 2H), 4.15 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.18 (q, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.44 (m, 3H), 1.99 (m, 1H), 1.78 내지 1.62 (m, 6H), 1.5 (m, 2H)
중간체 20: 4-브로모-2-(옥세탄-3-일옥시)벤즈알데히드
Figure pct00114
질소 분위기 하에 교반된 DMF (15 mL) 중 4-브로모-2-히드록시벤즈알데히드 (3 g, 14.92 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (9.73 g, 29.8 mmol)에 이어서 3-브로모옥세탄 (3.07 g, 22.39 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 냉각시키고, 물 (20ml)과 EtOAc (30 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 추가로 EtOAc (2x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 용액 (30 ml)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (3 g, 78% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
LCMS (e): Rt = 2.48분, M/z = 255.13 (M+H)+
중간체 21: 2-(옥세탄-3-일옥시)-4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤즈알데히드
Figure pct00115
DME (10 mL) 및 물 (2 mL) 중 4-브로모-2-(옥세탄-3-일옥시)벤즈알데히드 (1 g, 3.89 mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (1.699 g, 5.83 mmol)의 교반 용액에 Na2CO3 (0.825 g, 7.78 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 아르곤 기체로 30분 동안 퍼징한 다음, Pd(PPh3)4 (0.449 g, 0.389 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 30분 동안 아르곤 기체로 퍼징한 다음, 100℃에서 18시간 동안 교반하고, 냉각시켰다. 불용성 물질을 셀라이트 패드 상에서 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 EtOAc (50 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 층을 추가로 EtOAc (2x20mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 용액 (30 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 겔 (2 g), 처음에 EtOAc/헥산 6/94로 용리시켜 비-극성 불순물을 제거한 다음, EtOAc/헥산 15/85로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (800 mg, 57.4% 수율)을 갈색 액체로서 수득하였다.
LCMS (a): Rt = 2.25분, M/z = 342.03 (M+H)+
중간체 22: (2-(옥세탄-3-일옥시)-4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)페닐)메탄올
Figure pct00116
질소 분위기 하에 0℃에서 교반된 EtOAc (10 mL) 중 2-(옥세탄-3-일옥시)-4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤즈알데히드 (800 mg, 2.344 mmol)의 용액에 조심스럽게 산화백금 (IV) (80 mg, 0.352 mmol)을 첨가하였다. 첨가한 후, 이어서 반응 혼합물을 수소 압력 하에 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트 패드 상에서 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (600 mg, 48% 수율)을 무색 액체로서 수득하였다.
LCMS (a): Rt = 1.55분, M/z = 346.21 (M+H)+
실시예 88
에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-(옥세탄-3-일옥시)-4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00117
25℃에서 질소 하에 교반된 THF (25 mL) 중 에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-히드록시페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (500 mg, 1.380 mmol), (2-(옥세탄-3-일옥시)-4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)페닐)메탄올 (572 mg, 1.656 mmol) 및 트리페닐포스핀 (3619 mg, 13.80 mmol)의 용액에 THF (25 mL) 중 DEAD (2.185 mL, 13.80 mmol)의 용액을 5분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 물 (10mL)로 켄칭하였다. 에틸 아세테이트 (15 mL)를 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 추가로 EtOAc (2x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 용액 (30 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다.
정제용 HPLC 조건:
칼럼: 엑스브리지 (50x19)
MP-A: 10mM 중탄산암모늄 (Aq)
MP-B: 아세토니트릴
방법: 등용매 (A:B) = 25:75
유량: 18ml/분
용해도: ACN+THF + 원심분리
분획 부피: 250ml
수집된 분획을 감압 하에 농축시켜 ACN을 제거하였다. EtOAc (20 mL)로 추출한 후, 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (130 mg, 13.30% 수율)을 점착성 고체로서 수득하였다.
LCMS (a): Rt = 3.51분, M/z = 690.3 (M+H)+
실시예 89
1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-(옥세탄-3-일옥시)-4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산
Figure pct00118
0℃에서 EtOH (3 mL) 중 에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-(옥세탄-3-일옥시)-4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (130 mg, 0.188 mmol)의 교반 용액에 NaOH (0.377 mL, 용액 1M, 0.377 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 25℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 물 (10mL)로 희석하고, pH를 5% 시트르산 용액 (5mL)을 사용하여 5로 조정하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물 (10mL)로 세척한 다음, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (70 mg, 55.1% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (e ): Rt = 3.49분, M/z = 662.68 (M+H)+
실시예 90
1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-(옥세탄-3-일옥시)-4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4- 일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염
Figure pct00119
물 (5 mL) 중 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-(옥세탄-3-일옥시)-4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산 (70 mg, 0.106 mmol)의 용액에 물 (2 mL) 중 중탄산나트륨 (8.89 mg, 0.106 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 20분 동안 교반한 다음, 동결건조 플라스크로 옮기고, 12시간 동안 동결건조시켜 표제 화합물 (63 mg, 86% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (e ): Rt = 3.36분, M/z = 662.61 (M+H)+
1H NMR (d6-DMSO, ppm): 7.47 (t, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.78 (t, 2H), 6.35 (s, 1H), 5.16 (m, 1H), 4.9 (s, 2H), 4.84 (t, 2H), 4.36 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.18 (q, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.42 (m, 3H), 1.98 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.64 (m, 4H), 1.5 (m, 2H)
중간체 23: 2-메틸-4-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)옥시)벤즈알데히드
Figure pct00120
THF (50 mL) 중 4-히드록시-2-메틸벤즈알데히드 (2 g, 14.69 mmol), 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-올 (4.04 g, 22.03 mmol) 및 트리페닐포스핀 (7.71 g, 29.4 mmol)의 용액에 DIAD (5.94 g, 29.4 mmol)를 0℃에서 10분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃에서 질소 하에 3시간 동안 교반되도록 한 다음, 물 (30 mL)과 EtOAc (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 추가로 EtOAc (2x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 용액 (10 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 겔, 처음에 EtOAc/헥산 6/94로 용리시켜 비-극성 불순물을 제거한 다음, EtOAc/헥산 15/85로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.3 g, 27.4% 수율)을 갈색 액체로서 수득하였다.
LCMS (a): Rt = 2.37분, M/z = 302.29 (M+H)+
중간체 24: (2-메틸-4-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)메타노
Figure pct00121
0℃에서 교반된 EtOH (30 mL) 중 2-메틸-4-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)옥시)벤즈알데히드 (1.2 g, 3.98 mmol)의 용액에 조금씩 NaBH4 (0.301 g, 7.97 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 냉수 (5 mL)를 첨가하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 물 (15 mL)을 조 생성물에 첨가하였다. EtOAc (3 x 25 mL)로 추출한 후, 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (230-400 메쉬 실리카, EtOAc/헥산 12/88에서 14/86으로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (900 mg, 67.5% 수율)을 무색 검으로서 수득하였다.
LCMS (e): Rt = 3.44분, M/z = 304.29 (M+H)+
실시예 91
에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)옥시)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00122
25℃에서 질소 하에 교반된 THF (50 mL) 중 에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-히드록시페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (1 g, 2.76 mmol), (2-메틸-4-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)메탄올 (0.837 g, 2.76 mmol) 및 트리페닐포스핀 (7.24 g, 27.6 mmol)의 용액에 THF (50 mL) 중 DEAD (4.37 mL, 27.6 mmol)의 용액을 5분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 물 (20 mL)과 EtOAc (30 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 추가로 EtOAc (2x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 용액 (10 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (100-200메쉬 실리카 겔, 처음에 EtOAc/헥산 2/98에서 3/97로 용리시켜 비-극성 불순물을 제거한 다음, EtOAc/헥산 10/90으로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.7 g, 54.3% 수율)을 갈색 액체로서 수득하였다.
LCMS a): Rt= 3.86분, M/z= 648.3 (M+H)+
실시예 92
1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)옥시)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산
Figure pct00123
0℃에서 교반된 EtOH (10 mL) 및 물 (3 mL) 중 에틸 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)옥시)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (500 mg, 0.772 mmol)의 용액에 NaOH (3.09 mL, 용액 1M, 3.09mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 25℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켜 EtOH를 제거하였다. 조 생성물을 물 (10mL)로 희석하고, pH를 5% 시트르산 용액을 사용하여 5로 조정하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물 (10mL)에 이어서 n-펜탄 (10mL)으로 세척하고, 건조시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다.
정제용 HPLC 상태:
칼럼: 엑스테라 C18 (19X250)10 μ
MP-A: 5mM 중탄산암모늄 (Aq)
MP-B: ACN
방법: 0/20,1/20,10/80,10.5/100
유량: 18ml/분
용해도: ACN+THF+원심분리
분획 부피: 250ml
수집된 분획을 감압 하에 농축시켜 ACN을 제거하였다. EtOAc (20mL)를 첨가하고, 유기 상을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (40 mg, 8.36% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (e): Rt= 3.44분, M/z= 618.59 (M-H)-
실시예 93
1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)옥시)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염
Figure pct00124
물 (5 mL) 중 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)옥시)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산 (40 mg, 0.065 mmol)의 용액에 물 (2 mL) 중 중탄산나트륨 (5.42 mg, 0.065 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 20분 동안 교반한 다음, 동결건조 플라스크로 옮기고, 12시간 동안 동결건조시켜 표제 화합물 (35 mg, 79% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (e ): Rt = 3.93분, M/z = 620.60 (M+H)+
1H NMR (DMSO d6 ppm): 7.5 (dd, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.81 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.19 (q, 2H), 2.9 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.99 (m, 1H), 1.88 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.65 내지 1.47 (m, 4H)
생물학적 실시예
생물학적 세포 검정
가용성 구아닐레이트 시클라제 (sGC)의 활성을 래트 대동맥 평활근 세포에서의 단백질 키나제 G (PKG) 기질 혈관확장제-자극된 인단백질 (VASP)의 인산화를 측정하는 것을 기반으로 하는 검정에서 시험하였다. 1차 래트 대동맥 평활근 세포를 10 μM 1H-[1,2,4]옥사디아졸로[4,3-a]퀴녹살린-1-온 (ODQ), 고도로 선택적이며, 비가역적인 sGC 헴 철 산화제의 존재 하에 37℃에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 디메틸술폭시드 (DMSO) 비히클 및 다양한 농도의 시험될 화합물을 첨가하였다. 37℃에서의 30분 인큐베이션 후, 배지를 흡인하고, 세포를 포스페이트-완충 염수 (PBS)로 헹구고, 실온에서 20분 동안 인큐베이션함으로써 PBS 중 4% 포름알데히드로 고정하였다. 이어서, 세포를 PBS로 세척하고, PBS 중 0.1% 트리톤 X-100을 사용하여 10분 동안 투과시켰다. PBS로 헹군 후, 세포를 차단 완충제로 실온에서 90분 동안 차단시켰다. 완충제를 흡인하고, 세포를 차단 완충제 중 1:500 희석된 1차 항체 (pSer239-VASP, 토끼 폴리클로날 Ab)로 4℃에서 밤새 처리하였다. 0.05% 트윈 20으로 3회 세척 후, 세포를 0.05% 트윈 20을 함유하는 차단 완충제 중 1:2500 희석된 형광 표지된 2차 항체 (아이알다이(IRDye)? 800CW 당나귀 항-토끼 IgG)로 실온에서 1시간 동안 처리하였다. PBS로 2회 세척 후, 적외선 형광을 오디세이(Odyssey) 적외선 영상화 시스템을 사용하여 측정하였다. 시험 화합물의 활성은 포스포-VASP 형광 신호를 50% (vs. Bmax)만큼 증가시킬 수 있는 농도인 pEC50 값으로서 결정하였다. Front. Pharmacol., 05 July 2012 | doi: 10.3389/fphar.2012.00128, Volume 3 Jul, 2012, Article number 128.
본 발명의 범주 내인 화합물에 대한 pEC50 값은 하기에 밝혀진다.
Figure pct00125

Claims (17)

  1. 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00126

    여기서
    R1은 H 및 -C1- 3알킬로부터 선택되고;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 H 및 할로겐으로부터 선택되고;
    R4는 H, -C1- 3알킬, -O-C1- 3알킬, -O-C3- 4시클로알킬, -O-(CH2)p-옥세타닐 및 -O-(CH2)p-테트라히드로푸라닐로부터 선택되고;
    X 및 Y는 각각 CH이거나; 또는 X가 N인 경우에, Y는 CH이거나; 또는 Y가 N인 경우에, X는 CH이고;
    A는 부재하거나 또는 O이고;
    R5는 -C1-4 알킬, -C3-4 시클로알킬, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)m-테트라히드로푸라닐, -(CH2)m-옥세타닐, -C2-5 알킬-OH, -C2-5 알킬-OCH3 및 -CO-R6으로부터 선택되고;
    R6은 -OH, -OCH3, -CN, COOH 또는 -F에 의해 임의로 치환된 -C1-6 알킬 및 -C3-6 시클로알킬로부터 선택되거나, 또는 R6은 -(CH2)m-테트라히드로푸라닐 또는 -(CH2)m-옥세타닐이거나, 또는 R6은 (CH2)m-4 내지 5-원 헤테로사이클이고;
    n은 1 또는 2이고;
    m은 0 또는 1이고;
    p는 0 또는 1이다.
  2. 하기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    1-(6-(2-((4-(1-(시아노메틸)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)옥시)-3,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산;
    1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산;
    1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(1-(옥세탄-3-카르보닐)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산;
    1-(6-(3,5-디플루오로-2-((4-메틸-6-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산;
    1-(6-(2-((6-(1-(시아노메틸)피페리딘-4-일)-4-메틸피리딘-3-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산;
    1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-6-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산;
    1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-6-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산;
    1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-6-(1-(테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산;
    1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-6-(1-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산;
    1-(6-(2-((6-(1-(시아노메틸)피페리딘-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산;
    1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-6-(1-(옥세탄-3-카르보닐)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산;
    1-(6-(3,5-디플루오로-2-((6-(1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산;
    1-(6-(3-클로로-2-((2-메틸-4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산;
    1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산;
    1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(1-(테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산;
    1-(6-(2-((4-(1-시클로프로필리페리딘-4-일)-2-메틸벤질)옥시)-3,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산;
    1-(6-(3,5-디플루오로-2-((4-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산;
    1-(6-(3,5-디플루오로-2-((4-(1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산;
    1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산;
    1-(6-(3,5-디플루오로-2-((4-(1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산;
    1-(6-(3,5-디플루오로-2-((4-(1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산;
    1-(6-(2-((4-(1-(2-시아노아세틸)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)옥시)-3,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산;
    1-(6-(2-((4-(1-(2-시클로프로필아세틸)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)옥시)-3,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산;
    1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(1-(테트라히드로푸란-3-카르보닐)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산;
    (S)-1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(1-(테트라히드로푸란-3-카르보닐)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산;
    (R)-1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(1-(테트라히드로푸란-3-카르보닐)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산;
    1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(1-(2-(옥세탄-3-일)아세틸)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산;
    1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(1-(2-(테트라히드로푸란-3-일)아세틸)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산;
    1-(6-(2-((4-(1-(2-카르복시아세틸)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)옥시)-3,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산;
    1-(6-(2-((4-(1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)옥시)-3,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산;
    1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메톡시-4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산;
    1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-(옥세탄-3-일옥시)-4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산; 또는
    1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)옥시)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산.
  3. 제1항 또는 제2항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  4. 상승된 안내압의 감소를 필요로 하는 포유동물에게 안전하고 유효한 양의 제1항 또는 제2항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 상승된 안내압을 감소시키는 방법.
  5. 녹내장의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 안전하고 유효한 양의 제1항 또는 제2항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 녹내장을 치료하는 방법.
  6. 고안압증의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 안전하고 유효한 양의 제1항 또는 제2항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 고안압증을 치료하는 방법.
  7. 상승된 안내압의 치료를 위한 의약의 제조에서의 제1항 또는 제2항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  8. 녹내장의 치료를 위한 의약의 제조에서의 제1항 또는 제2항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  9. 고안압증의 치료를 위한 의약의 제조에서의 제1항 또는 제2항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물.
  11. 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((4-메틸-6-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염인 화합물.
  12. 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(1-(테트라히드로푸란-3-카르보닐)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염인 화합물.
  13. 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((4-메틸-6-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(1-(테트라히드로푸란-3-카르보닐)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산인 화합물.
  16. 1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염인 화합물.
  17. 하기인 화합물:
    1-(6-(2-((4-(1-(시아노메틸)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)옥시)-3,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염;
    1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염;
    1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(1-(옥세탄-3-카르보닐)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염;
    1-(6-(3,5-디플루오로-2-((4-메틸-6-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염;
    1-(6-(2-((6-(1-(시아노메틸)피페리딘-4-일)-4-메틸피리딘-3-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염;
    1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-6-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염;
    1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-6-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염;
    1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-6-(1-(테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염;
    1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-6-(1-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염;
    1-(6-(2-((6-(1-(시아노메틸)피페리딘-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)메톡시)-3,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염;
    1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-6-(1-(옥세탄-3-카르보닐)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염;
    1-(6-(3,5-디플루오로-2-((6-(1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)메톡시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염;
    1-(6-(3-클로로-2-((2-메틸-4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염;
    1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염;
    1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(1-(테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염;
    1-(6-(2-((4-(1-시클로프로필리페리딘-4-일)-2-메틸벤질)옥시)-3,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염;
    1-(6-(3,5-디플루오로-2-((4-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염;
    1-(6-(3,5-디플루오로-2-((4-(1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염;
    1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염;
    1-(6-(3,5-디플루오로-2-((4-(1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염;
    1-(6-(3,5-디플루오로-2-((4-(1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염;
    1-(6-(2-((4-(1-(2-시아노아세틸)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)옥시)-3,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염;
    1-(6-(2-((4-(1-(2-시클로프로필아세틸)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)옥시)-3,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염;
    1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(1-(테트라히드로푸란-3-카르보닐)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염;
    (S)-1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(1-(테트라히드로푸란-3-카르보닐)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염;
    (R)-1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(1-(테트라히드로푸란-3-카르보닐)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염;
    1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(1-(2-(옥세탄-3-일)아세틸)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염;
    1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-(1-(2-(테트라히드로푸란-3-일)아세틸)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염;
    1-(6-(2-((4-(1-(2-카르복시아세틸)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)옥시)-3,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 이나트륨 염;
    1-(6-(2-((4-(1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)옥시)-3,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염;
    1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메톡시-4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염;
    1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-(옥세탄-3-일옥시)-4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염; 또는
    1-(6-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸-4-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)옥시)벤질)옥시)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산, 나트륨 염.
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK3102568T3 (en) 2014-02-06 2018-10-08 Heptares Therapeutics Ltd BICYCLIC AZA RELATIONS AS MUSCARIN-M1 RECEPTOR AGONISTS
BR112017005660A2 (pt) * 2014-09-19 2017-12-19 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd novos ativadores de guanilato ciclase solúvel e sua utilização
WO2016042084A1 (en) 2014-09-19 2016-03-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Benzyl substituted indazoles as bub1 inhibitors
JP7237823B2 (ja) 2016-10-11 2023-03-13 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト Ｓｇｃアクチベーターとミネラルコルチコイド受容体アンタゴニストとを含む組合せ
WO2019081456A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft USE OF SGC ACTIVATORS AND STIMULATORS COMPRISING A BETA2 SUBUNIT
EP3498298A1 (en) 2017-12-15 2019-06-19 Bayer AG The use of sgc stimulators and sgc activators alone or in combination with pde5 inhibitors for the treatment of bone disorders including osteogenesis imperfecta (oi)
WO2019211081A1 (en) 2018-04-30 2019-11-07 Bayer Aktiengesellschaft The use of sgc activators and sgc stimulators for the treatment of cognitive impairment
BR112020022340A2 (pt) 2018-05-15 2021-02-02 Bayer Aktiengesellschaft benzamidas substituídas por 1,3-tiazol-2-il para o tratamento de doenças associadas com sensibilização de fibras nervosas
US11508483B2 (en) 2018-05-30 2022-11-22 Adverio Pharma Gmbh Method of identifying a subgroup of patients suffering from dcSSc which benefits from a treatment with sGC stimulators and sGC activators in a higher degree than a control group
CA3126778A1 (en) 2019-01-17 2020-07-23 Bayer Aktiengesellschaft Methods to determine whether a subject is suitable of being treated with an agonist of soluble guanylyl cyclase (sgc)
WO2023237577A1 (en) 2022-06-09 2023-12-14 Bayer Aktiengesellschaft Soluble guanylate cyclase activators for use in the treatment of heart failure with preserved ejection fraction in women

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5602143A (en) 1994-12-08 1997-02-11 Allergan Method for reducing intraocular pressure in the mammalian eye by administration of guanylate cyclase inhibitors
AR063621A1 (es) * 2006-11-09 2009-02-04 Alcon Res Ltd Matriz polimerica insoluble en agua para la administracion de farmacos
AR069517A1 (es) * 2007-12-03 2010-01-27 Smithkline Beecham Corp Compuesto del acido fenil metiloxifenil piridinil carboxilico substituido, composiciones farmaceuticas que lo comprenden y su uso para la prepara-cion de un medicamento util para el tratamiento de una enfermedad mediada por la actividad de la enzima sgc
WO2010015653A1 (en) * 2008-08-07 2010-02-11 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidine derivatives as activators of soluble guanylate cyclase
AU2010218224B2 (en) * 2009-02-26 2013-06-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
DE102009012314A1 (de) * 2009-03-09 2010-09-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxo-heterocyclisch substituierte Alkylcarbonsäuren und ihre Verwendung
JP5636296B2 (ja) 2011-01-20 2014-12-03 公益財団法人微生物化学研究会 塩分含有有機廃液処理剤、並びに、塩分濃度低下剤、塩分含有有機廃液の処理方法、及び包括固定担体
BR112017005660A2 (pt) * 2014-09-19 2017-12-19 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd novos ativadores de guanilato ciclase solúvel e sua utilização

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