JP6678656B2 - 新規な可溶性グアニル酸シクラーゼ活性剤およびそれらの使用 - Google Patents

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Description

発明の背景
技術分野
本発明は、可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の活性剤、その薬学的に許容可能な塩、医薬組成物、それらの調製のための方法および、医薬、主として局所的に投与される眼科用組成物におけるそれらの使用に関する。本医薬組成物は哺乳動物種の動物において眼内圧（ＩＯＰ）を低下させるために有用である。本発明はまた、緑内障または高眼圧症に起因する高ＩＯＰを含むＩＯＰを低下させるためにそのような医薬組成物を、ヒトを含む哺乳動物種の動物に投与することに関する。
背景技術
緑内障は、経時的に視覚機能の不可逆的喪失をもたらす視神経症である。緑内障は世界で失明原因の第２位であると考えられる。２０２０年までに世界的におよそ８０００万人が緑内障に罹患していると予測されている(Quigley and Broman, Br J Ophthalmol 2006)。常ではないが、高頻度で、緑内障は高ＩＯＰと関係があり、高ＩＯＰは緑内障の重要なリスク因子として認識されている。高眼圧症、不可逆的緑内障性損傷を引き起こすまで進行していない高ＩＯＰと関連する状態は、緑内障の最も初期の段階を表していると考えられている。緑内障および高眼圧症の処置のために考案された治療薬は、ＩＯＰを低下させるように設計されてきた。ＩＯＰは依然として疾患の唯一の、実績のある治療可能なリスク因子である。
緑内障および高眼圧症の処置に現在使用される薬剤には、プロスタグランジン類似体（例えば、ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト）、β−アドレナリン作動性遮断薬（例えば、チモロール、ベタキソロール、レボブノロール）、α−アドレナリン作動性アゴニスト（例えば、ブリモニジン、パラアミノクロニジン）、副交感神経作用薬（例えば、ピロカルピン、カルバコール、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤）、交感神経作用薬（例えば、エピネフリン、ジピバリルエピネフリン）、炭酸脱水酵素阻害剤（例えば、ドルゾラミド、ブリンゾラミド）が含まれる。眼内圧（ＩＯＰ）は、眼房水の産生と眼房水の流出のバランスによって決定される。高ＩＯＰは眼房水流出障害の結果であることが一般的に認められている。従って、眼房水の流出を増加させる化合物が、緑内障および高眼圧症の患者においてＩＯＰを低下させるために好ましいと考えられている。プロスタグランジン類似体、交感神経作用薬および副交感神経作用薬は、房水流出を増加させることによってＩＯＰを低下させると考えられているのに対し、β遮断薬、α−アドレナリン作動性アゴニストおよび炭酸脱水酵素阻害剤は、眼房水の産生を減少させることによってＩＯＰを低下させると考えられている。プロスタグランジン類似体は、例えば、結膜充血の増加および虹彩色素過剰などの望ましくない影響を引き起こす。副交感神経作用薬は、視界のぼやけをもたらす望ましくない調節性変化を誘導する。交感神経作用薬はまた、眼房水の産生も刺激し得、この産生により眼房水の流出に与える効果は部分的に打ち消され、その結果、ＩＯＰ調節に対してそれらから得られる効果は制限される。いくつかの抗緑内障薬、例えば、チモロールは、全身的な作用をもたらす。これらの有害事象は、不十分な患者コンプライアンスをもたらす可能性があり、薬物療法の中止を余儀なくさせるかもしれない。
結果として、特に眼からの房水の排水性を高め、好ましくは、より限定された有害事象のプロフィールを有する抗緑内障薬を同定し、開発する必要性が依然として存在する。
眼の２つの主要な房水流出経路のうち、従来の／線維柱帯流出経路は、高眼圧症につながる流出閉塞の部位であるため、より魅力的な標的となる。Ellis (Cell Physiol Biochem 2011)に概説されているように、酸化窒素供与体およびグアニル酸シクラーゼ活性剤は、ヒト、ウサギおよびサルにおいてＩＯＰを低下させることが示されている。酸化窒素は、可溶性グアニル酸シクラーゼ酵素の内因性活性剤であり、次に、この酵素はセカンドメッセンジャー分子としてのサイクリックＧＭＰの生成を触媒する。ＩＯＰ調節における酸化窒素−可溶性グアニル酸シクラーゼ−サイクリックＧＭＰ経路の役割は十分に確立されている(Ellis, Cell Physiol Biochem 2011)。酸化窒素の内因性生成に関与する内皮型および神経型の酸化窒素シンターゼなどのこの経路の成分は、流出経路組織に存在する。よって、ｓＧＣの刺激は、眼房水の排水の強化によるＩＯＰの低下が線維柱帯網もしくはシュレム管細胞の細胞体積(Ellis, Cell Physiol Biochem 2011)の調整によって起こるかまたは線維柱帯網の収縮性(Stumpffand Wiederholt, Ophthalmologica 2000)の調整によって起こるかに関わらず、新規な降眼圧アプローチとなる。線維柱帯流出経路の細胞体積および／または構造の収縮性の調整は、ＩＯＰ調節のための機構原理として提案されていた。
米国特許第５，６５２，２３６号には、グアニル酸シクラーゼ阻害剤の投与により哺乳動物の眼におけるＩＯＰを低下させるための方法が特許請求されている。その状況で、グアニル酸シクラーゼ活性剤もまたＩＯＰを低下させることが見出されたことは驚くべきことであった。
本発明は、ｓＧＣの２−ピリジンピペリジンカルボン酸活性剤である新規な化合物に関する。具体的には、本発明は、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩を対象とする。
［式中、
Ｒ１は、Ｈおよび−Ｃ１−３アルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立にＨおよびハロゲンから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ３−４シクロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−オキセタニル(oxetanyl)および−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−テトラヒドロフラニルから選択され；
ＸおよびＹは、それぞれＣＨであり；またはＸがＮの場合、ＹはＣＨであるか；またはＹがＮの場合、ＸがＣＨであり；
Ａは、存在しないかＯであり；
Ｒ５は、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−４シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｍ−テトラヒドロフラニル、−（ＣＨ２）ｍ−オキセタニル、−Ｃ２−５アルキル−ＯＨ、−Ｃ２−５アルキル−ＯＣＨ３および−ＣＯ−Ｒ６から選択され；
Ｒ６は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、ＣＯＯＨまたは−Ｆにより置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ３−６シクロアルキルから選択されるか、あるいはＲ６は、（ＣＨ２）ｍ−４〜５員複素環であり；
ｎは、１または２であり；
ｍは、０または１であり；かつ
ｐは、０または１である］。
本発明の化合物はｓＧＣの活性剤である。従って、本発明は、ｓＧＣを活性化するための方法を対象とし、その方法は、細胞を式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と接触させることを含んでなる。本発明は、さらに、ｓＧＣ活性を活性化し、本発明の化合物または本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を使用してそれと関連する障害を処置する方法を対象とする。
一態様では、本発明は、ｓＧＣ媒介疾患または障害を処置する方法を対象とし、その方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）による化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする患者（ヒトまたは他の哺乳動物、特に、ヒト）に投与することを含んでなる。そのようなｓＧＣ媒介疾患または障害には、眼房水の排水性不良または高眼内圧と関連する疾患または障害が含まれる。そのような疾患または障害としては、限定されるものではないが、緑内障および高眼圧症が挙げられる。
一態様では、本発明は、式（Ｉ）による本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を対象とする。特に、本発明は、ｓＧＣ媒介疾患または障害の処置のための医薬組成物を対象とし、その医薬組成物は、式（Ｉ）による化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる。
一態様では、本発明は、安全かつ有効な量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、眼内圧によって引き起こされる眼障害を処置する方法を対象とする。さらに、本発明は、安全かつ有効な量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、哺乳動物における眼内圧を低下させるための方法を対象とする。さらに、本発明は、安全かつ有効な量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、緑内障を処置する方法を対象とする。さらに、本発明は、安全かつ有効な量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、高眼圧症を処置する方法を対象とする。本明細書で使用される場合、「哺乳動物」という用語は、限定されるものではないが、ヒトを包含する。
一態様では、本発明は、療法で使用するための、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を対象とする。本発明は、療法で使用するための、具体的には、限定されるものではないが、緑内障または高眼圧症を含む、眼内圧の処置で使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。具体的には、本発明は、療法で使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
一態様では、本発明は、眼の疾患または障害の処置で使用するための、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を対象とする。本発明は、眼の疾患または障害、具体的には、本明細書に列挙される疾患または障害の処置で使用するための、本発明の化合物を提供する。本発明は、眼障害の処置で使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
一態様では、本発明は、活性な治療用物質としての、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用を対象とする。より具体的には、本発明は、眼の疾患または障害、具体的には、本明細書に列挙される疾患または障害の処置のための、本明細書に記載される化合物の使用を提供する。従って、本発明は、眼の疾患または障害、具体的には、本明細書に列挙される疾患または障害を有する、それを必要とするヒトの処置における活性な治療用物質としての、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
一態様では、本発明は、眼の疾患または障害、例えば、本明細書に列挙される疾患および障害の処置のための医薬の製造における、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を対象とする。具体的には、本発明はさらに、眼の疾患または障害、例えば、本明細書に列挙される疾患および障害の処置で使用するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
発明の具体的説明
本発明は、可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の活性剤、およびＩＯＰを低下させるための医薬組成物におけるそれらの使用に関する。特に、本発明は、下記式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１は、Ｈおよび−Ｃ１−３アルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立にＨおよびハロゲンから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ３−４シクロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−オキセタニルおよび−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−テトラヒドロフラニルから選択され；
ＸおよびＹは、それぞれＣＨであり；またはＸがＮの場合、ＹはＣＨであるか；またはＹがＮの場合、ＸがＣＨであり；
Ａは、存在しないかＯであり；
Ｒ５は、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−４シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｍ−テトラヒドロフラニル、−（ＣＨ２）ｍ−オキセタニル、−Ｃ２−５アルキル−ＯＨ、−Ｃ２−５アルキル−ＯＣＨ３および−ＣＯ−Ｒ６から選択され；
Ｒ６は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、ＣＯＯＨまたは−Ｆにより置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ３−６シクロアルキルから選択されるか、あるいはＲ６は、−（ＣＨ２）ｍ−テトラヒドロフラニルまたは−（ＣＨ２）ｍ−オキセタニルであるか、あるいはＲ６は、（ＣＨ２）ｍ−４〜５員複素環であり；
ｎは、１または２であり；
ｍは、０または１であり；かつ
ｐは、０または１である。］
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
好適には、Ｒ１は、Ｈである。好適には、Ｒ１は、−Ｃ１−３アルキルである。一態様において、Ｒ１は、−ＣＨ３である。一態様において、Ｒ１は、−ＣＨ２−ＣＨ３である。一態様において、Ｒ１は、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３である。一態様において、Ｒ１は、イソプロピルである。
好適には、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立にＨおよびハロゲンから選択される。
本発明の一態様において、Ｒ２およびＲ３は、両方Ｈである。
本発明の一態様において、Ｒ２およびＲ３は、両方ハロゲンである。
本発明の一態様において、Ｒ２およびＲ３の一方が水素であり、他方がハロゲンである。
好適には、ハロゲンは、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素から選択される。本発明の一態様において、ハロゲンは、塩素およびフッ素から選択される。本発明の一態様において、ハロゲンはフッ素である。本発明の一態様において、ハロゲンは塩素である。
好適には、Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ３−４シクロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−オキセタニルおよび−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−テトラヒドロフラニルから選択される。
好適には、Ｒ４は、−Ｃ１−３アルキルである。本発明の一態様において、Ｒ４は−ＣＨ３である。一態様において、Ｒ４は−ＣＨ２−ＣＨ３である。一態様において、Ｒ４は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３である。一態様において、Ｒ４はイソプロピルである。
好適には、Ｒ４は−Ｏ−Ｃ１−３アルキルである。本発明の一態様において、Ｒ４は−Ｏ−ＣＨ３である。本発明の一態様において、Ｒ４は−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３である。本発明の一態様において、Ｒ４は−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。
好適には、Ｒ４は−Ｏ−Ｃ３−４シクロアルキルである。本発明の一態様において、Ｒ４は−Ｏ−Ｃ３シクロアルキルである。本発明の一態様において、Ｒ４は−Ｏ−Ｃ４シクロアルキルである。
好適には、Ｒ４は−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−オキセタニルである。一態様において、Ｒ４は−Ｏ−オキセタニルである。一態様において、Ｒ４は−Ｏ−ＣＨ２−オキセタニルである。
好適には、Ｒ４は−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−テトラヒドロフラニルである。一態様において、Ｒ４は−Ｏ−テトラヒドロフラニルである。本発明の一態様において、Ｒ４は−Ｏ−ＣＨ２−テトラヒドロフラニルである。
好適には、ＸおよびＹはそれぞれＣＨである。
好適には、ＸがＮの場合、ＹはＣＨである。
好適には、ＹがＮの場合、ＸがＣＨである。
好適には、Ａは存在しないか、または酸素である。
一態様において、Ａは存在しない。
一態様において、Ａは酸素である。
好適には、Ｒ５は、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−４シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｍ−テトラヒドロフラニル、−（ＣＨ２）ｍ−オキセタニル、−Ｃ２−５アルキル−ＯＨ、−Ｃ２−５アルキル−ＯＣＨ３および−ＣＯ−Ｒ６から選択される。
好適には、Ｒ５は−Ｃ１−４アルキルである。本発明の一態様において、Ｒ５は−ＣＨ３である。一態様において、Ｒ５は−ＣＨ２−ＣＨ３である。一態様において、Ｒ５は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３である。一態様において、Ｒ５はイソプロピルである。
好適には、Ｒ５は−Ｃ３−４シクロアルキルである。本発明の一態様において、Ｒ４は−Ｃ３シクロアルキルである。一態様において、Ｒ４は−Ｃ４シクロアルキルである。
好適には、Ｒ５は−（ＣＨ２）ｎ−ＣＮから選択される。本発明の一態様において、Ｒ５は−ＣＨ２−ＣＮである。本発明の一態様において、Ｒ５は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＮである。
好適には、Ｒ５は−（ＣＨ２）ｎＣＦ３である。本発明の一態様において、Ｒ５は−ＣＨ２ＣＦ３である。本発明の一態様において、Ｒ５は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＦ３である。
好適には、Ｒ５は−（ＣＨ２）ｍ−テトラヒドロフラニルである。本発明の一態様において、Ｒ５は−テトラヒドロフラニルである。本発明の一態様において、Ｒ５は−ＣＨ２−テトラヒドロフラニルである。
好適には、Ｒ５は−（ＣＨ２）ｍ−オキセタニルである。本発明の一態様において、Ｒ５は−オキセタニルである。本発明の一態様において、Ｒ５は−ＣＨ２−オキセタニルである。
好適には、Ｒ５は−Ｃ２−５アルキル−ＯＨである。本発明の一態様において、Ｒ５は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨである。本発明の一態様において、Ｒ５は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨである。本発明の一態様において、Ｒ５は−ＣＨ２−（ＣＨ２）２−ＯＨである。本発明の一態様において、Ｒ５は−（ＣＨ２）４−ＯＨである。本発明の一態様において、Ｒ５は−ＣＨ２（ＣＨ２）３−ＯＨである。本発明の一態様において、Ｒ５は−（ＣＨ２）５−ＯＨである。本発明の一態様において、Ｒ５は−（ＣＨ２）２−（ＣＨ２）３−ＯＨである。
本発明の一態様においてＲ５は−ＣＯ−Ｒ６である。
好適には、Ｒ６は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、ＣＯＯＨまたは−Ｆにより置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ３−６シクロアルキルから選択されるか、あるいはＲ６は−（ＣＨ２）ｍ−テトラヒドロフラニルまたは−（ＣＨ２）ｍ−オキセタニルであるか、あるいはＲ６は（ＣＨ２）ｍ−５員複素環である。
好適には、Ｒ６は−Ｃ１−６アルキルである。
好適には、Ｒ６は−Ｃ３−６シクロアルキルである。
好適には、Ｒ６は−（ＣＨ２）ｍ−テトラヒドロフラニルまたは−（ＣＨ２）ｍ−オキセタニルである。
本発明の一態様において、Ｒ６は−（ＣＨ２）ｍ−オキセタニルである。
本発明の一態様において、Ｒ６は−（ＣＨ２）ｍ−テトラヒドロフラニルである。
Ｒ６が−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ３−６シクロアルキルである場合、これらはそれぞれ−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、ＣＯＯＨまたは−Ｆにより置換されていてもよい。
好適には、Ｒ６は−（ＣＨ２）ｍ−５−員複素環である。
好適には、ｎは１である。好適には、ｎは２である。
好適には、ｍは０である。好適には、ｍは１である。
好適には、ｐは０である。好適には、ｐは１である。
一側面において、本発明は下記に記載された化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。即ち、
１−（６−（２−（（４−（１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−４−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−４−（１−（オキセタン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（４−メチル−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（６−（２−（（６−（１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−６−（１−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（６−（２−（（６−（１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸，ナトリウム塩；
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−６−（１−（オキセタン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸，ナトリウム塩；
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（６−（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸，ナトリウム塩；
１−（６−（３−クロロ−２−（（２−メチル−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸，ナトリウム塩；
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸，ナトリウム塩；
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−４−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸，ナトリウム塩；
１−（６−（２−（（４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸，ナトリウム塩；
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（４−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸，ナトリウム塩；
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸，ナトリウム塩；
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−４−（１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸，ナトリウム塩；
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（４−（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸，ナトリウム塩；
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（４−（１−（２−メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸，ナトリウム塩；
１−（６−（２−（（４−（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸，ナトリウム塩；
１−（６−（２−（（４−（１−（２−シクロプロピルアセチル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸，ナトリウム塩；
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−４−（１−（テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸，ナトリウム塩；
（Ｓ）−１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−４−（１−（テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸，ナトリウム塩；
（Ｒ）−１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−４−（１−（テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸，ナトリウム塩；
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−４−（１−（２−（オキセタン−３−イル）アセチル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸，ナトリウム塩；
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−４−（１−（２−（テトラヒドロフラン−３−イル）アセチル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸，ナトリウム塩；
１−（６−（２−（（４−（１−（２−カルボキシアセチル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸，二ナトリウム塩；
１−（６−（２−（（４−（１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−１−イル）アセチル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸，ナトリウム塩；
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メトキシ−４−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸，ナトリウム塩；
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−（オキセタン−３−イロキシ）−４−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸，ナトリウム塩；または
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−４−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸，ナトリウム塩。
本明細書を通じて提供される式（Ｉ）の様々な基および置換基の代替定義は、特に、本明細書に開示される各化合物種を個別に記載するだけでなく、１種類以上の化合物種のグループを記載することも意図している。本発明の範囲は、これらの基および置換基の定義の任意の組合せを包含する。本発明の化合物は、当業者によって理解されるように、「化学的に安定」であるであると考えられるものだけである。
本明細書で使用される場合、「１つの化合物(a coumpound)」または「その化合物(the coumpound)」という用語は、本明細書で定義されるように、任意の形態、すなわち、任意の塩形態または非塩形態（例えば、遊離した酸もしくは塩基の形態として、または塩、特に、その薬学的に許容可能な塩として）およびその任意の物理的形態（例えば、非固体形態（例えば、液体または半固体の形態）、および固体形態（例えば、非晶形態または結晶形態、特定の多形形態、水和物形態（例えば、一水和物、二水和物および半水和物）を含む溶媒和物形態を含む）で、ならびに様々な形態の混合物での、本発明の１種類以上の化合物、特に、式（Ｉ）の化合物を意味する。当業者は、薬学的に許容可能な溶媒和物は、結晶化中に溶媒分子が結晶格子に組み込まれる結晶化合物のために形成され得ることを理解するであろう。溶媒和物は、非水性溶媒、例えば、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、および酢酸エチルなどを含み得、または結晶格子に組み込まれる溶媒として水を含み得る。水が結晶格子に組み込まれた溶媒である溶媒和物は、一般に、「水和物」と呼ばれる。水和物には、化学量論的水和物ならびに可変量の水を含有する組成物が含まれる。本発明は、このような総ての溶媒和物および形態を包含する。
本発明は、化合物だけでなくそれらの薬学的に許容可能な塩も包含する。従って、「化合物またはその薬学的に許容可能な塩」の文脈での「または」という単語は、化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩（代替）、または化合物およびその薬学的に許容可能な塩（組合せ）のいずれかを意味すると理解される。以下の実施例により本発明を説明する。これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものではなく、むしろ本発明の化合物、組成物、および方法を調製および使用するために当業者に指針を提供するものである。本発明の特定の態様が記載されているが、当業者は、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく様々な変更および修正を行うことができることを理解するであろう。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な」という用語は、妥当な利益／リスク比に見合う、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を起こすことなくヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに好適である化合物、材料、組成物、および投与形を意味する。当業者は、式（Ｉ）による化合物の薬学的に許容可能な塩を調製し得ることを理解するであろう。これらの薬学的に許容可能な塩は、それぞれ、その化合物の最終的な単離および精製の間に、または好適な塩基もしくは酸のその遊離酸もしくは遊離塩基形態の精製化合物と別々に反応させることにより、ｉｎ ｓｉｔｕで調製し得る。
本発明の化合物は、好適な塩基と反応させることにより薬学的に許容可能な塩を形成することができる。好適な塩基としては、例えば、水酸化物、炭酸塩、水素化物、およびＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨ、カリウム−ｔ−ブトキシド、アンモニウム塩、およびトリスヒドロキシメチルアミノメタン(trishydroxymethyllaminomethane)または２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオールとしてのトリス塩であるトロメタモールを含むアルコキシドが挙げられる。
一態様において、薬学的に許容可能な塩はナトリウム塩である。
さらなる側面において、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる、ＩＯＰ上昇によってもたらされる疾患、例えば、緑内障または高眼圧症を処置する方法を提供する。
「アルキル」とは、指定された数の炭素原子を有する飽和、直鎖状または分枝状の炭化水素基を意味する。「（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」という用語は、１〜３個の炭素原子を含有するアルキル部分を意味する。「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル部分を意味する。「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル部分を意味する。典型的なアルキルとしては、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、イソヘキシルおよびネオヘキシルが挙げられる。
炭素環式基は、飽和、部分不飽和（非芳香族）または完全不飽和（芳香族）であり得る、環員の総てが炭素原子である環状基である。「炭素環式」という用語は、シクロアルキルおよびアリール基を包含する。
「シクロアルキル」とは、指定された数の炭素原子を含有する非芳香族、飽和、環状炭化水素基を意味する。「（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル」という用語は、３〜４個の環炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素環を意味する。「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル」という用語は、３〜６個の環炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素環を意味する。典型的な「（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル」基としては、シクロプロピルおよびシクロブチルが挙げられる。典型的な「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル」基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
「ハロゲン」および「ハロ」という用語は、クロロ、フルオロ、ブロモ、またはヨード置換基を意味する。「オキソ」とは、二重結合した酸素部分を表し、例えば、炭素原子に直接結合している場合にはカルボニル部分（−Ｃ＝Ｏ）を形成する。「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を意味することを意図する。本明細書で使用される場合、「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を意味する。
本明細書で使用される場合、「複素環」または「ヘテロシクリル基」という用語は、互換性があり、環員として、少なくとも２つの異なる元素の原子（例えば、炭素および１つ以上の窒素、酸素または硫黄から選択される）を有する環状基を意味し、ここで環上基は飽和、部分的に不飽和（非芳香族）または完全不飽和（芳香族）であってもよい。好適には、複素環は４〜５員複素環式基である。本発明の一態様において、複素環式基はトリアゾ−ルである。
本明細書で使用される場合、「置換されていてもよい」という用語は、基（例えば、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基など）または環または部分（例えば、炭素環式もしくは複素環式環もしくは部分など）が非置換であり得るか、あるいは基、環または部分が、定義された１つ以上の置換基で置換され得ることを示す。基が複数の代替基から選択され得る場合には、選択される基は同一であり得るしまたは異なり得る。
「独立に」という用語は、２つ以上の置換基が複数の可能な置換基から選択される場合、それらの置換基は同一であり得るしまたは異なり得ることを意味する。
治療上「有効な量」は、本明細書で定義されるように、そのような処置を必要とする患者に投与された時に、処置を達成するのに十分である化合物の量を意味することを意図する。従って、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の治療上有効な量は、それを必要とするヒトに投与された時に、ｓＧＣの活性を、その活性によって媒介される病状が軽減、緩和または予防されるように、調節および／または阻害するのに十分である本発明の薬剤の量である。そのような量に相当する所与の化合物の量は、特定の化合物（例えば、効力（ｐＩＣ５０）、有効性（ＥＣ５０）、および特定の化合物の生物学的半減期）、病状およびその重篤度、処置を必要とする患者の属性（例えば、年齢、大きさおよび体重）などの因子に応じて変動するが、当業者ならば日常的に決定することができる。同様に、処置の継続期間および化合物の投与期間（投与間の期間および投与のタイミング、例えば、食事の前／間／後）は、処置を必要とする哺乳動物の属性（例えば、体重）、特定の化合物およびその特性（例えば、薬物動態特性）、疾患または障害およびその重篤度ならびに使用される特定の組成物および方法によって変動するが、当業者ならば決定することができる。
「処置すること」または「処置」は、患者における疾患または障害の少なくとも緩和を意味することを意図する。疾患または障害の緩和のための処置の方法には、上述したように、例えば、ｓＧＣ媒介疾患または障害の回避、遅延、予防、治療または治癒のための、任意の慣用的に許容可能な方法での本発明における化合物の使用が含まれる。
化合物、例えば、本明細書に開示されるｓＧＣを活性化する薬剤は、医薬として使用することができ、または本明細書に開示される有用性の１つ以上を有する医薬組成物を処方するために使用することができる。それらは、ｉｎ ｖｉｔｒｏで培養細胞に、ｉｎ ｖｉｖｏで身体内の細胞に、またはｅｘ ｖｉｖｏで、後に同じもしくは別の個体の身体に戻すことができる個体の外側にある細胞に投与することができる。そのような細胞は解離させることができ、または固体組織として提供することができる。
化合物、例えば、本明細書に開示されるｓＧＣを活性化する薬剤は、医薬または他の医薬組成物を製造するために使用することができる。薬学的に許容可能な担体をさらに含んでなるｓＧＣ活性化薬剤、および個体に組成物を送達するのに有用な成分をさらに含んでなる組成物の使用は、当技術分野で公知である。本明細書に開示される薬剤へのそのような担体および他の成分の添加は十分に当技術分野の技術水準の範囲内である。加えて、薬学的に許容可能な賦形剤を記載し、好適な薬学的に許容可能な賦形剤を選択するのに有用であり得る、当業者が利用可能な複数のリソースがある。例としては、Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。
活性化合物に加えて、そのような組成物は、薬学的に許容可能な担体、および投与を促進しかつ／または取り込みを増強することが知られている他の成分（例えば、生理食塩水、ジメチルスルホキシド、脂質、ポリマー、親和性に基づく細胞特異的ターゲティング系）を含有することができる。組成物は、ゲル、スポンジ、または他の浸透性マトリックス（例えば、ペレットまたはディスクとして形成されたもの）に組み込み、持続的局所放出のために内皮に近接して配置することができる。組成物は、単回投与で、または異なる時間間隔で投与される複数回投与で投与することができる。
本発明の化合物は、局所点眼剤として投与することができる。本発明の化合物は、毎日より長い投与間隔を必要とする結膜下、前房内または硝子体内経路を介して投与することができる。
本明細書で使用される「薬学的に許容可能な担体」という表現は、１つの器官または身体部分から、別の器官または身体部分への対象薬剤の運搬または輸送に関与する、薬学的に許容可能な材料、組成物またはビヒクル、例えば、液体もしくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入材料などを意味する。各担体は、処方物の他の成分と適合するという意味で「許容され」なければならず、例えば、担体は、処置に及ぼす薬剤の影響を減少させない。言い換えれば、担体は薬学上不活性である。
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて調製される。当技術分野で一般的に使用される方法のいくつかは、Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。従って、本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物を１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤と混合する工程を含んでなる、医薬組成物を調製する方法である。
本明細書に記載される疾患または障害の処置は、本発明の化合物を、単剤療法として、または二重もしくは複数の併用療法で用いて達成することができる。式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩は、単独でまたは他の治療薬と組み合わせて使用し得る。従って、本発明による併用療法は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの他の治療上活性な薬剤との投与を含んでなる。好ましくは、本発明による併用療法は、１つの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの他の治療上活性な薬剤との投与を含んでなる。式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩と、他の治療上活性な薬剤は、単一の医薬組成物で一緒にまたは別個に投与し得、別個に投与する場合、これは同時にまたは任意の順序で逐次に行われ得る。式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩と、他の治療上活性な薬剤の量、ならびに投与の相対的なタイミングは、所望の併用治療効果を達成するように選択される。
本発明の文脈において、併用療法には、他のＩＯＰ低下薬、例えば、プロスタグランジン類似体（例えば、ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト）；β−アドレナリン作動性遮断薬（例えば、チモロール、ベタキソロール、レボブノロール）；α−アドレナリン作動性アゴニスト（例えば、ブリモニジン、パラアミノクロニジン）；副交感神経作用薬（例えば、ピロカルピン、カルバコール、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤）；交感神経作用薬（例えば、エピネフリン、ジピバリルエピネフリン）；および炭酸脱水酵素阻害剤（例えば、ドルゾラミド、ブリンゾラミド）が含まれる。一態様では、本発明の化合物は、プロスタグランジン類似体（例えば、ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロスト、またはタフルプロスト）と組み合わせて投与される。別の態様では、本発明の化合物は、β−アドレナリン作動性遮断薬（例えば、チモロール、ベタキソロール、レボブノロール）と組み合わせて投与される。さらに別の態様では、本発明の化合物は、α−アドレナリン作動性アゴニスト（例えば、ブリモニジン、パラアミノクロニジン）と組み合わせて投与される。さらに別の態様では、本発明の化合物は、炭酸脱水酵素阻害剤（例えば、ドルゾラミド、ブリンゾラミド）と組み合わせて投与される。
局所投与に適した医薬処方物は、軟膏、クリーム、エマルション、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として処方し得る。
眼または他の外部組織、例えば、口および皮膚の処置については、処方物は局所用軟膏またはクリームとして適用し得る。軟膏に処方する場合、有効成分はパラフィン系または水混和性の軟膏基剤とともに使用し得る。あるいは、有効成分は、水中油型クリーム基剤または油中水型基剤とともにクリームに処方し得る。
眼への局所投与に適した医薬処方物には、有効成分が好適な担体、特に、水性溶媒中に溶解または懸濁されている点眼剤が含まれる。眼に投与される処方物は眼科的に適合するｐＨおよびモル浸透圧濃度を有することになる。１種類以上の眼科的に許容可能なｐＨ調整剤および／または緩衝剤を本発明の組成物中に含めることができ、それらには、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸および塩酸などの酸；水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、および乳酸ナトリウムなどの塩基；およびクエン酸塩／デキストロース、重炭酸ナトリウムおよび塩化アンモニウムなどの緩衝液が含まれる。そのような酸、塩基、および緩衝液は、組成物のｐＨを眼科的に許容可能な範囲内に維持するのに必要な量で含めることができる。１種類以上の眼科的に許容可能な塩は、組成物のモル浸透圧濃度を眼科的に許容可能な範囲にするのに十分な量で組成物中に含めることができる。そのような塩としては、ナトリウム、カリウムまたはアンモニウムの陽イオン、および塩化物、クエン酸、アスコルビン酸、ホウ酸、リン酸、重炭酸、硫酸、チオ硫酸または重亜硫酸の陰イオンを有するものが挙げられる。
眼送達デバイスは、複数の所定放出速度および持続的投与動態および透過性で１種類以上の治療薬を放出制御するように設計し得る。放出制御は、生分解性／生体腐食性ポリマー（例えば、ポリ（エチレンビニル）アセテート（ＥＶＡ）、超加水分解ＰＶＡ）、ヒドロキシアルキルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリカプロラクトン、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸）、ポリ無水物、ポリマー分子量、ポリマー結晶度、コポリマー比率、加工処理条件、表面仕上げ、形状、賦形剤添加ならびに薬物の拡散、侵食、溶解および浸透を促進するポリマーコーティングの異なる選択および特性を組み込んだポリマーマトリックスの設計によって得られ得る。
眼用デバイスを用いた薬物送達のための処方物は、１種類以上の活性な薬剤と、示された投与経路に適当な助剤を組み合わせ得る。例えば、活性な薬剤は、任意の薬学的に許容可能な賦形剤、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、アラビアガム、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリジン、ならびに／またはポリビニルアルコールと混合し、従来の投与用に打錠または封入し得る。あるいは、それらの化合物は、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、カルボキシメチルセルロースコロイド溶液、エタノール、トウモロコシ油、落花生油、綿実油、ゴマ油、トラガカントガム、および／または様々な緩衝液に溶解し得る。それらの化合物はまた、生分解性および非生分解性の両方のポリマーの組成物、および時間遅延特性を有する担体または希釈剤と混合し得る。生分解性組成物の代表的な例としては、アルブミン、ゼラチン、デンプン、セルロース、デキストラン、多糖、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（アルキルカーボネート）およびポリ（オルトエステル）ならびにそれらの混合物を含むことができる。非生分解性ポリマーの代表的な例としては、ＥＶＡコポリマー、シリコーンゴムおよびポリ（メチルアクリレート）、ならびにそれらの混合物を含むことができる。
眼送達のための医薬組成物にはまた、ｉｎ ｓｉｔｕでゲル化可能な水性組成物が含まれる。そのような組成物は、ゲル化剤を、眼または涙液と接触した際にゲル化を促進するのに効果的な濃度で含んでなる。好適なゲル化剤としては、限定されるものではないが、熱硬化性ポリマーが挙げられる。本明細書で使用される「ｉｎ ｓｉｔｕでゲル化可能な」という用語は、眼または涙液と接触した際にゲルを形成する低粘度の液体を含むだけでなく、眼に投与した際に粘度またはゲル剛性の実質的な増加を示す半流動体およびチキソトロピックゲルなどのより粘稠な液体も含む。例えば、眼への薬物送達で使用するためのポリマーの例を教示する目的で引用することにより本明細書の開示の一部とされる、Ludwig (2005) Adv. Drug Deliv. Rev. 3;57:1595-639を参照。
本発明の記載において、化学元素は元素の周期表に従って同定される。本明細書で使用される略語および記号は化学および生物学の分野における当業者によるかかる略語および記号の一般的な使用法に従う。具体的には、以下の略語が実施例中で、本明細書を通じて使用され得る：
ｇ（グラム） ｍｇ（ミリグラム） Ｒｔ（保持時間）
Ｌ（リットル） ｍＬまたはｍｌ（ミリリットル） ＥｔＯＨ（エタノール）
μＬ（マイクロリットル） ｐｓｉ（ポンド毎平方インチ）
Ｍ（モル濃度） ｍＭ（ミリモル濃度） ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）
ｍｏｌ（モル） ｍｍｏｌ（ミリモル）
ＲＴ（室温） ＭｅＯＨ（メタノール）
ｉ−ＰｒＯＨ（イソプロパノール） ＴＥＡ（トリエチルアミン）
ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸） ＴＦＡＡ（無水トリフルオロ酢酸）
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン） ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）
ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾ−ル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
本明細書に記載される反応は、本明細書で定義されるように、種々の異なる置換基（例えば、Ｒ１、Ｒ２など）を有する本発明の化合物の製造に適用可能である。当業者は、特定の置換基が本明細書に記載される合成方法に適合しない場合には、その置換基を反応条件に対して安定な好適な保護基で保護し得ることを理解するであろう。保護基は反応順序の好適な時点で除去して所望の中間体または標的化合物を提供し得る。好適な保護基およびそのような好適な保護基を使用して異なる置換基を保護および脱保護するための方法は当業者に周知であり、それらの例は、T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis(第3版), John Wiley & Sons, NY(1999)において見出し得る。
当業者であれば、スキーム１において式（Ｉ）の化合物への前駆体８は、請求項に定義されたような、本発明の範囲内に含まれる化合物であることも理解するであろう。
スキーム
以下のスキームは、本発明の化合物を調製することができる方法を示す。記述される特定の溶媒および反応条件もまた例示であり、限定することを意図していない。記載されていない化合物は、市販されているかまたは入手可能な出発材料を用いて当業者によって容易に調製される。
スキーム１〜６は、Ａが存在しない式（Ｉ）による化合物の調製のための一般的スキームを表し、スキーム７は、Ａが酸素である式（Ｉ）の化合物の調製のための一般的スキームを表す。
条件：（ａ）はＸ＝Ｙ＝ＣＨ，Ｚ＝Ｂｒ，Ｈａｌ＝Ｂｒ：Ｃｓ２ＣＯ３，アセトン，還流； ＸまたはＹ＝Ｎ，Ｚ＝ＯＨ，Ｈａｌ＝Ｃｌ：ＤＥＡＤ，ＰＰｈ３，ＴＨＦ，０℃〜Ｒｔ；ｂ）ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２，Ｎａ２ＣＯ３，ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ，１００℃；ｃ）Ｈ２，ＰｔＯ２，ＥｔＯＡｃ；ｄ）ＴＦＡ，ＣＨ２Ｃｌ２，０℃；ｅ）Ｒ５−ＬＧ＊，Ｃｓ２ＣＯ３，アセトン，６０℃；またはＲ５−ＣＨＯ，ＮａＣＮＢＨ４，ＡｃＯＨ，ＭｅＯＨ，Ｒｔ〜６０℃，Ｒ５ ＝オキセタニルまたはテトラヒドロフラニル：オキセタン−３−オンまたはジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン，ＮａＣＮＢＨ４，ＡｃＯＨ，ＭｅＯＨ，Ｒｔ〜６０℃，Ｒ５＝ＣＯ−Ｒ６：Ｒ６−ＣＯＯＨ，ＨＡＴＵ，ＴＥＡ，ＣＨ２Ｃｌ２，ＲＴ；ｆ）ＮａＯＨまたはＬｉＯＨ，Ｈ２Ｏ，ＲＯＨ，ＲＴ。
（＊ＬＧ＝ハロゲン，ＯＴｆ，ＯＭｓ）
スキーム１は、Ａが存在しない式（Ｉ）による化合物の調製のための一般的スキームを表している。
出発材料として示された化合物１の調製は、ＷＯ２００９／０７１５０４Ａ１に記載されている。出発材料として示された化合物２および４は、市販されているかまたは当業者に公知の方法を用いて市販の出発材料から作製される。反応条件はスキームで上に記載した通りである。しかしながら、当業者は、使用される反応条件および／または試薬の一定の変更が可能であることを理解するであろう。
条件：ａ）ＤＥＡＤ，ＰＰｈ３，ＴＨＦ，０℃〜ＲＴ；ｂ）ＴＦＡ，ＣＨ２Ｃｌ２，０℃〜ＲＴ。
スキーム２は、式（Ｉ）の化合物の合成のために使用される、スキーム１に示された中間体７の調製のための代替方法を表している。
条件：（ａ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４，Ｎａ２ＣＯ３，ＤＭＥ，Ｈ２Ｏ，１００℃；ｂ）Ｈ２，ＰｔＯ２，ＥｔＯＡｃ。
スキーム３は、Ａが存在しない式（Ｉ）の化合物の合成のために使用される、スキーム２に示された中間体９の調製のための一般的スキームを表している。示された出発材料は、市販されているかまたは当業者に公知の方法を用いて市販の出発材料から作製される。反応条件はスキームで上に記載した通りである；しかしながら、当業者は、使用される反応条件および／または試薬の一定の変更が可能であることを理解するであろう。
条件：（ａ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４，Ｎａ２ＣＯ３，ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ，１００℃；ｂ）Ｈ２，ＰｔＯ２，ＥｔＯＡｃ；ｃ）ＮａＯＨまたはＬｉＯＨ，Ｈ２Ｏ，ＲＯＨ，ＲＴ。
スキーム４は、Ｒ４がＯ−Ｃ１−３アルキルまたはＯ−Ｃ３−４シクロアルキル、またはＯ−（ＣＨ２）ｐ−オキセタニル、Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−テトラヒドロフラニルから選択され、ｐ＝０または１であり、かつＡが存在しない式（Ｉ）による化合物を調製するための、スキーム１に示された中間体３から始まる、好ましい一般的スキームを表す。出発材料として示された化合物１４は、市販されているかまたは当業者に公知の方法を用いて市販の出発材料から作製される。
条件：ａ）ＤＥＡＤ，ＰＰｈ３，ＴＨＦ，０℃〜ＲＴ；ｂ）ＮａＯＨまたはＬｉＯＨ，Ｈ２Ｏ，ＲＯＨ，ＲＴ。
スキーム５は、Ｒ４がＯ−Ｃ１−３アルキルまたはＯ−Ｃ３−４シクロアルキル、Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−オキセタニル、Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−テトラヒドロフラニルから選択され、ｐ＝０または１であり、かつＡが存在しない式（Ｉ）による化合物を調製するための、スキーム１に示された中間体１から始まる、代替的な好ましい方法を表している。
条件：ａ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４，Ｎａ２ＣＯ３，ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ，１００℃；ｂ）Ｈ２，ＰｔＯ２，ＥｔＯＡｃ。
スキーム６は、Ａが存在しない式（Ｉ）の化合物の合成に使用される、スキーム５に示された中間体１６を調製するための一般的方法を表している。指示された出発材料は、市販されているかまたは当業者に公知の方法を用いて市販の出発材料から作製される。反応条件はスキームで上に記載した通りである；しかしながら、当業者は、使用される反応条件および／または試薬の一定の変更が可能であることを理解するであろう。
条件：ａ）ＤＥＡＤ，ＰＰｈ３，ＴＨＦ，０℃〜ＲＴ；ｂ）ＮａＢＨ４，ＥｔＯＨ，０℃〜ＲＴ；ｃ）ＤＥＡＤ，ＰＰｈ３，ＴＨＦ，０℃〜ＲＴ；ｄ）ＮａＯＨまたはＬｉＯＨ，Ｈ２Ｏ，ＲＯＨ，ＲＴ。
スキーム７は、Ａが酸素である式（Ｉ）による化合物を調製するための一般的スキームを表している。指示された出発材料１９および２０は、市販されているかまたは当業者に公知の方法を用いて市販の出発材料から作製される。反応条件はスキームで上に記載した通りである；しかしながら、当業者は、使用される反応条件および／または試薬の一定の変更が可能であることを理解するであろう。
以下の実施例により本発明を説明する。これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものではなく、むしろ本発明の化合物、組成物、および方法を調製および使用するために当業者に指針を提供するものである。本発明の特定の態様が記載されているが、当業者は、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく様々な変更および修正を行うことができることを理解するであろう。
特に断りのない限り、総ての出発材料は商業的供給業者から入手し、それ以上精製せずに使用した。特に指示のない限り、総ての温度は℃（摂氏温度）で表している。特に指示のない限り、総ての反応は不活性雰囲気下、室温（「ＲＴ」）で行われる。
実施例の化合物をシリカクロマトグラフィーにより精製した。分取２５ＨＰＬＣとは、材料が高圧液体クロマトグラフィーにより精製された場合の方法を意味する。
使用した分取ＨＰＬＣ機器は以下の通りであった：
Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ機器：ＷＦＣ ＩＩＩフラクションコレクション(WFC III Fraction Collector)を備えたＷａｔｅｒｓ社製２５４５、２７０７オートサンプラー
方法Ａ：カラム：Ｘ Ｔｅｒｒａ Ｃ１８（２５０＊１９ｍｍ）１０μ 移動相、Ａ＝０．１％重炭酸アンモニウム（６３％）およびＢ＝アセトニトリル（３７％）；流速、１８ｍｌ／分；サンプルローディング５溶媒 アセトニトリル＋ＭｅＯＨ；分画容量 ２００ｍＬ
方法Ｂ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１５０＊３０ｍｍ、５μ）；移動相、Ａ＝０．１％ギ酸水溶液、Ｂ＝アセトニトリル 勾配 時間（分）／％Ｂ：０／１０、２／１０、１５／６０、１８／９０；カラム温度℃：周囲温度；流速、３０ｍｌ／分、サンプルローディング溶媒 ＡＣＮ＋ＴＨＦ；分画容量、１５０ｍＬ
方法Ｃ：カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０＊３０ｍｍ、５μ）；移動相、Ａ＝０．１％ギ酸水溶液、Ｂ＝アセトニトリル 勾配 時間（分）／％Ｂ：０／１０、１／１０、１５／６０；カラム温度℃：周囲温度；流速、３０ｍｌ／分、サンプルローディング溶媒 ＡＣＮ＋メタノール；分画容量、１５０ｍＬ
方法Ｄ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１５０×３０ｍｍ）５μ；移動相Ａ＝１０ｍｍ重炭酸アンモニウム；Ｂ＝アセトニトリル（４０：６０）；温度、周囲温度；流速、３０ｍｌ／分；サンプルローディング溶媒、アセトニトリル；分画容量、１５０ｍＬ
ＬＣＭＳ法：
（ａ）取得法条件（Acq. Method Conditions）：ＲＮＤ−ＦＡ−４．５−ＭＩＮ
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８（５０ｍｍｘ２．１ｍｍ，１．７ｕｍ）
移動相：Ａ：水中０．１％ギ酸；
Ｂ：ＡＣＮ中０．１％ギ酸
時間（分）／％Ｂ：０／３，０．４／３，３．２／９８，３．８／９８，４．２／３，４．５／３
カラム温度：３５℃，流速：０．６ｍＬ／分
（ｂ）取得法条件：ＲＮＤ−ＦＡ−７−ＭＩＮ
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８（５０ｍｍｘ２．１ｍｍ，１．７ｕｍ）
移動相：Ａ：水中０．１％ギ酸；
Ｂ：ＡＣＮ中０．１％ ギ酸
時間（分）／％Ｂ：０／３，１．８／３，３．８／３０，４．５／５０，５／９５，６／９５，７／３
カラム温度：３５℃，流速： ０．６ｍｌ／分
（ｃ）取得法条件：ＲＮＤ−ＡＡ−６−ＭＩＮ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ （５０ｍｍｘ４．６ｍｍ，２．５ｕｍ）
移動相：Ａ：水中５Ｍｍ酢酸アンモニア；Ｂ：ＡＣＮ
時間（分）／％ Ｂ：０／５，０．５／５，１／１５，３．３／９８，５．２／９８，５．５／５，６／５
カラム温度：３５℃，流速：１．３ ｍｌ／分
（ｄ）取得法条件： ＲＮＤ−ＡＡ−６−ＭＩＮ
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ１８（５０ｍｍｘ４．６ｍｍ， ３．０μｍ）
移動相：Ａ：水中５Ｍｍ酢酸アンモニア；Ｂ：ＡＣＮ
時間（分）／％ Ｂ：０／５，０．５／５，１／１５，３．３／９８，５．２／９８，５．５／５，６／５
カラム温度：３５℃，流速：１．３ ｍｌ／分
（ｅ）取得法条件：ＲＮＤ−ＡＢＣ−６−ＭＩＮ
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍｘ４．６ｍｍ，２．５μｍ）
移動相：Ａ：水中５Ｍｍ酢酸アンモニア（ｐＨ−１０）；Ｂ：ＡＣＮ
時間（分）／％ＡＣＮ：０／５，０．５／５，１／１５，３．３／９８，５．２／９８，５．５／５，６．０５／５
カラム温度：３５℃，流速１．３ ｍｌ／分
（ｆ）取得法条件：ＲＮＤ−ＡＢＣ−６．５−ＭＩＮ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８（５０ｍｍｘ４．６ｍｍ，２．５μｍ）
移動相：Ａ：水中５Ｍｍ重炭酸アンモニア（ｐＨ−１０），Ｂ：１００％ＡＣＮ
勾配：時間（分）／％ Ｂ：０／５，０．５／５，１／１５，３．３／９８，６．０／９８，６．１／５，６．５／５
カラム温度：３５℃，流速：１．３ｍｌ／分
（ｇ）取得法条件：ＲＮＤ−ＡＡ−１０−ＭＩＮ
カラム：Ｘ−ＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ１８（１５０ｍｍｘ３ｍｍ，２．５ｕｍ）
移動相：Ａ：水中５Ｍｍ酢酸アンモニア；Ｂ：ＡＣＮ
勾配：時間（分）／％Ｂ：０／３，１／３，４／９８，９／９８，９．５／３，１０／３
カラム温度：３５℃，流速：０．６ｍｌ／分
（ｈ）取得法条件： ＲＮＤ−ＡＢＣ−５−ＭＩＮ
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＢＥＨ−Ｃ１８（５０ｍｍｘ２．１ｍｍ）１．７）ｍ
流速：−０．６ ｍｌ／分，カラム温度：３５℃
移動相：Ａ：水中５Ｍｍ重炭酸アンモニア（ｐＨ−１０）；Ｂ：アセトニトリル
勾配：時間（分）／％Ａ：０．０１／９７，０．４／９７，３．２／２，４．８／２，４．９／９７，５／９７
（ｉ）取得法条件：ＲＮＤ−ＡＢＣ−１０−ＭＩＮ−Ｖ
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ （５０ｍｍｘ４．６ｍｍ，２．５μｍ），
移動相：Ａ：水中５Ｍｍ重炭酸アンモニア（ｐＨ−１０）；Ｂ：ＡＣＮ
時間（分）／％ＡＣＮ：０／５，０．５／５，１／１５，６／９８，９／９８，９．５／５，１０／５
カラム温度：３５℃， 速１．３ ｍｌ／分
（ｊ）取得法条件：ＲＮＤ−ＡＢＣ−７．５−ＭＩＮ
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ１８（５０ｍｍｘ４．６ｍｍ， ３．０μｍ）
移動相：Ａ： 水中５Ｍｍ重炭酸アンモニア（ｐＨ−１０），Ｂ：１００％ ＡＣＮ
勾配：時間（分）／％ Ｂ：０／５，０．５／５，１．５／１５，４．５／９８，６．５／９８，７／５，７．５／５
カラム温度：３５℃，流速：１．３ｍｌ／分
キラルＨＰＬＣ法：
（ａ）カラム：ＹＭＣ ＡＭＹＬＯＳＥ−Ｃ（４．６＊２５０ｍｍ）５ｕｍ
共溶媒：メタノール中０．５％ＤＥＡ
総流量：４ｇ／ｍｎ
共溶媒の％：４０％
温度：３０℃
ＡＢＰＲ：１００ｂａｒ
ＵＶ：２１５ｎｍ
（ｂ）カラム：キラルパックＡＤＨ（４．６＊２５０）ｍｍ５ｕ
共溶媒：メタノール中０．５％ＤＥＡ
総流量：４ｇ／ｍｎ
共溶媒の％：４０％
温度：２９．９℃
ＡＢＰＲ：１００ｂａｒ
ＵＶ：２１５ｎｍ
（ｃ）カラム：キラルパックＡＤＨ（４．６＊２５０）ｍｍ５ｕ
共溶媒：メタノール中０．５％ＤＥＡ
総流量：３ｇ／ｍｎ
共溶媒の％：４０％
温度：２９．９℃
ＡＢＰＲ：１００ｂａｒ
ＵＶ：２１５ｎｍ
実施例の化合物について、プロトン磁気共鳴スペクトルデータの報告では、化学シフトは、テトラメチルシランを内部標準として使用してｐｐｍ（δ）で報告される。分裂パターンは、ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線として設計されている。
総てのＮＭＲ実験を４００ＭＨｚのVarian社製機器により記録した。ＮＭＲ実験を記録するために使用される溶媒はＤＭＳＯ−ｄ６（Cambridge Isotope Laboratories、CIL）およびＣＤＣｌ３（CIL）である。ＴＭＳを内部標準として使用した。総ての結果をＶＮＭＲＪ ３．２バージョンを使用して解釈した。
中間体１：１−（６−（２−（（４−ブロモ−２−メチルベンジル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル
アセトン（１００ｍＬ）中、１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（５ｇ，１３．８０ｍｍｏｌ）溶液に、炭酸セシウム（８．９９ｇ，２７．６ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−メチルベンゼン（５．４６ｇ，２０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃にて１６時間撹拌し、冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈した。ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した後、有機相をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低減した圧力下で濃縮し、標題化合物（６ｇ，６８．０％収量）を得た。
LCMS (a): Rt: 3.48 分, M/z = 545.24 (M+H)+
中間体２：４−（４−（（２−（６−（４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−４，６−ジフルオロフェノキシ）メチル）−３−メチルフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
室温にて窒素下で撹拌した、１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中、１−（６−（２−（（４−ブロモ−２−メチルベンジル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（１ｇ，１．８３３ｍｍｏｌ），４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８５０ｇ，２．７５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．３８９ｇ，３．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２１２ｇ，０．１８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃にて１６時間撹拌し、次いで冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈した。ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した後、有機相をブライン溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低減した圧力下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出剤として１５％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）によって精製し、標題化合物（８００ｍｇ，５１．６％収量）を得た。
LCMS (a): Rt: 3.84 分, M/z= 648 (M+H)+
中間体３：４−（４−（（２−（６−（４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−４，６−ジフルオロフェノキシ）メチル）−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中、４−（４−（（２−（６−（４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−４，６−ジフルオロフェノキシ）メチル）−３−メチルフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｇ，７．７２ｍｍｏｌ）の溶液にＰｔＯ２（０．８１５ｇ，３．８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて１６時間水素化し、次いでセライトのパッドを通して濾過した。濾液を低減した圧力下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出剤として８−１５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製し、標題化合物（３ｇ，収量＝５６．９％）を得た。
LCMS (a): Rt: 3.63 分, M/z= 650.59 (M+H)+
中間体４：１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中、４−（４−（（２−（６−（４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−４，６−ジフルオロフェノキシ）メチル）−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｇ，３．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＴＦＡ（４．９８ｍＬ，６４．６ｍｍｏｌ）を滴状添加し、反応混合物を０℃にて４時間撹拌し、次いで低減した圧力下で濃縮した。残渣を冷水中に溶解させ、ｐＨ１０までＮａ２ＣＯ３溶液で塩基性化した。ＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した後、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、低減した圧力下で濃縮し、標題化合物を褐色ガムとして得た（１．６ｇ，９５％収量）。
1H NMR (DMSO, d6, ppm): 7.55 (t, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.05 (q, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.95 (m, 4H), 2.8 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.2 (s, 3H), 1.9 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.15 (t, 3H)
実施例１
１−（６−（２−（（４−（１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル
アセトン（２５ｍＬ）中、１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（５００ｍｇ，０．９１０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモアセトニトリル（０．０７６ｍＬ，１．０９２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７４１ｍｇ，２．２７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃にて６時間撹拌し、低減した圧力下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中に溶解させた。有機相を水（３ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、低減した圧力下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出剤として１２−１５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製し、標題化合物を褐色ガムとして得た（３２８ｍｇ，６１．３％収量）。
1H NMR (CDCl3, ppm) : 7.45 (m, 2H), 7.3 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 4.8 (s, 2H), 4.3 (m, 2H), 4.15 (q, 2H), 3.55 (s, 2H), 3 (m, 2H), 2.9 (m, 2H), 2.3 (m, 4H), 2.3 (s, 3H), 2 (m, 2H), 1.9〜1.7 (m, 6H), 1.25 (t, 3H)
実施例２
１−（６−（２−（（４−（１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
エタノール（２ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中、１−（６−（２−（（４−（１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（３２８ｍｇ，０．５５７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＮａＯＨ（３３．４ｍｇ，０．８３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて１６時間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）で希釈し、クエン酸溶液（ｐＨを〜６に調節）で酸性化した。ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した後、有機相をブライン溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低減した圧力下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（ギ酸／ＣＨ３ＣＮ勾配）によって精製した。画分を回収し、凍結乾燥させ、標題化合物を白色固体として得た（１３０ｍｇ，４０．３％収量）。
1H NMR (DMSO d6 ppm) : 7.54 (dd, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.09 (d, 2H), 7.01 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.24 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 2.96〜2.86 (m, 4H), 2.45 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 1.87 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.55 (m, 2H)
LCMS (a): Rt = 2.74分, M/z = 561.39 (M+H)+
実施例３
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−４−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル
アセトン（１５ｍｌ）中、１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（６００ｍｇ，１．０９２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（０．１７７ｍｌ，１．３１０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８８９ｍｇ，２．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃にて６時間撹拌し、次いで冷却し、水（１５０ｍＬ）で希釈した。ＥｔＯＡｃ（５ｘ２５ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、低減した圧力下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出剤として１２−１５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製し、標題化合物（３４０ｍｇ，４５．４％収量）を褐色ガムとして得た。
LCMS (a): Rt: 4.47 分, M/z= 632 (M+H)+
実施例４
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−４−（１−（オキセタン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中、１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（５００ｍｇ，０．９１０ｍｍｏｌ）およびオキセタン−３−カルボン酸（０．０６５ｍｌ，１．０９２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＨＡＴＵ（５１９ｍｇ，１．３６５ｍｍｏｌ）を、続けてＴＥＡ（０．１９０ｍｌ，１．３６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温にて１６時間撹拌した。水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した後、有機相をブライン溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低減した圧力下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン，１：９）によって、次いでＨＰＬＣ（０．１％ギ酸（Ａｑ）：ＡＣＮ：ＭｅＯＨ（１：１）勾配）によって精製した。画分を回収し、低減した圧力下で濃縮し、ＡＣＮを除去し、水性層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、低減した圧力下で濃縮した。残渣をペンタン（３ｘ５ｍＬ）で粉末化し、濾過し、高真空下で乾燥させ、標題化合物（８０ｍｇ，１３．２８％収量）を得た。
LCMS: Rt: 2.92分, M/z = 634.37 (M+H)+
下記の実施例を、実施例２に記載されたものと類似の手順を用いて調製した。
当業者であれば、実施例５の化合物のナトリウム塩は、本明細書に従い、かつ当技術分野における標準的手順に従い作製し得ることを理解されよう。
中間体５：５−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−５’，６’−ジヒドロ−［２，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
室温にて窒素下で撹拌した１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中、（６−クロロ−４−メチルピリジン−３−イル）メタノール（５ｇ，３１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４．７２ｇ，４７．６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（６．７３ｇ，６３．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分にわたってアルゴンガスでパージし、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．６７ｇ，３．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃にて１６時間撹拌し、次いで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低減した圧力下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサンで溶出のシリカゲル１００−２００メッシュ）によって精製した。合わせた画分を低減した圧力下で濃縮し、標題化合物（６ｇ，４９．７％収量）をオフホワイト半固体として得た。
LC/MS (c): Rt = 3.22分, M/z = 305.36 (M+H)+
中間体６：４−（５−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
室温にて窒素下で撹拌した、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中、５−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−５’，６’−ジヒドロ−［２，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６ｇ，１９．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、白金（ＩＶ）酸化物（４．４８ｇ，１９．７１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応混合物を室温にて１６時間水素ガス圧（３０ｐｓｉ）下で撹拌した。触媒をセライトのパッドで濾過して取り出し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を低減した圧力下で濃縮し標題化合物（５ｇ，６１．３％収量）オフホワイトの固体として得た。
LC/MS (a): Rt = 1.44分, M/z = 307.30 (M+H)+
中間体７：４−（５−（（２−（６−（４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−４，６−ジフルオロフェノキシ）メチル）−４−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
０℃にて窒素下で撹拌した、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中、１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（５ｇ，１３．８０ｍｍｏｌ）、４−（５−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．２３ｇ，１３．８０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３．６２ｇ，１３．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、ＤＥＡＤ（２．１８５ｍＬ，１３．８０ｍｍｏｌ）の溶液を滴状添加した。反応混合物を室温にて１６時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低減した圧力下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン溶出のシリカゲル１００−２００メッシュ）によって精製した。合わせた画分を低減した圧力下で濃縮し、標題化合物（５ｇ，５２．６％収量）をオフホワイトの固体として得た。
LC/MS (a): Rt = 2.87分, M/z = 651.45 (M+H)+
中間体８：１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（４−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル
０℃にて窒素下で撹拌した、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中、４−（５−（（２−（６−（４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−４，６−ジフルオロフェノキシ）メチル）−４−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｇ，３．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．２３７ｍＬ，３．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて１６時間撹拌し、水（１０ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３の溶液で希釈した。ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機相をブライン溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低減した圧力下で濃縮し、標題化合物（１．３ｇ，６０．７％収量）をガム状液体として得た。
LC/MS (a): Rt = 1.99 分, M/z = 551.46 (M+H)+
実施例７
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（４−メチル−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル
窒素下で撹拌した、アセトン（１０ｍＬ）中、１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（４−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（５００ｍｇ，０．９０８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（７４０ｍｇ，２．２７０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（２５３ｍｇ，１．０９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃にて１６時間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低減した圧力下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン溶出のシリカゲル１００−２００メッシュ）によって精製した。合わせた画分を低減した圧力下で濃縮し、標題化合物（１８０ｍｇ，３１．３％収量）を得た。
LC/MS (c): Rt = 4.49 分, M/z = 633.43 (M+H)+
実施例８
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（４−メチル−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
０℃にて窒素下で撹拌した、エタノール（２ｍＬ）中、１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（４−メチル−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（１８０ｍｇ，０．２８５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１ｍＬ）中ＮａＯＨ（２２．７６ｍｇ，０．５６９ｍｍｏｌ）の溶液を５分にわたって滴状添加した。反応混合物を室温にて１６時間撹拌し、次いで低減した圧力下で濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）中に溶解させ、酢酸溶液を用いてｐＨを５に調節した。結果として得られた沈殿物を濾過し、水で、次いでｎ−ペンタンで洗浄し、真空下で乾燥させ、１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（４−メチル−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（７５ｍｇ，４２．３％収量）をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (CDCl3, ppm): 8.2 (s, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.2 (m, 2H), 3.1 (m, 4H), 3.05 (q, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 2.3 (s, 3H), 2 (m, 2H), 1.9 (m, 6H)
LC/MS (h): Rt = 2.51 分, M/z = 605.05 (M+H)+
実施例９
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（４−メチル−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸，ナトリウム塩
水（７ｍＬ）中、１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（４−メチル−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（７５ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５ｍＬ）中、ＮａＯＨ（４．９６ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて２０分撹拌し、次いで凍結乾燥フラスコに移し、２０時間凍結乾燥させ、１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（４−メチル−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸，ナトリウム塩（７５ｍｇ，９５％収量）をオフホワイトの固体として得た。
LC/MS (c): Rt = 3.56 分, M/z = 605.40 (M+H)+
1H NMR (DMSO d6 ppm): 8.15 (s, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 7 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 4.9 (s, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.15 (q, 2H), 3 (m, 2H), 2.9 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.45 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 2 (m, 1H), 1.75 (m, 6H), 1.5 (m, 2H)
実施例１０
１−（６−（２−（（６−（１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル
室温にて窒素下で撹拌した、アセトン（５ｍＬ）中、１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（４−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（４５０ｍｇ，０．８１７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６６６ｍｇ，２．０４３ｍｍｏｌ）および２−クロロアセトニトリル（７４．０ｍｇ，０．９８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃にて１６時間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低減した圧力下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン溶出のシリカゲル１００−２００メッシュ）によって精製した。合わせた画分を低減した圧力下で濃縮し、標題化合物（２００ｍｇ，３８．０％収量）をガム状固体として得た。
LC/MS (a): Rt = 2.32 分, M/z = 590.46 (M+H)+
実施例１１
１−（６−（２−（（６−（１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
０℃にて窒素下で撹拌した、エタノール（５ｍＬ）中、１−（６−（２−（（６−（１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（２００ｍｇ，０．３３９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）中ＮａＯＨ（１６．２８ｍｇ，０．４０７ｍｍｏｌ）の溶液を１５分にわたって滴状添加した。反応混合物を２０℃にて１６時間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸（ｐＨを〜５に調節した）で酸化させた。結果として得られた沈殿物を濾過し、ｎ−ペンタンで洗浄した。固体をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（シリカゲルＧＦ２５４，８％ＭｅＯＨ含有ＣＨ２Ｃｌ２溶出）によって精製した。ペンタンで粉末化した後、生成物を濾過し、乾燥させ標題化合物（５３ｍｇ，２７．７％収量）をオフホワイトの固体として得た。
LC/MS (c): Rt = 3.18分, M/z = 562.24 (M+H)+
1H NMR (DMSO d6 ppm) : 8.15 (s, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.05 (s+d, 2H), 6.85 (d, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.2 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 2.9 (m, 4H), 2.6 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 1.9 to 1.8 (m, 4H), 1.7 (m, 2H), 1.55 (m, 2H)
実施例１２
１−（６−（２−（（６−（１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸，ナトリウム塩
水（３ｍＬ）中、１−（６−（２−（（６−（１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（５３ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）中、重炭酸ナトリウム（７．９３ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて２０分撹拌し、次いで凍結乾燥フラスコに移し、２０時間凍結乾燥させ、標題化合物（３４ｍｇ，５９．２％収量）をオフホワイトの粘着性固体として得た。
LC/MS (a): Rt = 1.97 分, M/z = 562.3 (M+H)+
1H NMR (DMSO d6 ppm) : 8.15 (s, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 7 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.14 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 2.88 (m, 4H), 2.29 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 2 (m, 2H), 1.84〜 1.7 (m, 6H), 1.5 (m, 2H)
中間体９：５−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−５’，６’−ジヒドロ−［２，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
室温にて窒素下で撹拌した、１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中、（６−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）メタノール（５ｇ，３１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４．７２ｇ，４７．６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（６．７３ｇ，６３．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分にわたってアルゴンガスでパージし、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（３．６７ｇ，３．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃にて１６時間撹拌し、次いで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈した、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低減した圧力下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン溶出のシリカゲル１００−２００メッシュ）によって精製した。合わせた画分を低減した圧力下で濃縮し、標題化合物（７ｇ，１８．５３ｍｍｏｌ，５８．４％収量）をオフホワイトの固体として得た。
LC/MS (a): Rt =1.44 分, M/z = 305.32 (M+H)+
中間体１０：４−（５−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中、５−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−５’，６’−ジヒドロ−［２，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７ｇ，２３．００ｍｍｏｌ）の溶液に、白金（ＩＶ）酸化物（２．６１ｇ，１１．５０ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。反応混合物を室温にて水素ガス圧力（３０ｐｓｉ）下で撹拌した。触媒をセライトのパッド上で濾過し出し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を低減した圧力下で濃縮し、標題化合物（５．５ｇ，６８．３％収量）をオフホワイトの固体として得た。
LC/MS (a): Rt = 3.18分, M/z = 307.31 (M+H)+
中間体１１：４−（５−（（２−（６−（４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−４，６−ジフルオロフェノキシ）メチル）−６−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
０℃にて窒素下で撹拌した、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（３ｇ，８．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（５−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．８０ｇ，１２．４２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４．３４ｇ，１６．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃にて１０分撹拌し、次いでＴＨＦ（１０ｍＬ）中、ＤＥＡＤ（２．６２ｍＬ，１６．５６ｍｍｏｌ）の溶液を１５分にわたって滴状添加した。反応混合物を室温にて１６時間撹拌し、次いで水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低減した圧力下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン溶出のシリカゲル１００−２００メッシュ）によって精製した。合わせた画分を低減した圧力下で濃縮し、標題化合物（４ｇ，６６．６％収量）をオフホワイトの固体として得た。
LC/MS (c): Rt = 4.62 分, M/z = 651.44 (M+H)+
中間体１２：１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中、４−（５−（（２−（６−（４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−４，６−ジフルオロフェノキシ）メチル）−６−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４ｇ，６．１５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．４７４ｍＬ，６．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で０−１５℃にて２０時間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）および重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機相をブライン溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、 低減した圧力下で濃縮し、標題化合物を得た（２．８ｇ，６６．９％収量）。
LC/MS (a): Rt =2.13 分, M/z = 551.39 (M+H)+
実施例１３
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル
窒素下で撹拌したアセトン（５ｍＬ）中、１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（５００ｍｇ，０．９０８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（２５３ｍｇ，１．０９０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７４０ｍｇ，２．２７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃にて１６時間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低減した圧力下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン溶出のシリカゲル１００−２００メッシュ）によって精製した。合わせた画分を低減した圧力下で濃縮し、標題化合物を得た（３２０ｍｇ，５３．７％収量）。
LC/MS (a): Rt = 2.99 分, M/z = 633.3 (M+H)+
実施例１４
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
エタノール（３ｍＬ）中、１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（３００ｍｇ，０．４７４ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１ｍＬ）中、ＮａＯＨ（３７．９ｍｇ，０．９４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて１６時間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）で希釈し、クエン酸溶液（ｐＨを４に調節した）で酸性化した。結果として得られた沈殿物を濾過し、ｎ−ペンタンで洗浄し、乾燥させ標題化合物（２５０ｍｇ，８４％収量）をオフホワイトの固体として得た。
LCMS (h): Rt = 2.48 分, M/z = 605.1 (M+H)+
1H- NMR: (CDCl3, ppm): 7.5 (t, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.9 (m, 2H), 6.65 (d, 1H), 4.9 (s, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.1 (m, 4H), 3.03 (q, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.8 (m, 4H)
実施例１５
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸， ナトリウム塩
水（７ｍＬ）中、１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．２４８ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５ｍＬ）中、水酸化ナトリウム（９．９２ｍｇ，０．２４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて２０分撹拌し、次いで凍結乾燥フラスコに移し、２０時間凍結乾燥させ、１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸，ナトリウム塩（１２９ｍｇ，８３％収量）をオフホワイトの固体として得た。
1H- NMR: (DMSO d6 ppm): 7.5 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.02 (t, 2H), 6.8 (d, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.16 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.18 (q, 2H), 3 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.44 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.8〜1.68 (m, 6H), 1.55〜1.45 (m, 2H)
LCMS (a): Rt = 2.19 分, M/z = 605.35 (M+H)+
実施例１６
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル
メタノール（２ｍＬ）中、分子篩の懸濁液に、メタノール（２ｍＬ）中、１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（３５０ｍｇ，０．６３６ｍｍｏｌ）およびオキセタン−３−オン（５５．０ｍｇ，０．７６３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで酢酸を一滴添加した。反応混合物を室温にて窒素下で２時間撹拌した。次いでＮａＣＮＢＨ４（１９．９７ｍｇ，０．３１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃にて１６時間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低減した圧力下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ含有ＣＨ２Ｃｌ２溶出のシリカゲル１００−２００メッシュ）によって精製した。合わせた画分を低減した圧力下で濃縮し、標題化合物（３００ｍｇ，７４．５％収量）をオフホワイトの固体として得た
LCMS (h): Rt = 3.2分, M/z = 607.55 (M+H)+
実施例１７
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
窒素下で撹拌した、エタノール（５ｍＬ）中、１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（３１０ｍｇ，０．５１１ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１ｍＬ）中、ＮａＯＨ（４０．９ｍｇ，１．０２２ｍｍｏｌ）の溶液を５分にわたって滴状添加した。反応混合物を室温にて１６時間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）で希釈し、ｐＨをクエン酸溶液で調節した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９／１）（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４ で乾燥させ、低減した圧力下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。分取−ＨＰＬＣ精製条件：
Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣカラム:
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ（１９ｘ２５０ｍｍ）５μ
移動相：１０ｍｍ重炭酸アンモニウム（Ａｑ）（ＰＨ−９ ＮＨ４ＯＨ）
移動相Ｂ：アセトニトリル
流速：２５ｍｌ／分
希釈剤：移動相
方法：０／１０，１／１０，１０／４５，１１／４５，１１．５／１００，１５／１００
カラム温度℃：周囲温度
溶解性：ＴＨＦ＋ＭｅＯＨ
画分容量：２５０ｍｌ
合わせた画分を凍結乾燥させた。残渣を水（５ｍｌ）中に溶解させ、酢酸で酸性化した。ＥｔＯＡｃで抽出した後、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低減した圧力下で濃縮し、標題化合物（６５ｍｇ，２１．９０％収量）をオフホワイトの固体として得た。
LCMS (c): Rt = 3.09分, M/z = 579.45 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, ppm) : 7.55 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.65 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.85 (m, 2H), 4.7 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.4 (m, 2H), 3 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2〜1.9 (m, 8H), 1.8 (m, 2H)
実施例１８
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸，ナトリウム塩
水（７ｍＬ）中、１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（６５ｍｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５ｍＬ）中、ＮａＯＨ（４．４９ｍｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて２０分撹拌し、次いで凍結乾燥フラスコに移し、２０時間凍結乾燥させ、標題化合物（６７ｍｇ，９７％収量）をオフホワイトの固体として得た。
LCMS (c): Rt = 3.06分, M/z = 579.43 (M+H)+
1H NMR (DMSO d6 ppm): 7.5 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.03 (2d, 2H), 6.8 (d, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.53 (t, 2H), 4.44 (t, 2H), 4.16 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 1.88〜1.68 (m, 8H), 1.55 〜1.46 (m, 2H)
実施例１９
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル
０℃にて窒素下で撹拌した、メタノール（２ｍＬ）中、分子篩の懸濁液に、メタノール（２ｍＬ）中、１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（３５０ｍｇ，０．６３６ｍｍｏｌ）およびジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン（６５．７ｍｇ，０．７６３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで酢酸を２滴添加した。反応混合物を室温にて２時間撹拌し、次いでＮａＣＮＢＨ４（３９．９ｍｇ，０．６３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃にて１６時間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低減した圧力下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン溶出のシリカゲル１００−２００メッシュ）によって精製した。合わせた画分を低減した圧力下で濃縮し、標題化合物を得た（３００ｍｇ，７３．３％収量）。
LCMS (c): Rt = 4.09分, M/z = 621.46 (M+H)+
実施例２０
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
窒素下で撹拌した、エタノール（５ｍＬ）中、１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（３１０ｍｇ，０．４９９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）中、ＮａＯＨ（３０．０ｍｇ，０．７４９ｍｍｏｌ）の溶液を５分にわたって滴状添加した。反応混合物を室温にて１６時間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）で希釈し、クエン酸溶液でｐＨを５に調節した。０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（９／１）（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低減した圧力下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ精製条件：
Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣカラム：
ｋｒｏｍａｓｉｌ（２１．１ｘ２５０ｍｍ）１０μ
移動相Ａ：１０ｍｍ重炭酸アンモニウム（Ａｑ）（ＰＨ９）
移動相Ｂ：アセトニトリル
流速：２０ ｍｌ／／分
希釈剤：ＭＥＯＨ＋ＴＨＦ＋遠心分離
方法：０／１０，１／１０，１０／４５，１３／４５，１３．５／１００，１８／１００
カラム温度℃：周囲温度
合わせた画分 を低減した圧力下で濃縮した。残渣を水（５ｍｌ）中に溶解させ、酢酸で酸性化した。ＥｔＯＡｃで抽出した後、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低減した圧力下で濃縮し、標題化合物（７８ｍｇ，０．１３１ｍｍｏｌ，２６．２％収量）をオフホワイトの固体として得た。
LCMS (c): Rt = 3.03分, M/z = 593.43 (M+H)+
実施例２１
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸，ナトリウム塩
水（７ｍＬ）中、１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（７８ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５ｍＬ）中ＮａＯＨ（５．２６ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて２０分撹拌し、次いで凍結乾燥フラスコに移し、２０時間凍結乾燥させ、標題化合物（７５ｍｇ，９１％収量）をオフホワイトの固体として得た。
LCMS (c): Rt = 3.04分, M/z = 593.43 (M+H)+
1H NMR: (DMSO d6 ppm): 7.5 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.4〜7.32 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 6.8 (d, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.16 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.65 (q, 1H), 3.47 (dd, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.9 (m, 3H), 2.78 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.1〜1.96 (m, 4H), 1.8〜1.64 (m, 7H), 1.51 (m, 2H)
実施例２２
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−６−（１−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル
０℃にて、メタノール（５ｍＬ）中、分子篩の懸濁液に、メタノール（５ｍＬ）中、１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（３００ｍｇ，０．５４５ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン−３−カルバルデヒド（６５．５ｍｇ，０．６５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃にて窒素下で２時間撹拌し、次いでＮａＣＮＢＨ４（３４．２ｍｇ，０．５４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃にて１６時間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低減した圧力下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン溶出のシリカゲル１００−２００メッシュ）によって精製した。合わせた画分を低減した圧力下で濃縮し、標題化合物を得た（３００ｍｇ，８６％収量）。
LCMS (a): Rt = 2.11分, M/z = 635.47 (M+H)+
実施例２３
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−６−（１−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
エタノール（３ｍＬ）中、１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−６−（１−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（３００ｍｇ，０．４７３ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１ｍＬ）中、ＮａＯＨ（３７．８ｍｇ，０．９４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて１６時間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）で希釈し、ｐＨをクエン酸溶液で４に調節した。ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（９／１）で抽出した後、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低減した圧力下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ精製条件：
Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣカラム：
ｋｒｏｍａｓｉｌ（２５０＊２１．２＊１０ｕ）
移動相：ＭＰ−Ａ：１０ｍＭ重炭酸アンモニウム（Ａｑ）ＭＰ−Ｂ：アセトニトリル
流速：２０ ｍｌ／分
溶解性：Ｈ２Ｏ＋ＴＨＦ
方法：０／２０，１０／５０，１５／５０，１５．１／２０，２０／２０
カラム温度℃：周囲温度
画分容量：１５０ｍｌ
合わせた画分を凍結乾燥させ、残渣を水（５ｍｌ）中に溶解させ、酢酸で酸性化した。ＥｔＯＡｃで抽出した後、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低減した圧力下で濃縮し、標題化合物を得た（６０ｍｇ，１９．６６％収量）。
LCMS (c): Rt = 3.03分, M/z = 607.42 (M+H)+
実施例２４
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−６−（１−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸，ナトリウム塩
水（７ｍＬ）中、１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−６−（１−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（５８ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５ｍＬ）中、ＮａＯＨ（３．８２ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて２０分撹拌し、次いで凍結乾燥フラスコに移し、２０時間凍結乾燥させ、標題化合物（５５ｍｇ，９１％収量）をオフホワイトの固体として得た。
LCMS (c): Rt = 3.04分, M/z = 607.48 (M+H)+
1H NMR (DMSO d6 ppm) : 7.5 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.8 (d, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.16 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 3.6 (q, 1H), 3.38 (m, 1H), 3 to 2.85 (m, 4H), 2.55 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.26 (m, 2H), 2.1 to 1.9 (m, 4H), 1.8 to 1.65 (m, 6H), 1.56 to 1.46 (m, 3H)
実施例２５
１−（６−（２−（（６−（１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル
窒素下で撹拌した、アセトン（５ｍＬ）中、１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（５００ｍｇ，０．９０８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（７４０ｍｇ，２．２７０ｍｍｏｌ）および２−クロロアセトニトリル（８２ｍｇ，１．０９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物 を７０℃にて１６時間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低減した圧力下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン溶出のシリカゲル）によって精製した。合わせた画分を低減した圧力下で濃縮し、標題化合物を得た（２５０ｍｇ，４０．２％収量）。
LC/MS (a): Rt= 2.31分, M/z= 590.42 (M+H)+
実施例２６
１−（６−（２−（（６−（１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
０℃にて窒素下で撹拌した、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中、１−（６−（２−（（６−（１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（２５０ｍｇ，０．４２４ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）中、ＮａＯＨ（２０．３５ｍｇ，０．５０９ｍｍｏｌ）の溶液を１５分にわたって滴状添加した。反応混合物を０℃にて１６時間撹拌し、次いで低減した圧力下で濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈した。水性相を酢酸（ｐＨを〜５に調節した）で酸性化し、結果として得られた沈殿物を濾過し、ペンタンで洗浄した。固体をＨＰＬＣによって精製した。
Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ精製条件：
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ（１９ｘ１５０ｍｍ）
移動相：移動相Ａ：１０ｍｍ重炭酸アンモニウム
移動相Ｂ：アセトニトリル
流速：３０ｍｌ／分
希釈剤：移動相
方法：０／１０，１／１０，１０／４５，１１／４５，１１．５／１００，１５／１００
カラム温度℃：周囲温度
溶解性：ＡＣＮ＋ＴＨＦ＋ＭｅＯＨ
合わせた画分を低減した圧力下で濃縮し、ＣＨ３ＣＮを除去し、次いで 水性相を 酢酸（ｐＨを〜５に調節した）で酸性化した。ＥｔＯＡｃで抽出した後、有機相を無水 Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低減した圧力下で濃縮した。生成物 を分取−ＴＬＣ （８％ＭｅＯＨ含有ＣＨ２Ｃｌ２溶出のシリカゲル ＧＦ ２５４）によってさらに精製した。標題化合物（４０ｍｇ，１６．４８％収量）をオフホワイトの固体として得た。
LC/MS (b): Rt =4.48分, M/z= 562.35 (M+H)+
実施例２７
１−（６−（２−（（６−（１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸，ナトリウム塩
水（３ｍＬ）中、１−（６−（２−（（６−（１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（４０ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）中、重炭酸ナトリウム（５．９８ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて２０分撹拌し、次いで凍結乾燥フラスコに移し、２０時間凍結乾燥させ、標題化合物（３１ｍｇ，６８．３％収量）をオフホワイトの固体として得た。
LC/MS (e): Rt = 3.11分, M/z= 562 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, ppm): 7.51 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.03 (t, 2H), 6.8 (d, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.16 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 2.89 (m, 4H), 2.56 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.27 (m, 2H), 2.1 (m, 1H), 1.86 to 1.7 (m, 6H), 1.51 (m, 2H)
実施例２８
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−６−（１−（オキセタン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル
ＤＭＦ（４ｍＬ）中、オキセタン−３−カルボン酸（１１１ｍｇ，１．０９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（６２１ｍｇ，１．６３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温にて５分撹拌した。冷却後、１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（６００ｍｇ，１．０９０ｍｍｏｌ）、その後ＤＩＰＥＡ（０．５７１ｍＬ，３．２７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、結果として得られた反応混合物を２５℃にて１２時間撹拌し、次いで冷水（６０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン溶液（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低減した圧力下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ溶出のシリカゲル）によって精製した。合わせた画分を低減した圧力下で濃縮し、標題化合物（２５０ｍｇ，２５．８％収量）を無色な粘着性の液体として得た。
LCMS (f): Rt= 5.81分, M/z= 634.9 (M+H)+
実施例２９
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−６−（１−（オキセタン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中、１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−６−（１−（オキセタン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（２５０ｍｇ，０．３９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（０．７８８ｍＬ，０．７８８ｍｍｏｌ）を滴状添加した。結果として得られた混合物を２５℃にて１２時間撹拌し、次いで１０％クエン酸溶液（ｐＨを５に調節した）で酸性化し、コロイドを得て、これを濾過し、水で洗浄した。残渣をｐｒｅｐＨＰＬＣによって精製した。
ＰｒｅｐＨＰＬＣ条件：
ＭＰ−Ａ：５Ｍｍ重炭酸アンモニウム（Ａｑ）ＭＰ−Ｂ：アセトニトリル
カラム：Ｘｔｅｒｒａ ＲＰＣ１８（１９ｘ２５０）ｍｍ １０μ
方法：０／１０，１／１０，１０／５０，１２／５０，１２．５／１００
流量：１９ｍｌ／分
溶解性：ＴＨＦ＋ＣＡＮ
合わせた画分を凍結乾燥させ、標題化合物 (80 mg, 32.9 % 収量)を白色固体として得た。
LCMS (a): Rt = 1.80分, M/z = 607.26 (M+H)+
実施例３０
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−６−（１−（オキセタン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸，ナトリウム塩
水（５ｍＬ）中、１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−６−（１−（オキセタン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（１１７ｍｇ，０．１９３ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）中、重炭酸ナトリウム（１６．２０ｍｇ，０．１９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃にて２０分撹拌し、次いで凍結乾燥フラスコに移し、１２時間凍結乾燥させ、標題化合物（１２２ｍｇ，９９％収量）をオフホワイトの固体として得た。
LCMS (a): Rt = 2.05分, M/z = 607.3 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, ppm): 7.49 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.4 to 7.33 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 7 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.7 (m, 3H), 4.63 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 4.13 (m, 3H), 3.45 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.86 (m, 3H), 2.67 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.95 (m, 1H), 1.83〜1.73 (m, 4H), 1.57〜1.47 (m, 4H)
実施例３１
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（６−（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルピリジン−３−ｌ）メトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル
撹拌した、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（６００ｍｇ，１．０９０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ヒドロキシ酢酸（８３ｍｇ，１．０９０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６２１ｍｇ，１．６３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃にて３０分撹拌し、次いでＤＩＰＥＡ（０．５７１ｍＬ，３．２７ｍｍｏｌ）を滴状添加した。反応混合物を２５℃にて１２時間撹拌し、次いで冷水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン溶液（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、低減した圧力下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＥｔＯＡｃ溶出のシリカゲル）。合わせた画分を低減した圧力下で濃縮し、標題化合物（２６０ｍｇ，３２．１％収量）を無色の粘着性液体として得た。
LCMS (a): Rt = 2.18分, M/z = 609.20 (M+H)+
実施例３２
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（６−（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）中、１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（６−（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）−２− メチルピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（２６０ｍｇ，０．４２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（０．５１３ｍＬ，０．５１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて撹拌し、ＴＬＣによって監視した。反応が完了した後、ＥｔＯＨを低減した圧力下で蒸発させた。水性相１０％クエン酸溶液（ｐＨを〜５に調節した）で酸性化した。結果として得られたコロイド沈殿物を得犯し、水で洗浄し、乾燥させた。生成物をＰｒｅｐＨＰＬＣによって精製した。
ＰｒｅｐＨＰＬＣ条件：
ＭＰ−Ａ：５Ｍｍ 重炭酸アンモニウム（Ａｑ）ＭＰ−Ｂ：アセトニトリル
カラム：Ｘｔｅｒｒａ ＲＰＣ１８（１９ｘ２５０）ｍｍ １０μ
方法：０／１０，１／１０，１０／５０，１２／５０，１２．５／１００
流量：１９ｍｌ／分
溶解性：ＴＨＦ＋ＡＣＮ
合わせた画分を凍結乾燥させ、標題化合物（７２ｍｇ，２８．７％収量）を白色固体として得た。
LCMS (a): Rt = 1.75分, M/z = 581.23 (M+H)+
実施例３３
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（６−（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸，ナトリウム塩
水（５ｍＬ）中、１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（６−（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（７０ｍｇ，０．１２１ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）中、重炭酸ナトリウム（１０．１３ｍｇ，０．１２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃にて２０分撹拌し、次いで凍結乾燥フラスコに移し、１２時間凍結乾燥させ、標題化合物（１００％収量）をオフホワイトの固体として得た。
LC/MS (a): Rt =1.99分, M/z = 581.27 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, ppm) : 7.48 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 6.99 (dd, 2H), 6.77 (d, 1H), 4.89 (s, 2H + m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.1 (m, 4H), 3.82 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.85 (m, 3H), 2.68 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.95 (m, 1H), 1.82〜1.72 (m, 4H), 1.62〜1.44 (m, 4H)
中間体１３：１−（６−（２−（（４−ブロモ−２−メチルベンジル）オキシ）−３−クロロフェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル
窒素雰因気下で撹拌した、アセトン（５０ｍｌ）中、１−（６−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（２．５ｇ，６．９３ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−メチルベンゼン（２．１９５ｇ，８．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４．５１ｇ，１３．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃にて２０時間加熱し、次いで冷却し、低減した圧力下で濃縮した。水（５０ｍＬ）を残渣に添加した。ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低減した圧力下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（６−８％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン溶出）によって精製した。合わせた画分を低減した圧力下で濃縮し、標題化合物（３．１ｇ，８１％収量）を無色ガムとして得た。
LC/MS (b): Rt = 2.8分, M/z = 545.25 (M+H)+
中間体１４：４−（４−（（２−クロロ−６−（６−（４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）メチル）−３−メチルフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
アルゴン雰因気下で、１，２−ジメトキシエタン（７５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中、１−（６−（２−（（４−ブロモ−２−メチルベンジル）オキシ）−３−クロロフェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（２．６ｇ，４．７８ｍｍｏｌ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２１７ｇ，７．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１．０１３ｇ，９．５６ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴンを反応混合物に２０分パージし、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５５２ｇ，０．４７８ｍｍｏｌ）を添加した。さらに５分パージした後、反応混合物を１００℃にて１６時間加熱し、次いで冷却し、セライトのパッドを通して濾過した。沈殿物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を低減した圧力下で濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（非極性不純物を２−６％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン溶出で除去し、生成物を８−１０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサンで溶出した）によって精製した。合わせた画分を低減した圧力下で濃縮し、標題化合物（２．１ｇ，６５．８％収量）を淡い黄色ガムとして得た。
LC/MS (c ): Rt = 4.89分, M/z = 646.3 (M+H)+
中間体１５：４−（４−（（２−クロロ−６−（６−（４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）メチル）−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２５℃にて窒素雰因気下で撹拌した、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中、４−（４−（（２−クロロ−６−（６−（４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）メチル）−３−メチルフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１ｇ，３．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、慎重に白金（ＩＶ）酸化物（０．３６９ｇ，１．６２５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応混合物を水素ガス圧力下で２５℃にて１６時間撹拌した。触媒をセライトのパッド上で濾過し出し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を低減した圧力下で濃縮し、標題化合物（１．７ｇ，６３．１％収量）を淡い黄色ガムとして得た。
LC/MS (c ): Rt = 4.95分, M/z = 648.38 (M+H)+
中間体１６：１−（６−（３−クロロ−２−（（２−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル
０℃にて窒素雰因気下で撹拌した、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中、４−（４−（（２−クロロ−６−（６−（４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）メチル）−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７ｇ，２．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中、ＴＦＡ（１．０１ｍＬ，１３．１１ｍｍｏｌ）を滴状添加した。反応混合物を０℃にて４時間撹拌し、次いで低減した圧力下で濃縮した。残渣を冷水（１５ｍＬ）で希釈し、水性相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で０℃にて塩基性化した（ｐＨ〜１０まで）。ＣＨ２Ｃｌ２ （３ｘ５０ｍＬ）で濃縮した後、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ（ａｑ）溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低減した圧力下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ａｌ２Ｏ３）によって精製し、非極性不純物を５０−７０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサンで除去し、生成物を１０％ＭｅＯＨ含有ＣＨ２Ｃｌ２で単離した。合わせた画分を低減した圧力下で濃縮し、標題化合物（７８０ｍｇ，５２．８％収量）を褐色ガムとして得た。
LC/MS (a): Rt = 2.07分, M/z = 548.34 (M+H)+
実施例３４
１−（６−（３−クロロ−２−（（２−メチル−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル
０℃にて窒素雰因気下で撹拌した、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中、分子篩（４Å，２５０ｍｇ）の懸濁液に、１−（６−（３−クロロ−２−（（２−メチル−４−（ピペリジン−４−−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（６８０ｍｇ，１．２４１ｍｍｏｌ）、続けてオキセタン−３−オン（１３４ｍｇ，１．８６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、０℃にて浴温度を維持しながら、２時間撹拌した。次いでシアノホウ化水素ナトリウム（１９５ｍｇ，３．１０ｍｍｏｌ）を０℃にて添加し、反応混合物を０℃にて３０分撹拌し、次いで５０℃にて１６時間加熱し、冷却した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、メタノール（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、濾液を低減した圧力下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：３／７〜ＥｔＯＡｃ１００％溶出）によって精製した。合わせた画分を低減した圧力下で濃縮し、標題化合物（４６０ｍｇ，５２．３％収量）を無色ガムとして得た。
LC/MS (a): Rt = 2.04分, M/z = 604.34 (M+H)+
実施例３５
１−（６−（３−クロロ−２−（（２−メチル−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
０℃にて撹拌した、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中、１−（６−（３−クロロ−２−（（２−メチル−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（４６０ｍｇ，０．７６１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１Ｍ溶液で２．２８４ｍＬ，２．２８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃にて１６時間時間撹拌し、次いで低減した圧力下で濃縮した。冷水（１０ｍＬ）で希釈した後、水性相を０℃にて１０％クエン酸溶液（ｐＨを〜５に調節した）で酸性化した。結果として得られた沈殿物をBuchnerじょうごで濾過し、水（２ｘ１５ｍＬ）、続けてｎ−ペンタン（３ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた。生成物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。
ＰｒｅｐＨＰＬＣ 条件：
カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ １８（１５０Ｘ４．６ｍｍ，３．５μ）
移動相：Ａ：０．０１Ｍ重炭酸アンモニウム Ｂ：ＡＣＮ
勾配：時間／％Ｂ： ０／１０，１／１０，１０／５０，１５／５０，１８／９８，２０／９８，２０．１／１０，２５／１０
カラム温度：周囲温度
流速：１．０ｍｌ／分
希釈剤：ＡＣＮ
回収容量：８００ｍＬ
合わせた画分を回収し、凍結乾燥させ、白色固体を得て、これに水（１５ｍＬ）を添加した。混合物を１５分撹拌し、沈殿物を濾過し、高真空下で乾燥させ、標題化合物（１３８ｍｇ，３０．２％収量）をオフホワイトの固体として得た。
LC/MS (j): Rt = 3.76分, M/z = 574.1 (M-H)+
実施例３６
１−（６−（３−クロロ−２−（（２−メチル−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸，ナトリウム塩
水（５ｍＬ）中、１−（６−（３−クロロ−２−（（２−メチル−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（１３８ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１Ｍ溶液で０．２４ｍＬ，０．２４ｍｍｏｌ）を滴状添加し、反応混合物を２５℃にて２０分撹拌し、次いで凍結乾燥フラスコに移し、１６時間凍結乾燥させ、標題化合物（１５０ｍｇ，定量的収量）を白色固体として得た。
LC/MS (a): Rt = 1.7分, M/z= 576.46 (M+H)+
1H NMR (DMSO d6 ppm) : 7.6 (dd, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.25 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 7 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.7 (s, 2H), 4.53 (t, 2H), 4.44 (t, 2H), 4.14 (m, 2H), 3.4 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.44 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.96 (m, 1H), 1.87〜1.61 (m, 8H), 1.51 (m, 2H)
実施例３７
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、撹拌した４Å分子篩（１ｇ）の溶液に、１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（２−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ベンジルオキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（４５０ｍｇ，０．８１８ｍｍｏｌ）およびオキセタン−３−オン（０．０５７ｍＬ，０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃にて３時間撹拌し、次いでＮａＣＮＢＨ３（０．０６６ｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を分割して添加した。反応混合物を５０℃にて１２時間撹拌し、次いで低減した圧力下で濃縮した。粗製残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に区分けした。有機相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで低減した圧力下で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９９／１ 〜 ９８／２で溶出し、非極性不純物を取り除き、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９２／８で溶出）によって精製した。合わせた画分を低減した圧力下で濃縮し、標題化合物を得た（２００ｍｇ，４０％収量）。
LC/MS (d): Rt = 4.55分, M/z = 606.25(M+H)+
実施例３８
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
０℃にて、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中、撹拌した１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（２−メチル−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ベンジルオキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（２００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）溶液に、ＮａＯＨ（２ｍＬの水中２６ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を２５℃にて１２時間撹拌し、次いで低減した圧力下で濃縮し、ＥｔＯＨを取り除いた。水（１０ｍＬ）で希釈した後、ｐＨを５％クエン酸溶液で５に調節した。結果として得られた沈殿物を濾過し、水（１０ｍＬ）、次いでｎ−ペンタン（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、標題化合物（１９０ｍｇ，１００％収量）をオフホワイトの固体として得た。
LC/MS (a): Rt = 1.96分, M/z = 578.62 (M+H)+
実施例３９
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸，ナトリウム塩
水（７ｍＬ）中、１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（１６５ｍｇ，０．２８６ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５ｍＬ）中、ＮａＯＨ（１１．４２ｍｇ，０．２８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃にて２０分撹拌し、次いで凍結乾燥フラスコに移し、１２時間凍結乾燥させ、標題化合物（１５８ｍｇ，９１％収量）をオフホワイトの固体として得た。
LC/MS (a): Rt = 1.86分, M/z = 578.48 (M+H)+
1H NMR (DMSO d6 ppm) : 7.5 (dd, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.1 (d, 1H), 7.03 (m, 3H), 6.8 (d, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.53 (t, 2H), 4.44 (t, 2H), 4.14 (m, 2H), 3.4 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.44 (m, 1H), 2.2 (s, 3H), 1.95 (m, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.78〜1.48 (m, 8H)
実施例４０
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−４−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中、撹拌した４Å分子篩（１ｇ）の溶液に、１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（２−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ベンジルオキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（３００ｍｇ，０．０５４６ｍｍｏｌ）およびジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン（０．０５ｍＬ，０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃にて３時間撹拌した。次いでＮａＣＮＢＨ３（０．０４４６ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）を分割して添加し、反応混合物を５０℃にて１２時間撹拌し、次いで低減した圧力下で濃縮した。粗製残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に区分けした。有機相を分離させ、水性相をＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで低減した圧力下で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９９／１〜９８／２で、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９２／８で溶出）によって精製した。合わせた画分を低減した圧力下で濃縮し、標題化合物（２２０ｍｇ，８８％収量）をガム状液体として得た。
LC/MS (a): Rt = 2.3分, M/z = 620.4 (M+H)+
実施例４１
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−４−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
０℃にて撹拌した、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中、１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−４−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（２２０ｍｇ，０．３５５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）中、ＮａＯＨ（２８．４ｍｇ，０．７１０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。添加後、反応混合物を２５℃にて１２時間撹拌し、次いで低減した圧力下で濃縮し、ＥｔＯＨを除去した。粗製物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ｐＨを５％クエン酸溶液で５に調節した。結果として得られた沈殿物を濾過し、水（１０ｍＬ）で、次いでｎ−ペンタン（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、標題化合物をオフホワイトの固体（１６０ｍｇ，７２．９％収量）として得た。
LC/MS (a): Rt = 1.9分, M/z = 592.38 (M+H)+
実施例４２
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−４−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸，ナトリウム塩
水（７ｍＬ）中、１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−４−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（１６０ｍｇ，０．２７０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５ｍＬ）ＮａＯＨ（１０．８２ｍｇ，０．２７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃にて２０分撹拌し、次いで凍結乾燥フラスコに移し、１２時間凍結乾燥させ、標題化合物（１４４ｍｇ，８４％収量）をオフホワイトの固体として得た。
LC/MS (a): Rt = 1.9分, M/z = 592.48 (M+H)+
1H NMR (DMSO d6 ppm) : 7.51 (dd, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.1〜6.98 (m, 4H), 6.82 (d, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.16 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3〜2.85 (m, 4H), 2.78 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.2 (s, 3H), 2.11〜1.95 (m, 4H), 1.8〜1.49 (m, 9H)
実施例４３
１−（６−（２−（（４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中、撹拌した４Å分子篩（２０ｍｇ）の溶液に、１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（２００ｍｇ，０．３６４ｍｍｏｌ）および（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（７６ｍｇ，０．４３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、２５℃にて３時間撹拌した。次いでＮａＣＮＢＨ３（２９．７ｍｇ，０．４７３ｍｍｏｌ）を分割して添加し、反応混合物を４０℃にて１２時間撹拌し、次いで低減した圧力下で濃縮しＭｅＯＨを除去した。粗製残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（５ｍＬ）に区分けした。有機相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機相をブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低減した圧力下で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（５−１０％ＥｔＯＡｃ含有石油エーテル勾配で溶出し、非極性不純物を取り除き、次いでＥｔＯＡｃ／石油エーテル，１／１で溶出）によって精製した。合わせた画分を低減した圧力下で濃縮し、標題化合物（１８０ｍｇ，６９．１％収量）をガム状固体として得た。
LC/MS (b): Rt = 4.92分, M/z = 590.24 (M+H)+
実施例４４
１−（６−（２−（（４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中、撹拌した１−（６−（２−（（４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（１８０ｍｇ，０．３０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（２４．４２ｍｇ，０．６１０ｍｍｏｌ）水（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃にて３０分、次いで２５℃にて１２時間撹拌し、次いで低減した圧力下で濃縮しエタノールを除去した。粗製残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ｐＨを５％クエン酸溶液で５に調節した。結果として得られた沈殿物を濾過し、水（１０ｍＬ）で、次いでｎ−ペンタン（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。生成物をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。
Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ条件：
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１９ｘ１５０）ｍｍ ５μ
ＭＰ−Ａ：５ｍＭ酢酸アンモニア（Ａｑ） ＭＰ−Ｂ アセトニトリル
方法：Ｔ／％Ｂ＝０／１０，１０／５０，１２／５０，１２．５／１００，１２／１００，１２．５／４７
流量：１９ｍｌ／分
溶解性：ＡＣＮ＋ＭｅｏＨ＋ＴＨＦ
画分容量：２５０ｍｌ
合わせた画分を低減した圧力下で濃縮し、ＣＨ３ＣＮを除去し、次いで水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低減した圧力下で濃縮し、標題化合物（７５ｍｇ，４２．８％収量）をオフホワイトの固体として得た。
LC/MS (e): Rt = 3.76分, M/z = 560.52 (M-H)+
実施例４５
１−（６−（２−（（４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸，ナトリウム塩
水（５ｍＬ）中１−（６−（２−（（４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（７５ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）中、重炭酸ナトリウム（１１．２２ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃にて２０分撹拌し、次いで凍結乾燥フラスコに移し、１２時間凍結乾燥させ標題化合物（７０ｍｇ，８９％収量）をオフホワイトの固体として得た。
LCMS (e): Rt = 3.42分, M/z = 562.47 (M+H)+
1H NMR (DMSO d6 ppm) 7.5 (dd, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.1 to 6.98 (m, 4H), 6.8 (d, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.15 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.44 (m, 1H), 2.23 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 1.98 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.63〜1.57 (m, 2H), 1.55〜1.45 (m, 4H), 0.41 (m, 2H), 0.3 (m, 2H)
実施例４６
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（４−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル
０℃にて撹拌した、アセトニトリル（１０ｍＬ）中、１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（３００ｍｇ，０．５４６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３５６ｍｇ，１．０９２ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−メトキシエタン（１１４ｍｇ，０．８１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃にて４時間撹拌し、次いで室温に冷まし、低減した圧力下で濃縮した。粗製残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（２０ｍＬ）に区分けした。有機相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで低減した圧力下で濃縮し、標題化合物（２００ｍｇ；３０．２％収量）をガム状固体として得た。
LCMS (a): Rt= 2.27分, M/z= 608.54 (M+H)+
実施例４７
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（４−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
０℃にて撹拌した、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中、１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（４−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（２００ｍｇ，０．３２９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３ｍＬ）中、ＮａＯＨ（２６．３ｍｇ，０．６５８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を２５℃にて１２時間撹拌し、次いで低減した圧力下で濃縮しＥｔＯＨを除去した。粗製残渣を水（１０ｍＬ）で希釈しｐＨを５％クエン酸溶液で５に調節した。結果として得られた沈殿物を濾過し、水（１０ｍＬ）で、次いでｎ−ペンタン（５ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、標題化合物（１７０ｍｇ，８８％収量）をオフホワイトの固体として得た。
LCMS (a): Rt = 1.97分, M/z= 580.32 (M+H)+
実施例４８
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（４−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸，ナトリウム塩
水（７ｍＬ）中、１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（４−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（１７０ｍｇ，０．２９３ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５ｍＬ）中、ＮａＯＨ（１１．７３ｍｇ，０．２９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃にて２０分撹拌し、次いで凍結乾燥フラスコに移し、１２時間凍結乾燥させ、標題化合物（１８０ｍｇ，９７％収量）をオフホワイトの固体として得た。
LCMS (a): Rt = 1.96分, M/z= 580.53 (M+H)+
1H NMR (DMSO d6 ppm): 7.54 (dd, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 6.98 (m, 2H), 6.86 (d, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.24 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.05 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.16 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.71〜1.64 (m, 4H), 1.54 (m, 2H)
実施例４９
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル
０℃にて、アセトニトリル（２０ｍＬ）中、撹拌した１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（４００ｍｇ，０．７２８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモエタノール（１０９ｍｇ，０．８７３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４７４ｍｇ，１．４５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物 を０℃にて３０分、次いで８０℃にて２４時間撹拌し、水（１０ｍＬ）で希釈した。ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機相を水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで低減した圧力下で濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ，９９／１〜９８／２で溶出し非極性不純物を除去し、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ，９２／８で溶出）によって精製した。合わせた画分を低減した圧力下で濃縮し、標題化合物（１６０ｍｇ，３２．３％収量）をガム状固体として得た。
LC/MS (a): Rt = 2.26分, M/z = 594.23 (M+H)+
実施例５０
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
０℃にて撹拌した、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中、１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（１６０ｍｇ，０．２６９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１ｍＬ）中、ＮａＯＨ（２１．５６ｍｇ，０．５３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃にて３０分、次いで２５℃にて１２時間撹拌し、低減した圧力下で濃縮し、ＥｔＯＨを除去した。粗製残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ｐＨを５％クエン酸溶液で５に調節した。結果として得られた沈殿物を濾過し、水で、次いでｎ−ペンタンで洗浄し、真空下で乾燥させ、標題化合物（５５ｍｇ，３４．８％収量）をオフホワイトの固体として得た。
LC/MS (g): Rt = 4.58分, M/z = 566.2 (M+H)+
実施例５１
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸，ナトリウム塩
水（５ｍＬ）中、１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（５５ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）中、ＮａＯＨ（３．８９ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃にて２０分撹拌し、次いで凍結乾燥フラスコに移し、１２時間凍結乾燥させ、標題化合物（６０ｍｇ，定量的収量）をオフホワイトの固体として得た。
LC/MS (g): Rt = 4.59分, M/z =566.2 (M+H)+
1H NMR (DMSO d6 ppm): 7.5 (dd, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 7 (m, 2H), 6.8 (d, 1H), 4.8 (s, 2H), 4.4 (bs, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.5 (t, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.9 (m, 2H), 2.4 (t, 3H), 2.2 (s, 3H), 2 (m, 3H), 1.8〜1.6 (m, 6H), 1.5 (m, 2H)
実施例５２
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−４−（１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル
アセトン（１０ｍＬ）中、１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（２００ｍｇ，０．３６４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２９６ｍｇ，０．９１０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン（０．０５６ｍＬ，０．５４６ｍｍｏｌ）を滴状添加した。反応混合物を８０℃にて１２時間撹拌し、次いで冷却し、セライトのパッドで濾過した。濾液を低減した圧力下で濃縮した。粗製残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）に区分けした。有機相を分離し、水性相ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍｌ）でさらに抽出した。合わせた有機相をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低減した圧力下で濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（初めにＥｔＯＡｃ／ヘキサン ６／９４で溶出し、非極性不純物を除去し、次いでＥｔＯＡｃ／ヘキサン １０／９０で溶出）によって精製した。純粋画分を回収し、低減した圧力下で濃縮し、標題化合物（６０ｍｇ，２５．０２％収量）を 褐色液体として得た。
LCMS (a): Rt = 2.78分, M/z = 646.3 (M+H)+
実施例５３
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−４−（１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
０℃に冷却した、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）および水（１．２５ｍＬ）中、１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−４−（１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（２１０ｍｇ，０．３２５ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ（１Ｍ溶液で０．６５０ｍＬ，０．６５０ｍｍｏｌ）を滴状添加した。反応混合物を２５℃にて１２時間撹拌し、次いで低減した圧力下で濃縮した。残渣を水で希釈し、ｐＨを５％クエン酸溶液で５に調節した。結果として得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、標題化合物（９０ｍｇ，４１．４％収量）をオフホワイトの固体として得た。
LCMS (e): Rt = 3.46分, M/z = 618.52 (M+H)+
実施例５４
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−４−（１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸，ナトリウム塩
水（１０ｍＬ）中、１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−４−（１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（９０ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）中、重炭酸ナトリウム（１２．２４ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃にて２０分撹拌し、次いで凍結乾燥フラスコに移し、１２時間凍結乾燥させ、標題化合物（９０ｍｇ，８８％収量）をオフホワイトの固体として得た。
LCMS (a): Rt= 2.05分, M/z= 618.31 (M+H)+
1H NMR (DMSO d6 ppm): 7.5 (dd, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 6.81 (d, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.16 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 2.03 (m, 3H), 1.8〜1.7 (m, 4H), 1.65〜 1.49 (m, 5H)
実施例５５
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（４−（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル
窒素雰因気下で撹拌した、アセトニトリル（２０ｍＬ）中、２−ヒドロキシ酢酸（６６．４ｍｇ，０．８７３ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（４００ｍｇ，０．７２８ｍｍｏｌ）、続けてＨＡＴＵ（４１５ｍｇ，１．０９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、次いでＤＩＰＥＡ（０．３８０ｍＬ，２．１８３ｍｍｏｌ）を滴状添加した。反応混合物を２５℃にて１６時間撹拌し、次いで低減した圧力下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中に溶解させ、水（３ｘ１ｍＬ）、続けて飽和ＮａＣｌ（ａｑ）溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低減した圧力下で濃縮した。粗製生成物をコンビフラッシュカラム クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，６５／３５〜７５／２５で溶出）によって精製した。合わせた画分を低減した圧力下で濃縮し、標題化合物（２４２ｍｇ，４９．７％収量）を淡い褐色ガムとして得た。
LC/MS (j): Rt = 5.38分, M/z = 608 (M+H)+
実施例５６
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（４−（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
０℃にて撹拌した、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中、１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（４−（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（２４０ｍｇ，０．３９５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１Ｍ溶液で１．１８５ｍＬ，１．１８５ｍｍｏｌ）を滴状添加した。反応混合物を２５℃にて１６時間撹拌し、次いで低減した圧力下で濃縮しＥｔＯＨを除去した。冷水（１０ｍＬ）を粗製残渣に添加し、０℃にてｐＨをクエン酸（１０％水溶液）で５に調節した。結果として得られた沈殿物を濾過し、水（３ｘ１０ｍＬ）、次いでｎ−ペンタン（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた。生成物をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ，９５／５〜９４／６で溶出）によって精製した。合わせた画分を低減した圧力下で濃縮し、標題化合物（８０ｍｇ，３３．８％収量）を淡い褐色ガムとして得た。
LC/MS (a): Rt = 2.31分, M/z = 580.42 (M+H)+
実施例５７
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（４−（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸，ナトリウム塩
０℃にて撹拌した、水（２．５ｍＬ）中、１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（４−（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（８０ｍｇ，０．１３８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１Ｍ溶液で０．１３８ｍＬ，０．１３８ｍｍｏｌ）を滴状添加した。反応混合物を２５℃にて２０分撹拌し、次いで凍結乾燥フラスコに移し、１６時間凍結乾燥させ、標題化合物（８０ｍｇ，９３％収量）をオフホワイトの固体として得た。
LCMS (a): Rt = 2.3分, M/z = 580.45 (M+H)+
1H NMR (DMSO d6 ppm): 7.49 (dd, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.06〜 6.95 (m, 4H), 6.78 (d, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.48 (m, 1H), 4.1 (m, 4H), 3.82 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.95 (m, 1H), 1.74 (m, 4H), 1.53〜1.45 (m, 4H)
実施例５８
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（４−（１−（２−メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル
０℃にて撹拌した、アセトニトリル（１０ｍＬ）中、１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（４００ｍｇ，０．７２８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メトキシ酢酸（７９ｍｇ，０．８７３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４１５ｍｇ，１．０９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃にて３０分撹拌した。次いでＤＩＰＥＡ（０．３８１ｍＬ，２．１８３ｍｍｏｌ）を分割して添加し、反応混合物を２５℃にて１２時間撹拌し、次いで水（１０ｍｌ）で希釈した。ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した後、合わせた有機相を水（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで低減した圧力下で濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ，９９／１〜９８／２で溶出し、非極性不純物を除去し、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ，９２／８で溶出する１００−２００メッシュシリカゲル）によって精製した。合わせた画分 を低減した圧力下で濃縮し、標題化合物（４００ｍｇ，７５％収量）をガム状固体として得た。
LC/MS (b): Rt = 5.35分, M/z = 622.34 (M+H)+
実施例５９
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（４−（１−（２−メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中、撹拌した１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（４−（１−（２−メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（４００ｍｇ，０．６４３ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）中、ＮａＯＨ（５１．５ｍｇ，１．２８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃にて３０分、次いで２５℃にて２時間撹拌し、低減した圧力下で濃縮し、ＥｔＯＨを除去した。粗製残渣を水で希釈し（１０ｍｌ）、ｐＨを５％クエン酸溶液で５に調節した。結果として得られた沈殿物を濾過し、水（１０ｍｌ）、次いでｎ−ペンタン（１０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。生成物をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。
Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ条件：
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ （２５０＊３０）５ｕ
ＭＰ−Ａ：５ｍＭ 重炭酸アンモニウム（Ａｑ）ＭＰ−Ｂ：アセトニトリル
方法：等張的（Ａ：Ｂ）＝２５：７５
流量：３０ｍｌ／分
溶解性：ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ＋ＴＨＦ（過剰）＋Ｈ２０
画分容量：５００ｍｌ
合わせた画分を低減した圧力下で濃縮しＡＣＮを除去し、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を添加した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで低減した圧力下で濃縮し、標題化合物（９５ｍｇ，２４．６２％収量）をオフホワイトの固体として得た。
LC/MS (e): Rt = 2.99分, M/z = 594.46 (M+H)+
実施例６０
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（４−（１−（２−メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸，ナトリウム塩
水（５ｍＬ）中、１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（４−（１−（２−メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（６０ｍｇ，０．１０１ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）中、重炭酸ナトリウム（８．４９ｍｇ，０．１０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃にて２０分撹拌し、次いで凍結乾燥フラスコに移し、１２時間凍結乾燥させ、標題化合物（５９ｍｇ，９４％収量）をオフホワイトの固体として得た。
LC/MS (a): Rt = 2.42分, M/z = 594.26 (M+H)+
1H NMR (CD3OD, ppm): 7.46 (dd, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.05 (t, 2H), 7.02〜6.94 (m, 3H), 6.76 (d, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.62 (m, 1H), 4.34 (m, 2H), 4.19 (q, 2H), 3.96 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.15 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.93 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.76 〜1.55 (m, 4H)
実施例６１
１−（６−（２−（（４−（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル
０℃にて撹拌したアセトニトリル（２０ｍＬ）中、撹拌した１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（５００ｍｇ，０．９１０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−シアノ酢酸（９３ｍｇ，１．０９２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５１９ｍｇ，１．３６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃にて３０分撹拌した。次いでＤＩＰＥＡ（０．４７７ｍＬ，２．７３ｍｍｏｌ）を滴状添加し、反応混合物を２５℃にて１２時間撹拌し、次いで水（２０ｍｌ）で希釈した。ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した後、合わせた有機相を水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで低減した圧力下で濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９９／１〜９８／２で溶出し、非極性不純物を除去し、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５で溶出した１００−２００メッシュシリカゲル）によって精製した。合わせた画分を低減した圧力下で濃縮し、標題化合物（３５０ｍｇ，５６．０％収量）をオフホワイトの固体として得た。
LCMS (e): Rt = 4.26分, M/z = 617.39 (M+H)+
実施例６２
１−（６−（２−（（４−（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、撹拌した１−（６−（２−（（４−（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（３５０ｍｇ，０．５６８ｍｍｏｌ）溶液に、トリメチルシラノール酸カリウム（１４６ｍｇ，１．１３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃にて３時間時間撹拌し、次いで０℃に冷却した。ｐＨを５％クエン酸溶液で５に調節し、次いで水で希釈した（１０ｍｌ）。ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した後、合わせた有機相を水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで低減した圧力下で濃縮した。粗製生成物をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。
Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ条件：
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ （３０ｘ２５０）ｍｍ ５μ
ＭＰ−Ａ：５Ｍｍ重炭酸アンモニウム（Ａｑ）ＭＰ−Ｂ：アセトニトリル
方法：Ｔ／％Ｂ＝０／３０，１０／６０，１０．５／１００，１８／１００，１８．５／３０
流量：３０ｍｌ／分
溶解性：ＴＨＦ＋ＡＣＮ＋ＭＥＯＨ
画分容量：５００ｍｌ
合わせた画分を低減した圧力下で濃縮し、アセトニトリル を取り除き、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を添加した。有機相を分離させ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで低減した圧力下で濃縮し、標題化合物（９５ｍｇ，２７．５％収量）をオフホワイトの固体として得た。
LCMS (g): Rt= 4.8分, M/z= 589.2 (M+H)+
実施例６３
１−（６−（２−（（４−（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸，ナトリウム塩
水（５ｍＬ）中、１−（６−（２−（（４−（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（９５ｍｇ，０．１６１ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）中、重炭酸ナトリウム（１３．５６ｍｇ，０．１６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃にて２０分撹拌し、次いで凍結乾燥フラスコに移し、１２時間凍結乾燥させ、標題化合物（９１ｍｇ，９１％収量）をオフホワイトの固体として得た。
LCMS (a): Rt= 2.45分, M/z= 589.22 (M+H)+
1H NMR (d6-DMSO, ppm) : 7.49 (dd, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.1 (d, 1H), 7.03 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 6.79 (d, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.14〜4 (m, 4H), 3.76 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.75〜2.64 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 1.95 (m, 1H), 1.76〜1.6 (m, 5H), 1.52〜1.44 (m, 3H)
実施例６４
１−（６−（２−（（４−（１−（２−シクロプロピルアセチル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル
０℃にて撹拌した、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（６００ｍｇ，１．０９２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−シクロプロピル酢酸（１３１ｍｇ，１．３１０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６２３ｍｇ，１．６３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃にて３０分撹拌し、次いでＤＩＰＥＡ（０．５７２ｍＬ，３．２７ｍｍｏｌ）を滴状添加した。反応混合物を２５℃にて１２時間撹拌し、次いで水（１０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）に区分けした。有機相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍｌ）でさらに抽出した。合わせた有機相を水（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで低減した圧力下で濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（初めにＥｔＯＡｃ／ヘキサン，１０／９０〜２０／８０で溶出し、非極性不純物を除去し、次いでＥｔＯＡｃ／ヘキサン ８０／２０で溶出した１００−２００メッシュシリカゲル）によって精製した。合わせた画分を低減した圧力下で濃縮し、標題化合物（４００ｍｇ，５３．３％収量）をオフホワイトの固体として得た。
LCMS (a): Rt= 3.19分, M/z= 6 .26 (M+H)+
実施例６５
１−（６−（２−（（４−（１−（２−シクロプロピルアセチル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
０℃にて撹拌した、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中、１−（６−（２−（（４−（１−（２−シクロプロピルアセチル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（４００ｍｇ，０．６３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１Ｍ溶液で１．２６６ｍＬ，１．２６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃にて３０分、次いで２５℃にて１２時間撹拌し、次いで低減した圧力下で濃縮しエタノールを除去した。粗製生成物を水（１０ｍｌ）で希釈し、ＰＨを５％クエン酸溶液で５に調節した。結果として得られた沈殿物を濾過し、水（１０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、標題化合物（２８０ｍｇ，７１．７％収量）をオフホワイトの固体として得た。
LCMS (e ): Rt = 3.22分, M/z= 604.35 (M+H)+
実施例６６
１−（６−（２−（（４−（１−（２−シクロプロピルアセチル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸，ナトリウム塩
水（１０ｍＬ）中、１−（６−（２−（（４−（１−（２−シクロプロピルアセチル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（２８０ｍｇ，０．４６４ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）中、重炭酸ナトリウム（３９．０ｍｇ，０．４６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃にて２０分撹拌し、次いで凍結乾燥フラスコに移し、１２時間凍結乾燥させ、標題化合物（２４８ｍｇ，８４％収量）をオフホワイトの固体として得た。
LCMS (a): Rt = 2.62 分, M/z = 604.24 (M+H)+
1H NMR (d6-DMSO, ppm) : 7.5 (t, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.04 (m, 2H), 7 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.56 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.28 (d, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.99 (m, 1H), 1.75 (m, 4H), 1.55〜1.36 (m, 4H), 0.97 (m, 1H), 0.45 (m, 2H), 0.13 (m, 2H)
実施例６７
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−４−（１−（テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル
０℃にて撹拌した、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（６００ｍｇ，１．０９２ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン−３−カルボン酸（１５２ｍｇ，１．３１０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６２３ｍｇ，１．６３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃にて３０分撹拌した。次いでＤＩＰＥＡ（０．５７２ｍＬ，３．２７ｍｍｏｌ）を滴状添加し、反応混合物を２５℃にて１２時間撹拌し、次いで水（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で区分けした。有機相を分離させ、水性相をＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍｌ）でさらに抽出した。合わせた有機相を水（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで低減した圧力下で濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（初めにＥｔＯＡｃ／ヘキサン １０／９〜２０／８０で溶出し、非極性不純物を除去し、次いでＥｔＯＡｃ／ヘキサン ８５／１５で溶出した１００−２００メッシュシリカゲル）によって精製した。合わせた画分を低減した圧力下で濃縮し、標題化合物（３００ｍｇ，４１．４％収量）をオフホワイトの固体として得た。
LCMS (e ): Rt= 4.77分, M/z = 648.69 (M+H)+
実施例６８
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−４−（１−（テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
０℃にて撹拌した、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中、１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−４−（１−（テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（３００ｍｇ，０．４６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１Ｍ溶液で０．９２６ｍＬ，０．９２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃にて３０分、次いで２５℃にて１２時間撹拌し、次いで、低減した圧力下で濃縮し、エタノールを除去した。粗製生成物を水（１０ｍｌ）で希釈し、ＰＨを５％クエン酸溶液で５に調節した。結果として得られた沈殿物を濾過し、水（１０ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥させ、標題化合物（２５０ｍｇ，８４％収量）をオフホワイトの固体として得た。
LCMS (a): Rt = 2.54分, M/z = 620.20 (M+H)+
実施例６９
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−４−（１−（テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸，ナトリウム塩
水（１０ｍＬ）中１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−４−（１−（テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（２５０ｍｇ，０．４０３ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）中、重炭酸ナトリウム（３３．９ｍｇ，０．４０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃にて２０分撹拌し、次いで凍結乾燥フラスコに移し、１２時間凍結乾燥させ、標題化合物（１９０ｍｇ，７１．６％収量）をオフホワイトの固体として得た。
LCMS (a): Rt = 2.41分, M/z = 620.22 (M+H)+
1H NMR (DMSO d6 ppm) : 7.5 (t, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.04 (m, 3H), 6.8 (d, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.53 (m, 1H), 4.14 (m, 2H), 4.06 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.7 (m, 3H), 3.37 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.02 (m, 3H), 1.77 (m, 4H), 1.51 (m, 4H)
実施例７０
（Ｓ）−１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−４−（１−（テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−４−（１−（テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（実施例６９）をＳＦＣによって精製した。
分取ＳＦＣ条件：
カラム／寸法：Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ−２（２５０Ｘ３０）ｍｍ，５μ
％ＣＯ２：５０．０％
％共溶媒：５０．０％（１００％ＩＰＡ）
総流量：１００．０ｇ／分
背圧：１００．０ｂａｒ
ＵＶ：２１０ｎｍ
スタックタイム：１４．０／分
負荷／インジェクション：４２．０ｍｇ
溶解性：ＭｅＯＨ＋ＡＣＮ
第一に溶出した鏡像異性体を（Ｓ）鏡像異性体として同定し、オフホワイトの固体として得た（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸から出発する実施例６９に記載されているように調製された（Ｒ）鏡像異性体との比較により）。
LC/MS (i): Rt = 3.86 分, M/z = 620.23 (M+H)+
キラルＨＰＬＣ（ａ）:純度= 99.16%, Rt = 2.95分
実施例７１
（Ｒ）−１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−４−（１−（テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
第二に溶出した鏡像異性体を（Ｒ）鏡像異性体として同定し、オフホワイトの固体として得た。
LC/MS (i): Rt = 3.91分, M/z = 620.35 (M+H)+
キラルＨＰＬＣ（ａ）:純度= 99.56%, Rt = 4.99 分
実施例７２および７３
下記実施例を実施例６９に記載されたものと類似の手順を用いて調製した。
実施例７４
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−４−（１−（２−（オキセタン−３−イル）アセチル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル
０℃にて撹拌した、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（４５０ｍｇ，０．８１９ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（オキセタン−３−イル）酢酸リチウム（１５０ｍｇ，１．２２８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４６７ｍｇ，１．２２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃にて３０分撹拌した。次いでＤＩＰＥＡ（０．４２９ｍＬ，２．４５６ｍｍｏｌ）を滴状添加し、反応混合物を２５℃にて１２時間撹拌し、次いで水（１０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で区分けした。有機相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍｌ）でさらに抽出した。合わせた有機相を水（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで低減した圧力下で濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（初めにＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９９／１〜９８／２で溶出し、非極性不純物を取り除き、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５で溶出した１００−２００メッシュシリカゲル）によって精製した。純粋画分を回収し、低減した圧力下で濃縮し、標題化合物（２３０ｍｇ，２６．５％収量）をガム状固体として得た。
LCMS (f): Rt = 4.409分, M/z = 648.0 (M+H)+
実施例７５
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−４−（１−（２−（オキセタン−３−イル）アセチル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
０℃にて撹拌した、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中、１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−４−（１−（２−（オキセタン−３−イル）アセチル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（２３０ｍｇ，０．３５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１Ｍ溶液で０．７１０ｍＬ，０．７１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃にて３０分、次いで２５℃にて１２時間撹拌し、次いで低減した圧力下で濃縮しＥｔＯＨを除去した。粗製生成物を水（１０ｍｌ）で希釈し、ｐＨを５％クエン酸溶液で５に調節した。結果として得られた沈殿物を濾過し、水（１０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。粗製生成物をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。
Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ法条件：
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８（７５Ｘ４．６ｍｍ，３．５μ）
移動相：Ａ：５ｍＭ重炭酸アンモニウムＢ：ＡＣＮ
勾配：時間／％Ｂ：０／５，０．８／５，５／５０，９／９８，１２／９８，１２．１／５，１５／５
カラム温度：周囲温度
流速：０．８ｍｌ／分
希釈剤：ＡＣＮ
画分容量：３５０ｍＬ
純粋画分を回収し、凍結乾燥させ、標題化合物（７０ｍｇ，３０．３％収量）をオフホワイトの固体として得た。
LCMS (e ): Rt = 3.03分, M/z = 620.48 (M+H)+
実施例７６
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−４−（１−（２−（オキセタン−３−イル）アセチル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸，ナトリウム塩
水（１０ｍＬ）中、１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−４−（１−（２−（オキセタン−３−イル）アセチル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（７０ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）中、重炭酸ナトリウム（９．４９ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃にて２０分撹拌し、次いで凍結乾燥フラスコに移し、１２時間凍結乾燥させ、標題化合物（５５ｍｇ，７０．５％収量）をオフホワイトの固体として得た。
LCMS (a): Rt = 2.43分, M/z = 620.22 (M+H)+
1H NMR (d6-DMSO, ppm): 7.5 (dd, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.03 (m, 3H), 6.8 (d, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.66 (dd, 2H), 4.49 (m, 1H), 4.27 (m, 2H), 4.16 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.2 (s, 3H), 1.98 (m, 1H), 1.75 (m, 4H), 1.57〜1.37 (m, 4H)
実施例７７
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−４−（１−（２−（テトラヒドロフラン−３−イル）アセチル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル

０℃にて撹拌したＤＭＦ（７ｍＬ）中、撹拌した１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（５００ｍｇ，０．９１０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（テトラヒドロフラン−３−イル）酢酸（１４２ｍｇ，１．０９２ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ−Ｃｌ（３４７ｍｇ，１．３６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃にて３０分撹拌し、次いでＤＩＰＥＡ（０．４７７ｍＬ，２．７３ｍｍｏｌ）を滴状添加した。反応混合物を２５℃にて１２時間撹拌し、次いで水（１０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）に区分けした。有機相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍｌ）でさらに抽出した。合わせた有機相を水（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで低減した圧力下で濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（初めにＥｔＯＡｃ／ヘキサン １０／９０〜２０／８０で溶出し、非極性不純物を除去し、次いでＥｔＯＡｃ／ヘキサン ８／２で溶出した、１００−２００メッシュシリカゲルを使用して）によって精製した。純粋画分を回収し、低減した圧力下で濃縮し、標題化合物（４００ｍｇ，４９．８％収量）をガム状固体として得た。
LCMS (a): Rt = 3.01 分, M/z = 662.34 (M+H)+
実施例７８
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−４−（１−（２−（テトラヒドロフラン−３−イル）アセチル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−４−（１−（２−（テトラヒドロフラン−３−イル）アセチル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（４００ｍｇ，０．６０４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルシラノール酸カリウム（１５５ｍｇ，１．２０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃にて３時間撹拌し、次いで０℃に冷却した。ｐＨを５％クエン酸溶液で５に調節し、反応混合物を次いで水（１０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）に区分けした。有機相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍｌ）でさらに抽出した。合わせた有機相水（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで低減した圧力下で濃縮した。粗製生成物をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。
Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ法条件：
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８（７５Ｘ４．６ｍｍ，３．５μ）
移動相：Ａ：５ｍＭ重炭酸アンモニウム Ｂ：ＡＣＮ
勾配：時間／％Ｂ： ０／５，０．８／５，５／５０，９／９８，１２／９８，１２．１／５，１５／５
カラム温度：周囲温度，流速：０．８ｍｌ／分
希釈剤：ＡＣＮ
画分容量：２５０ｍｌ
合わせた画分を凍結乾燥させ、標題化合物（９０ｍｇ，２３．０７％収量）をオフホワイトの固体として得た。
LCMS (a): Rt = 2.55分, M/z = 634.23 (M+H)+
実施例７９
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−４−（１−（２−（テトラヒドロフラン−３−イル）アセチル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸，ナトリウム塩
水（１０ｍＬ）中、１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−４−（１−（２−（テトラヒドロフラン−３−イル）アセチル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（９０ｍｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）中、重炭酸ナトリウム（１１．９３ｍｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃にて２０分撹拌し、次いで凍結乾燥フラスコに移し、１２時間凍結乾燥させ、標題化合物（９２ｍｇ，９８％収量）をオフホワイトの固体として得た。
LCMS (a): Rt = 2.49 分, M/z = 634.26 (M+H)+
1H NMR (DMSO d6 ppm): 7.5 (dd, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.04 (m, 2H), 7 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.53 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 2.57 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 2 (m, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.55〜1.38 (m, 5H)
中間体１７：１−（６−（２−（（４−（１−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル
０℃にて撹拌したＤＭＦ（５ｍＬ）中、エチル１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（６００ｍｇ，１．０９２ｍｍｏｌ）の溶液に、３−エトキシ−３−オキソプロパン酸，リチウム塩（１８２ｍｇ，１．３１０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６２３ｍｇ，１．６３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃にて３０分撹拌し、次いでＤＩＰＥＡ（０．５７２ｍＬ，３．２７ｍｍｏｌ）を滴状添加した。反応混合物を２５℃にて１２時間撹拌し、次いで水（１５ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）に区分けした。有機相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍｌ）でさらに抽出した。合わせた有機相を水（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで低減した圧力下で濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（初めにＥｔＯＡｃ／ヘキサン １０／９０〜２０／８０で溶出し、非極性不純物を除去し、次いでＥｔＯＡｃ／ヘキサン ８５／１５で溶出した、１００−２００メッシュシリカゲルを使用して）によって精製した。合わせた画分を低減した圧力下で濃縮し、標題化合物（３００ｍｇ，３７．３％収量）をオフホワイトの固体として得た。
LCMS (a): Rt = 3.08分, M/z = 664.54 (M+H)+
実施例８０
１−（６−（２−（（４−（１−（２−カルボキシアセチル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、撹拌した１−（６−（２−（（４−（１−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（２５０ｍｇ，０．３７７ｍｍｏｌ）溶液に、トリメチルシラノール酸カリウム（１９３ｍｇ，１．５０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０にて３時間撹拌し、次いで０℃に冷却した。ｐＨを５％クエン酸溶液で５に調節した。混合物を水（１０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で区分けし、有機相を分離した。水性相をＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍｌ）でさらに抽出した。合わせた有機相を水（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで低減した圧力下で濃縮し、標題化合物（１８０ｍｇ，７３．１％収量）をオフホワイトの固体として得た。
LCMS (a): Rt = 2.40 分, M/z = 608.14 (M+H)+
実施例８１
１−（６−（２−（（４−（１−（２−カルボキシアセチル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸，二ナトリウム塩
水（１０ｍＬ）中、１−（６−（２−（（４−（１−（２−カルボキシアセチル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（１８０ｍｇ，０．２９６ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）中、重炭酸ナトリウム（４９．８ｍｇ，０．５９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃にて２０分撹拌し、次いで凍結乾燥フラスコに移し、１２時間凍結乾燥させ、標題化合物（１８０ｍｇ，８８％収量）をオフホワイトの固体として得た。
LCMS (a): Rt = 2.25 分, M/z = 608.20 (M+H)+
1H NMR (DMSO d6 ppm): 7.5 (dd, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.02 (m, 4H), 6.79 (d, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.5 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 2.97 (m, 3H), 2.87 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.98 (m, 1H), 1.77〜1.66 (m, 5H), 1.56〜1.45 (m, 3H)
実施例８２
１−（６−（２−（（４−（１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−１−イル）アセチル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル
０℃にて撹拌したＤＭＦ（５ｍＬ）中、１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（６００ｍｇ，１．０９２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−１−イル）酢酸，塩酸塩（２１４ｍｇ，１．３１０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６２３ｍｇ，１．６３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃にて３０分撹拌し、次いでＤＩＰＥＡ（０．９５３ｍＬ，５．４６ｍｍｏｌ）を滴状添加した。反応混合物を２５℃にて１２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、冷水（５ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を飽和ブライン溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、低減した圧力下で濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ，９８／２〜９７／３で溶出し、非極性不純物を除去し、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ，９７／３〜９６／４で溶出した１００−２００メッシュシリカ）によって精製した。合わせた画分を低減した圧力下で濃縮し、標題化合物（３７０ｍｇ，４７．０％収量）をオフホワイトの固体として得た。
LCMS (h): Rt = 3.22 分, M/z = 659.1 (M+H)+
実施例８３
１−（６−（２−（（４−（１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−１−イル）アセチル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
０℃にて撹拌したＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中、１−（６−（２−（（４−（１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−１−イル）アセチル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（３００ｍｇ，０．４５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１Ｍ溶液で１．３６６ｍＬ，１．３６６ｍｍｏｌ）を滴状添加した。反応混合物を２５℃にて１２時間撹拌し、次いで 低減した圧力下で濃縮し、揮発性物を取り除いた。粗製生成物を水（１０ｍＬ）中に溶解させ、ジエチルエーテル（３ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。次いで水性相を０℃にて５％クエン酸溶液でｐＨ５まで酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、低減した圧力下で濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ，９９／１で溶出し、非極性不純物を除去し、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８／２〜９５／５で溶出した、２３０−４００メッシュシリカ）によって精製した。合わせた画分を低減した圧力下で濃縮し、標題化合物（１１０ｍｇ，３５．８％収量）を白色固体として得た。
LCMS (e ): Rt = 2.98分, M/z = 631.44 (M+H)+
実施例８４
１−（６−（２−（（４−（１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−１−イル）アセチル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸，ナトリウム塩
水（１０ｍＬ）中、１−（６−（２−（（４−（１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−１−イル）アセチル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（１１０ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ）の溶液に、重炭酸ナトリウム（１４．６５ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃にて５分撹拌し、次いで凍結乾燥フラスコに移し、１６時間凍結乾燥させ、標題化合物（９８ｍｇ，８５％収量）をオフホワイトの固体として得た。
LCMS (a): Rt = 2.29 分, M/z = 631.24 (M+H)+
1H NMR (d6-DMSO, ppm) : 8.47 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.5 (dd, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.03 (m, 3H), 6.8 (d, 1H), 5.31 (q, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.97 (m, 1H), 1.82〜1.65 (m, 5H), 1.53〜1.45 (m, 3H)
中間体１８：１−（６−（２−（（４−ブロモ−２−メトキシベンジル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸 エチル
２５℃にて窒素雰因気下で撹拌したアセトン（５０ｍＬ）中、１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（２ｇ，５．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３．６０ｇ，１１．０４ｍｍｏｌ）を、続けて４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−メトキシベンゼン（２．３１８ｇ，８．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃にて１２時間撹拌し、次いで冷却し、低減した圧力下で濃縮した。粗製残渣を水（２５ｍＬ）中に溶解させた。ＥｔＯＡｃ（３ｘ３５ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機相を水（２５ｍＬ）、続けて飽和ＮａＣｌ溶液（ａｑ．３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、低減した圧力下で濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ４／９６〜６／９４で溶出し、非極性不純物を除去し、次いでＥｔＯＡｃ／ヘキサン ８／９２〜１０／９０で溶出した、１００−２００メッシュシリカゲル）によって精製した。純粋画分を回収し、低減した圧力下で濃縮し、標題化合物（１．８ｇ，５８．１％収量）を無色ガムとして得た。
LCMS (e ): Rt = 4.56 分, M/z = 561.27-563.29 (M+H)+
中間体１９：１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メトキシ−４−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル
ＤＭＥ（１５ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）中、１−（６−（２−（（４−ブロモ−２−メトキシｂｅｎｚｙｌ）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（７７５ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（７０３ｍｇ，２．４１６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（２９３ｍｇ，２．７６ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴンを反応混合物に２０分パージし、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６０ｍｇ，０．１３８ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴンでさらに５分パージした後、反応混合物を１００℃にて１６時間撹拌し、次いで冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を低減した圧力下で濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ８／９２〜１０／９０で溶出し、非極性不純物を除去し、次いでＥｔＯＡｃ／ヘキサン １２／８８ 〜１６／８４で溶出した、１００−２００メッシュシリカ）によって精製した。合わせた画分を低減した圧力下で濃縮し、標題化合物（４００ｍｇ，３９．０％収量）を無色ガムとして得た。
LCMS (e): Rt = 4.72分, M/z = 646.43 (M+H)+
実施例８５
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メトキシ−４−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中、１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メトキシ−４−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（４００ｍｇ，０．６２０ｍｍｏｌ）の溶液に、白金（ＩＶ）酸化物（４０ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応混合物を水素ガス圧下で６時間撹拌し、次いでセライトのパッド上で濾過しＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）で洗浄した。濾液を低減した圧力下で濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡＣ／ヘキサン ２／９８〜３／９７で溶出し、非極性不純物を取り除き、次いでＥｔＯＡｃ／ヘキサン ４／９６ 〜 ７／９３で溶出した１００−２００メッシュシリカ）によって精製した。合わせた画分を低減した圧力下で濃縮した。生成物を次いでｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。
ＰｒｅｐＨＰＬＣ条件：
ＭＰ−Ａ：１０ｍＭ重炭酸アンモニウム（Ａｑ）
ＭＰ−Ｂ：アセトニトリル
カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ （５０ｘ１９）１０ｕ
方法：等張的 （Ａ：Ｂ）＝１５：８５
流量：１７ｍｌ／分
溶解性：ＡＣＮ＋ 水＋ＴＨＦ
容量：２５０ｍＬ
合わせた画分を１６時間凍結乾燥させ、標題化合物（９０ｍｇ，２２．４１％収量）を白色固体として得た。
LCMS (f): Rt = 5.13 分, M/z = 647.9 (M+H)+
実施例８６
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メトキシ−４−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
０℃にて撹拌したＴＨＦ（０．５ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）中、１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メトキシ−４−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（９０ｍｇ，０．１３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１Ｍ溶液で０．１３９ｍＬ，０．１３９ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃にて１２時間撹拌し、次いで低減した圧力下で濃縮し、揮発生物を除去した。 粗製生成物を（５ｍＬ）中に溶解させ、ジエチルエーテル（３ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。次いで水性相を０℃にて５％クエン酸溶液でｐＨ５まで酸性化した。結果として得られた沈殿物を濾過し、冷水で洗浄し、高真空下で乾燥させ標題化合物（７５ｍｇ，８６％収量）を白色固体として得た。
LCMS (e ): Rt = 3.46 分, M/z = 620.41 (M+H)+
実施例８７
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メトキシ−４−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸，ナトリウム塩
水（５ｍＬ）中、１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メトキシ−４−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（７５ｍｇ，０．１２１ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）中、重炭酸ナトリウム（１０．１７ｍｇ，０．１２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃にて２０分撹拌し、次いで凍結乾燥フラスコに移し、１２時間凍結乾燥させ、標題化合物（６９ｍｇ，８５％収量）をオフホワイトの固体として得た。
LCMS (a): Rt = 2.72 分, M/z = 620.22 (M+H)+
1H NMR (DMSO d6 ppm): 7.48 (t, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.13 (d, 2H), 6.77 (m, 3H), 4.85 (s, 2H), 4.15 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.18 (q, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.44 (m, 3H), 1.99 (m, 1H), 1.78 〜1.62 (m, 6H), 1.5 (m, 2H)
中間体２０：４−ブロモ−２−（オキセタン−３−イルオキシ）ベンズアルデヒド
窒素雰因気下で撹拌したＤＭＦ（１５ｍＬ）中、４−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（３ｇ，１４．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（９．７３ｇ，２９．８ｍｍｏｌ）および次いで３−ブロモオキセタン（３．０７ｇ，２２．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃にて１６時間撹拌し、次いで冷却し、水（２０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で区分けした。有機相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機相をブライン溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで低減した圧力下で濃縮し、標題化合物（３ｇ，７８％収量）を褐色固体として得た。
LCMS (e): Rt = 2.48 分, M/z = 255.13 (M+H)+
中間体２１：２−（オキセタン−３−イルオキシ）−４−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンズアルデヒド
ＤＭＥ（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中、撹拌した４−ブロモ−２−（オキセタン−３−イルオキシ）ベンズアルデヒド（１ｇ，３．８９ｍｍｏｌ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１．６９９ｇ，５．８３ｍｍｏｌ）溶液に、分割してＮａ２ＣＯ３（０．８２５ｇ，７．７８ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、反応混合物をアルゴンガスで３０分パージし、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．４４９ｇ，０．３８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンガスで３０分さらにパージし、次いで１００℃にて１８時間撹拌し、冷却した。不溶性物質をセライトのパッドで濾過し、濾液を低減した圧力下で濃縮した。粗製残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）に区分けした。有機相を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機相をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低減した圧力下で濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（初めにＥｔＯＡｃ／ヘキサン ６／９４で溶出し、非極性不純物を除去し、次いでＥｔＯＡｃ／ヘキサン １５／８５で溶出した、１００−２００メッシュシリカゲル（２ｇ））によって精製した。合わせた画分を低減した圧力下で濃縮し、標題化合物（８００ｍｇ，５７．４％収量）を褐色液体として得た。
LCMS (a): Rt = 2.25 分, M/z = 342.03 (M+H)+
中間体２２：（２−（オキセタン−３−イルオキシ）−４−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）フェニル）メタノール
０℃にて窒素雰因気下で撹拌した、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中、２−（オキセタン−３−イルオキシ）−４−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンズアルデヒド（８００ｍｇ，２．３４４ｍｍｏｌ）の溶液に、慎重に白金（ＩＶ）酸化物（８０ｍｇ，０．３５２ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、反応混合物を次いで水素ガス圧下で２５℃にて１６時間撹拌した。触媒をセライトのパッド上で濾過し出し、濾液を低減した圧力下で濃縮し、標題化合物（６００ｍｇ，４８％収量）を無色液体として得た。
LCMS (a): Rt = 1.55 分, M/z = 346.21 (M+H)+
実施例８８
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−（オキセタン−３−イルオキシ）−４−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル
２５℃にて窒素下で撹拌したＴＨＦ（２５ｍＬ）中、１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（５００ｍｇ，１．３８０ｍｍｏｌ）、（２−（オキセタン−３−イルオキシ）−４−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）フェニル）メタノール（５７２ｍｇ，１．６５６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３６１９ｍｇ，１３．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中、ＤＥＡＤ（２．１８５ｍＬ，１３．８０ｍｍｏｌ）の溶液を５分間滴状添加した。反応混合物を２５℃にて３時間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）で冷ました。酢酸エチル（１５ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機相をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低減した圧力下で濃縮した。粗製生成物をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。
Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ条件：
カラム：ｘｂｒｉｄｇｅ（５０ｘ１９）
ＭＰ−Ａ：１０ｍＭ重炭酸アンモニウム（Ａｑ）
ＭＰ−Ｂ：アセトニトリル
方法：等張的（Ａ：Ｂ）＝２５：７５
流量：１８ｍｌ／分
溶解性：ＡＣＮ＋ＴＨＦ＋遠心分離
画分容量：２５０ｍｌ
合わせた画分を低減した圧力下で濃縮し、ＡＣＮを除去した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した後、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低減した圧力下で濃縮し、標題化合物（１３０ｍｇ，１３．３０％収量）をガム状固体として得た。
LCMS (a) : Rt = 3.51 分, M/z = 690.3 (M+H)+
実施例８９
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−（オキセタン−３−イルオキシ）−４−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
０℃にてＥｔＯＨ（３ｍＬ）中、撹拌した１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−（オキセタン−３−イルオキシ）−４−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（１３０ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１Ｍ溶液で０．３７７ｍＬ，０．３７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃にて３０分、次いで２５℃にて１２時間撹拌し、次いで低減した圧力下で濃縮した。粗製残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ｐＨを５％クエン酸溶液（５ｍＬ）で５に調節した。結果として得られた沈殿物を濾過し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下で乾燥させ、標題化合物（７０ｍｇ，５５．１％収量）をオフホワイトの固体として得た。
LCMS (e ): Rt = 3.49 分, M/z = 662.68 (M+H)+
実施例９０
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−（オキセタン−３−イルオキシ）−４−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸，ナトリウム塩
水（５ｍＬ）中、１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−（オキセタン−３−イルオキシ）−４−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（７０ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）中、重炭酸ナトリウム（８．８９ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃にて２０分撹拌し、次いで凍結乾燥フラスコに移し、１２時間凍結乾燥させ、標題化合物（６３ｍｇ，８６％収量）をオフホワイトの固体として得た。
LCMS (e ): Rt = 3.36 分, M/z = 662.61 (M+H)+
1H NMR (d6-DMSO, ppm): 7.47 (t, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.78 (t, 2H), 6.35 (s, 1H), 5.16 (m, 1H), 4.9 (s, 2H), 4.84 (t, 2H), 4.36 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.18 (q, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.42 (m, 3H), 1.98 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.64 (m, 4H), 1.5 (m, 2H)
中間体２３：２−メチル−４−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンズアルデヒド
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、４−ヒドロキシ−２−メチルベンズアルデヒド（２ｇ，１４．６９ｍｍｏｌ）、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−オール（４．０４ｇ，２２．０３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（７．７１ｇ，２９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（５．９４ｇ，２９．４ｍｍｏｌ）を０℃にて１０分間にわたり添加した。次いで反応混合物を２５℃にて窒素下で３時間撹拌し、次いで水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に区分けした。有機相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機相をブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで低減した圧力下で濃縮した。粗製生成物カラムクロマトグラフィー（初めにＥｔＯＡｃ／ヘキサン ６／９４で溶出し、非極性不純物を除去し、次いで ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １５／８５で溶出した、１００−２００メッシュシリカゲル）によって精製した。合わせた画分を低減した圧力下で濃縮し、標題化合物（１．３ｇ，２７．４％収量）を褐色液体として得た。
LCMS (a): Rt = 2.37 分, M/z = 302.29 (M+H)+
中間体２４：メタノ（２−メチル−４−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）
０℃にて撹拌したＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中、２−メチル−４−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンズアルデヒド（１．２ｇ，３．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．３０１ｇ，７．９７ｍｍｏｌ）を分割して添加した。次いで反応混合物を２５℃にて４時間撹拌し、次いで冷水（５ｍＬ）を添加した。溶媒を低減した圧力下で除去した。水（１５ｍＬ）を粗製生成物に添加した。ＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、低減した圧力下で濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １２／８８〜１４／８６溶出の２３０−４００メッシュシリカ）によって精製した。合わせた画分を低減した圧力下で濃縮し、標題化合物を得た（９００ｍｇ，６７．５％収量）を無色ガムとして得た。
LCMS (e): Rt = 3.44 分, M/z = 304.29 (M+H)+
実施例９１
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−４−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル
２５℃にて窒素下で撹拌したＴＨＦ（５０ｍＬ）中、１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（１ｇ，２．７６ｍｍｏｌ）、（２−メチル−４−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノール（０．８３７ｇ，２．７６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（７．２４ｇ，２７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、ＤＥＡＤ（４．３７ｍＬ，２７．６ｍｍｏｌ）溶液を５分間滴状添加した。反応混合物を２５℃にて３時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に区分けした。有機相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機相をブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで低減した圧力下で濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（初めにＥｔＯＡｃ／ヘキサン ２／９８〜３／９７で溶出し非極性不純物を除去し、次いでＥｔＯＡｃ／ヘキサン １０／９０で溶出した、１００−２００メッシュシリカゲル）によって精製した。合わせた画分を低減した圧力下で濃縮し、標題化合物（１．７ｇ，５４．３％収量）を褐色液体として得た。
LCMS a): Rt= 3.86 分, M/z= 648.3 (M+H)+
実施例９２
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−４−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
０℃にて撹拌したＥｔＯＨ（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中、１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−４−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（５００ｍｇ，０．７７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１Ｍ溶液で３．０９ｍＬ，３．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃にて３０分、次いで２５℃にて１２時間撹拌し、次いで低減した圧力下で濃縮しＥｔＯＨを除去した。粗製生成物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ｐＨを５％クエン酸溶液で５に調節した。結果として得られた沈殿物を濾過し、水（１０ｍＬ）で、次いでｎ−ペンタン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた。粗製生成物をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。
Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ条件：
カラム：ＸＴＥＲＲＡ Ｃ１８（１９Ｘ２５０）１０ μ
ＭＰ−Ａ：５ｍＭ 重炭酸アンモニウム（水性）
ＭＰ−Ｂ：ＡＣＮ
方法：０／２０，１／２０，１０／８０，１０．５／１００
流量：１８ｍｌ／分
溶解性：ＡＣＮ＋ＴＨＦ＋遠心分離
画分容量：２５０ｍｌ
合わせた画分を低減した圧力下で濃縮しＡＣＮを除去した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで低減した圧力下で濃縮し、標題化合物（４０ｍｇ，８．３６％収量）をオフホワイトの固体として得た。
LCMS (e): Rt= 3.44 分, M/z= 618.59 (M-H)-
実施例９３
１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−４−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸，ナトリウム塩
水（５ｍＬ）中、１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−４−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（４０ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）中、重炭酸ナトリウム（５．４２ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃にて２０分撹拌し、次いで凍結乾燥フラスコに移し、１２時間凍結乾燥させ標題化合物（３５ｍｇ，７９％収量）をオフホワイトの固体として得た。
LCMS (e ): Rt = 3.93 分, M/z = 620.60 (M+H)+
1H NMR (DMSO d6 ppm): 7.5 (dd, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.81 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.19 (q, 2H), 2.9 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.99 (m, 1H), 1.88 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.65 〜1.47 (m, 4H)
生物学的例
生物学的細胞アッセイ
可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の活性を、ラット大動脈平滑筋細胞におけるプロテインキナーゼＧ（ＰＫＧ）基質の血管拡張因子刺激リンタンパク質（ＶＡＳＰ）のリン酸化の測定に基づくアッセイにより試験した。初代ラット大動脈平滑筋細胞を、１０μＭ １Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン（ＯＤＱ）、高度選択的かつ不可逆的なｓＧＣヘム鉄酸化剤の存在下、３７℃で１０分間インキュベートした。その後、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）ビヒクルおよび種々の濃度の被験化合物を添加した。３７℃での３０分のインキュベーション後、培地を吸引し、細胞をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗い流し、ＰＢＳ中４％ホルムアルデヒドを用いて室温で２０分間インキュベートすることにより固定した。次いで、細胞をＰＢＳで洗浄し、ＰＢＳ中０．１％ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を用いて１０分間透過処理を施した。ＰＢＳで洗い流した後、ブロッキングバッファーを用いて室温で９０分間細胞をブロッキングした。バッファーを吸引し、細胞を、ブロッキングバッファーで１：５００希釈した一次抗体（ｐＳｅｒ２３９−ＶＡＳＰ、ウサギポリクローナルＡｂ）で４℃一晩処理した。０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０で３回洗浄した後、細胞を、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０を含むブロッキングバッファーで１：２５００希釈した蛍光標識二次抗体（ＩＲＤｙｅ（登録商標）８００ＣＷロバ抗ウサギＩｇＧ）で室温で１時間処理した。ＰＢＳで２回洗浄した後、赤外蛍光を、Ｏｄｙｓｓｅｙ近赤外蛍光イメージングシステムを使用して測定した。試験化合物の活性は、リン酸化ＶＡＳＰの蛍光シグナルを５０％（Ｂｍａｘに対して）増加することができる濃度であるｐＥＣ５０値として決定した。Front. Pharmacol., 2012年7月5日|doi:10.3389/fphar.2012.00128, 第3巻 2012年7月, 論文番号128。
本発明の範囲内に入る化合物のｐＥＣ５０値は以下に見出される。

Claims (6)

  1. 下記１−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−４−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸である、化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
  2. １−（６−（３，５−ジフルオロ−２−（（２−メチル−４−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸，ナトリウム塩である、請求項１に記載の化合物。
  3. 請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、１種以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
  4. 高眼内圧の処置に使用するための、請求項３に記載の医薬組成物。
  5. 緑内障の処置に使用するための、請求項３に記載の医薬組成物。
  6. 高眼圧症の処置に使用するための、請求項３に記載の医薬組成物。
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