CN106470986A - 环己烯‑1‑基‑吡啶‑2‑基‑1h‑吡唑‑4‑甲酸衍生物及其作为可溶性鸟苷酸环化酶激活剂的用途 - Google Patents

环己烯‑1‑基‑吡啶‑2‑基‑1h‑吡唑‑4‑甲酸衍生物及其作为可溶性鸟苷酸环化酶激活剂的用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐；用于制备本发明化合物的方法及其治疗用途。本发明还提供了药物活性剂的组合以及药物组合物。

Description

环己烯-1-基-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-甲酸衍生物及其作为可 溶性鸟苷酸环化酶激活剂的用途
发明领域
本发明一般涉及激活可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的化合物。本发明还涉及所述sGC激活剂在治疗青光眼和在降低眼内压例如与青光眼和高眼压相关的眼内压中的用途。
发明背景
眼疾病青光眼的特征在于因视神经受到不可逆性损伤导致的视觉功能的永久性丧失。几种在形态或功能上不同的类型的青光眼典型地特征在于不期望的眼内压(IOP)升高，将其视为在原因上与该病的病理学过程相关。持续性升高的IOP与视网膜神经节细胞进行性丧失、视神经损伤相关，最终导致视觉功能丧失。在一些病例中，高眼压，即其中IOP升高的病症，可以以无明显视觉功能丧失的情况呈现。然而，具有高眼压的患者被视为处于最终发生与青光眼相关的视力丧失的高风险中。因此，降低IOP是目前用于青光眼患者和具有高眼压患者的治疗目的，以便降低青光眼视网膜病变的可能性或其严重性。令人遗憾地，许多个体在使用现存青光眼疗法治疗时没有良好响应。
称为血压正常或低张力青光眼患者的患者具有相对低的IOP，而以青光眼视野丧失形式呈现。这些患者可以得益于降低和控制IOP的活性剂，因为早期检测到并且迅速治疗的青光眼可以减少或延迟视觉功能丧失。已经证实有效地降低IOP的常规治疗剂包括降低房水产生的活性剂和增加流出便利性的活性剂。这类活性剂通常通过两种途径之一施用；通过直接应用于眼局部施用或通过口服施用。然而，这些活性剂中的许多存在相关的副作用，这些副作用可以使得它们作为眼用治疗剂是不期望的。
可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)是用于几种细胞类型中的第二信使一氧化氮(NO)的受体酶，所述细胞类型包括肌细胞、上皮细胞、神经元细胞和内皮细胞。在人类中，功能性sGC是由合并了具有血红素辅基的β1亚单位的α1或α2亚单位组成的异二聚体。在生理学条件下，NO结合sGC的辅基血红素，其活化酶来催化鸟苷-5’-三磷酸(GTP)转化成环鸟苷一磷酸(cGMP)。cGMP是第二信使，由此通过激活cGMP依赖性蛋白激酶(PKG)同种型、磷酸二酯酶和cGMP门控离子通道发挥其作用。在如此进行的过程中，sGC由此可以调节大量与疾病相关的途径，包括高血压(动脉和肺)、心力衰竭、动脉粥样硬化、勃起功能障碍、肝硬化和肾纤维化。在上述举出的病理学病症中，延长的氧化性应激可以导致不能被NO活化的sGC的血红素基团氧化(从二价铁态到三价铁态)，并且可以促成疾病过程恶化。作为sGC氧化和对NO无应答的结果，内皮功能障碍、动脉粥样硬化、高血压、稳定型或不稳定型心绞痛、血栓形成、心肌梗死、中风或勃起功能障碍得到恶化。因此，药理学刺激或激活sGC提供校正cGMP产生的可能性并且由此使得治疗和/或预防这类障碍成为可能。
对于这种尝试，存在已经鉴定的两类化合物，包括NO-不依赖性/还原血红素依赖性sGC刺激剂和NO-不依赖性/血红素不依赖性sGC激活剂。sGC刺激剂依赖于血红素，但一旦sGC被氧化，则它们为无活性的。另一方面，sGC激活剂甚至在疾病组织中不存在一氧化氮(NO)和/或在氧化性应激诱导的sGC氧化条件下仍然活化该酶以生成cGMP。因此，这些情况中的sGC活性将被sGC激活剂、而不被sGC刺激剂校正，并且具有在许多因NO途径中的缺陷性信号传导、特别是氧化性应激后导致的疾病中提供益处的潜能。
发明概述
本发明部分涉及新的sGC激活剂及其在治疗疾病中的用途。在一个方面，本文提供的sGC激活剂适用于治疗人患者或其它哺乳动物中的青光眼的方法中。本发明还涉及降低或控制人患者或其它哺乳动物中的正常或升高的IOP的方法。具体地，本发明提供了通过施用下文所述的sGC激活剂化合物治疗和/或预防青光眼的方法。
在眼中，通过小梁外流途径，70-80％的眼房水可以正常地脱离眼的前房并且降低眼内压(IOP)，小梁外流途径在原发性开角型青光眼(POAG)中受到病理性损伤。认为氧化性应激是可能对由POAG中IOP升高导致的/导致POAG中IOP升高的小梁网功能产生负面影响的潜在因素。活性氧类别(ROS)不仅降低一氧化氮(NO)的生物利用度，而且使sGC氧化还原平衡向其氧化形式移动，如前面提及的对NO无应答。sGC的氧化形式的选择性活化应当仅靶向推定靶组织(小梁网/Schlemm管组织)中的酶的患病状态，由此提供针对青光眼的高度创新疗法，其应当对目前疗法具有辅助性作用。
在本发明的一个方面，提供了sGC激活剂及其盐，其具有式(I)的结构：
其中变量如下文所定义。
本发明的一些实施方案包括组合物或方法，其包括或使用能够活化sGC的化合物，从而调节眼的眼内压。通过活化sGC受体活性，本发明一些实施方案的主题化合物由此可用于降低和/或控制与正常张力青光眼、高眼压和青光眼相关的IOP，包括人和其它温血动物中的原发性开角型青光眼。当用于这类应用中时，可以将所述化合物配制成适合于局部递送于眼的药物组合物。
上述简要概述广泛地描述了本发明一些实施方案的特征和技术优点。另外的特征和技术优点在如下详细的发明描述中描述。
本发明的描述
本文所用的术语“sGC激活剂”是能够调节sGC活性以产生cGMP信号传导、对一氧化氮无应答的化合物。相反，“sGC刺激剂”是指能够与一氧化氮一起起协同作用并且可以直接刺激cGMP产生的化合物，只要还原血红素结构域存在于该酶中。
在第一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物
或其药学上可接受的盐，其中
n是0或1；
X是N或CH；
Z是N(H)、O或CH2；
Z1是CR4或N；
R是氢、C1-C4烷基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；
R1是氢、卤素、C1-C4烷基或三氟甲基；
R2是被如下基团N-取代的哌啶基：C1-C4烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C4烷基、C(O)C1-C4烷基、S(O)2C1-C4烷基、C(O)C3-C6环烷基、C(O)卤代C1-C4烷基、C(O)C1-C4烷氧基、C(O)C1-C4链烯氧基、杂芳基或CO(O)2苄基，其中环烷基各自任选被羟基取代，并且烷基或烷氧基各自任选被羟基、C1-C4烷氧基或C3-C6环烷基取代，并且其中杂芳基各自具有5或6个环原子、1、2或3个独立地选自N、O和S的环杂原子，并且任选被1或2个C1-C4烷基取代基取代，所述哌啶基环还任选被羟基取代；
R3是氢、卤素或C1-C4烷基；或者
R2和R3一起形成5或6元稠合饱和氮杂环，其任选被苄基或者5或6元杂芳基甲基取代，所述杂芳基具有1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子；
R4是氢或C1-C4烷基；
R5和R5a独立地选自氢和C1-C4烷基；或者
R5和R5a一起形成螺环环丙基环；并且
当n是0时，R6和R6a各自是氢，并且当n是1时，R6和R6a独立地选自氢和C1-C4烷基；或者
R6和R6a一起形成螺环环丙基环。
第一个实施方案的一些化合物包括下式的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
X是N或CH；
Z是O或CH2；
R是C1-C4烷基或三氟甲基；
R1和R4各自独立地选自氢、卤素或C1-C4烷基；或者
R4是卤代C1-C4烷基；
R2是被如下基团N-取代的哌啶基：C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C3-C6环烷基、任选被羟基或氨基取代的C(O)C1-C4烷基、C(O)C3-C6环烷基、C(O)C1-C4烷氧基、C(O)NH(C1-C4烷基)、C(O)N(C1-C4烷基)2、S(O)2C1-C4烷基、S(O)2C3-C6环烷基或C(O)杂芳基，所述杂芳基具有5或6个环原子和1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子；
R3是氢、C1-C4烷基；或者
R2和R3一起形成6元稠合饱和氮杂环，其任选被苄基或者5、6、9或10元杂芳基甲基取代，所述杂芳基具有1或2个环和1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子；
R5和R5a独立地选自氢和C1-C4烷基；或者
R5和R5a一起形成螺环环丙基环；并且
R6和R6a独立地选自氢和C1-C4烷基；或者
R6和R6a一起形成螺环环丙基环。
实施方案1的优选化合物包括这样的化合物，其中R5、R5a、R6和R6a的至少1个并且优选至少2个是氢。
第一个实施方案的一些另外的化合物包括下式的化合物：
在第二个实施方案中，提供了实施方案1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是O。
在第三个实施方案中，提供了实施方案1或实施方案2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是N-取代的哌啶-4-基，其中N-取代基是卤代C1-C4烷基、C(O)环丙基、S(O)2环丙基、S(O)2)C1-C4烷基、C(O)环丁基、C(O)N(C1-C4烷基)2、C(O)C1-C4烷基、C(O)C1-C4烷氧基或者被羟基或氨基取代的C(O)C1-C4烷基。
在第四个实施方案中，提供了实施方案1-3任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是N-取代的哌啶-4-基，其中N-取代基是2，2，2-三氟乙基、C(O)环丙基、C(O)(1-羟基乙基)、S(O)2乙基、S(O)2环丙基、C(O)乙基、C(O)异丙基、C(O)N(甲基)2或C(O)N(乙基)2。
在第五个实施方案中，提供了实施方案1-4任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是甲基，并且R3和R4是氢。
在第六个实施方案中，提供了实施方案1-4任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R4是氢；并且R3是乙基。
在第七个实施方案中，提供了实施方案1-6任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5、R5a、R6和R6a独立地选自氢和甲基。在第七个实施方案的一些优选化合物中，R5是甲基，R5a是氢或甲基，并且R6和R6a是氢。在第七个实施方案的另外优选的化合物中，R5和R5a是甲基，并且R6和R6a是氢。在本发明第七个实施方案的另外优选的化合物中，R5、R5a和R6a是氢，并且R6是氢。
在第八个实施方案中，提供了实施方案1-6任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5和R5a是甲基，或者R5和R5a一起形成螺环环丙基环；并且R6和R6a是氢；
在本发明的一些另外的方面，提供了实施方案1-6任一项的化合物，其中R5和R5a是氢，并且R6和R6a是甲基，或者R6和R6a一起形成螺环环丙基环。
在第九个实施方案中，提供了实施方案1-8任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R是三氟甲基、甲基或乙基。
在第十个实施方案中，提供了实施方案1-9任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R是甲基或乙基。
在第十一个实施方案中，提供了实施方案1-9任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R是三氟甲基。
在第十二个实施方案中，提供了实施方案1-11任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是N。
在第十三个实施方案中，提供了实施方案1的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物表示为式(II)：
其中
R是三氟甲基、甲基或乙基；
R3是氢或乙基；
R4是氢、甲基或乙基；
R5和R5a各自独立地选自氢和甲基；并且
R7是2，2，2-三氟乙基、C(O)乙基、C(O)异丙基、C(O)(羟基甲基)、C(O)(1-羟基乙基)、CO2甲基、C(O)环丙基、C(O)环丁基、C(O)N(甲基)2、C(O)N(乙基)2、S(O)2甲基、S(O)2乙基或S(O)2环丙基。
在第十四个实施方案中，提供了实施方案13的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7是2，2，2-三氟乙基、C(O)(1-羟基乙基)或C(O)环丙基。
在第十五个实施方案中，提供了实施方案13或实施方案14的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是甲基，并且R5a是氢。
在第十六个实施方案中，提供了实施方案1的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物表示为式(III)：
其中
R是三氟甲基、甲基或乙基；
R3是氢或乙基；
R4是氢、甲基或乙基；
R6和R6a各自独立地选自氢和甲基；并且
R7是2，2，2-三氟乙基、C(O)乙基、C(O)异丙基、C(O)(羟基甲基)、C(O)(1-羟基乙基)、CO2甲基、C(O)环丙基、C(O)环丁基、C(O)N(甲基)2、C(O)N(乙基)2、S(O)2甲基、S(O)2乙基或S(O)2环丙基。
在第十七个实施方案中，提供了实施方案1的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物表示为式(III)：
其中
R是三氟甲基、甲基或乙基；
R3是氢或乙基；
R4是氢、甲基或乙基；
R6和R6a各自独立地选自氢和甲基；并且
R7是2，2，2-三氟乙基、C(O)乙基、C(O)异丙基、C(O)(羟基甲基)、C(O)(1-羟基乙基)、CO2甲基、C(O)环丙基、C(O)环丁基、C(O)N(甲基)2、C(O)N(乙基)2、S(O)2甲基、S(O)2乙基或S(O)2环丙基。
在第十八个实施方案中，提供了实施方案16或17的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7是2，2，2-三氟乙基、C(O)(1-羟基乙基)或C(O)环丙基。
在第十九个实施方案中，提供了实施方案16、17或18任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是甲基，并且R6a是氢。
在本发明的另一个实施方案中，提供了第一个实施方案的化合物，其中n是0，并且R5、R5a、R6和R6a各自是氢。
在本发明的第二十个实施方案中，提供了实施方案1的化合物，其选自：
1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-(2-((2-甲基-4-(1-丙酰基哌啶-4-基)苯氧基)甲基)环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-(2-((4-(1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-(2-((2-甲基-4-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-(2-((4-(1-(二甲基氨基甲酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-(2-((4-(1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-(2-((4-(1-(二乙基氨基甲酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-(2-((4-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-(2-((4-(1-(环丙基磺酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-(2-((4-(1-异丁酰基哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-(2-((4-(1-(环丁烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-(2-((4-(1-(乙基氨基甲酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
(S)-1-(6-(2-((4-(1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
(R)-1-(6-(2-((4-(1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-(2-((2-甲基-4-(1-吡啶甲酰基哌啶-4-基)苯氧基)甲基)环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-(2-(((2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氧基)甲基)环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-(2-((2-甲基-4-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-(2-(((2-(喹啉-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氧基)甲基)环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-乙基苯氧基)甲基)环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-(2-(((2-(吡啶-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氧基)甲基)环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6’-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-2’，3’，4’，5’-四氢-[1，1’-联苯]-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-(2-((4-(1-(2-氨基乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
(+)-1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-5-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
(-)-1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-5-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
(+)-1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
(-)-1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-3，3-二甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
(+)-1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
(-)-1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
(-)-1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸；
(+)-1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸；
(+)-1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸；
(-)-1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸；
5-乙基-1-(6-(2-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(非对映异构体-1)；
5-乙基-1-(6-(2-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(非对映异构体-2)；
1-(6-(2-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(非对映异构体-1)；
1-(6-(2-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(非对映异构体-2)；
(+)-1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
(-)-1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)环戊-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
(+)-1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-3-甲基环戊-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
(-)-1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-3-甲基环戊-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-(2-((4-(1-(二甲基氨基甲酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)环戊-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-(2-((4-(1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)环戊-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-(2-((2-甲基-4-(1-丙酰基哌啶-4-基)苯氧基)甲基)环戊-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-(2-((4-(1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)环戊-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-(2-((2-甲基-4-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)环戊-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-(2-((2-甲基-4-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)环戊-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-(2-(((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)甲基)环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-(2-(((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)氨基)甲基)环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-(2-(((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)甲基)环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
(±)-1-(6’-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-3’-甲基-2’，3’，4’，5’-四氢-[1，1’-联苯]-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-(2-((4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-(2-((4-(1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
(±)-1-(6-(3-甲基-2-(((2-(吡啶-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氧基)甲基)环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
(±)-1-(6-(2-((4-((3，4-反式)-1-(环丙烷羰基)-3-羟基哌啶-4-基)苯氧基)甲基)环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
及其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个方面，提供了适用于制备本发明实施方案1-20的化合物的合成中间体。具体地，提供了下式的中间体：
其中n、Z1、R1、R2、R3、R5、R5a、R6和R6a是如实施方案1中所定义的取代基。W是适合于过渡金属介导的交叉偶联反应的部分。在优选的中间体中，W是磺酸酯(例如三氟甲磺酸酯(OSO2CF3)、甲磺酸酯(OSO2CH3)或甲苯磺酸酯(OSO2CH2C6H4Me))或者W是硼酸(例如-B(OH)2)或硼酸酯(例如B(O烷基)2或任选被烷基取代的1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷基)。
在一些方面，优选的合成中间体包括下式的化合物：
其中n、R1、R3、R4、R5、R5a、R6和R6a是如实施方案1所定义的取代基。Q是C(O)R7或-C(O)OR7，其中R7是C1-C4烷基或环丙基。W是适合于过渡金属介导的交叉偶联反应的部分。在优选的中间体中，W是磺酸酯(例如三氟甲磺酸酯(OSO2CF3)、甲磺酸酯(OSO2CH3)或甲苯磺酸酯(OSO2CH2C6H4Me))或者W是硼酸(例如-B(OH)2)或硼酸酯(例如B(O烷基)2或任选被烷基取代的1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷基)。
一些特别优选的适用于制备一些本发明化合物的中间体包括：
三氟甲磺酸2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)环己-1-烯-1-基酯
4-(3-甲基-4-((2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-1-烯-1-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
(±)-4-(2-乙基-4-((6-甲基-2-(((三氟甲基)-磺酰基)氧基)环己-1-烯-1-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
(±)-4-(2-乙基-4-((6-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环己-1-烯-1-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在第二十一个实施方案中，本发明涉及治疗或预防青光眼或降低眼内压的方法，该方法包括给需要的个体施用选自实施方案1-16任一项的化合物的sGC激活剂。本发明令人惊讶地显示，给需要治疗的患者施用sGC激活剂在降低IOP和治疗青光眼方面具有令人期望的持续功效。
除非另有指定，否则术语“本发明化合物”是指式(I)及其子式的化合物及其盐，以及所有的立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、旋转异构体、互变异构体和同位素标记的化合物(包括氘取代物)和内在形成的部分。
取决于原料和方法的选择，所述化合物可以以其可能的异构体或作为其混合物的形式存在，例如为纯的旋光异构体或异构体混合物，例如外消旋体和非对映异构体混合物，取决于不对称碳原子的数量。本发明包括所有这类可能的异构体，包括外消旋混合物、非对映异构体混合物和旋光纯的形式。旋光活性的(R)-和(S)-异构体可以用手性合成子或手性试剂制备或者用常规技术进行拆分。如果所述化合物含有双键，则取代基可以是E或Z构型。如果所述化合物含有二取代的环烷基，则环烷基取代基可以具有顺式-或反式-构型。还旨在包括所有的互变异构体形式。
本文所用的术语“盐”是指本发明化合物的酸加成盐或碱加成盐。“盐”特别地包括“药学上可接受的盐”。术语“药学上可接受的盐”是指保留了本发明化合物的生物有效性和特性的盐，并且其典型地在生物学方面或其它方面不具有不希望的性质。在许多情况中，本发明化合物能通过存在氨基和/或羧基或与之类似的基团形成酸盐和/或碱盐。
药学上可接受的酸加成盐可以与无机酸和有机酸形成。
可以衍生盐的无机酸包括，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以衍生盐的有机酸包括，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
药学上可接受的碱加成盐可以与无机碱和有机碱形成。
可以衍生盐的无机碱包括，例如铵盐和周期表I至XII族金属。在一些实施方案中，所述盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适合的盐包括铵、钾、钠、钙和镁的盐。
可以衍生盐的有机碱包括，例如伯、仲和叔胺，取代的胺包括天然存在的取代的胺，环胺，碱性离子交换树脂等。一些有机胺包括异丙基胺、苄星青霉素、胆碱酸盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
在另一个方面，本发明提供了乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、chlortheophyllonate、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐(trifenatate)、三氟乙酸盐或昔萘酸盐(xinafoate)形式的式I化合物。
在另一个方面，本发明提供了钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜盐形式的1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-5-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；特别适合的无机盐包括铵、钾、钠、钙和镁的盐。本发明还提供了异丙基胺、苄星青霉素、胆碱酸盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇盐形式的1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-5-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸。提供了盐形式的该实施方案的化合物，其为外消旋或对映异构体富集形式。
在另一个方面，本发明提供了钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜盐形式的1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸；特别适合的无机盐包括铵、钾、钠、钙和镁的盐。本发明还提供了异丙基胺、苄星青霉素、胆碱酸盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇盐形式的1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸。提供了盐形式的该实施方案的化合物，其为外消旋或对映异构体富集形式。
在另一个方面，本发明提供了钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜盐形式的1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸；特别适合的无机盐包括铵、钾、钠、钙和镁的盐。本发明还提供了异丙基胺、苄星青霉素、胆碱酸盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇盐形式的1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸。提供了盐形式的该实施方案的化合物，其为外消旋或对映异构体富集形式。
在另一个方面，本发明提供了钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜盐形式的1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；特别适合的无机盐包括铵、钾、钠、钙和镁的盐。本发明还提供了异丙基胺、苄星青霉素、胆碱酸盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇盐形式的1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸。提供了盐形式的该实施方案的化合物，其为外消旋或对映异构体富集形式。
在另一个方面，本发明提供了钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜盐形式的1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；特别适合的无机盐包括铵、钾、钠、钙和镁的盐。本发明还提供了异丙基胺、苄星青霉素、胆碱酸盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇盐形式的1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸。提供了盐形式的该实施方案的化合物，其为外消旋或对映异构体富集形式。
本文给出的任意结构式还旨在表示所述化合物的未标记的形式以及同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有本文给出的结构式所描绘的结构，不同的是一个或多个原子被具有所选择的原子质量或质量数的原子代替。可掺入本发明化合物的同位素的实例包括：氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别是2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、123I、124I、125I。本发明包括多种同位素标记的本文所定义的化合物，例如其中存在放射性同位素例如3H和14C的那些或存在非放射性同位素例如2H和13C的那些。这类同位素标记的化合物可用于代谢研究(使用14C)、反应动力学研究(例如使用2H或3H)、检测或成像技术，例如正电子发射断层成象术(PET)或单光子发射计算机断层成象术(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定，或用于患者的放射性治疗。特别地，对于PET或SPECT研究，18F或标记的化合物可能是特别合乎需要的。一般而言，可以通过本领域技术人员公知的常规技术或通过与所附实施例和制备例中公开的类似的方法、用适合的同位素标记的试剂替换先前应用的非同位素标记的试剂来制备同位素标记的式(I)化合物。
此外，被更重的同位素、特别是氘(即2H或D)取代可因更大的代谢稳定性而提供某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求或治疗指数的改善。应当理解的是，在本文的上下文中氘被视为式(I)化合物的取代基。这类更重的同位素、特别是氘的浓度可以用同位素富集因子来定义。本文所用的术语“同位素富集因子”意指同位素丰度与具体给定的同位素的天然丰度之比。如果本发明化合物上的取代基是所示的氘，则这种化合物对每个指定的氘原子而言具有至少3500(在每个指定的氘原子上52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)或至少6633.3(99.5％氘掺入)的同位素富集因子。
根据本发明的药学上可接受的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以是同位素取代的例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO的溶剂化物。
含有能作为氢键供体和/或受体的基团的本发明化合物、即式(I)化合物能与适合的共晶形成剂一起形成共晶。可以通过已知的共晶形成操作由式(I)化合物制备这些共晶。这类操作包括研磨、加热、共升华、共熔或在结晶条件下使式(I)化合物在溶液中接触共晶形成剂并且分离由此形成的共晶。适合的共晶形成剂包括WO 2004/078163中所述的那些。因此，本发明还提供了包含式(I)化合物的共晶。
如本领域技术人员已知的，本文所用的术语“药学上可接受的载体”包括任意的和所有的溶剂、分散介质、包衣剂、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如，抗细菌剂、抗真菌剂)、等张剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等以及它们的组合(参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Printing Company，1990，第1289-1329页)。除非任何常规载体与活性成分不相容，否则其在治疗或药物组合物中的应用将被考虑。
术语本发明化合物的“治疗有效量”是指将引起个体的生物学或医学响应的本发明化合物的量，所述响应例如是活化可溶性鸟苷酸环化酶活性或改善症状、缓解病情、减缓或延迟疾病进程或预防疾病等。在一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指本发明化合物在施用于个体时有效地达到如下目的的量：(1)至少部分缓解、抑制、预防和/或改善如下情形的病症或障碍或疾病：(i)活化sGC介导的，或(ii)与降低的sGC活性相关；或(iii)特征在于sGC活性(正常或异常)。在另一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指本发明化合物在施用于细胞或组织或非细胞的生物材料或介质时有效地至少部分增加sGC活性的量。
本文所用的术语“个体”是指动物。典型地，所述动物是哺乳动物。个体还指例如灵长类动物(例如，人，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述个体是灵长类动物。在另外的实施方案中，所述个体是人。
本文所用的术语“抑制”是指减轻或抑制给定的病症、症状或障碍或疾病，或者显著降低生物学活性或过程的基线活性。
本文所用的术语“活化”是指显著增加生物学活性或过程的基线活性。
本文所用的术语“治疗”任何疾病或障碍在一个实施方案中是指改善所述疾病或障碍(即减慢或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”是指缓解或改善至少一种身体参数，包括可能不是患者可辨别的那些身体参数。在又一个实施方案中，“治疗”是指在身体上(例如可辨别的症状的稳定)、生理上(例如身体参数的稳定)或者这两个方面对所述疾病或障碍进行调节。在又一个实施方案中，“治疗”是指预防或延迟所述疾病或障碍的发作或发生或进程。
如本文所用的那样，如果个体会生物学上、医学上或生活质量方面从这类治疗中获益，那么该个体是“需要”治疗的。
除非本文另有说明或者上下文清楚地有相反含义，否则本文所用的术语“一个”、“一种”、“该/所述”以及本发明的上下文中(特别是在权利要求书的上下文中)所使用的类似术语应理解为既包括单数，又包括复数。
除非本文另有说明或者上下文清楚地有相反含义，否则本文所述的所有方法可以以任意适合的顺序进行。本文提供的任意和所有实施例或举例性语言(例如，“例如”)的使用仅仅旨在更好地举例说明本发明，并且不对在另外部分请求保护的本发明的范围构成限制。
本发明化合物的任何不对称原子(例如碳等)可以以外消旋或对映异构体富集的形式、例如(R)-、(S)-或(R，S)-构型存在。在某些实施方案中，每个不对称原子在(R)-或(S)-构型中具有至少50％对映异构体过量、至少60％对映异构体过量、至少70％对映异构体过量、至少80％对映异构体过量、至少90％对映异构体过量、至少95％对映异构体过量或至少99％对映异构体过量。如果可能，带有不饱和双键的原子上的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，本文所用的本发明化合物可以是可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物之一的形式，例如，为基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、旋光异构体(对映体)、外消旋体或其混合物。
任何产生的异构体混合物可以根据组分的理化差异被分离成纯的或基本上纯的几何异构体或旋光异构体、非对映异构体、外消旋体，例如通过色谱法和/或分级结晶来分离。
任何产生的终产物或中间体的外消旋体可以用已知方法被拆分成旋光对映体，例如通过分离用旋光活性酸或碱获得的其非对映异构体盐并且释放旋光活性的酸性或碱性化合物来拆分。特别地，因此碱性部分可被用于将本发明化合物拆分成其旋光对映体，例如通过分级结晶用旋光活性的酸例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O，O’-对-甲苯酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸形成的盐来拆分。外消旋产物也可以通过手性色谱法、例如使用手性吸附剂的高压液相色谱法(HPLC)来拆分。
此外，本发明化合物包括其盐还可以以其水合物形式得到，或包含用于其结晶的另外的溶剂。本发明化合物可以内在地或通过设计与药学上可接受的溶剂(包括水)形成溶剂化物；因此，预期本发明包括溶剂化和非溶剂化形式。术语“溶剂化物”是指本发明化合物(包括其药学上可接受的盐)与一种或多种溶剂分子形成的分子复合物。这类溶剂分子是常用于制药领域的那些，已知它们对于接受者无害，例如水、乙醇等。术语“水合物”是指其中溶剂分子是水的复合物。
本发明化合物、包括其盐、水合物和溶剂化物可以内在地或通过设计形成多晶型物。
典型地，可以根据下文提供的方案制备式(I)化合物。
通用合成方面
下列实施例用于示例本发明，但不限定其范围。
典型地，可以根据如下提供的方案制备式(I)化合物。
可以根据方案1制备化合物，例如1-3；其中Ra是C1-C4烷基(优选甲基或乙基)，Rb是Ra或三氟甲基，Wa是CH或N，并且Xa是Cl或Br。
方案1
可以使芳基肼1-1和β-酮基酯衍生物1-2在醇溶剂例如EtOH中在室温至回流的温度反应，得到吡唑衍生物1-3。或者，可以通过在室温使相应的β-酮基酯1-4与N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛反应制备β-酮基酯衍生物1-5。1-5和1-1反应得到1-3可以通过应用上述对与1-2反应所述类似的条件进行。
可以根据方案2合成化合物，例如2-5；其中Rc-1是H、F、Ra、C1-C4烷氧基或羟基甲基；Rc-2是Rb、氢、C1-C4烷氧基或氟；并且Rd是氢或甲基；Re是Boc、C(O)-Et或-C(O)-cPr；并且Rw是C(O)-Et或-C(O)-cPr。
方案2
可以使用与硼酸酯2-2的Suzuki-型偶联将2-1转化成2-3。当Rd＝Me时，可以通过用催化剂例如Pd/C或氧化铂氢化、然后用酸例如TFA在适合的溶剂例如CH2Cl2中处理、随后与酸酐例如丙酸酐或酰氯例如环丙基羰基氯与三烷基胺碱(例如三甲胺)反应将2-3转化成2-4。可以通过用三溴化硼在适合的溶剂例如二氯甲烷中在低温处理将2-4转化成2-5。或者，当Rd＝H时，可以通过用催化剂例如Pd/C或氧化铂氢化将2-3直接转化成2a-5(Re＝Boc)；或当Rd＝H时，可以通过用酸例如TFA在适合的溶剂例如CH2Cl2中处理、随后与酸酐例如丙酸酐或酰氯例如环丙基羰基氯与三烷基胺碱(例如三甲胺)反应、然后在K2CO3的存在下用MeOH处理将2-3直接转化成2-5(Re＝Rw)。
可以根据方案2b由2b-2制备化合物，例如2b-3，其中Wb是NH2或NO2。
方案2b
可以使用与硼酸酯2-2的Suzuki-型偶联将2b-1转化成2b-2。当Wb＝NO2时，可以通过用酸例如TFA在适合的溶剂例如CH2Cl2中处理、随后与酸酐例如丙酸酐或酰氯例如环丙基羰基氯与三烷基胺碱(例如三甲胺)反应、然后用催化剂例如Pd/C或氧化铂氢化将2b-2转化成2b-3。或者，当Wb＝NO2或NH2时，可以通过用催化剂例如Pd/C或氧化铂氢化将2b-2直接转化成2b-3，其中Re＝Boc。
可以根据方案3a制备化合物，例如3a-4。
方案3a
可以通过在0℃或室温用PBr3和DMF在DCM或氯仿中处理将酮3a-1(n＝0或1)转化成溴醛3a-2。对醛3a-2进行硼氢化钠还原，得到醇3a-3，可以通过在室温用TBSCl和咪唑处理将其转化成3a-4。
可以根据方案3b制备化合物，例如3b-4，其中Rf各自独立地选自H或C1-C4烷基。
方案3b
用NaH、然后用试剂例如三氟甲磺酸酐在适合的溶剂例如THF或DCM中在-78℃至0℃的温度处理3b-1，得到3b-2。随后通过使用还原试剂例如DIBAL在-78℃至0℃的温度在溶剂例如DCM中还原3b-2，可以得到醇3b-3，然后如方案3a(即3a-3→3a-4)中所述将其转化成相应的TBS醚3b-4。
可以根据方案3c和如参考Organic Letters 2003，5，2869-2871制备化合物，例如3c-4，其中Rg各自独立地选自H或C1-C4烷基(优选甲基)。
方案3c
用NaH、然后用n-BuLi处理酮基酯3c-1，然后用3c-2烷基化，可以得到化合物类型3c-3，然后可以通过使用二氯双(乙腈)钯(II)在三氟甲磺酸镱(III)的存在下在溶剂例如二烷中在升高的温度、优选50℃环化，得到环己烯酮3c-4。根据方案3b(即3b-1→3b-2→3b-3→3b-4)中所述的路径通过3c-5和3c-6将3c-4转化成3c-7。
可以通过方案3b中概括的类似路径，由适当取代的环戊酮类似物3d-1开始制备化合物，例如方案3d中的3d-2。
方案3d
可以根据方案4合成化合物，例如4-1，其中Xb＝OTf或Br。
方案4
可以通过下列条件使羟基甲基环己烯衍生物例如3a-3、3b-3或3c-6与多种酚衍生物例如2-5反应：使用三芳基-或三烷基-膦，例如三苯膦，和偶氮二甲酸酯，例如DIAD，在适合的溶剂例如DMF、甲苯或THF中，在0℃至室温的温度；或通过使用三-正-丁基氰基亚甲基正磷，在适合的溶剂例如甲苯中，在70℃至110℃的温度，得到4-1。
可以根据方案5合成化合物，例如5-4。
方案5
使用双(频哪醇)二硼、应用条件例如氯(2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基-1，1’-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(II)-甲基-叔-丁基醚加合物和乙酸钾在二烷中在80℃至110℃的温度对1-3型化合物进行Miyaura-型硼基化，可以得到相应的硼酸酯，然后可以通过Suzuki-型反应、应用如下条件使其与3a-4、3b-4、3c-7或3-2d反应：例如Pd(dppf)Cl2或氯(2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基-1，1’-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(II)-甲基-叔-丁基醚加合物，在适合的碱水溶液例如碳酸钠水溶液的存在下，在二烷中，在80℃至110℃的温度，得到5-1。可以通过用TBAF在溶剂例如THF中在0℃至室温的温度使5-1脱保护，得到5-2，随后可以根据方案4中所述的路径用酚例如2-5使生成的醇5-2醚化，得到5-3。
或者，可以通过使1-3与三氟甲磺酸酯4-1按照与如上所述类似的方式(即1-3→5-1)反应合成5-3型化合物。
最终，可以使用条件例如LiOH水溶液在MeOH和THF溶剂混合物中在室温至70℃的温度皂化5-3，得到5-4。
可以根据方案6合成化合物，例如6-3或6-6。
方案6
可以通过用试剂例如三氟甲磺酸酐和适合的碱例如NaH使相应的酚2-5和6-4三氟甲磺酸化制备中间体6-3和6-6。然后砜6-2，可以进行钯催化的与形成的三氟甲磺酸酯的α-芳基化，分别得到相应的芳基砜中间体6-3和6-6。
可以根据方案7合成化合物，例如7-4。
方案7
可以在标准条件下例如用Et3N和MsCl处理将醇5-2转化成甲磺酸酯7-1。可以在用适合的碱例如LDA或nBuLi处理时用甲磺酸酯7-1使上述制备的砜6-3烷基化，得到7-2。可以用还原试剂例如锌、钠或镁在适合的条件下还原除去7-2的苯基砜部分，得到7-3。最终，可以使用与方案5中所述类似的方式皂化7-3，得到7-4。
可以根据方案8合成化合物，例如8-2b、8-3b、8-4b和8-5b，其中：L是O或CH2；Re-2是Ra、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)2或杂芳基，该杂芳基具有5或6个环原子和1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子；Re-3是任选被羟基取代的C1-C4烷基，或C(O)C3-C6环烷基；Re-4是C1-C4烷基或C3-C6环烷基；并且Re-5是C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基或C3-C6环烷基。
方案8
可以通过用适合的酸例如TFA在溶剂例如CH2Cl2中在0℃至室温的温度处理使5-3(当Rv＝Boc，L＝O时)或7-3(当Re＝Boc，L＝CH2时)的Boc基团脱保护，得到8-1，然后可以通过与多种氯甲酸酯例如氯甲酸甲酯(Re-2＝-OMe)或氨基甲酰氯例如二甲基氨基甲酰氯(Re-2＝-NMe2)或异氰酸酯例如异氰酸乙酯(Re-2＝-NHEt)反应将其转化成8-2a；或者通过经使用本领域技术人员众所周知的肽偶联方法(例如HATU等)与多种羧酸例如2-环丙基乙酸(Re-3＝-CH2-cPr)或2-羟基丙酸(Re-3＝-CH(OH)-CH3)的肽偶联转化成8-3a；或者通过用磺酰氯例如甲磺酰氯(Re-4＝-Me)在DCM中在适合的碱例如DIPEA的存在下在0℃至室温温度处理8-1转化成8-4a；或者通过用亲电体例如三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(Re-5＝-CH2CF3)或环丙基甲基溴(Re-5＝-CH2-cPr)、应用条件例如K2CO3作为碱在作为溶剂的DMF中在60℃使8-1烷基化转化成8-5a。最终，可以通过如方案5(即5-3→5-4)中所述的方法皂化8-2a、8-3a、8-4a和8-5a。
可以根据方案9合成化合物，例如9-2b。
方案9
可以通过与方案5(即5-2→5-3)中所述类似的方法使5-2与6-4反应(9-1a，其中L＝O)；或以5-2和6-6(9-1a，其中L＝CH2)开始、如方案7中概括的合成化合物9-1a。可以按照方案8(即8-1→8-5a)中所述的路径将9-1a转化成9-2b。
可以根据方案10合成化合物，例如10-3b。
方案10
可以用氧化试剂例如氧化镁氧化化合物5-2(n＝0或1)，得到10-1，随用苯胺2b-3还原氨基化可以得到10-2。再通过用适合的酸例如TFA在溶剂例如CH2Cl2中在0℃至室温的温度处理以除去Boc部分，然后与羧酸、例如环丙烷甲酸在肽偶联条件下、例如在HATU和三甲胺的存在下反应，从10-2转化成10-3a。然后可以使用条件例如LiOH水溶液在MeOH和THF的溶剂混合物中在室温至70℃的温度皂化10-3a，得到10-3b。
本发明还包括本发明方法的任意变通实施方案，其中在其任意阶段可得到的中间体产物用作原料，并且进行其余步骤，或者其中原料在所述反应条件下在原位形成，或者其中反应组分以其盐或旋光纯原料的形式使用。
还可以根据本领域技术人员通常公知的方法将本发明化合物和中间体彼此转化。
在另一个方面，本发明提供了含有本发明化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物。在另一个实施方案中，该组合物包含至少两种药学上可接受的载体，例如如本文所述的那些。对于本发明的目的而言，除非另有指定，否则溶剂化物和水合物通常被视为是组合物。优选地，药学上可接受的载体是无菌的。制成的药物组合物可以用于特定的施用途径，例如口服施用、非肠道施用和直肠施用等。另外，本发明的药物组合物可以配制成固体形式(包括但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、散剂或栓剂)或液体形式(包括但不限于溶液剂、混悬剂或乳剂)。药物组合物可以进行常规制药操作，例如灭菌和/或可以含有常规惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及辅助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
典型地，药物组合物是包含活性成分以及一种或多种以下物质的片剂或明胶胶囊剂：
a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇；对于片剂而言，还有
c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话，还有
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐，或泡腾混合物；和
e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
可以按照本领域已知的方法给片剂包薄膜衣或肠溶衣。
用于口服施用的适合的组合物包括片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散的散剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂或糖浆剂或酏剂形式的有效量的本发明化合物。用于口服使用的组合物是按照本领域已知的用于制备药物组合物的任何方法制备的，并且这类组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的物质以便提供药学上美观的和口味佳的制剂。片剂可以含有活性成分以及与其混合的适合用于制备片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂。这些赋形剂有例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂是无包衣的或者用已知技术进行包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收并且从而在较长的一段时间中提供持续的作用。例如，可以使用延时材料例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服使用的制剂可以是其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊剂或者其中活性成分与水或油媒介物例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊剂的形式。
某些可注射的组合物是等张的水溶液剂或混悬剂，并且栓剂有利地是由脂肪乳或混悬液制备的。所述组合物可以被灭菌和/或含有辅剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，它们还可以含有其它治疗上有价值的物质。所述组合物分别按照常规的混合、制粒或包衣方法制备，并且含有约0.1-75％或含有约1-50％活性成分。
用于透皮应用的适合的组合物包含有效量的本发明化合物和适合的载体。适合用于透皮递送的载体包括帮助通过宿主皮肤的可吸收的药理学上可接受的溶剂。例如，透皮装置是绷带的形式，其包含背衬膜、含有化合物并任选含有载体的贮库，任选包含历经延长的一段时间将化合物以控制的和预定的速率递送至宿主皮肤的控速屏障，以及将该装置固定于皮肤的器具。
用于局部应用例如局部应用于皮肤和眼的适合组合物包括水溶液剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂或可喷雾制剂例如用于通过气雾剂递送的可喷雾制剂等。这类局部递送系统将特别适合用于皮肤应用，例如用于治疗皮肤癌，例如在防晒霜、洗剂、喷雾剂等中用于预防性用途。因此，它们特别适合用于本领域公知的局部(包括美容化妆)制剂中。其可以含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
本文所用的局部应用还可以涉及吸入或鼻内应用。它们可以方便地以干粉形式(单独，混合物的形式，例如具有乳糖的干混合物，或混合的组分颗粒，例如具有磷脂的)从干粉吸入器中被递送或以气雾剂喷雾形式从加压的容器、泵、喷雾器、雾化器或喷洒器中被递送，使用或不使用适合的抛射剂。
本发明的组合物可以用于本领域技术人员已知的多种剂量方案。根据治疗方案将这类给药频率维持可变的时间期限。特定治疗方案的期限可以从一次给药到延长1个月、1年或以上的维持方案之间不同。本领域技术人员熟知确定用于特定适应证的治疗方案。本发明的优选剂量方案包括但不限于每日一次给药和每日两次给药。
在治疗本文举出的眼病并且特别是用于治疗青光眼的方法中，给个体施用本发明的组合物可以通过本领域技术人员公知的多种方法进行，包括但不限于局部、结膜下、眼周、眼球后、球筋膜下、眼内、视网膜下、巩膜旁(posterior juxtascleral)或脉络膜上施用。在优选的实施方案中，施用本发明的组合物可以通过对眼表面局部施用来进行。
关注本发明组合物中sGC激活剂的浓度可以改变，但是优选0.001-1.0w/v％，并且更优选0.01-1.0w/v％或0.01-0.5w/v％。最优选的浓度范围是0.01-0.3w/v％，并且最优选的浓度为约0.01w/v％-0.1w/v％。本发明的sGC激活剂包含可药用的水合物和这类化合物的盐和立体异构体(如果适用)，并且可以用药学上可接受的媒介物配制。
治疗青光眼的方法可以包括通过选自如下的技术施用sGC激活剂化合物：局部眼施用、眼周注射、结膜下注射、球筋膜下注射、前房内注射、玻璃体内注射、小管内注射、在穹窿中植入递送装置、在邻近巩膜处植入递送装置、在眼内植入递送装置、口服施用、静脉内施用、皮下施用、肌内施用、非肠道施用、皮肤施用和鼻施用。
在本发明的一些方面，可以将本发明化合物配制成固定和不固定的有效治疗青光眼的两种治疗剂的组合，其中一种治疗剂是上文公开的sGC激活剂，并且第二种治疗剂是有效的青光眼药物。在另外的实施方案中，可以将包含sGC激活剂的本发明药物组合物单独地或与另外的降低lOP的活性剂组合施用于患者，以便增加降低lOP的效能、功效和/或期限。在一些优选的组合中，第二种降低IOP的活性剂选自碳酸酐酶抑制剂、β-肾上腺素能受体拮抗剂、前列腺素、α-2激动剂、5-羟色胺-2激动剂、α-1拮抗剂、多巴胺激动剂、Rho激酶抑制剂、肌球蛋白-II Ca2+ATPase抑制剂、基质金属蛋白酶激活剂、激活蛋白-1(AP-1)激活剂、钠尿肽受体-B激动剂、磷酸二酯酶抑制剂、K+-通道阻断剂和maxi-K-通道激活剂。本发明的组合治疗通过两种机制提供降低lOP的有益性，包括诱导房水的葡萄膜巩膜流出和抑制房水流入，这可以降低化合物的剂量，由此降低副作用的风险。
本发明的药物组合物还可以有利地与适合的神经保护剂组合，例如美金刚、依利罗地、Ca2+-通道阻断剂和倍他洛尔。
在本发明的另一个方面，可以单独地或与第二种治疗剂组合施用sGC激活剂，所述第二种治疗剂适合于治疗青光眼。一些优选的第二种治疗剂包括β肾上腺素能受体拮抗剂、前列腺素类似物、碳酸酐酶抑制剂、α2激动剂、缩瞳剂、PDE-V抑制剂、Rho激酶抑制剂和神经保护剂。在一个优选的组合中，将选自拉坦前列素(Latanaprost)和曲伏前列素的前列腺素F2α类似物与式(I)或其子式的sGC激活剂组合施用。在另一个优选的组合中，将选自西地那非、他达拉非、伐地那非、乌地那非、阿伐那非、Lodenafil和米罗那非的PDE-V抑制剂与式(I)或其子式的sGC激活剂组合施用。在另一个优选的组合中，将式(I)或其子式的sGC激活剂与sGC刺激剂(例如利奥西呱)或NO前体(例如硝普钠或硝酸甘油)组合施用。在另一个优选的组合中，将式(I)或其子式的sGC激活剂与Rho-激酶抑制剂(例如单独的AR-13324或AR-13324和拉坦前列素的组合)组合施用。
在本发明的另一个实施方案中，将式(I)的sGC激活剂与碳酸酐酶抑制剂(例如布林佐胺)组合施用，用于治疗青光眼或降低IOP。在另一个实施方案中，将式(I)的sGC激活剂与α2肾上腺素能激动剂(例如溴莫尼定)组合施用，用于治疗青光眼或降低IOP。在特别优选的组合治疗中，将式(I)的sGC激活剂与溴莫尼定和布林佐胺(例如来自Alcon，Fort Worth，Texas的SIMBRINZATM)的固定组合组合施用，用于治疗青光眼或降低IOP。
在一些实施方案中，将sGC激活剂和第二种药物活性剂在单独的药物组合物中同时施用。在另外的实施方案中，将sGC激活剂和第二种药物活性剂共同配制在一种药物组合物中施用。在另外的实施方案中，将sGC激活剂和第二种药物活性剂在不同的药物组合物中依次施用。
在本发明的组合治疗中，本发明化合物和另外的治疗剂可以由相同或不同制造商制备和/或配制。此外，本发明化合物和另外的治疗剂可以一起用于组合治疗：(i)在组合产品配发给临床医师之前(例如在包含本发明化合物和另外的治疗剂的药盒的情况中)；(ii)由临床医师自身(或在临床医师指导下)，然后即刻施用；(iii)由患者自身，例如在依次施用本发明化合物和另外的治疗剂期间。
除sGC激活剂外，本发明的组合物还任选包含一种或多种赋形剂。常用于药物组合物的赋形剂包括但不限于张力剂、防腐剂、螯合剂、缓冲剂、表面活性剂和抗氧化剂。另外的赋形剂包括增溶剂、稳定剂、舒适度增强剂、聚合物、软化剂、pH-调节剂和/或润滑剂。任意多种赋形剂可以用于本发明的组合物，包括水、水与水易混溶的溶剂的混合物，例如C1-C7-烷醇、包含0.5-5％无毒水溶性聚合物的植物油或矿物油、天然产物例如藻酸盐、果胶、黄蓍胶、卡拉胶、黄原胶、角叉菜胶、琼脂和阿拉伯胶、淀粉衍生物例如醋酸淀粉和羟丙基纤维素或淀粉以及另外的合成产物例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯甲基醚、聚氧化乙烯，优选交联聚丙烯酸和那些产物的混合物。赋形剂的浓度典型地为sGC激活剂浓度的1-100,000倍。在优选的实施方案中，基于对sGC激活剂的惰性选择赋形剂。
相对于眼用制剂，适合的张力调节剂包括但不限于甘露醇、氯化钠、甘油、山梨醇等。适合的缓冲剂包括但不限于磷酸盐、硼酸盐、乙酸盐等。适合的表面活性剂包括但不限于离子和非离子表面活性剂(不过，优选非离子表面活性剂)、RLM 100、POE 20鲸蜡基十八烷基醚例如CS20和泊洛沙姆例如F68。适合的抗氧化剂包括但不限于亚硫酸盐、抗坏血酸盐、丁羟茴醚(BHA)和丁羟甲苯(BHT)。
本文举出的组合物可以包含一种或多种防腐剂。这类防腐剂的实例包括对羟基苯甲酸酯、亚氯酸钠、苯扎氯铵、对羟基苯甲酸酯例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯、醇例如氯丁醇、苄醇或苯乙醇、胍衍生物例如聚六亚甲基双胍、聚季铵化合物例如Onamer M和聚季铵-1(来自Alcon)、过硼酸钠或山梨酸。在一些实施方案中，所述组合物可以是自我防腐的，元需防腐剂。
在优选的组合物中，为局部应用于眼配制滴眼液形式的水溶液的本发明的sGC激活剂。术语“水性”典型地表示水性组合物，其中该组合物的水重量＞50％，更优选＞75％，并且特别是＞90％。这些滴眼液可以从单剂量安瓿中递送，所述单剂量安瓿可以优选是无菌的并且由此不必给组合物添加抑菌组分。或者，所述滴眼液可以从多剂量瓶中递送，所述多剂量瓶可以优选包含从所递送的组合物中提取任何防腐剂的装置，这类装置是本领域公知的。
在另外的方面，可以将本发明的组分作为浓缩凝胶或类似媒介物或作为置于眼睑下的可溶解的插入物递送至眼。在另外的方面，本发明的组分可以作为软膏剂、油包水型乳剂和水包油型乳剂、溶液剂或混悬剂递送至眼。
本发明的组合物，并且特别是局部组合物优选是等渗的或略微低渗的，以便抵抗因蒸发和/或疾病导致的任何眼泪高渗性。这可能需要张力剂以使组合物的重量克分子渗透浓度达到或接近210-320毫渗摩尔/千克(mOsm/kg)。本发明的组合物通常具有220-320mOsm/kg的重量克分子渗透浓度范围，并且优选具有235-300mOsm/kg的重量克分子渗透浓度范围。通常将眼用组合物配制成无菌水溶液。
在一些实施方案中，将本发明的sGC激活剂配制成包含一种或多种眼泪替代物的组合物。多种眼泪替代物是本领域公知的，并且包括但不限于：单体多元醇，例如甘油、丙二醇和乙二醇；聚合多元醇，例如聚乙二醇；纤维素酯，例如羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素；右旋糖酐，例如右旋糖酐70；乙烯基聚合物，例如聚乙烯醇；瓜尔胶，例如HP-瓜尔胶和其它瓜尔胶衍生物，以及卡波姆，例如卡波姆934P、卡波姆941、卡波姆940和卡波姆974P。本发明的一些组合物可以与接触透镜或其它眼用产品一起应用。
在一些实施方案中，本文举出的组合物具有0.5-100cps的粘度，优选0.5-50cps，并且最优选1-20cps。这些粘度确保产品是舒适的，不会导致模糊，并且在制造、转运和填充操作过程中易于加工。
使用缓冲系统制备优选的组合物，所述缓冲系统维持组合物的pH约为3至pH约为8.0，优选5.5-7.5，并且最优选6.0-7.4。优选局部组合物(特别是局部眼用组合物)，它们具有匹配该组合物所应用或分配的组织的生理学pH。
提供下列示例是为了进一步示例本发明的选择的实施方案。
局部眼用制剂的实例
成分 浓度(w/v％)
sGC激活剂 0.1％
磷酸氢二钠 0.2％
氯化钠 0.75％
EDTA二钠 0.01％
聚山梨酯80 0.05％
苯扎氯铵溶液 0.01％
羟丙基甲基纤维素 0.5％
游离形式或药学上可接受的盐形式的式I化合物显示出有价值的药理学特性，例如sGC调节特性，例如如如下部分中提供的体外和体内试验中所示，并且由此指示用于治疗，或用作研究化学品，例如作为工具化合物。更具体地，游离形式或药学上可接受的盐形式的式I化合物激活sGC，这适用于治疗疾病。
在一种优选的应用中，式I化合物适用于降低眼内压(IOP)以及治疗青光眼。本发明化合物可以单独使用或与用于治疗青光眼的第二种治疗剂组合使用。该实施方案还提供了治疗个体的青光眼或降低其眼内压的方法，该方法包括施用单独的或与第二种治疗剂组合的式I化合物。在一些方面，该方法关注给需要这类治疗的个体局部眼部施用式I化合物。在优选的方面，该方法包括施用式I化合物作为单一治疗。在另一些方面，该方法包括共同施用(同时或依次)式I化合物和PDE-V抑制剂。
在特别优选的应用中，1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-5-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸、1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸、1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸、1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸或1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸或其药学上可接受的盐适用于降低眼内压(IOP)和治疗青光眼。1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-5-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸、1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸、1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸、1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸或1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸或其药学上可接受的盐可以单独或与第二种用于治疗青光眼的治疗剂组合应用。该实施方案还提供了治疗个体的青光眼或降低其眼内压的方法，该方法包括施用单独的上文列出的具体化合物之一或其与第二种治疗剂的组合。在一些方面，该方法关注给需要这类治疗的个体局部眼部施用上文列出的具体化合物之一。在优选的方面，该方法包括施用这些具体化合物之一作为单一治疗。在另一些方面，该方法包括共同施用(同时或依次)式I化合物和PDE-V抑制剂。1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-5-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸、1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸、1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸、1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸或1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸可以以外消旋体形式或对映异构体富集的形式用于治疗青光眼或降低眼内压。
本发明化合物还可以用于治疗选自如下的适应证：肾疾病、泌尿外科障碍、高血压、动脉粥样硬化、外周动脉疾病、再狭窄、中风、心力衰竭、冠状血管痉挛、脑血管痉挛、局部缺血/再灌注损伤、血栓性肺动脉高压、肺动脉高压、稳定型和不稳定型心绞痛、血栓栓塞障碍。此外，本发明化合物具有治疗肾疾病、糖尿病、纤维变性障碍(包括肝、肾和肺的那些)、泌尿外科障碍(包括膀胱过度活动症)、良性前列腺增生、勃起功能障碍、神经性疼痛和神经障碍(包括阿尔茨海默病和帕金森病)的潜能。使用本发明的sGC激活剂治疗还可以在治疗炎性障碍中提供有益性，例如银屑病、多发性硬化、关节炎、哮喘、囊性纤维化和慢性阻塞性肺疾病。
因此，作为另一个实施方案，本发明提供了式(I)化合物在治疗中的用途。在另一个实施方案中，该治疗选自通过活化sGC可以治疗的疾病。在优选的应用中，所述疾病选自上述举出的清单，适合地是青光眼。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗通过活化sGC治疗的疾病的方法，该方法包括施用治疗可接受量的式(I)化合物或其盐。在另一个实施方案中，所述疾病选自上述举出的清单，适合地是青光眼。
因此，作为另一个实施方案，本发明提供了式(I)或其子式的化合物在制备药物中的用途。在另一个实施方案中，所述药物用于治疗可以通过活化sGC治疗的疾病。在另一个实施方案中，所述疾病选自上述举出的清单，适合地是青光眼。
对于全身施用，对于约50-70kg的个体，所施用的本发明的药物组合物或组合可以约为1-1000mg活性成分的单位剂量或约1-500mg或约1-250mg或约1-150mg或约0.5-100mg或约1-50mg活性成分。化合物、其药物组合物或其组合的治疗有效剂量取决于个体的种类、体重、年龄和个体条件、待治疗的障碍或疾病或其严重性。本领域的临床医师、医生或兽医易于确定预防、治疗或抑制所述障碍或疾病进程所需要的活性成分各自的有效量。
上述举出的剂量特性可以在体外和体内试验中有利地使用哺乳动物证实，所述哺乳动物例如小鼠、大鼠、狗、猴子或其分离的器官、组织和制备物。本发明化合物可以在体外以溶液的形式应用，例如水溶液，和在体内通过肠、非肠道、有利地通过静脉内应用，例如作为混悬液或水溶液形式。体外剂量范围可以在约10-3摩尔至10-9摩尔浓度。体内的治疗有效量可以在一定范围，这取决于施用途径，约为0.1-500mg/kg或约为1-100mg/kg。
可以通过下列体外和体内方法评价本发明化合物的活性。
下面的实施例旨在用于举例说明本发明，不应理解为是对本发明的限制。温度是以摄氏度(℃)给出的。如果没有另外提及，则所有蒸发均是在减压下、典型地在约15mm Hg至100mm Hg(＝20-133mbar)进行的。终产物、中间体和原料的结构是用标准分析方法，例如微量分析和光谱特征，例如MS、IR、NMR确证的。所用的缩略语是本领域常规的那些。
用于合成本发明化合物的所有原料、结构单元、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂是可商购获得的或者可以通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法制备。此外，本发明化合物可以如下面的实施例中所示的那样通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法来制备。
缩略语
Ac 乙酰基
AcOH 乙酸
AIBN 偶氮双异丁腈
App、app. 表观
aq. 水性
atm 大气压
Bis(pinacolato)diboron 4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-双
-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷
Boc 叔丁基羧基
Boc-anhydride 二碳酸二-叔丁酯
(Boc)2O 二碳酸二-叔丁酯
br. 宽峰
BSA 牛血清白蛋白
BuOH 丁醇
calcd. 计算值
CHAPS 3-[(3-胆酰胺基丙基)二甲基铵基]-1-
丙磺酸酯
CH3CN 乙腈
Cs2CO3 碳酸铯
d 双峰
DBU 1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯
dd 双双峰
DCE 1，2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DEA 二乙胺
DEAD 偶氮二甲酸二乙酯
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
DIEA N，N-二异丙基乙基胺
DIBAL-H 二异丁基氢化铝
DIPEA N，N-二异丙基乙基胺
DMAP 4，4-二甲基氨基吡啶
DME 1，4-二甲氧基乙烷
DMF N，N-二甲基甲酰胺
Dess-Martin Periodinane 戴斯-马丁试剂；1，1，1-三乙酰氧基
-1，1-二氢-1，2-苯并间二氧杂环戊烯
-3(1H)-酮(CAS#87413-09-0)
DMSO 二甲亚砜
ESI 电喷雾电离
EtOAc、AcOEt 乙酸乙酯
Et 乙基
EtOH 乙醇
Ex 实施例
FCC 快速柱色谱法
g 克
h 小时
HATU 2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-
基)--1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐
甲铵
HBTU O-苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基-脲
-六氟-磷酸盐
HC HPLC条件
HBSS 汉克平衡盐溶液
HEPES 4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸
HFIP 1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇
HPLC 高效液相色谱法
IBMX 1-甲基-3-(2-甲基丙基)-7H-嘌呤-2，6-
二酮
IPA 2-丙醇
IR 红外光谱法
L 升
LDA 二异丙基酰胺锂
LHMDS 双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂
M 摩尔
MHz 兆赫兹
m 多重峰
Me 甲基
MeCN 乙腈
MeI 碘甲烷
MeOH 甲醇
mg 毫克
mm 毫米
min 分钟
ml 毫升
mL 毫升
mmol 毫摩尔
MP 熔点
MS 质谱法
MsCl 甲磺酰氯
Ms2O 甲磺酸酐
MsOH 甲磺酸
MTBE 甲基叔丁基醚
m/z 质荷比
N 当量
NaBH4 硼氢化钠
Na(AcO)3BH 三乙酰氧基硼氢化钠
NBS N-溴琥珀酰亚胺
NCS N-氯琥珀酰亚胺
NH4Cl 氯化铵
NMR 核磁共振
ODQ 1H-[1，2，4]二唑并[4，3-a]喹喔林-1-
酮(CAS#41443-28-1)
PBS 磷酸盐缓冲盐水
Pd/C 钯碳
Pd(dppf)2Cl2CH2Cl2加合物 1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二
氯化物复合物
Pd(PPh3)4 四(三苯膦)钯(0)
Ph 苯基
ppm 百万分之几
PyBOP 苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷子基磷
六氟磷酸盐
rac 外消旋
RP 反相
Rochelle’s salt 酒石酸钾钠(CAS#304-59-6)
rt 室温
s 单峰
sat. 饱和的
sat’d. 饱和的
SFC 超临界流体色谱法
t 三重峰
tr 保留时间
T3P 丙膦酸酐
TBAF 四-正-丁基氟化铵
TBAT 二氟三苯基硅酸四丁基铵
TBS 叔丁基二甲基甲硅烷基
TBSCl 叔丁基二甲基甲硅烷基氯
TEA、Et3N 三乙胺
tert- 叔
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
TMP 2，2’，6，6’-四甲基哌啶、2，2’，6，6’-四甲
基哌啶基
TMSCF3 三氟甲基三甲基硅烷
TMS 三甲基甲硅烷基
Ts 对-甲苯磺酰基
TsOH 对-甲苯磺酸
UPLC 超效液相色谱法
v/v 体积/体积
w/v 重量/体积
w/w 重量/重量
下面的实施例旨在用于举例说明本发明，不应理解为是对本发明的限制。除非另有描述，否则下文所述实施例的化合物的一种或多种互变异构体形式可以在原位制备和/或分离。下文所述实施例化合物的全部互变异构体形式应当被视为被公开。温度是以摄氏度给出的。如果没有另外提及，则所有蒸发均是在减压下、优选在约15mm Hg至100mm Hg(＝20-133mbar)进行的。终产物、中间体和原料的结构是用标准分析方法、例如微量分析和光谱特征、例如MS、IR、NMR确证的。所用的缩略语是本领域常规的那些。
用于合成本发明化合物的所有原料、结构单元、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂是可商购获得的或者可以通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法制备(Houben-Weyl第4版，1952，Methods of Organic Synthesis，Thieme，第21卷)。此外，本发明化合物可以如下面的实施例中所示的那样通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法来制备。
除非另有描述，否则所有反应均在氮气或氩气中进行。在MeOH中，使用钠灯的D线测定旋光度。
在氘代溶剂中进行质子NMR(1H NMR)。在本文公开的一些化合物中，一个或多个1H位移与残留蛋白质(proteo)溶剂信号重叠；这些信号在下文提供的试验中未报告。
当本发明化合物包含一个或多个溴原子时，报告了多个母体离子质量的质谱数据。溴作为约1∶1摩尔比的79Br∶81Br存在。因此，具有单一溴原子的化合物显示出具有2amu差异的两个母体质量离子。下文的试验中报告了较小的质量。
下列制备方法用于RP-HPLC。
HC-A：
-固定相：Waters SunFireTM Prep C18 OBDTM5μm，30×100mm
-流动相：梯度，含有0.1％TFA的水/乙腈
HC-B：
-固定相：NX 5μC18 110A 100×30mm
-流动相：梯度，含有0.1％(28％氢氧化铵)的水/乙腈
HC-C：
-固定相：BEH C18 OBD Prep 5μm，30mm 50mm
-流动相：梯度，含有0.1％(28％氢氧化铵)的水/乙腈
如果适合，提供本发明实施方案的绝对立体化学、使用手性HPLC的保留时间和/或旋光度。本发明关注本文提供的化合物的所有立体化学形式。如果提供绝对立体化学，则通过X-射线衍射和/或化学校正进行评价，和/或至少一个手性中心来自商购的商品对映纯(＞15∶1er)的原料。
在外消旋样品的情况中，包括中间体，通过色谱法，使用手性固定相分离对映异构体，并且通过HPLC保留时间、使用手性固定相和名称“对映异构体-1”或“对映异构体-2”和/或特定“+”或“-”符号鉴定/区分，所述特定“+”或“-”符号是指在该数据可得到时偏振光的旋转。
在一些情况中，可以使用产生非对映异构体或对映异构体的混合物的合成条件制备分子。可以使用标准分离技术例如手性SFC分离各立体异构体。当纯化的对映异构体的绝对立体化学未知时，通过旋光度鉴定各对映异构体或将其鉴定为“对映异构体-1”和“对映异构体-2”和/或通过手性SFC保留时间鉴定它们。当非对映异构体的绝对立体化学未知或部分已知时(即一个或多个手性中心已知绝对立体化学，但至少另外的手性中心未知绝对立体化学)，然后通过手性SFC分离得到的非对映异构体的混合物，得到两种分离的非对映异构体，均为对映异构体纯(例如＞90％ee)的形式。将各非对映异构体鉴定为“非对映异构体-1”和“非对映异构体-2”和/或通过手性SFC保留时间鉴定它们。
在一些情况中，实施例具有酸性官能团，照此，在最终的纯化操作过程中，样品可以包含不确定的标题化合物的游离酸与其钾和/或锂盐的混合物。存在的盐的量的小改变可以改变1H NMR光谱中一些峰的观察的化学位移或强度。
中间体1-1：1-(6-溴吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
用丙酮/CO2浴冷却2-溴-6-肼基吡啶(CAS#26944-71-8；12.63g，67mmol)在THF(350mL)中的溶液，然后滴加2-(乙氧基亚甲基)-4，4，4-三氟-3-氧代丁酸乙酯(CAS#571-55-1，13.72mL，71mmol)。一旦添加完成，则将该反应混合物逐步温热至室温，历经2小时。然后浓缩该反应混合物，并且将残留物溶于EtOAc。然后依次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤有机层。然后经MgSO4干燥有机层，过滤，并且浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化得到的残留物(10％在己烷中的EtOAc)，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.19(s，1H)，7.96(t，J＝7.82Hz，1H)，7.74-7.80(m，2H)，4.37(q，J＝7.13Hz，2H)，1.38(t，J＝7.15Hz，3H)。
中间体1-2：使用与如上所述类似的方法，应用下表中所示的适合的肼和3-氧代丁酸酯作为原料制备下列化合物。
中间体1-3：1-(6-溴吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
将2-溴-6-肼基吡啶(2g，10.64mmol)和2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代戊酸乙酯(CAS#89193-23-7，2.33g，11.7mmol)在EtOH(32mL)中的溶液在70℃搅拌1.5小时，然后冷却至室温。然后将该反应混合物倾入H2O。通过过滤收集得到的沉淀，并且用H2O洗涤，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 324.1(M+H)。
中间体1-4：1-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向中间体1-2-2(1.04g，4.09mmol)、KOAc(0.730g，7.44mmol)和双(频哪醇)二硼(0.792g，3.12mmol)在二烷(18.6ml)中的混合物中加入氯(2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基-1，1’-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(II)-甲基-叔丁基醚加合物(CAS#1028206-58-7，0.125g，0.186mmol)。将该混合物在100℃搅拌90分钟，然后冷却至室温。向该反应混合物中加入并且减压除去溶剂。通过硅胶快速柱色谱法纯化得到的残留物(0-25％EtOAc/庚烷)，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(d，J＝0.8Hz，1H)，7.93(ddd，J＝6.8，2.0，1.1Hz，1H)，7.86(d，J＝2.1Hz，1H)，7.55-7.45(m，2H)，4.38(q，J＝7.1Hz，2H)，1.39(t，J＝7.1Hz，3H)，1.34(s，12H)。
中间体1-5：1-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
将2-溴-6-肼基吡啶(5.04g，26.8mmol)和2-乙酰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯(CAS#51145-57-4；4.96g，26.8mmol)在EtOH(81mL)中的混合物加热至70℃达1.5小时。然后将该反应混合物冷却至室温，在此期间，沉淀形成。然后向该混合物中加入水(80mL)，并且过滤得到的不均匀混合物。用水洗涤滤饼，并且减压干燥，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z310.1(M+H)。
中间体2-1
中间体2-1-A：4-(4-羟基-3-甲基苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
向4-溴-2-甲基苯酚(CAS#2362-12-1，5g，26.7mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(CAS#286961-14-6，8.27g，26.7mmol)和K3PO4(2M的H2O溶液，26.7mL，53.5mmol)在乙腈(54mL)中的混悬液中加入PdCl2(dppf)二氯甲烷加合物(1.09g，1.33mmol)。然后将该混合物在80℃搅拌3小时，然后冷却至室温。向该反应混合物中加入并且减压除去溶剂。通过硅胶快速柱色谱法纯化得到的残留物(庚烷/EtOAc＝1/0-1/1)，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 290.1(M+H)。
中间体2-1：4-(4-羟基-3-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将中间体2-1-A(4.4g，15.21mmol)和Pd/C(5％，0.8g)在MeOH(50mL)中的混合物在H2气氛中在室温搅拌2小时。然后通过垫过滤该反应混合物。然后浓缩滤液，直接得到标题化合物。MS(ESI-)m/z 290.2(M-H)。
中间体2-2
中间体2-2-A：4-(2-乙基-4-羟基苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
向4-氯-3-乙基苯酚(CAS#59-50-7，3g，19.16mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(7.70g，24.90mmol)、氯(2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基-1，1’-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(II)甲基-叔丁基醚加合物(CAS#1028206-58-7，0.644g，0.958mmol)在DMF(96mL)中的混合物中加入2M磷酸钾水溶液(28.7mL，57.5mmol)。将该混合物在110℃搅拌1小时，然后冷却至室温。用EtOAc和H2O稀释该反应混合物。然后分离有机层，并且经Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化得到的残留物(庚烷/EtOAc＝1/0-6/4)，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 248.2(M-tBu+2H)。
中间体2-2：4-(2-乙基-4-羟基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将中间体2-2-A(5.4g，17.80mmol)和10％Pd/C(1.894g)在MeOH(250mL)中的混合物在H2气氛中在室温搅拌1小时。然后通过垫过滤该反应混合物，然后用MeOH洗涤。然后浓缩滤液，直接得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 250.2(M-tBu+2H)。
中间体2-3：2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯酚
在0℃向中间体2-1(3.98g，13.66mmol)在CH2Cl2(137mL)中的溶液中加入TFA(12.6mL，164mmol)。然后将该混合物搅拌1.5小时，然后浓缩至干，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 192.1(M+H)。
中间体2-4：环丙基(4-(4-羟基-3-甲基苯基)哌啶-1-基)甲酮
在0℃向中间体2-3(2.6g，13.59mmol)在CH2Cl2(68mL)中的溶液中加入DIPEA(9.5mL，54.4mmol)，然后加入环丙烷羰基氯(2.47mL，27.2mmol)。然后将该混合物在0℃搅拌1小时，然后用H2O猝灭。然后用CH2Cl2萃取该混合物。然后浓缩有机层。在室温用在MeOH(68mL)中的K2CO3(9.39g，68mmol)处理残留物，同时搅拌2小时。然后用CH2Cl2和H2O稀释该混合物，并且使其通过相分离器。然后浓缩得到的有机层，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 260.1(M+H)。
中间体2-5：使用与如上所述类似的方法，应用适合的原料制备下列化合物，具体地，可以按照与由中间体2-1转化成中间体2-4的方法类似的方式以中间体2-2开始制备中间体2-5-1。可以按照与获得中间体2-1-A概括的方法、然后按照与获得中间体2-4方法类似的方式，以4-溴-2-乙基苯酚开始获得中间体2-5-2。
中间体3
中间体3-1：6-羟基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
在室温向1，2，3，4-四氢异喹啉-6-醇氢溴酸盐(CAS#59839-23-5，0.5g，2.17mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中加入三乙胺(0.73mL，5.22mmol)，然后加入二碳酸二-叔丁酯(0.87mL，3.76mmol)。然后将该混合物在室温搅拌16小时。浓缩该反应混合物，然后用EtOAc和水稀释。然后分离有机相。然后用1N HCl、水和饱和NaHCO3洗涤有机层。经Na2SO4干燥有机层，过滤，然后浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化得到的残留物(0-100％在庚烷中的EtOAc)，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.98(d，J＝8.2Hz，1H)，6.68(dd，J＝2.6，8.3Hz，1H)，6.62(d，J＝2.6Hz，1H)，4.62(br.s.，1H)，4.50(s，2H)，3.62(t，J＝5.9Hz，2H)，2.78(t，J＝5.9Hz，2H)，1.50(s，9H)。
中间体3-2：2-(吡啶-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-醇
在室温向1，2，3，4-四氢异喹啉-6-醇氢溴酸盐(CAS#59839-23-5，2g，8.69mmol)和TEA(4.85mL，34.8mmol)在DCM(87ml)中的混合物中分批加入2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(CAS#31106-82-8，2.42g，9.56mmol)。然后将该混合物在室温搅拌1小时，然后用1∶1水/饱和碳酸氢钠和DCM稀释。然后使该混合物通过相分离器。然后浓缩有机相。通过快速柱色谱法纯化得到的残留物(丙酮/庚烷，0-50％)，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z241.1(M+H)。
中间体4
中间体4-A：2-溴环己-1-烯醛
在0℃将PBr3(CAS#7789-60-8，27.4mL，290mmol)加入到氯仿(160mL)和DMF(25mL，319mmol)的混合物中。然后将该混合物在0℃搅拌1小时。向该溶液中滴加环己酮(CAS#108-94-1，10mL，97mmol)。将得到的混合物缓慢地温热至室温，然后搅拌16小时。然后将该反应混合物倾入冰冷NaOAc水溶液(47.6g，在150mL中)。使用5N NaOH将pH调整至～5，并且减压除去氯仿。用庚烷萃取水层。用水和盐水洗涤合并的有机萃取物。然后经硫酸钠干燥有机层，过滤，然后浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.05(s，1H)，2.77(tt，J＝6.3，2.3Hz，2H)，2.30(tt，J＝5.8，2.3Hz，2H)，1.84-1.66(m，4H)。
中间体4-B：(2-溴环己-1-烯-1-基)甲醇
在0℃将NaBH4(2.17g，57.3mmol)分批缓慢地加入到中间体4-A(8.33g，44.1mmol)的甲醇溶液中，历经15分钟。将该反应在0℃搅拌2.5小时。加入丙酮和水，并且部分浓缩该混合物。用0.1N HCl酸化水相，并且用EtOAc萃取。用水和盐水洗涤有机相。然后经硫酸钠干燥有机相，过滤，并且浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.80(t，J＝5.7Hz，1H)，4.03(dtd，J＝5.9，1.6，0.8Hz，2H)，2.43(tq，J＝5.9，2.0Hz，2H)，2.21-2.12(m，2H)，1.68-1.54(m，4H)。
中间体4：((2-溴环己-1-烯-1-基)甲氧基)(叔丁基)二甲基硅烷
在室温将TBSCl(6.1g，40.5mmol)加入到中间体4-B(7.03g，36.8mmol)和咪唑(2.88g，43.3mmol)的DMF(30mL)溶液中。将得到的溶液在室温搅拌16小时。用水稀释该反应混合物，然后用EtOAc/庚烷的1/1混合物萃取。用水和盐水洗涤有机相。然后经硫酸钠干燥有机相，过滤，并且浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.18(m，2H)，2.41-2.35(m，2H)，2.15-2.06(m，2H)，1.63-1.49(m，2H)，1.21-1.14(m，2H)，0.81(d，J＝5.1Hz，9H)，-0.06(s，6H)。
中间体5
中间体5-1-A：三氟甲磺酸2-(羟基甲基)环己-1-烯-1-基酯
在-78℃将DIBAL-H(1M，在庚烷中，34.7mL，34.7mmol)滴加到2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-1-烯甲酸乙酯(CAS#122135-83-5，5g，16.54mmol)的DCM溶液(50mL)中。将该混合物在-78℃搅拌1小时，然后在室温搅拌16小时。用1∶1水/饱和Rochelle盐溶液使反应猝灭。然后将该混合物在室温搅拌1小时。用DCM萃取该混合物。经硫酸钠干燥有机萃取物，过滤，然后浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化得到的残留物(0-50％在庚烷中的EtOAc)，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 243.0(M-OH)+。
中间体5-1：三氟甲磺酸2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)环己-1-烯-1-基酯
将DIAD(95μL，0.486mmol)滴加到中间体2-4(126mg，0.486mmol)、三苯膦(127mg，0.486mmol)和中间体5-1-A(115mg，0.442mmol)的0℃THF(1.8mL)溶液中，历经5分钟。将得到的混合物在0℃搅拌20分钟，然后在室温搅拌3.5小时，然后用约2mL庚烷稀释。通过硅胶快速柱色谱法纯化该混合物(0-20％EtOAc/庚烷)，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z502.3(M+H)。
中间体5-2：4-(3-甲基-4-((2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-1-烯-1-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
按照与如对中间体5-1所述类似的方式由中间体5-1-A和中间体2-1合成标题化合物。MS(ESI+)m/z 434.2(M-t-Boc+2H)。
中间体6
中间体6-A：(±)-4-甲基-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-1-烯甲酸乙酯
在0℃将NaH(0.56g，14.1mmol，60％，在矿物油中)加入到4-甲基-2-氧代环己烷甲酸乙酯(CAS#13537-82-1，2.0g，10.9mmol)的DCM(60mL)溶液中。将该混悬液温热至室温，并且搅拌10分钟。然后将该反应冷却至-78℃。此时，加入三氟甲磺酸酐(2.4mL，14.1mmol)。将该反应混合物逐步温热至室温。在室温1小时后，通过缓慢地添加10％柠檬酸溶液使反应猝灭。然后用DCM和水稀释该混合物。混合各层，然后分离。再用DCM萃取水层。然后经Na2SO4干燥合并的有机层，并且过滤。减压除去溶剂，得到标题化合物，将其不经进一步纯化使用。MS(ESI+)m/z 317.0(M+H)。
中间体6-B：三氟甲磺酸(±)-2-(羟基甲基)-5-甲基环己-1-烯-1-基酯
在-78℃将DIBAL-H(23.6mL，23.6mmol，1M庚烷)滴加到中间体6-A(3.4g，10.8mmol)在DCM(100mL)中的溶液中。15分钟后，从冷浴中取出该溶液，并且逐步温热至室温。在室温搅拌0.5小时后，通过添加1mL水、1mL 15％NaOH和2.5mL水使反应猝灭。将该混合物剧烈搅拌30分钟，然后加入MgSO4。持续搅拌15分钟，然后经过滤该混合物。减压除去溶剂，得到标题化合物，不经进一步纯化用于下一步。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.29-4.12(m，2H)，2.48-2.22(m，3H)，2.08-1.96(m，1H)，1.95-1.82(m，1H)，1.81-1.71(m，1H)，1.28(m，2H)，1.03(d，J＝6.6Hz，3H)。
中间体6：三氟甲磺酸(±)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基环己-1-烯-1-基酯
向中间体6-B(2.76g，10.1mmol)和咪唑(1.71g，25.2mmol)在DCM(50mL)中的溶液中加入TBSCl(1.59g，10.6mmol)。1.5小时后，用DCM稀释该反应，并且用2％柠檬酸溶液洗涤。再用盐水洗涤有机层，然后经硫酸钠干燥，并且过滤。减压除去溶剂，得到标题化合物，不经进一步纯化使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.33-4.20(m，2H)，2.42-2.17(m，3H)，2.06-1.98(m，1H)，1.93-1.81(m，1H)，1.78-1.69(m，1H)，1.34-1.18(m，1H)，1.02(d，J＝6.6Hz，3H)，0.90(d，J＝0.8Hz，9H)，0.07(d，J＝0.7Hz，6H)。
中间体7
中间体7-A：3-氧代辛-6-烯酸甲酯
在0℃将乙酰乙酸甲酯(CAS#105-45-3，1.85mL，17.2mmol)滴加到NaH(0.76g，18.9mmol，60％，在矿物油中)和THF(60mL)的混悬液中。10分钟后，滴加n-BuLi(7.58mL，18.9mmol，2.5M，在庚烷中)。再经过10分钟后，加入巴豆酰溴(CAS#55600-70-9，1.77mL，17.2mmol)，并且将该反应缓慢地温热至室温。2小时后，用1M HCl使反应猝灭，并且用Et2O(200mL)萃取该混合物。然后经MgSO4干燥有机层，过滤，并且减压浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化得到的残留物(5％EtOAc/庚烷)，得到标题化合物，为E-和z-异构体混合物。MS(ESI+)m/z 171.1(M+H)。
中间体7-B：(±)-2-甲基-6-氧代环己烷甲酸甲酯
将中间体7-A(4.35g，25.6mmol)、三氟甲磺酸镱(III)(CAS#54761-04-5，4.76g，7.67mmol)和二氯双(乙腈)钯(II)(CAS#14592-56-4，0.66g，2.56mmol)在二烷(250mL)中的混合物在50℃加热30小时。此时，减压除去溶剂。使残留物通过硅胶垫，用30％EtOAc/庚烷洗脱。然后减压除去溶剂，得到标题化合物，不经进一步纯化使用。MS(ESI+)m/z171.1(M+H)。
中间体7-C：(±)-6-甲基-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-1-烯甲酸甲酯
在0℃向中间体7-B(1.00g，5.88mmol)在DCM(30mL)中的溶液中加入NaH(0.305g，7.64mmol，60％，在矿物油中)。将该混悬液温热至室温，并且搅拌10分钟。然后将该反应冷却至-78℃。此时，加入三氟甲磺酸酐(1.29mL，14.1mmol)。然后将该反应混合物逐步温热至室温。在该温度1小时后，通过缓慢添加10％柠檬酸溶液使反应猝灭。然后用DCM和水稀释该混合物。混合各层，然后分离。再用DCM萃取水层。然后经Na2SO4干燥合并的有机层，并且过滤。减压除去溶剂。通过硅胶快速柱色谱法纯化得到的残留物(0-10％EtOAc/庚烷)，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.74(s，3H)，2.91-2.78(m，1H)，2.40-2.21(m，2H)，1.85-1.73(m，1H)，1.73-1.62(m，2H)，1.45-1.35(m，1H)，1.02(d，J＝6.9Hz，3H)。
中间体7-D：三氟甲磺酸(±)-2-(羟基甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基酯
将中间体7-C(5.1g，16.9mmol)溶于DCM(170mL)。将该溶液在氮气气氛中冷却至-78℃。向冷却的溶液中加入DIBAL-H的溶液(35.4mL，35.4mmol，1M)。将该反应缓慢地温热至室温，历经1小时，此时，反应显示完全转化(TLC，25％EtOAc/庚烷，KMnO4染色)。然后通过添加2.1mL水、通过在室温剧烈搅拌15分钟使反应猝灭。此后，加入2.1mL 15％NaOH水溶液。再通过剧烈搅拌进一步搅拌该反应，直到固体形成。通过过滤除去固体，并且浓缩滤液，得到标题化合物，不经进一步纯化使用。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.40(d，J＝12.8Hz，1H)，4.05(d，1H)，2.62-2.76(m，1H)，2.30-2.39(m，2H)，1.64-1.95(m，3H)，1.37-1.50(m，1H)，1.15(d，J＝7.0Hz，3H)。
中间体7：三氟甲磺酸(±)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基酯
将中间体7-D(6.0g，21.9mmol)溶于DMF(220mL)。在室温向该溶液中加入咪唑(1.71g，25.2mmol)和TBSCl(3.63g，24.1mmol)。将得到的溶液在室温搅拌3小时。通过TLC与25％EtOAc在庚烷中的溶液，并且用KMnO4染色监测该反应。然后使该反应通过垫过滤，用25％EtOAc-庚烷洗脱。然后浓缩得到的溶液。向残留物中加入水，并且用EtOAc/庚烷的约1/1混合物萃取，用稀NaCl溶液洗涤有机相，然后经硫酸钠干燥。过滤该溶液，并且浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.40(d，J＝12.4Hz，1H)，4.07-4.14(m，1H)，2.55-2.67(m，1H)，2.18-2.30(m，2H)，1.72-1.85(m，1H)，1.57-1.72(m，2H)，1.30-1.41(m，1H)，1.06(d，J＝7.0Hz，3H)，0.83(s，9H)，0.01(d，J＝5.2Hz，6H)。
中间体8
中间体8-A：7-甲基-3-氧代辛-6-烯酸甲酯
在0℃将乙酰乙酸甲酯(CAS#105-45-3，7.43mL，68.9mmol)滴加到NaH(3.03g，76mmol)和THF(200mL)的混悬液中。10分钟后，滴加n-BuLi(30.3mL，76mmol)。再经过10分钟后，加入1-溴-3-甲基丁-2-烯(CAS#870-63-3，8.02mL，68.9mmol)，并且将该反应缓慢地温热至室温。2小时后，用1M HCl使反应猝灭，并且用Et2O(200mL)萃取该混合物。然后经MgSO4干燥有机层，过滤，并且减压浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化得到的残留物(5％EtOAc/庚烷)，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z185.2(M+H)。
中间体8-B：2，2-二甲基-6-氧代环己烷甲酸甲酯
将中间体8-A(12.5g，67.8mmol)、三氟甲磺酸镱(III)(12.5g，20.4mmol)和二氯双(乙腈)钯(II)(1.76g，6.78mmol)在二烷(200mL)中的溶液在50℃加热。30小时后，减压除去溶剂。使残留物通过硅胶垫，用30％EtOAc/庚烷洗脱。然后减压除去溶剂，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.24-3.37(m，3H)，2.30-2.58(m，2H)，1.86-1.98(m，2H)，1.57-1.85(m，3H)，1.05(d，J＝15.4Hz，6H)。
中间体8-C：6，6-二甲基-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-1-烯甲酸甲酯
将中间体8-B(6.3g，34.2mmol)溶于DCM(340mL)，并且加入NaH(1.43g，35.9mmol，60％，在矿物油中)。将该混合物在室温搅拌30分钟。然后冷却至-78℃。然后加入三氟甲磺酰氯(5.78mL，34.2mmol)，并且将该反应缓慢地温热至室温。用水稀释该反应，并且搅拌10分钟。用DCM萃取该混合物，并且经硫酸镁干燥有机层，过滤，并且浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化得到的残留物(0-100％EtOAc/庚烷)，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 317.2(M+H)。
中间体8-D：三氟甲磺酸2-(羟基甲基)-3，3-二甲基环己-1-烯-1-基酯
将中间体8-C(7.2g，22.8mmol)溶于DCM(230mL)，并且冷却至-78℃。加入DIBAL-H(50mL，50mmol，1M)，并且将该反应温热回室温，并且搅拌过夜。然后加入0.17mL水。搅拌5分钟后，加入0.17mL15％(水溶液)NaOH。持续搅拌至固体形成。然后过滤该反应混合物，并且减压浓缩。然后通过硅胶快速柱色谱法纯化残留物(0-100％EtOAc/庚烷)，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.20-4.25(m，2H)，2.34-2.41(m，2H)，1.75-1.86(m，2H)，1.46-1.55(m，2H)，1.17(s，6H)。
中间体8：三氟甲磺酸2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3，3-二甲基环己-1-烯-1-基酯
将中间体8-D(6.7g，23.2mmol)溶于DMF(200mL)，并且加入咪唑(1.82g，26.7mmol)。然后加入TBSCl(3.85g，25.6mmol)。将该反应在室温搅拌16小时。通过TLC(25％EtOAc/庚烷，用KMnO4染色)监测该反应。然后通过垫过滤该反应，用25％EtOAc/庚烷洗脱，然后浓缩。加入水，并且用1∶1EtOAc/庚烷进行萃取。用水、然后用盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥。过滤，然后减压浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ4.30(t，J＝1.0Hz，2H)，2.36(t，J＝6.4Hz，2H)，1.77-1.88(m，2H)，1.46-1.54(m，2H)，1.19(d，J＝2.0Hz，6H)，0.91(d，J＝1.6Hz，9H)，0.10(s，6H)。
中间体9
中间体9-A：1-(6-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
将中间体1-1(5.00g，13.73mmol)、双(频哪醇)二硼(CAS#73183-34-3(3.84g，15.10mmol)、乙酸钾(2.022g，20.60mmol)和氯(2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基-1，1’-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(II)甲基-叔丁基醚加合物(CAS#1028206-58-7)(0.185g，0.275mmol)在二烷(35mL)中的混悬液在110℃搅拌3.5小时。然后向该混合物中加入中间体4(5.87g，19.22mmol)在二烷(14mL)中的溶液，然后加入氯(2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基-1，1’-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(II)甲基-叔丁基醚加合物(0.462g，0.687mmol)和Na2CO3(1M水溶液，13.73mL，27.5mmol)。将该混合物在110℃搅拌18小时。用EtOAc和水稀释该反应混合物。分离有机相，并且用水、然后用盐水洗涤。经硫酸钠干燥合并的萃取物，过滤，并且浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化得到的残留物(0-10％在庚烷中的EtOAc)，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 510.3(M+H)。
中间体9：1-(6-(2-(羟基甲基)环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
在室温将TBAF(1M，在THF中，2.81mL，2.81mmol)加入到中间体9-A(1.365g，2.68mmol)的THF溶液中。将该反应混合物在室温搅拌1小时，然后用EtOAc和水稀释。分离有机相，并且用水、然后用盐水洗涤。然后经硫酸钠干燥合并的萃取物，过滤，并且浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化得到的残留物(100％庚烷-100％EtOAc)，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 396.2(M+H)。
中间体10：(±)-4-(2-乙基-4-((6-甲基-2-(((三氟甲基)-磺酰基)氧基)环己-1-烯-1-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将DIAD(6.43mL，33.1mmol)滴加到中间体2-2(11.8g，38.6mmol)、三苯膦(8.68g，33.1mmol)和中间体7-D(8.25g，30.1mmol)的0℃THF(118mL)溶液中，历经2.5分钟。将得到的混合物在室温搅拌20小时。用EtOAc稀释该反应混合物。用水洗涤该混合物，经Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化得到的残留物(0-50％EtOAc/庚烷)，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 506.3(M-tBu+2H)+。
中间体11
中间体11-A：(±)-5-甲基-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环戊-1-烯甲酸甲酯
通过与对中间体6-A所述类似的方法，除了使用DIPEA替代NaH，由(±)-2-甲基-5-氧代环戊烷甲酸甲酯(J.Org.Chem.5364-5366(1983)，CAS#18067-33-9)合成标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.80(s，3H)，3.19-3.04(m，1H)，2.86-2.76(m，1H)，2.69-2.60(m，1H)，2.30-2.19(m，1H)，1.64-1.54(m，1H)，1.21(d，J＝6.8Hz，3H)。
中间体11-B：三氟甲磺酸(±)-2-(羟基甲基)-3-甲基环戊-1-烯-1-基酯
按照与对中间体6-B所述方法类似的方式以(±)-5-甲基-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环戊-1-烯甲酸甲酯开始合成标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.80(s，3H)，3.18-3.03(m，1H)，2.86-2.76(m，1H)，2.69-2.59(m，1H)，2.30-2.19(m，1H)，1.64-1.50(m，1H)，1.21(d，J＝6.8Hz，3H)。
中间体11：三氟甲磺酸(±)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-甲基环戊-1-烯-1-基酯
按照与制备中间体6类似的方式以三氟甲磺酸(±)-2-(羟基甲基)-3-甲基环戊-1-烯-1-基酯开始合成标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.31-4.22(m，1H)，4.19-4.14(m，1H)，3.28(s，1H)，2.87-2.78(m，1H)，2.63-2.55(m，1H)，2.24-2.13(m，1H)，1.53-1.44(m，1H)，1.07(d，J＝6.9Hz，3H)，0.87(s，9H)，0.06(d，J＝3.2Hz，6H)。
中间体12：((2-溴环戊-1-烯-1-基)甲氧基)(叔丁基)二甲基硅烷
按照与制备中间体6类似的方式以(2-溴环戊-1-烯-1-基)甲醇(CAS#121898-54-2)开始合成标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.19(s，2H)，2.60-2.53(m，2H)，2.35(t，J＝7.2Hz，2H)，1.86(app.五重峰，J＝7.6Hz，2H)，0.82(s，9H)，0.00(s，6H)
中间体13
中间体13-A：4-(4-氨基-2-乙基苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
向4-溴-3-乙基苯胺(CAS#52121-42-3，5g，24.99mmol)、2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(9.66g，31.2mmol)和Pd(dppf)Cl2CH2Cl2加合物(1.02g，1.25mmol)在DMF(100mL)中的混合物中加入2M磷酸钾水溶液(37.5mL，75.0mmol)。然后将该混合物在110℃搅拌50分钟，然后冷却至室温，然后用EtOAc稀释。然后使有机层与水层分离，并且经Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化得到的残留物(庚烷/EtOAc＝1/0-4/6)，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 303.1(M+H)。
中间体13：4-(4-氨基-2-乙基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
按照与合成中间体2-1所述类似的方式，以4-(4-氨基-2-乙基苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯开始合成标题化合物。MS(ESI+)m/z 249.3(M-tBu+2H)。
中间体14
中间体14-A：4-(3-甲基-4-硝基苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
按照与制备中间体2-1-A类似的方式、使用4-溴-2-甲基-1-硝基苯(CAS#52414-98-9)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯合成标题化合物。MS(ESI-)m/z 317.2(M-H)。
中间体14-B：环丙基(4-(3-甲基-4-硝基苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲酮
按照与合成中间体2-4所述类似的方式，通过首先如对中间体2-3所述使Boc部分脱保护由中间体14-A合成标题化合物。MS(ESI+)m/z 287.2(M+H)。
中间体14：(4-(4-氨基-3-甲基苯基)哌啶-1-基)(环丙基)甲酮
将中间体14-B(5.98g，20.89mmol)和Pd/C(1.11g)在EtOH(104mL)中的混合物在H2气氛中在室温搅拌8小时。使该混合物通过垫过滤，用EtOH冲洗。浓缩滤液。将得到的残留物再经历相同的反应条件8小时，并且通过垫过滤该混合物，用EtOH冲洗。浓缩滤液，并且通过硅胶快速柱色谱法纯化得到的残留物(0.2％在庚烷/EtOAc＝1/0-0/1中的Et3N)，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 259.3(M+H)。
中间体15：(4-(4-氨基苯基)哌啶-1-基)(环丙基)甲酮
通过与合成中间体14所述类似的方法，但使用4-溴-1-硝基苯(CAS#586-78-7)替代4-溴-2-甲基-1-硝基苯合成标题化合物。MS(ESI+)m/z 245.1(M+H)。
中间体16：(±)-环丙基((3，4-反式)-3-羟基-4-(4-羟基苯基)哌啶-1-基)甲酮
向(±)-(3，4-反式)-4-(4-羟基苯基)哌啶-3-醇(CAS#188866-44-6，295mg，1.527mmol)在5％NaHCO3水溶液/THF/CH2Cl2(5mL/5mL/10mL)中的混悬液中加入环丙烷羰基氯(200μL，2.20mmol)。然后将该混合物在室温搅拌15小时。然后向该混合物中加入环丙烷羰基氯(100μL，1.53mmol)。然后将该混合物在室温再搅拌6小时。然后用N，N-二甲基氨基乙二胺使反应猝灭。然后将该混合物搅拌2小时。然后用半饱KHSO4使该混合物呈酸性。然后用EtOAc萃取该混合物。然后依次用H2O和盐水洗涤该混合物，经Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩。将得到的残留物与Et2O一起研磨。通过过滤收集得到的固体，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 262.1(M+H)。
实施例1
实施例1-A：4-(4-((2-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)环己-1-烯-1-基)甲氧基)-3-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温将DIAD(0.209mL，1.072mmol)滴加到中间体9(373mg，0.944mmol)、中间体2-1(250mg，0.858mmol)和PPh3(281mg，1.072mmol)的THF(5mL)溶液中。将该混合物搅拌1小时，然后浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化残留物(庚烷-25％在庚烷中的EtOAc)，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 669.3(M+H)。
实施例1-B：1-(6-(2-((2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯氧基)甲基)环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
在0℃将三氟乙酸(5mL，64.9mmol)滴加到实施例1-A(396mg，0.592mmol)的DCM(5mL)溶液中。将整个混合物在0℃搅拌30分钟。将乙腈(10mL)加入到该混合物中，然后减压除去溶剂。用DCM和饱和NaHCO3水溶液稀释得到的残留物，然后通过相分离器。浓缩有机层，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 569.4(M+H)。
实施例1-C：1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
在0℃将环丙基羰基氯(CAS#4023-34-1，0.006mL，0.100mmol)加入到实施例1-B(38mg，0.067mmol)和DIPEA(0.035mL，0.200mmol)的DCM(2mL)溶液中。将得到的混合物在0℃搅拌30分钟，然后加入水。然后使该混合物通过相分离器。浓缩有机层。通过硅胶快速柱色谱法纯化得到的残留物(庚烷-50％在庚烷中的EtOAc)，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 637.3(M+H)。
实施例1：1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-甲酸
将LiOH(0.18mL，1M水溶液)加入到实施例1-C(23mg，0.036mmol)的THF/MeOH溶液(1mL/1mL)中。然后将该混合物在50℃搅拌16小时。通过添加0.1N HCl水溶液使该反应混合物呈酸性，直到pH＜4。然后用EtOAc萃取该混合物。用水、盐水洗涤有机相，然后经硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩。通过RP-HPLC(HC-B)纯化得到的残留物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.44(s，1H)，8.28(s，1H)，8.08(t，J＝7.8Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.0，0.8Hz，1H)，7.50(dd，J＝7.8，0.9Hz，1H)，7.00(d，J＝2.2Hz，1H)，6.89(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，6.60(d，J＝8.4Hz，1H)，4.53-4.43(m，1H)，4.40(s，2H)，4.38-4.30(m，1H)，3.12(t，J＝12.8Hz，1H)，2.71-2.53(m，2H)，2.43(s，2H)，2.32(dd，J＝5.0，2.5Hz，2H)，2.11(s，3H)，2.04-1.92(m，1H)，1.79-1.66(m，6H)，1.49(d，J＝13.1Hz，1H)，1.37(s，1H)，0.77-0.65(m，4H)。HRMS；计算值C33H36F3N4O4(M+H)609.2689，测定值609.2682。
实施例2：使用与如上所述类似的方法，应用适合的原料制备下列化合物。具体地，按照与实施例1类似的方式制备实施例2-1、实施例2-6、实施例2-7、实施例2-8、实施例2-9、实施例2-10、实施例2-11和实施例2-12。按照与对中间体9-A所述类似的方式，但使用中间体1-1和中间体5-2作为原料，通过Suzuki-型偶联制备实施例2-2、实施例2-3、实施例2-4和实施例2-5，随后按照与将实施例1-A转化成实施例1的方法类似的方式将产物再转化成标题化合物。
实施例3
实施例3-A：(S)-1-(6-(2-((4-(1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
在室温将HATU(38.4mg，0.101mmol)加入到实施例1-B(50mg，0.088mmol)、L-(+)-乳酸(CAS#79-33-4，8.71mg，0.097mmol)和DIPEA(0.023mL，0.132mmol)的DMF(2mL)溶液中。然后将该混合物搅拌1小时，然后用水和EtOAc稀释。用水和盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化得到的残留物(庚烷-100％EtOAc/庚烷)，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 641.4(M+H)。
实施例3：(S)-1-(6-(2-((4-(1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
将LiOH(1M，在H2O中，0.312mL，0.312mmol)加入到实施例3-A(40mg，0.062mmol)的THF/MeOH溶液(1mL/1mL)中。然后将该混合物在50℃搅拌3小时。通过添加0.1N HCl水溶液使该反应混合物呈酸性，直到pH＜4。然后用EtOAc萃取该混合物。用水、盐水洗涤有机相，然后经硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩。通过RP-HPLC(HC-B)纯化得到的残留物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.42(br s，1H)，8.27(s，1H)，8.08(t，J＝7.9Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.0，0.8Hz，1H)，7.50(dd，J＝7.8，0.9Hz，1H)，6.99(s，1H)，6.88(d，J＝8.2Hz，1H)，6.60(d，J＝8.4Hz，1H)，4.79(s，1H)，4.54-4.43(m，2H)，4.04(s，2H)，3.04(t，J＝12.8Hz，1H)，2.71-2.52(m，2H)，2.43(br s，2H)，2.31(br s，2H)，2.11(s，3H)，1.77-1.66(m，7H)，1.55-1.43(m，1H)，1.42-1.35(m，1H)，1.26-1.14(m，4H)。HRMS；计算值C32H36F3N4O5(M+H)612.2560，测定值613.2686。
实施例4：使用与对实施例3所述类似的方法，应用中间体2-1、中间体9和适合的酸原料制备下列化合物。
实施例5
实施例5-A：6-((2-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)环己-1-烯-1-基)甲氧基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
在室温将DIAD(0.060mL，0.308mmol)滴加到中间体3-1(64mg，0.257mmol)、中间体9(110mg，0.277mmol)和PPh3(81mg，0.308mmol)的THF(5mL)溶液中。将该反应搅拌16小时，然后浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化残留物(庚烷-60％在庚烷中的EtOAc)，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 627.3(M+H)。
实施例5-B：1-(6-(2-(((1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氧基)甲基)环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
在0℃将三氟乙酸(0.5mL，6.49mmol)滴加到实施例5-A(80mg，0.128mmol)的DCM(2mL)溶液中。将整个混合物在0℃搅拌45分钟。将乙腈(3mL)加入到该混合物中，然后浓缩。用EtOAc和饱和NaHCO3水溶液稀释得到的残留物。然后分离有机层。用EtOAc萃取水层。依次用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z527.3(M+H)。
实施例5-C：1-(6-(2-(((2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氧基)甲基)环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
将实施例5-B(23mg，0.044mmol)、DIPEA(0.023mL，0.131mmol)和2-(溴甲基)-6-甲基吡啶(CAS#68470-59-7，12.2mg，0.066mmol)在DCM(1mL)中的混合物在室温搅拌16小时，然后浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化得到的残留物(0-10％在DCM中的(含有10％NH4OH的MeOH))，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 632.4(M+H)。
实施例5：1-(6-(2-(((2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氧基)甲基)环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
将实施例5-C(16mg，0.025mmol)在THF(1mL)、MeOH(1mL)和1N NaOH水溶液(1mL，1.00mmol)中的混合物在50℃加热1.5小时，然后冷却至室温。然后用EtOAc和水稀释该反应混合物。通过添加1N HCl水溶液使该混合物呈酸性(pH 5～6)。用盐水洗涤有机相，然后经硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩。将得到的残留物与乙腈一起研磨，然后通过过滤收集得到的沉淀，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.19(s，1H)，8.06(t，J＝7.8Hz，1H)，7.70-7.60(m，2H)，7.48(d，J＝7.7Hz，1H)，7.25(d，J＝7.7Hz，1H)，7.12(d，J＝7.6Hz，1H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，6.57(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，6.53(s，1H)，4.38(s，2H)，3.68(s，2H)，3.49(s，2H)，2.72-2.62(m，4H)，2.45(s，3H)，2.42(br.s.，2H)，2.27(br.s.，2H)，1.68(br.s.，4H)。HRMS计算值C33H33F3N5O3(M+H)604.2535，测定值604.2563。
实施例6：使用与对实施例5所述类似的方法，应用适合的原料制备下列化合物。
实施例7
实施例7-A：1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
在室温将DIAD(0.031mL，0.160mmol)滴加到中间体9(55.7mg，0.141mmol)、中间体2-5-1(35mg，0.128mmol)和PPh3(42.0mg，0.160mmol)的THF(5mL)溶液中。将该混合物搅拌2小时，然后浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化残留物(庚烷-50％在庚烷中的EtOAc)，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 651.5(M+H)。
实施例7：1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
将1M NaOH水溶液(0.6mL，0.60mmol)加入到实施例7-A(64mg，0.098mmol)在THF(2mL)和MeOH(2mL)中的溶液中。然后将该混合物在50℃搅拌3小时，然后在室温搅拌16小时。用水稀释该反应混合物，然后通过添加10％柠檬酸使其呈酸性，直到pH～6。用EtOAc和水稀释该混合物。分离有机相，然后用水(2次)、然后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩。将得到的残留物与乙腈一起研磨，然后通过过滤收集得到的固体，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.42(br.s.，1H)，8.27(br.s.，1H)，8.08(t，J＝7.89Hz，1H)，7.67(d，J＝7.82Hz，1H)，7.49(d，J＝7.70Hz，1H)，7.03(d，J＝8.93Hz，1H)，6.57-6.61(m，2H)，4.50(d，J＝11.37Hz，1H)，4.31-4.41(m，3H)，3.11-3.22(m，1H)，2.90(tt，J＝3.45，11.83Hz，1H)，2.54-2.64(m，2H)，2.42(br.s.，2H)，2.27(br.s.，2H)，1.95-2.03(m，1H)，1.62-1.72(m，4H)，1.49-1.62(m，2H)，1.34-1.45(m，1H)，1.08(t，J＝7.52Hz，3H)，0.65-0.79(m，4H)。HRMS计算值C34H38F3N4O4623.2845(M+H)，测定值623.2904。
实施例8：使用与对实施例7所述类似的方法，应用适合的原料制备下列化合物。
实施例9
实施例9-A：1-(6-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向中间体1-3(584mg，1.801mmol)、双(频哪醇)二硼(457mg，1.801mmol)、KOAc(321mg，3.28mmol)在二烷(8.2mL)中的混悬液中加入氯(2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基-1，1’-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(II)甲基-叔丁基醚加合物(CAS#1028206-58-7，55.1mg，0.082mmol)。然后将该混合物在120℃在微波照射下搅拌30分钟。然后向该反应混合物中加入中间体4(500mg，1.638mmol)在二烷(8.2mL)中的溶液，然后加入2M磷酸钾水溶液(2.4mL，4.91mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(66.9mg，0.082mmol)。然后将该混合物在110℃在微波照射下搅拌30分钟。然后分离有机相，然后在上浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化得到的残留物(0-20％EtOAc/庚烷)，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 470.7(M+H)。
实施例9-B：5-乙基-1-(6-(2-(羟基甲基)环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
在0℃将TBAF(1M，在THF中，478μL，0.478mmol)加入到实施例9-A(214mg，0.456mmol)的THF(4.5mL)溶液中。将该溶液在0℃搅拌1小时，然后温热至室温1小时。然后用EtOAc和1/1水∶饱和碳酸氢钠水溶液稀释该反应混合物。然后分离有机层，然后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 356.4(M+H)。
实施例9-C：1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
在室温向实施例9-B(162mg，0.456mmol)、中间体2-1(118mg，0.456mmol)和PPh3(143mg，0.547mmol)在THF(2.28mL)中的溶液中加入DIAD(106μL，0.547mmol)。然后将该混合物搅拌1小时，然后用DCM和水稀释。然后使该混合物通过相分离器。然后使有机相在上浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化得到的残留物(庚烷/EtOAc＝100/0-50/50)，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 597.5(M+H)。
实施例9：1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸
向实施例9-C(148mg，0.186mmol)在MeOH(2.5mL)和THF(2.5mL)中的溶液中加入1MLiOH水溶液(2.42mL，2.42mmol)。然后将该混合物在50℃搅拌5小时，并且冷却至室温。通过添加1M HCl(约2.5mL)使该反应混合物呈酸性，然后用EtOAc萃取。分离有机层，然后浓缩。通过SFC(Princeton，2-乙基吡啶21×150mm 5um，MeOH w/NH4OH修饰剂)纯化得到的残留物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.99(s，1H)，7.95-7.87(m，1H)，7.64(dd，J＝8.1，0.8Hz，1H)，7.33(dd，J＝7.7，0.9Hz，1H)，6.96(d，J＝2.2Hz，1H)，6.85(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，6.55(d，J＝8.4Hz，1H)，4.61(d，J＝13.0Hz，1H)，4.43(s，3H)，3.35(d，J＝7.4Hz，2H)，3.27-3.17(m，1H)，2.77-2.63(m，2H)，2.51(t，J＝4.6Hz，2H)，2.38(dd，J＝6.7，3.8Hz，2H)，2.15(s，3H)，1.98(tt，J＝7.9，4.8Hz，1H)，1.83-1.74(m，6H)，1.66-1.41(m，2H)，1.19(t，J＝7.3Hz，3H)，0.92-0.84(m，2H)，0.84-0.75(m，2H)。HRMS计算值C34H41N4O4(M+H)+569.3050，测定值569.3129。
实施例10
实施例10-A：1-(6’-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-2’，3’，4’，5’-四氢-[1，1，-联苯]-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向中间体1-4(70.0mg，0.171mmol)、中间体5-1(107mg，0.171mmol)和Cs2CO3(167mg，0.512mmol)在二烷(2.1mL)和DMF(348μL)和水(50uL)中的混悬液中加入氯(2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基-1，1’-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(II)-甲基-叔丁基醚加合物(CAS#1028206-58-7，5.74mg，8.53μmol)。然后将该混合物在110℃在微波照射下搅拌1小时。用EtOAc和水稀释该反应混合物。分离有机相，然后在上浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化得到的残留物(0-50％在庚烷中的EtOAc)，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 636.2(M+H)。
实施例10：1-(6’-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-2’，3’，4’，5’-四氢-[1，1’-联苯]-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
将实施例10-A(38mg，0.060mmol)溶于MeOH(0.6mL)和THF(0.6mL)和LiOH(2M水溶液，149μL，0.299mmol)，在室温搅拌16小时。通过添加1M HCl(约0.3mL)使该反应混合物呈酸性，然后用EtOAc萃取。分离有机层，然后浓缩。通过RP-HPLC(HC-C)纯化得到的残留物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.04(d，J＝0.7Hz，1H)，7.49(t，J＝7.8Hz，1H)，7.37(dt，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.34(ddd，J＝7.9，2.2，1.1Hz，1H)，7.23(t，J＝1.8Hz，1H)，6.92(d，J＝2.3Hz，1H)，6.86(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，6.50(d，J＝8.3Hz，1H)，4.61(d，J＝13.1Hz，1H)，4.43(d，J＝13.5Hz，1H)，4.29(s，2H)，3.27-3.17(m，1H)，2.77-2.63(m，2H)，2.43-2.31(m，4H)，2.12(s，3H)，2.05-1.95(m，1H)，1.87(d，J＝13.5Hz，1H)，1.78(m，5H)，1.67-1.41(m，2H)，0.93-0.77(m，4H)。HRMS计算值C34H36F3N3O4(M+H)+608.2658，测定值608.2673。
实施例11：1-(6-(2-((4-(1-(2-氨基乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
以实施例1-B开始合成标题化合物。向实施例1-B(21mg，0.030mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液中加入DIPEA(0.015mL，0.089mmol)，然后加入N-Boc甘氨酸(CAS#4530-20-5，7.76mg，0.044mmol)和HATU(12mg，0.032mmol)。将该反应混合物在室温搅拌约15小时，此时，向该混合物中再添加HATU(3mg，0.008mmol)，再搅拌2小时。然后将该混合物浓缩至近干，用1，4-二烷(0.5mL)稀释得到的残留物，并且添加2N LiOH水溶液。然后将该混合物在50℃加热约30分钟。然后通过缓慢地添加1N HCl水溶液酸化该混合物，再用DCM和水稀释，使得到的混合物通过相分离器，并且收集有机洗脱液，并且浓缩。将得到的残留物溶于DCM(1mL)，冷却至0℃，并且添加TFA(0.3mL)，并且搅拌15分钟，此时，将该混合物浓缩至干，并且通过RP-HPLC(HC-B)纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.48(br.s.，1H)，8.05(t，J＝7.8Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.66(dd，J＝0.6，7.9Hz，1H)，7.37(dd，J＝0.6，7.6Hz，1H)，6.91(d，J＝8.6Hz，1H)，6.84(d，J＝1.8Hz，1H)，6.59-6.53(m，1H)，4.45-4.37(m，2H)，4.35-4.22(m，2H)，3.78(d，J＝13.6Hz，1H)，3.60(d，J＝15.5Hz，1H)，3.51-3.45(m，1H)，3.10-2.99(m，2H)，2.64-2.57(m，2H)，2.30(br.s.，2H)，2.15(br.s.，2H)，2.05(s，3H)，1.85-1.72(m，1H)，1.71-1.61(m，4H)，1.60-1.53(m，2H)，1.15(dq，J＝4.2，12.5Hz，1H)。HRMS计算值C31H35F3N5O4(M+H)598.2641，测定值598.2657。
实施例12
实施例12-A：(±)-1-(6-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
将中间体1-1(2.40g，6.59mmol)、双(频哪醇)二硼(1.84g，7.25mmol)、氯(2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基-1，1’-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(II)甲基-叔丁基醚加合物(0.089g，0.132mmol)和KOAc(0.97g，9.89mmol)在二烷(60mL)中的混合物在110℃搅拌2.25小时。然后向该混合物中加入氯(2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基-1，1’-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(II)甲基-叔丁基醚加合物(0.089g，0.132mmol)。然后将该混合物搅拌1小时，然后冷却至65℃。将该反应混合物通过套管加入到中间体6(3.33g，8.57mmol)、氯(2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基-1，1’-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(II)甲基-叔丁基醚加合物(0.222g，0.330mmol)和Na2CO3(2M，在H2O中，6.59mL，13.2mmol)的溶液中。然后将整个混合物在100℃搅拌16小时。用硅胶浓缩该反应混合物。通过硅胶快速柱色谱法纯化得到的残留物(0-5％在庚烷中的丙酮)，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z(M+H)524.2。
实施例12-B：(±)-1-(6-(2-(羟基甲基)-5-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向实施例12-A(0.720g，1.37mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入TBAF溶液(2.1mL，2.1mmol，1M THF)。然后将该混合物在室温搅拌1小时，然后浓缩。然后将得到的残留物溶于EtOAc。然后用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化得到的残留物(0-50％在庚烷中的EtOAc)，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 410.3(M+H)。
实施例12-C：(±)-1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-5-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
按照与制备实施例7类似的方式，以实施例12-B开始，使用中间体2-1合成标题化合物。MS(ESI+)m/z(M+H)651.2。
实施例12a：(±)-1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-5-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
向实施例12-C(0.061g，0.094mmol)在THF(2mL)/MeOH(1mL)/水(1mL)中的混合物中加入LiOH·H2O(0.071g，1.687mmol)。然后将该混合物在室温搅拌3小时。通过添加3MHCl水溶液使该反应混合物呈酸性(～pH＝3)。然后用EtOAc和水稀释该混合物。然后分离有机层。然后用EtOAc将水层萃取2次。经硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，并且浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化得到的残留物(5-20％在DCM中的MeOH)，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.99(s，1H)，7.94(t，J＝7.8Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.0，0.8Hz，1H)，7.40(dd，J＝7.7，0.9Hz，1H)，6.96(d，J＝2.3Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，6.56(d，J＝8.4Hz，1H)，4.62(d，J＝13.0Hz，1H)，4.48-4.37(m，3H)，3.28-3.17(m，1H)，2.76-2.61(m，3H)，2.52-2.43(m，1H)，2.41-2.28(m，1H)，2.16(s，3H)，2.08-1.94(m，2H)，1.82(dd，J＝23.0，12.4Hz，4H)，1.67-1.43(m，2H)，1.37(ddd，J＝12.4，9.1，5.5Hz，1H)，1.04(d，J＝6.4Hz，3H)，0.93-0.76(m，4H)；HRMS；计算值C34H38F3N4O4(M+H)623.2845，测定值623.2882。
实施例12b：(+)-1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-5-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸和(-)-1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-5-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
通过手性SFC、使用AS-H柱与15％MeOH在CO2中拆分(±)-1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-5-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸的对映异构体，得到(+)-1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-5-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(对映异构体-1，tr＝2.7分钟)和(-)-1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-5-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(对映异构体-2，tr＝3.23分钟)。
实施例13
实施例13-A：(±)-1-(6-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向中间体1-1(2.81g，7.72mmol)和双(频哪醇)二硼(2.16g，8.49mmol)在二烷(50mL)中的混合物中加入乙酸钾(1.14g，11.6mmol)，然后加入氯(2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基-1，1’-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(II)甲基-叔丁基醚加合物(0.10g，0.15mmol)。将该混合物在110℃搅拌20小时。向该反应混合物中加入三氟甲磺酸(±)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基酯(中间体7)(3.0g，7.72mmol)、氯(2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基-1，1’-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(II)甲基-叔丁基醚加合物(0.26g，0.386mmol)、二烷(50mL)，然后加入1M Na2CO3水溶液(15.5mL，15.5mmol)。然后将该混合物在100℃搅拌20小时，然后冷却至室温。然后用EtOAc稀释该反应混合物，然后用水(×2)和盐水洗涤。然后用EtOAc萃取水层，然后用水和盐水洗涤。经硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，然后浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化得到的残留物(0-100％在庚烷中的EtOAc)，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 524.3(M+H)。
实施例13-B：(±)-1-(6-(2-(羟基甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
在室温将TBAF(1M，在THF中，2.9mL，2.9mmol，1M)加入到实施例13-A(1.0g，1.93mmol)的THF(19mL)溶液中。将该混合物在室温搅拌3小时，然后用EtOAc和水稀释。分离有机层，然后用水、然后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化得到的残留物(0-100％在庚烷中的EtOAc)，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 410.6(M+H)。
实施例13-C(a)：(±)-1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向中间体2-4(200mg，0.74mmol)、实施例13-B(300mg，0.74mmol)和PPh3(240mg，0.93mmol)在THF(6mL)中的溶液中加入DIAD(0.2mL，0.93mmol)。将该混合物在室温搅拌1小时，然后用水稀释。然后用EtOAc萃取该混合物。经硫酸镁干燥有机层，过滤，并且浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化得到的残留物(0-100％在庚烷中的EtOAc)，得到标题化合物。
实施例13-C(b)：(+)或(-)-1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(对映异构体-1，tr＝2.3分钟)和(-)或(+)-1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(对映异构体-2，tr＝2.5分钟)。
通过手性SFC、使用AD-H柱与5-55％MeOH在CO2中拆分(±)-1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的对映异构体，得到(+)或(-)-1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(对映异构体-1，tr＝2.3分钟)和(-)或(+)-1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(对映异构体-2，tr＝2.5分钟)。
实施例13a：(+)-1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
向(+)或(-)-1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(实施例13-C(b)，对映异构体-1，tr＝2.3分钟)(73mg，0.110mmol)在THF(2mL)/MeOH(1mL)/水(1mL)中的溶液中加入LiOH(26mg，1.1mmol)。然后将该混合物在室温搅拌1小时。然后用水稀释该反应混合物，然后通过添加1M HCl水溶液使其呈酸性(pH～2)。用EtOAc萃取该混合物。经MgSO4干燥有机相，过滤，然后浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.06(s，1H)，7.95(t，J＝7.8Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.0，0.9Hz，1H)，7.45(dd，J＝7.7，0.9Hz，1H)，6.96-7.05(m，1H)，6.52-6.63(m，2H)，4.64(d，J＝13.1Hz，1H)，4.32-4.54(m，3H)，2.93-3.07(m，1H)，2.68-2.80(m，1H)，2.50-2.67(m，4H)，2.31-2.44(m，1H)，2.27(t，J＝7.4Hz，1H)，1.93-2.06(m，1H)，1.46-1.92(m，8H)，1.21(d，J＝7.0Hz，3H)，1.14(t，J＝7.5Hz，3H)，0.75-0.99(m，4H)。HRMS；计算值C35H40F3N4O4(M+H)637.2996，测定值637.3014。
实施例13b：(-)-1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
按照与制备实施例13a类似的方式由(-)或(+)-1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(实施例13-C(b)，(对映异构体-2，tr＝2.5分钟)合成标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.06(s，1H)，7.95(t，J＝7.8Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.0，0.9Hz，1H)，7.45(dd，J＝7.7，0.9Hz，1H)，6.96-7.05(m，1H)，6.52-6.63(m，2H)，4.64(d，J＝13.1Hz，1H)，4.32-4.54(m，3H)，2.93-3.07(m，1H)，2.68-2.80(m，1H)，2.50-2.67(m，4H)，2.31-2.44(m，1H)，2.27(t，J＝7.4Hz，1H)，1.93-2.06(m，1H)，1.46-1.92(m，8H)，1.21(d，J＝7.0Hz，3H)，1.14(t，J＝7.5Hz，3H)，0.75-0.99(m，4H)。HRMS；计算值C35H40F3N4O4(M+H)637.2996，测定值637.3014。
实施例14
实施例14-A：1-(6-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3，3-二甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
将中间体1-1、双(频哪醇)二硼(2.08g，8.20mmol)、乙酸钾(1.10g，11.2mmol)和氯(2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基-1，1’-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(II)甲基-叔丁基醚加合物(0.100g，0.149mmol)在二烷(50mL)中的混悬液在110℃搅拌3小时。然后向该反应混合物中加入中间体8(3.0g，7.45mmol)、氯(2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基-1，1’-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(II)甲基-叔丁基醚加合物(0.251g，0.373mmol)、二烷(50mL)和1M Na2CO3水溶液(14.9mL，14.9mmol)。然后将该混合物在100℃搅拌16小时，然后冷却至室温。然后用EtOAc和水稀释该反应混合物。分离有机层，然后用水、然后用盐水洗涤。用EtOAc萃取水层，然后用水和盐水洗涤。经硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，然后浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化得到的残留物(0-100％在庚烷中的EtOAc)，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 538.3(M+H)。
实施例14-B：1-(6-(2-(羟基甲基)-3，3-二甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
在室温将TBAF(1M，在THF中，0.72mL，0.72mmol)加入到实施例14-A(257mg，0.478mmol)的THF(5mL)溶液中。然后将该混合物在室温搅拌3小时，然后用EtOAc和水稀释。然后用水和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化得到的残留物(0-100％在庚烷中的EtOAc)，得到标题化合物。(ESI+)m/z 424.4(M+H)。
实施例14-C：4-(4-((2-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-6，6-二甲基环己-1-烯-1-基)甲氧基)-2-乙基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向实施例14-B(45mg，0.106mmol)、中间体2-2(48.7mg，0.159mmol)和PPh3(41.8mg，0.159mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入DIAD(0.04mL，0.206mmol)，然后将该混合物在室温搅拌2小时。通过硅胶快速柱色谱法纯化该反应混合物(0-100％在庚烷中的EtOAc)，得到标题化合物。(ESI+)m/z 711.5(M+H)。
实施例14-D：1-(6-(2-((3-乙基-4-(哌啶-4-基)苯氧基)甲基)-3，3-二甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
将实施例14-C(62mg，0.087mmol)和TFA(0.1mL，1.30mmol)在DCM(3mL)中的混合物在室温搅拌2小时。然后用甲苯稀释该反应混合物，然后浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化得到的残留物(0-20％MeOH/DCM)，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 611.5(M+H)。
实施例14-E：1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-3，3-二甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向实施例14-D(35mg，0.057mmol)和DIPEA(0.03mL，0.17mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入环丙烷羰基氯(0.01mL，0.110mmol)。将该混合物在室温搅拌1小时。通过硅胶快速柱色谱法纯化该反应混合物(20％在庚烷中的EtOAc)，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z679.5(M+H)。
实施例14：1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-3，3-二甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
向实施例14-E(35mg，0.052mmol)在THF(2mL)/MeOH(1mL)/水(1mL)中的溶液中加入LiOH(14mg，0.619mmol)。然后将该混合物在室温搅拌20小时，并且用水稀释，然后用1MHCl水溶液使其呈酸性(pH＝2)。然后用EtOAc萃取该混合物。经硫酸钠干燥有机相，过滤，并且浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.11(s，1H)，7.87(t，J＝7.8Hz，1H)，7.56(dd，J＝7.7，0.9Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.0，0.9Hz，1H)，6.98-7.07(m，1H)，6.59(dt，J＝4.4，2.4Hz，2H)，4.65(d，J＝13.3Hz，1H)，4.46(d，J＝13.3Hz，1H)，4.30(s，2H)，3.01(t，J＝12.0Hz，1H)，2.74(t，J＝12.9Hz，1H)，2.65(q，J＝7.5Hz，2H)，2.48(t，J＝6.3Hz，2H)，2.27(t，J＝7.4Hz，1H)，1.95-2.07(m，1H)，1.49-1.93(m，9H)，1.21(s，6H)，1.17(t，J＝7.5Hz，3H)，0.73-0.99(m，4H)。HRMS计算值C36H42F3N4O4(M+H)651.3153，测定值651.3165。
实施例15
实施例15-A(a)：(±)-1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
在室温向中间体2-4(152mg，0.586mmol)、PPh3(192mg，0.733mmol)和实施例13-B(240mg，0.586mmol)在THF(6mL)中的溶液中加入DIAD(0.15mL，0.733mmol)。然后将该混合物在室温搅拌1小时，然后用水稀释。然后用EtOAc萃取该混合物。然后经硫酸镁干燥有机层，过滤，并且浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化得到的残留物(0-100％在庚烷中的EtOAc)，然后进行RP-HPLC(HC-B)，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z651.4(M+H)。
实施例15-A(b)：(+)或(-)-1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(对映异构体-1，tr＝2.6分钟)和(-)或(+)-1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(对映异构体-2，tr＝2.8分钟)。
通过手性SFC、使用AD-H柱与30％(10mM在2-丙醇中的NH4OH)在CO2中拆分(±)-1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的对映异构体，得到(+)或(-)-1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(对映异构体-1，tr＝2.6分钟)和(-)或(+)-1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(对映异构体-2，tr＝2.8分钟)。
实施例15a：(+)-1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
向(+)或(-)-1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(实施例15-A(b)，对映异构体-1，tr＝2.6分钟)(70mg，0.108mmol)在THF(2mL)/MeOH(1mL)/水(1mL)中的溶液中加入LiOH(20mg，0.835mmol)。然后将该混合物在室温搅拌20小时。用水稀释该反应混合物，然后通过添加1M HCl水溶液使其呈酸性(约pH＝2)。用EtOAc萃取该混合物。经MgSO4干燥有机层，过滤，并且浓缩。通过RP-HPLC(HC-A)纯化残留物，得到标题化合物。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.06(s，1H)，7.95(t，J＝7.8Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.0，0.9Hz，1H)，7.45(dd，J＝7.7，0.9Hz，1H)，7.05-6.96(m，1H)，6.63-6.52(m，2H)，4.64(d，J＝13.1Hz，1H)，4.56-4.30(m，3H)，2.99(tt，J＝12.4，3.4Hz，1H)，2.81-2.67(m，1H)，2.66-2.50(m，4H)，2.45-2.31(m，1H)，2.06-1.94(m，1H)，1.91-1.44(m，9H)，1.21(d，J＝7.0Hz，3H)，1.14(t，J＝7.5Hz，3H)，0.97-0.73(m，4H)。
HRMS计算值C34H38F3N4O4(M+H)623.2840，测定值623.2870。
实施例15b：(-)-1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
按照与制备实施例15a类似的方式从(-)或(+)-1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(实施例15-A(b)，对映异构体-2，tr＝2.8分钟)合成标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.06(s，1H)，7.95(t，J＝7.8Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.0，0.9Hz，1H)，7.45(dd，J＝7.7，0.9Hz，1H)，7.05-6.96(m，1H)，6.63-6.52(m，2H)，4.64(d，J＝13.1Hz，1H)，4.56-4.30(m，3H)，2.99(tt，J＝12.4，3.4Hz，1H)，2.81-2.67(m，1H)，2.66-2.50(m，4H)，2.45-2.31(m，1H)，2.06-1.94(m，1H)，1.91-1.44(m，9H)，1.21(d，J＝7.0Hz，3H)，1.14(t，J＝7.5Hz，3H)，0.97-0.73(m，4H)。HRMS计算值C34H38F3N4O4(M+H)623.2840，测定值623.2870。
实施例16
实施例16-A：(±)-4-(2-乙基-4-((6-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环己-1-烯-1-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向(±)-4-(2-乙基-4-((6-甲基-2-(((三氟甲基)-磺酰基)氧基)环己-1-烯-1-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体10)(1.22g，2.17mmol)、双(频哪醇)二硼(0.827g，3.26mmol)、KOAc(0.384g，3.91mmol)在二烷(21.7mL)中的混悬液中加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.06g，0.07mmol)。然后将该混合物在60℃搅拌2小时，然后在80℃搅拌1.5小时。将该反应混合物冷却至室温，然后用EtOAc稀释。用水洗涤该混合物，经Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化得到的残留物(0-40％EtOAc/庚烷)，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 484.5(M-tBu+2H)+
实施例16-B：(±)-4-(4-((2-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-6-甲基环己-1-烯-1-基)甲氧基)-2-乙基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(±)-4-(2-乙基-4-((6-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环己-1-烯-1-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.56g，2.89mmol)、1-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(中间体1-5)(1.26g，4.05mmol)、2M K3PO4水溶液(4.34mL，8.68mmol)和氯(2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基-1，1’-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(II)甲基-叔丁基醚加合物(CAS#1028206-58-7，0.097g，0.145mmol)在DMF(10mL)中的混悬液在110℃搅拌3小时。将该反应混合物冷却至室温，然后用EtOAc稀释。然后用水洗涤该混合物，经Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化得到的残留物(0-30％EtOAc/庚烷)，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 643.6(M+H)+
实施例16-C：(±)-1-(6-(2-((3-乙基-4-(哌啶-4-基)苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
将(±)-4-(4-((2-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-6-甲基环己-1-烯-1-基)甲氧基)-2-乙基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(225mg，0.350mmol)和TFA(1.1mL)在DCM(5mL)中的溶液在0℃搅拌3小时。用饱和NaHCO3水溶液使反应猝灭。然后用EtOAc将该混合物萃取3次。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 543.5(M+H)+
实施例16-D(a)：(±)-1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向(±)-1-(6-(2-((3-乙基-4-(哌啶-4-基)苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.2g，0.37mmol)在DCM(4mL)中的溶液中加入DIPEA(0.26mL)，然后加入环丙烷羰基氯(0.067mL，0.737mmol)。将该混合物在室温搅拌72小时，然后用水稀释。用DCM将该混合物萃取2次。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化得到的残留物(0-70％EtOAc/庚烷)，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 611.5(M+H)+。
实施例16-D(b)：(+)或(-)-1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(对映异构体-1，tr＝5.9分钟)和(-)或(+)-1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(对映异构体-2，tr＝7.5分钟)。
通过手性SFC、使用AD-H柱与25％iPrOH在CO2中拆分(±)-1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的对映异构体，得到(+)或(-)-1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(对映异构体-1，tr＝5.9分钟)和(-)或(+)-1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(对映异构体-2，tr＝7.5分钟)。
实施例16a：(+)-1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸
向(+)或(-)-1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(对映异构体-1，tr＝5.9分钟)(160mg，0.262mmol)在MeOH/THF(0.2mL/3mL)中的溶液中加入1M NaOH水溶液(2.6mL，2.6mmol)。将该混合物在室温搅拌20小时，然后在50℃搅拌1小时。用EtOAc稀释该混合物。然后通过用1N HCl水溶液处理使该混合物呈酸性，然后用EtOAc萃取3次。然后用盐水洗涤合并的有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化得到的残留物(0-10％MeOH/DCM)，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.99(s，1H)7.90(dd，J＝8.0，7.8Hz，1H)7.63(dd，J＝8.1，0.8Hz，1H)7.34(dd，J＝7.6，0.8Hz，1H)7.00(d，J＝8.1Hz，1H)6.53-6.60(m，2H)4.58-4.69(m，1H)4.48-4.54(m，1H)4.38-4.48(m，2H)3.19-3.27(m，1H)2.93-3.03(m，1H)2.78(s，3H)2.66-2.77(m，1H)2.52-2.64(m，4H)2.35-2.47(m，1H)1.94-2.04(m，1H)1.82-1.93(m，2H)1.46-1.82(m，6H)1.22(d，J＝7.0Hz，3H)1.12(t，J＝7.6Hz，3H)0.76-0.94(m，4H)。HRMS；计算值C34H43N4O4(M+H)583.3279，测定值583.3253。
实施例16b：(-)-1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸
如实施例16a中所述皂化(-)或(+)-1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(对映异构体-2，tr＝7.5分钟)，得到标题化合物。1H NMR和HRMS数据基本上与实施例16a相同。
实施例17
实施例17-A：(±)-4-(4-((2-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-乙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-6-甲基环己-1-烯-1-基)甲氧基)-2-乙基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将1-(6-溴吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(中间体1-3)(0.56g，1.73mmol)、双(频哪醇)二硼(0.48g，1.90mmol)、KOAc(0.34g，3.45mmol)和氯(2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基-1，1’-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(II)甲基-叔丁基醚加合物(0.058g，0.086mmol)在二烷(5mL)中的混悬液在110℃搅拌2小时。然后在50℃向该混合物中加入(±)-4-(2-乙基-4-((6-甲基-2-(((三氟甲基)-磺酰基)氧基)环己-1-烯-1-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体10)(0.92g，1.64mmol)在DMF(5mL)中的溶液，Cs2CO3(1.7g，5.2mmol)和氯(2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基-1，1’-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(II)甲基-叔丁基醚加合物(0.058g，0.086mmol)。然后将该混合物在50℃搅拌15小时，然后在110℃搅拌5小时。将该反应混合物冷却至室温，然后用水稀释。然后用EtOAc将该混合物萃取2次。依次用水和盐水将合并的有机萃取物洗涤3次，经Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化得到的残留物(0-40％EtOAc/庚烷)，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 657.7(M+H)+
实施例17-B：(±)-5-乙基-1-(6-(2-((3-乙基-4-(哌啶-4-基)苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
按照与实施例16-C中所述类似的方法，以(±)-4-(4-((2-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-乙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-6-甲基环己-1-烯-1-基)甲氧基)-2-乙基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯开始合成标题化合物。MS(ESI+)m/z 557.5(M+H)+
实施例17-C(a)：(±)-1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
按照与实施例16-D(a)中所述类似的方法，通过使(±)-5-乙基-1-(6-(2-((3-乙基-4-(哌啶-4-基)苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯与环丙烷羰基氯反应合成标题化合物。MS(ESI+)m/z 625.6(M+H)+。
实施例17-C(b)：(+)或(-)-1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(对映异构体-1，tr＝6.5分钟)和(-)或(+)-1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(对映异构体-2，tr＝7.8分钟)。
通过手性SFC、使用IA柱与25％iPrOH在CO2中拆分(±)-1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的对映异构体，得到(+)或(-)-1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(对映异构体-1，tr＝6.5分钟)和(-)或(+)-1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(对映异构体-2，tr＝7.8分钟)。
实施例17a：(+)-1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸
通过与实施例16a中所述类似的方法皂化(+)或(-)-1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(对映异构体-1，tr＝6.5分钟)合成标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3ODδ8.00(s，1H)7.91(t，J＝7.8Hz，1H)7.64(d，J＝7.5Hz，1H)7.36(d，J＝7.6Hz，1H)6.95-7.02(m，1H)6.52-6.60(m，2H)4.59-4.68(m，1H)4.36-4.58(m，4H)3.19-3.28(m，2H)2.93-3.03(m，1H)2.67-2.79(m，1H)2.51-2.66(m，4H)2.34-2.45(m，1H)1.95-2.04(m，1H)1.82-1.94(m，2H)1.45-1.82(m，6H)1.16-1.26(m，6H)1.12(t，J＝7.5Hz，3H)0.74-0.95(m，4H)。HRMS；计算值C36H45N4O4(M+H)597.3435，测定值597.3398。
实施例17b：(-)-1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸
通过与实施例16a中所述类似的方法皂化(-)或(+)-1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(对映异构体-2，tr＝7.8分钟)，得到标题化合物。1H NMR和HRMS数据基本上与实施例17a相同。
实施例18
实施例18-A(a)：5-乙基-1-(6-(2-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
在0℃将HATU(0.27g，0.72mmol)加入到(±)-5-乙基-1-(6-(2-((3-乙基-4-(哌啶-4-基)苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(实施例17-B)(0.32g，0.58mmol)、L-(+)-乳酸(0.065g，0.72mmol)和DIPEA(0.30mL，1.724mmol)的DMF(2.9mL)溶液中。然后将该混合物在室温搅拌0.5小时，然后用水稀释。然后用EtOAc将该混合物萃取2次。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化得到的残留物(0-60％EtOAc/庚烷)，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z629.5(M+H)。
实施例18-A(b)：5-乙基-1-(6-(2-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(非对映异构体-1)和5-乙基-1-(6-(2-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(非对映异构体-2)
通过手性SFC、使用AD-H柱与25％MeOH在CO2中拆分1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的非对映异构体，得到5-乙基-1-(6-(2-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(非对映异构体-1，tr＝10.1分钟)和5-乙基-1-(6-(2-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(非对映异构体-2，tr＝13.4分钟)。
实施例18a：5-乙基-1-(6-(2-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(非对映异构体-1)。
使用实施例16a中所述的方法，通过皂化5-乙基-1-(6-(2-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(非对映异构体-1，tr＝10.1分钟)合成标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.87-8.07(m，2H)7.68(d，J＝7.70Hz，1H)7.36(d，J＝7.58Hz，1H)7.00(d，J＝8.59Hz，1H)6.34-6.74(m，2H)4.79(br.s.，1H)4.40-4.56(m，3H)4.36(d，J＝11.37Hz，1H)4.05(d，J＝12.00Hz，1H)3.22-3.30(m，2H)3.08(t，J＝12.57Hz，1H)2.81-2.94(m，1H)2.60-2.72(m，1H)2.54(d，J＝7.45Hz，3H)2.28-2.42(m，1H)1.73-1.89(m，2H)1.57-1.71(m，3H)1.31-1.56(m，3H)1.11-1.26(m，9H)1.07(t，J＝7.52Hz，3H)。HRMS；计算值C35H45N4O5(M+H)601.3390，测定值601.3384。
实施例18b：5-乙基-1-(6-(2-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(非对映异构体-2)。
如实施例16a中所述皂化5-乙基-1-(6-(2-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(非对映异构体-2，tr＝13.4分钟)，得到标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.48(br.s.，1H)，7.95-8.03(m，2H)，7.67(d，J＝7.50Hz，lH)，7.33-7.39(m，1H)，6.96-7.03(m，1H)，6.56-6.63(m，2H)，4.78(d，J＝6.44Hz，1H)，4.40-4.54(m，3H)，4.35(d，J＝11.37Hz，1H)，3.99-4.12(m，1H)，3.22-3.30(m，3H)，3.02-3.15(m，1H)，2.83-2.94(m，1H)，2.60-2.72(m，1H)，2.52-2.60(m，3H)，2.30-2.41(m，1H)，1.73-1.86(m，2H)，1.30-1.72(m，6H)，1.11-1.24(m，9H)，1.06(t，J＝7.52Hz，3H)。HRMS；计算值C35H45N4O5(M+H)601.3390，测定值601.3391。
实施例19
实施例19-A(a)：1-(6-(2-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
通过对实施例18-A(a)所述的方法由(±)-1-(6-(2-((3-乙基-4-(哌啶-4-基)苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯实施例16-C合成标题化合物。MS(ESI+)m/z 615.6(M+H)。
实施例18-A(b)：1-(6-(2-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(非对映异构体-1)和1-(6-(2-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(非对映异构体-2)。
通过手性SFC、使用AD-H柱与20％iPrOH在CO2中拆分1-(6-(2-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的非对映异构体，得到1-(6-(2-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(非对映异构体-1，tr＝16.0分钟)和1-(6-(2-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(非对映异构体-2，tr＝19.5分钟)。
实施例19a：1-(6-(2-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(非对映异构体-1)
使用实施例16a中所述的方法，通过皂化1-(6-(2-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(非对映异构体-1，tr＝16.0分钟)合成标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.91-8.04(m，2H)7.63-7.72(m，1H)7.32-7.40(m，1H)7.00(d，J＝8.08Hz，1H)6.49-6.67(m，2H)4.79(br.s.，1H)4.35-4.55(m，5H)4.05(d，J＝14.02Hz，1H)3.08(t，J＝11.87Hz，1H)2.88(t，J＝11.68Hz，1H)2.78(s，3H)2.54(d，J＝7.45Hz，5H)1.79(d，J＝7.96Hz，2H)1.62(d，J＝12.88Hz，3H)1.34-1.55(m，3H)1.13-1.24(m，6H)1.07(t，J＝7.52Hz，3H)。HRMS；计算值C34H43N4O5(M+H)587.3233，测定值587.3218。
实施例19b：1-(6-(2-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(非对映异构体-2)
如实施例16a中所述皂化1-(6-(2-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(非对映异构体-2，tr＝19.5分钟)，得到标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.50(br.s.，1H)，7.94-8.02(m，2H)，7.68(dd，J＝0.63，8.08Hz，1H)，7.36(dd，J＝0.69，7.64Hz，1H)，6.97-7.03(m，1H)，6.57-6.64(m，2H)，4.72-4.86(m，1H)，4.37-4.55(m，4H)，4.00-4.11(m，1H)，3.02-3.15(m，1H)，2.84-2.95(m，1H)，2.78(s，3H)，2.52-2.71(m，5H)，2.31-2.42(m，1H)，1.73-1.86(m，2H)，1.30-1.72(m，6H)，1.12-1.24(m，6H)，1.07(t，J＝7.52Hz，3H)。HRMS；计算值C34H43N4O5(M+H)587.3233，测定值587.3223。
实施例20
实施例20(a)：(±)-1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
以1-(6-溴吡啶-2-基)-5-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(中间体1-2-3)开始合成标题化合物。顺序从中间体1-2-3与双(频哪醇)二硼反应开始，并且随后是按照与实施例17-C(a)概括的转化类似的与(±)-4-(2-乙基-4-((6-甲基-2-(((三氟甲基)-磺酰基)氧基)环己-1-烯-1-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体10)的Suzuki偶联，然后按照与实施例16a中所述类似的方法皂化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.25(br.s.，1H)8.19(s，1H)8.03(t，J＝7.8Hz，1H)7.67(d，J＝8.1Hz，1H)7.62(t，J＝52.4Hz，1H)7.45(d，J＝7.6Hz，1H)7.03(d，J＝8.2Hz，1H)6.56-6.67(m，2H)4.44-4.56(m，2H)4.27-4.44(m，2H)3.09-3.22(m，1H)2.94-2.84(m，1H)2.53-2.71(m，5H)2.28-2.40(m，1H)1.93-2.04(m，1H)1.31-1.86(m，8H)1.15(d，J＝6.8Hz，3H)1.08(t，J＝7.5Hz，3H)0.62-0.83(m，4H)。HRMS；计算值C35H41F2N4O4(M+H)619.3096，测定值619.3074。
实施例20(b)：(+)和(-)-1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
通过手性SFC、使用AD-H柱与25％MeOH在CO2中拆分(±)-1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸的对映异构体，得到(+)-1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(对映异构体-1，tr＝3.6分钟)和(-)-1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-3-甲基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(对映异构体-2，tr＝4.4分钟)。
实施例21
实施例21-A：1-(6-(2-(羟基甲基)环戊-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
使用对合成中间体9所述的方法，以1-(6-溴吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(中间体1-1)开始并且使用((2-溴环戊-1-烯-1-基)甲氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(中间体12)替代中间体4合成标题化合物。MS(ESI+)m/z 382.2(M+H)。
实施例21-B：1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)环戊-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向环丙基(4-(4-羟基-3-甲基苯基)哌啶-1-基)甲酮(中间体2-4)(50mg，0.19mmol)、1-(6-(2-(羟基甲基)环戊-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯和环丙基(4-(4-羟基-3-甲基苯基)哌啶-1-基)甲酮(77mg，0.20mmol)在甲苯(2.7mL)中的混悬液中加入三-正-丁基氰基亚甲基正磷(CAS#157141-27-0，0.11mL，0.39mmol)。然后将该混合物在100℃搅拌40分钟，然后冷却至室温。通过硅胶快速柱色谱法直接纯化该混合物(0-20％在DCM中的EtOAC)，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 623.3(M+H)。
实施例21：1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)环戊-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
通过实施例7中所述的方法皂化1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)环戊-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯，然后进行RP-HPLC(HC-B)，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ13.44(br.s.，1H)，8.29(s，1H)，8.14(t，J＝7.9Hz，1H)，7.64(d，J＝7.8Hz，1H)，7.59(d，J＝7.8Hz，1H)，7.00(d，J＝1.8Hz，1H)，6.87(dd，J＝2.1，8.3Hz，1H)，6.62(d，J＝8.4Hz，1H)，5.04(s，2H)，4.49(d，J＝12.1Hz，1H)，4.34(d，J＝12.2Hz，1H)，3.12(t，J＝12.1Hz，1H)，2.88(t，J＝7.2Hz，2H)，2.73(t，J＝7.2Hz，2H)，2.69-2.61(m，2H)，2.11(s，3H)，2.02-1.88(m，3H)，1.82-1.66(m，2H)，1.55-1.31(m，2H)，0.80-0.66(m，4H)。HRMS；计算值C32H34F3N4O4(M+H)595.2532，测定值595.2549。
实施例22
实施例22-A：(±)-1-(6-(2-(羟基甲基)-3-甲基环戊-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
如对合成中间体9所概括的，以1-(6-溴吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(中间体1-1)开始并且使用三氟甲磺酸(±)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-甲基环戊-1-烯-1-基酯(中间体11-C)替代中间体4合成标题化合物。MS(ESI+)m/z396.3(M+H)。
实施例22(a)：(±)-1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-3-甲基环戊-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
以(±)-1-(6-(2-(羟基甲基)-3-甲基环戊-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯开始，通过对实施例14所述方法与4-(2-乙基-4-羟基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体2-2)反应合成标题化合物。通过RP-HPLC(HC-B)进行纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.43(s，1H)，8.28(s，1H)，8.14(t，J＝7.9Hz，1H)，7.66(d，J＝7.9Hz，1H)7.59(m，1H)，7.02(d，J＝8.5Hz，1H)，6.65-6.56(m，2H)，5.25(d，J＝13.2Hz，1H)，4.72(d，J＝13.2Hz，1H)，4.61-4.22(m，2H)，3.21-3.11(m，1H)，3.05(q，J＝7.2Hz，1H)，2.97-2.73(m，3H)，2.70-2.57(m，1H)，2.10-2.21(m，1H)，2.05-1.92(m，1H)，1.77-1.29(m，6H)，1.16(d，J＝6.9Hz，3H)，1.04(t，J＝7.5Hz，3H)，0.80-0.64(m，4H)。HRMS；计算值C34H37F3N4O4(M+H)623.2845，测定值623.2818。
实施例22(b)：(+)-和(-)-1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-3-甲基环戊-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
通过手性SFC、使用AD-H柱与5-55％MeOH在CO2中拆分(±)-1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-3-甲基环戊-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸的对映异构体，得到(+)-1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-3-甲基环戊-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(对映异构体-1，tr＝3.9分钟)和(-)-1-(6-(2-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)甲基)-3-甲基环戊-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(对映异构体-2，tr＝4.2分钟)。
实施例23
实施例23-A：4-(4-((2-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)环戊-1-烯-1-基)甲氧基)-3-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
通过与合成实施例1-A中所述类似的方式，通过使1-(6-(2-(羟基甲基)环戊-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(实施例21-A)与4-(4-羟基-3-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体2-1)反应合成标题化合物。MS(ESI+)m/z 655.4(M+H)。
实施例23-B：1-(6-(2-((2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯氧基)甲基)环戊-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
通过使用对合成实施例1-B所述的方法除去Boc基团合成标题化合物。MS(ESI+)m/z 555.3(M+H)。
实施例23：1-(6-(2-((4-(1-(二甲基氨基甲酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)环戊-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
向1-(6-(2-((2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯氧基)甲基)环戊-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(19mg，0.034mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入DIPEA(0.024mL，0.14mmol)，然后加入二甲基氨基甲酰氯(CAS#79-44-7，7.4mg，0.069mmol)。然后将该混合物在室温搅拌1小时，然后浓缩。将得到的残留物溶于THF/MeOH(1mL/0.1mL)。向该混合物中加入1N NaOH水溶液(0.2mL，0.2mmol)，然后将该混合物在50℃搅拌1小时。然后向该混合物中加入1N NaOH水溶液(0.4mL)，然后将该混合物在50℃再搅拌1小时，然后冷却至室温。然后用浓HCl使该混合物呈酸性，然后通过RP-HPLC(HC-B)纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.50(br.s.，1H)，8.17(br.s.，1H)，8.12(t，J＝7.9Hz，1H)，7.62(d，J＝7.8Hz，1H)，7.56(d，J＝7.7Hz，1H)，7.00(d，J＝1.8Hz，1H)，6.87(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，6.63(d，J＝8.4Hz，1H)，5.04(s，2H)，3.62(d，J＝13.1Hz，2H)，2.88(t，J＝7.5Hz，2H)，2.77-2.69(m，10H)，2.6-2.5(2H，m)，2.12(s，3H)，1.92(app.五重峰，J＝7.6Hz，2H)，1.68(dd，J＝1.8，12.8Hz，2H)，1.50(dq，J＝3.7，12.5Hz，2H)。HRMS；计算值C31H35F3N5O4(M+H)598.2641，测定值598.2655。
实施例24：通过与对合成实施例23所述类似的方法、如下表中所述使用中间体23-B和试剂-A替代二甲基氨基甲酰氯制备下列化合物。
实施例25：1-(6-(2-((2-甲基-4-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯氧基)甲基)环戊-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
向1-(6-(2-((2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯氧基)甲基)环戊-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(实施例23-B)(19mg，0.034mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入K2CO3(14.2mg，0.11mmol)，然后加入三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(12.7mg，0.055mmol)。然后将该混合物在45℃搅拌1小时。然后向该混合物中加入MeOH(0.1mL)，然后加入1N NaOH水溶液(0.2mL，0.2mmol)，然后将该混合物在50℃搅拌1小时。然后向该混合物中加入1N NaOH水溶液(0.4mL)，然后将该混合物在50℃再搅拌1小时，然后冷却至室温。然后用浓HCl使该混合物呈酸性，然后通过RP-HPLC(HC-B)纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.55(br.s.，1H)，8.11(s，2H)，7.60(d，J＝7.8Hz，1H)，7.54(d，J＝7.7Hz，1H)，7.00(d，J＝2.0Hz，1H)，6.88(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，6.63(d，J＝8.4Hz，1H)，6.41-6.41(m，1H)，5.03(s，2H)，3.16(q，J＝10.3Hz，2H)，2.97(d，J＝11.5Hz，2H)，2.88(t，J＝7.2Hz，2H)，2.72(t，J＝7.3Hz，2H)，2.45-2.36(m，2H)，2.11(s，3H)，1.92(五重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.70-1.53(m，4H)。HRMS；计算值C30H31F6N4O3(M+H)609.2300，测定值609.2318。
实施例26
实施例26-A：1-(6-(2-甲酰基环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
将中间体9(744mg，1.88mmol)和二氧化锰(CAS#1313-13-9，3.27g，37.6mmol)的DCM(10mL)混悬液在室温剧烈搅拌16小时。通过垫过滤该混悬液，将得到的DCM洗脱液直接用于下一步，无需浓缩或额外纯化。MS(ESI+)m/z 394.3(M+H)。
实施例26-B：4-(4-(((2-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)环己-1-烯-1-基)甲基)氨基)-2-乙基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温将来自实施例26-A的DCM洗脱液加入到中间体13(0.57g，1.9mmol)的乙酸溶液(15mL)中。减压部分浓缩该混合物，以除去大部分DCM，得到～15mL体积。然后向该混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(CAS#56553-60-7，558mg，2.63mmol)，然后将该混合物在室温搅拌30分钟。用EtOAc(25mL)稀释该反应混合物。然后将28％NH4OH水溶液加入到该混合物中，达到pH～10。然后分离得到的层，并且用水、盐水洗涤有机相，并且经硫酸钠干燥。通过硅胶快速柱色谱法纯化得到的残留物(0％-100％在庚烷中的EtOAc)，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 682.7(M+H)。
实施例26：1-(6-(2-(((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)甲基)环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
以用TFA处理的4-(4-(((2-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)环己-1-烯-1-基)甲基)氨基)-2-乙基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯开始，按照与实施例14-D类似的方式合成标题化合物，得到未保护的哌啶，然后与环丙烷甲酸按照与实施例3-A中概括的转化类似的方式反应。如实施例14中所述皂化得到的产物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.41(br.s.，1H)8.27(s，1H)8.09(app.t，J＝7.8Hz，1H)7.63-7.69(m，1H)7.54-7.59(m，1H)6.78(d，J＝8.4Hz，1H)6.23(br.dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)6.17(br.d，J＝2.4Hz，1H)4.27-4.55(m，2H)3.54(s，2H)3.05-3.21(m，1H)2.73-2.84(m，1H)2.54-2.65(m，1H)2.35-2.46(m，4H)2.19(br.s.，2H)1.93-2.02(m，1H)1.64(br.s.，5H)1.25-1.59(m，4H)1.01(t，J＝7.5Hz，3H)0.62-0.79(m，4H)。HRMS计算值C34H39F3N5O3(M+H)622.3005，测定值622.2986。
实施例27：使用与对实施例26所述类似的方法制备下列化合物。使用对实施例26-B所述的方法，中间体25-A与如下表中所述必需的苯胺(苯胺-A)之间的还原氨基化得到偶联产物，随后通过实施例14中所述方法皂化。
实施例28
实施例28-A：(±)-1-(6’-(羟基甲基)-3’-甲基-2’，3’，4’，5’-四氢-[1，1’-联苯]-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向三氟甲磺酸(±)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基环己-1-烯-1-基酯(中间体6)(1g，2.6mmol)、1-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(中间体1-4)(1.6g，3.9mmol)和K3PO4(1.5g，7.1mmol)在甲苯/H2O(10mL/7mL)中的混悬液中加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.4g，0.49mmol)。将该混合物在100℃搅拌16小时，然后冷却至室温，然后用EtOAc稀释。然后依次用H2O和盐水洗涤该混合物，然后经Na2SO4干燥。通过硅胶垫过滤萃取物，用EtOAc冲洗。浓缩滤液。在得到的残留物中加入TBAF在THF中的溶液(5mL，5mmol)，在40℃搅拌2小时。用EtOAc稀释该反应混合物，然后依次用H2O和盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥。通过硅胶垫过滤萃取物，用EtOAc冲洗。浓缩滤液。通过硅胶快速柱色谱法纯化得到的残留物(庚烷/EtOAc＝78/22-56/44)，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 391.2(M-OH)+。
实施例28：(±)-1-(6’-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)甲基)-3’-甲基-2’，3’，4’，5’-四氢-[1，1’-联苯]-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
通过如制备实施例12a中概括的方法、但使用(±)-1-(6’-(羟基甲基)-3’-甲基-2’，3’，4’，5’-四氢-[1，1’-联苯]-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯替代实施例12-B合成标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.11(s，1H)，7.47-7.53(m，1H)，7.31-7.41(m，2H)，7.19-7.24(m，1H)，6.90-6.93(m，1H)，6.85(dd，J＝2.2，8.31Hz，1H)，6.49(d，J＝8.3Hz，1H)，4.61(br.d，J＝12.1Hz，1H)，4.42(br.d，J＝13.0Hz，1H)，4.25-4.33(m，2H)，3.16-3.28(m，1H)，2.62-2.76(m，2H)，2.40-2.51(m，2H)，2.29-2.40(m，1H)，2.11(s，3H)，1.94-2.07(m，2H)，1.73-1.91(m，4H)，1.42-1.65(m，2H)，1.27-1.42(m，1H)，1.04(d，J＝6.4Hz，3H)，0.73-0.93(m，4H)。HRMS；计算值C35H39F3N3O4(M+H)622.2893，测定值622.2872。
实施例29：使用与对实施例7所述类似的方法、应用下表中所述的醇-A替代中间体9并且应用如下表中所述的酚-A替代中间体2-5-1制备下列化合物。
生物学实施例-1：CHO细胞试验
生成过表达可溶性鸟苷酸环化酶的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞，以便试验sGC激活剂在细胞环境中的作用。通过PCR由HUVEC(人脐静脉内皮细胞)cDNA文库扩增GUCYA3(RefSeq：NM_000856.3)和GUCYB3(RefSeq：NM_000857.1)的人cDNAs，并且克隆入哺乳动物表达载体。使用Lipofectamine 2000、按照制造商的说明转染CHO K1细胞(ATCC CCL-61)，并且通过抗生素筛选鉴定稳定表达的克隆。CHO GUCY克隆8E10用于随后试验。
以3000个细胞/孔的密度将细胞接种在白色384-孔替代板(proxyplates)(PerkinElmer)上并且温育过夜，然后除去培养基，并且用测定缓冲液(HBSS、0.1％BSA、1mM IBMX、20uM ODQ)洗涤细胞。用DMSO系列稀释sGC激活剂，然后用测定缓冲液稀释，然后加入到细胞中(10uL/孔，DMSO终浓度0.5％)。将细胞与化合物一起在室温温育1小时，然后使用CisbiocGMP HTRF试剂盒(62GM2PEC)、根据制造商的说明测定cGMP产生。
基于从标准曲线上插入的cGMP的量、使用4-参数S形(sigmoidal)剂量响应计算EC50s。
本发明化合物对sGC活化具有活性。使用生物学实施例1的试验收集表1上的数据。本测定法的最小EC50定量限是0.5nM，因此，作为具有0.5nM的EC50值列出的任意化合物具有≤0.5nM的实际EC50。
表1

Claims (27)

1.式(I)化合物
或其药学上可接受的盐，其中
n是0或1；
X是N或CH；
Z是N(H)、O或CH2；
Z1是CR4或N；
R是氢、C1-C4烷基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；
R1是氢、卤素、C1-C4烷基或三氟甲基；
R2是被如下基团N-取代的哌啶基：C1-C4烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C4烷基、C(O)C1-C4烷基、S(O)2C1-C4烷基、C(O)C3-C6环烷基、C(O)卤代C1-C4烷基、C(O)C1-C4烷氧基、C(O)C1-C4链烯氧基、杂芳基或CO(O)2苄基，其中环烷基各自任选被羟基取代，并且烷基或烷氧基各自任选被羟基、C1-C4烷氧基或C3-C6环烷基取代，并且其中杂芳基各自具有5或6个环原子、1、2或3个独立地选自N、O和S的环杂原子，并且任选被1或2个C1-C4烷基取代基取代，所述哌啶基环进一步任选被羟基取代；
R3是氢、卤素或C1-C4烷基；或者
R2和R3一起形成任选被苄基或者5或6元杂芳基甲基取代的5或6元稠合饱和氮杂环，所述杂芳基具有1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子；
R4是氢或C1-C4烷基；
R5和R5a独立地选自氢和C1-C4烷基；或者
R5和R5a一起形成螺环环丙基环；并且
当n是0时，R6和R6a各自是氢，并且当n是1时，R6和R6a独立地选自氢和C1-C4烷基；或者
R6和R6a一起形成螺环环丙基环。
2.式(Ia)化合物
或其药学上可接受的盐，其中
X是N或CH；
Z是O或CH2；
R是C1-C4烷基或三氟甲基；
R1和R4各自独立地选自氢、卤素或C1-C4烷基；或者
R4是卤代C1-C4烷基；
R2是被如下基团N-取代的哌啶基：C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C3-C6环烷基、任选被羟基或氨基取代的C(O)C1-C4烷基、C(O)C3-C6环烷基、C(O)C1-C4烷氧基、C(O)NH(C1-C4烷基)、C(O)N(C1-C4烷基)2、S(O)2C1-C4烷基、S(O)2C3-C6环烷基或C(O)杂芳基，所述杂芳基具有5或6个环原子和1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子；
R3是氢或C1-C4烷基；或者
R2和R3一起形成任选被苄基或5、6、9或10元杂芳基甲基取代的6元稠合饱和氮杂环，所述杂芳基具有1或2个环和1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子；
R5和R5a独立地选自氢和C1-C4烷基；或者
R5和R5a一起形成螺环环丙基环；并且
R6和R6a独立地选自氢和C1-C4烷基；或者
R6和R6a一起形成螺环环丙基环。
3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是O。
4.权利要求1-3任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是N-取代的哌啶-4-基，其中N-取代基是卤代C1-C4烷基、C(O)环丙基、S(O)2环丙基、S(O)2)C1-C4烷基、C(O)环丁基、C(O)N(C1-C4烷基)2、C(O)C1-C4烷基、C(O)C1-C4烷氧基或被羟基或氨基取代的C(O)C1-C4烷基。
5.权利要求1-4任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是N-取代的哌啶-4-基，其中N-取代基是2，2，2-三氟乙基、C(O)环丙基、C(O)(1-羟基乙基)、S(O)2乙基、S(O)2环丙基、C(O)乙基、C(O)异丙基、C(O)N(甲基)2或C(O)N(乙基)2。
6.权利要求1-5任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是甲基，并且R3和R4是氢。
7.权利要求1-5任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R4是氢；并且R3是乙基。
8.权利要求1-7任一项的化合物，其中R5是甲基，并且R5a、R6和R6a是氢；或者R6是甲基，并且R5、R5a和R6a是氢。
9.权利要求1-7任一项的化合物，其中R5和R5a是甲基，或者R5和R5a一起形成螺环环丙基环；并且R6和R6a是氢。
10.权利要求1-9任一项的化合物，其中R是三氟甲基、甲基或乙基。
11.权利要求1-10任一项的化合物，其中R是甲基或乙基。
12.权利要求1-10任一项的化合物，其中R是三氟甲基。
13.权利要求1-12任一项的化合物，其中X是N。
14.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，该化合物表示为式(II)：
其中
R是三氟甲基、甲基或乙基；
R3是氢或乙基；
R4是氢、甲基或乙基；
R5和R5a各自独立地选自氢和甲基；并且
R7是2，2，2-三氟乙基、C(O)乙基、C(O)异丙基、C(O)(羟基甲基)、C(O)(1-羟基乙基)、CO2甲基、C(O)环丙基、C(O)环丁基、C(O)N(甲基)2、C(O)N(乙基)2、S(O)2甲基、S(O)2乙基或S(O)2环丙基。
15.权利要求14的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7是2，2，2-三氟乙基、C(O)(1-羟基乙基)或C(O)环丙基。
16.权利要求14或权利要求15的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是甲基，并且R5a是氢。
17.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，该化合物表示为式(III)：
其中
R是三氟甲基、甲基或乙基；
R3是氢或乙基；
R4是氢、甲基或乙基；
R6和R6a各自独立地选自氢和甲基；并且
R7是2，2，2-三氟乙基、C(O)乙基、C(O)异丙基、C(O)(羟基甲基)、C(O)(1-羟基乙基)、CO2甲基、C(O)环丙基、C(O)环丁基、C(O)N(甲基)2、C(O)N(乙基)2、S(O)2甲基、S(O)2乙基或S(O)2环丙基。
18.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，该化合物表示为式(III)：
其中
R是三氟甲基、甲基或乙基；
R3是氢或乙基；
R4是氢、甲基或乙基；
R6和R6a各自独立地选自氢和甲基；并且
R7是2，2，2-三氟乙基、C(O)乙基、C(O)异丙基、C(O)(羟基甲基)、C(O)(1-羟基乙基)、CO2甲基、C(O)环丙基、C(O)环丁基、C(O)N(甲基)2、C(O)N(乙基)2、S(O)2甲基、S(O)2乙基或S(O)2环丙基。
19.权利要求17或权利要求18的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7是2，2，2-三氟乙基、C(O)(1-羟基乙基)或C(O)环丙基。
20.权利要求17-19任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是甲基，并且R6a是氢。
21.药物组合物，其包含权利要求1-20任一项的化合物或其盐和药学上可接受的赋形剂。
22.可用于治疗青光眼和控制眼内压的眼用药物组合物，其包含：有效量的权利要求1-20任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
23.治疗青光眼和控制眼内压的方法，该方法包括：将治疗有效量的包含权利要求1-20任一项的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物应用于患者的受侵害的眼。
24.权利要求23的方法，其中所述方法包括使用选自如下的技术：局部眼施用、眼周注射、结膜下注射、球筋膜下注射、前房内注射、玻璃体内注射、小管内注射、在穹窿中植入递送装置、在邻近巩膜处植入递送装置、在眼内植入递送装置、口服施用、静脉内施用、皮下施用、肌内施用、非肠道施用、皮肤施用和鼻施用。
25.权利要求23或权利要求24的方法，其中该方法还包括将选自如下的青光眼治疗剂施用于患者的受侵害的眼：β-肾上腺素能受体拮抗剂、前列腺素类似物、碳酸酐酶抑制剂、α2激动剂、缩瞳剂和神经保护剂。
26.权利要求23-25任一项的方法，其中该方法还包括将PDE-V抑制剂施用于患者的受侵害的眼。
27.权利要求26的方法，其中该方法的PDE-V抑制剂选自西地那非、他达拉非和伐地那非。
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