TW201035077A - Soluble guanylate cyclase activators - Google Patents

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TW201035077A
TW201035077A TW099105497A TW99105497A TW201035077A TW 201035077 A TW201035077 A TW 201035077A TW 099105497 A TW099105497 A TW 099105497A TW 99105497 A TW99105497 A TW 99105497A TW 201035077 A TW201035077 A TW 201035077A
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Ronald M Kim
Emma R Parmee
Christopher Joseph Sinz
Olga A Ziouzina
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Merck Sharp & Dohme
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Description

201035077 六、發明說明： 【先前技術】 環單鱗酸鳥普（cGMP)為重要的細胞内信使，^由 cGMP依賴型蛋白質激酶、磷酸二酯酶及離子通道節 而引發許多不同效應。實例為鬆弛平滑肌、抑制血小板‘ 化’及抑制平滑肌細胞增殖及白血球黏著。。撕係利用 粒狀鳥皆酸環化酶及可溶性鳥㈣環化酶回應多種細胞外 及細胞内刺激所產生。在粒狀鳥㈣環化酶的情況下，刺 激基本上由肽信使（諸如心房利納肽或腦利鈉…達成。相 比之下，可溶性鳥苷酸環化酶（「sGC」)(其為細胞溶質雜 二聚企基質蛋白）基本上受一類酶促形成的低分子量因子 調節。最重要的刺激物為一氧化氮（「N〇」）或密切相關物 質。其他因子（諸如一氧化碳或羥基）之功能基本上仍不清 楚。有人提出NO經由形成五配位血基質亞硝醯基錯合物 結合血基質為NO活化之機制。以基本狀態結合鐵之組胺 酸的關聯釋放可使酶轉變為活性構形β 在病理狀況下，鳥苷酸環化酶活化因子之形成會減少， 或其降解會因自由基之出現增多而促進。所引起之sGc活 化降低可經由各別cGMP介導細胞反應之弱化而導致例如 血壓升高、血小板活化或細胞增殖及細胞黏著增強。因 而’形成内皮細胞功能不良、動脈粥樣硬化症、高血壓、 穩定或不穩定型心絞痛、血栓症、心肌梗塞、中風或勃起 障礙。藥理學刺激sGC可使cGMP產生正常化且因此使得治 療及/或預防此等病症成為可能。 146592.doc 201035077 已使用活性基於中間物NO釋放的化合物（例如有機硝酸 酯）用於藥理學刺激sGC。此療法之缺點為出現耐藥性及活 性降低’以及因此所需的劑量較高。 不經由NO釋放起作用的多種SGC刺激劑描述於Vesely之 一系列出版物中。然而，該等化合物（其中大部分為激 ' 素、植物激素、維生素或天然化合物，諸如蜥蜴毒）主要 僅對細胞溶胞物中之cGMP形成具有弱的影響。D. L.
Vesely，Eur. J· Clin. Invest.，第 15卷，1985，第 258 頁；D. 〇 , L. Vesely，Biochem. Biophys. Res. Comm.，第 88 卷， 1979 ’ 第 1244 頁。Ignarro 等人，Adv. Pharmacol.，第 26 卷，1994，第35頁展示用原紫ιχ)刺 激無血基質之鳥苦酸環化酶。Pettibone等人，Eur. J. Pharmacol. ’第116卷，1985第307頁描述六氟磷酸二苯基 錤之抗高血壓作用且將此作用歸因於sGC之刺激。根據Yu 等人，Brit. J. Pharmaco卜第 114卷，1995，第 1587頁，對 Q 分離之大鼠主動脈具有鬆驰作用的異甘草素 (isoliquiritigenin)亦可活化 SGC。Ko 等人，Blood 第 84 卷 ’ 1994 ’ 第 4226 頁；Yu 等人，Biochem. J.第 306 卷， • 1995 ’ 第 787 頁及 Wu等人 ’ Brit. J. Pharmacol.第 116卷， . 1995，第丨973頁展示1-苄基_3-(5-經甲基_2-吱喃基引唾對 sGC之刺激活性且屐示抗增生性及血小板抑制作用。展現 sGC刺激活性的吡唑及稠合之吡唑描述於歐洲專利申請案 第908,456號及德國專利申請案第19,744,〇27號中。 一系列2-磺醯基胺基苯甲酸义芳基醯胺（其中N_芳基攜 146592.doc 201035077 有硫基取代基）已在文獻中提及。此等化合物為製備攝影 材料之助劑，其中Ν-芳基一般攜有可易於氧化的其他取代 基，諸如兩個彼此間呈對位的羥基，且在此情況下其可視 為風酿·衍生物（參見例如化學摘要（Chemical Abstracts) 119，105757 ; 120, 41858 ; 123, 70224 ;或 126, 257007)。 英國專利公開案第876,526號（化學摘要56，15432e)揭示可 用於保護羊毛以防蛀蟲的3,5-二氯-2_甲基磺醯基胺基苯甲 酸N-(5-氯-2-(4-氯苯基酼基）-苯基）-醯胺。 現已發現本發明之化合物可強力活化鳥苷酸環化酶且因 此適用於治療及預防與低cGMP含量相關的病症。 【發明内容】 本發明係關於結構式I之化合物
(Rb)o-i 及其醫藥學上可接受之鹽。該等化合物可活化可溶性鳥苷 酸環化酶且為治療及預防疾病（例如心血管疾病，諸如高 血壓、心絞痛、糖尿病、心機能不全、血栓症或動脈粥樣 硬化症）的有價值醫藥活性化合物。式I化合物能夠調節體 内環單填酸鳥苷（「cGMP」）產生且用於治療及預防與 cGMP平衡紊亂相關的疾病。本發明此外係關於製備式I化 146592.doc 201035077 合物的方法、其用於治療及預防上述疾病的用途及用於製 備適於此目的之醫藥的用途，及包含式合物的醫藥製 劑。 【實施方式】 本發明係關於活化可溶性鳥苷酸環化酶（s G c)的式〗化合 物： d2
及其醫藥學上可接受之鹽，其中： W係選自由CH及N組成之群； Z係選自由以下組成之群：
-(CH2)3-NR3R3a ; R1係選自由-OH、-0Cl6烧基及雖5)2組成之群； R2係選自由-Cl_2全氟烷基及-NH2組成之群； R3係選自由以下組成之群： 1) 經1-3個-F取代的_Ci —烷基， 2) -COR4 及 146592.doc 201035077 3)-S02R6 ； 尺3!1係選自由以下組成之群：-Η ; -C卜3烷基；Cw環烷基， 視情況經一或多個選自由_CH3及-F組成之群之取代基 單取代或二取代；及-Ch2_c3_6環烷基’視情況經一或 多個選自由-CH3及_F組成之群之取代基單取代或二取 代； R4係選自由以下組成之群： 1) -H， 2) _C〗_3烧基， 3) -0(^.3 烷基， 4) -C3·6環烧基’視情況經一或多個選自由_CH3&_f組成 之群之取代基單取代或二取代， 5) -CH2_C3_6環烧基，視情況經一或多個選自由_Ch3及_F 組成之群之取代基單取代或二取代， 6) -〇C3·6環烧基，視情況經一或多個選自由_Ch3及_F組 成之群之取代基單取代或二取代，及 7) -N(R5)2 ; R在每次出現時獨立地選自_h&_Ci_3烷基； R係選自由以下組成之群：_Cw烷基；{Η環烷基，視情 況、’呈或多個選自由-CH3及-F組成之群之取代基單取 代或二取代；及_CH2_C3·6環烷基，視情況經一或多個 選自由-cmF組成之群之取代基單取代或二取代； R7係選自由-H及-CH3組成之群； R及R在每次出現時獨立地選自_F、_。及視情況經卜3個 146592.doc 201035077 _F取代的燒基；且 R*^Rd 在每 # + ib _出見時獨立地選自-F、-Cl及視情况經1 _3個 F取代的_Ci3烷基。 本發明$ —者 貫施例為具有結構式II、其中W為CH的式I 化口物及其醫藥學上可接受之鹽： 0
另—實施例為具有結構式m、其中界為N的式合物及 其醫藥學上可接受之鹽： 〇
另—實施例（本文中稱作實施例A)為式b „、⑴或^化 合物’其中Z係選自由以下組成之群：
146592.doc -9- 201035077 且更特定而言，其係選自由以下組成之群：
N-R3 一較佳實施例為具有結構式IV的式I化合物及其醫藥學 上可接受之鹽：
本發明之另一實施例為式I、II、III、IV或VI或實施例a 之化合物，其中R1為-OH。 本發明之另一實施例為式I、Π、ΙΠ、1¥或乂〗或實施例A 之化合物，其中R2為-Cu全氟烷基，且其較佳為_cf3。 本發明之另一實施例為式I、II、πΐ、IV、V或VI或實施 例A之化合物’其中！^3為經^個^取代的_Ci 4烷基，尤其 其中末端碳為-CF3。R3較佳為_CH2CF3。 本發明之另一實施例為式I、π、ΠΙ、IV、V或VI或實施 例Α之化合物，其中以為_C〇R4且R4係選自由以下組成之 群：-Cw燒基’尤其·CH3、_CH2CH3及異丙基；_〇Ci 3烧 基’尤其-〇CH3、-〇CH2CH3及-0-異丙基；-C3-4環烷基， 視情況經一或多個選自由_CH3及邛組成之群之取代基單取 146592.doc 201035077 代或二取代·，及-N(R5)2,其中Rs在每次出現時獨立地選 自-H、-CH3及-CH2CH3。 本發明之另一實施例為式I、II、III、IV、V4VI或實施 例A之化合物，其中R3為-S〇2R6且R6係選自由以下組成之 群：-Cw烷基，尤其-CH3、-CHAH3及異丙基；及環丙 基。
Ο 本發明之另一實施例為式I、II、ΙΠ*νι化合物，其中 113!1係選自由-Η、-CH3及-CHr環丙基組成之群。 本發明之另一實施例為式Ϊ、Π、m、IV或VI或實施例A 之化合物，其中R7為_H。 本發明之另一實施例（本文中稱為實施例B)為式I、π、 III、IV或VI或實施例Α之化合物，及其醫藥學上可接受之 鹽，其中： R1 為-OH ; R2為-Cw全氟院基，較佳為-CF3 ; R3係選自由以下組成之群： (勾經丨^個-F取代的-Cl·4烷基，且較佳其中末端碳為 -CF3 ’且最佳其中R3為_CH2CF3 ; (b)-COR4,其中R4係選自由以下組成之群：_Ci 3烷基， 尤其-CH3、-CHAH3及異丙基；_0Cl_3烷基，尤其_〇CH3、 -OCH/H3及-Ο-異丙基；-C3·4環烷基，視情況經一或多個 選自由-CH3及-F組成之群之取代基單取代或二取代；及 -N(R )2 ’其中R在母次出現時獨立地選自及 -CH2CH3 ;及 146592.doc -11 - 201035077 (C) -S〇2R6，其中R6係選自由以下組成之· r · 燒 基’尤其-CH3、-CHzCH3及異丙基；及環丙基； 只3!*係選自由-H、-CH3及-CH2-環丙基組成之群（例外之處為 R不存在於式IV或實施例A之化合物中）； ’ R7為-H ;
Ra&Rb在每次出現時獨立地選自_F、_C1及視情況經個 -F取代的-Cw烷基；且
Rc&Rd在每次出現時獨立地選自_F、_C1及視情況經^個 -F取代的-Ci_3烧基。 本發明之另一實施例為具有結構式V的式J化合物及其醫 藥學上可接受之鹽： —
其中R3係選自由以下組成之群：經丨_3個4取代的_Cw烷 視情況經一或多個 基；-CO-Ci-3烧基；-CO-C3-4環烧基， 選自由-CH3及-F組成之群之取代基單取代或二取代；及 -COOCu 烷基。 本發明之另一實施例（本文中稱為實施例C)為式J、π、 III、IV或V或實施例Α或Β之化合物，及其醫藥學上可接受
之鹽，其中取代基Ra、R R及…位於如式Via中所示的 -12- 146592.doc 201035077
袞4置上亦即，取代基Ra及Rc各自視情況存在於式VIa 中所示的固疋位置且取代基Rb及…各自視情況存在於其各 自所&連接之環的任何可用碳上，如式VIa中所示。關於Ra ' R較仏地，Rb當存在時可鍵結至標有星號（C*)或雙星 號（C**)的環碳之一，且更特定而言：⑷…與…均不存 在b，或（b)Ra不存在且Rb鍵結至c*或C"，或⑷Ra存在且 Rb不存在或鍵結至C*。關於…與…取代基，較佳地僅 田R存在犄，Rd視情況存在，或更特定而言：⑷…與Rd 均不存在，或（b)RC存在且Rd不存在或存在於另一可用的 壞位置上且Rd更佳不存在。當Ra、Rb、…或…取代基存在 時，該取代基置換鍵結至相關環碳的氫。
Via 此式I之實施例之一實例展示為結構式VI: Ο
及其醫藥學上可接受之鹽 146592.doc •13· 201035077 除非另有說明，否則如本文中所使用的「烷基」意欲包 括具有指定數目之碳原子的分支鏈飽和脂族烴基與直鏈飽 和脂族烴基。整篇說明書中使用烷基之常用縮寫。舉例而 °術°。 Cl-6烧基」（或「CVC6烧基」）意謂具有指定數 目之碳原子的直鏈或分支鏈烷基（包括所有異構體）且包括 所有己基及戊基異構體以及正丁基、異丁基、第二丁基及 第三丁基（正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基；Bu= 丁 基）、正丙基及異丙基（ρΓ=丙基）、乙基（Et)及甲基（Me)。 「環烷基」為具有指定數目之碳原子的環化烷基環。環 烷基實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。環烷基 環可在任何可用碳（包括充當連接分子其餘部分之連接點 的環礙）上經取代’從而形成穩定結構。 片語「視情況經一或多個取代基單取代或二取代」意謂 才曰定部分中可用於取代之各碳及雜原子（當存在時）可獨立 地未經取代或經一或兩個在每次出現時相同或不同取代基 單取代或二取代，從而形成熟習此項技術者認為合理的穩 定結構，其限制條件為視情況經取代之部分上的取代基總 數為零、一或兩個。 有時候拓疋可視情況存在於一個部分上之取代基的數 目，例如（但不限於）1至3個4(氟）。舉例而言，對於指定 烷基之限定數目個碳原子而言，若適當，可視情況經卜3 個-F取代的烷基包括（但不限於）_CH3、_ch2f、、 -cf3、-CH2CH3、-CH2-CH2F、-ch2-chf2、-CHF-CH2F、 -ch2cf3 ^ -chf-chf2 . -(ch2)2ch3 ^ -CH(CF3)-CH3 ^ -(CH2)3- 146592.doc -14· 201035077 cf3、-(CH2)2CH(CF3)CH3及-(CH2)5-CF3。 除非另有明碎描緣或描述（例如式VI及VIa)，否則各取 代基R、R ' R及Rd當存在時可容許位於其各自所連接之 環的任何可用碳原子上（此時用一「浮動」鍵描繪），例如
本發明涵蓋式I化合物之所有立體異構形式。式Σ化合物 中存在的不對稱中心可彼此獨立地皆具有（R)構型或（S)構 型。當將本發明之結構式中鍵結至對掌性碳之鍵描繪成直 線時應瞭解该式涵蓋該對掌性碳之（R)構型與（s)構型， 由此’函蓋其對映異構體與其混合物。類似地，當敍述化 合物名稱而對於對掌性碳無對掌性標識時，應瞭解該名稱 ❹ 涵蓋該對掌性碳之（R)構型與（S)構型，且由此涵蓋其個別 對映異構體與其混合物。特定立體異構體或其混合物之製 備可於獲得此等立體異構體或混合物的實例中鑑別，但其 ' 、不限制本發明之範疇内包含其所有立體異構體及混合 物。 » 本發明包括所有可能對映異構體及非對映異構體以及兩 或兩種以上立體異構體之混合物，例如對映異構體及/ 或非對映異構體之全部比率之混合物。因此，對映異構體 為本發明之呈對映異構性純形式（如左旋對映體及右旋對 146592.doc -15- 201035077 旋體形式及呈兩種對映異構體之全部比率 本發明包括順式…式式，、構現象的情況下， 物。需要時反式収此等形式之全料率之混合 法或結晶法)分：匕:異構體可藉由常用方法(例如層析 始物質合成製：二製備，使用立體化學-致的起 構體…：或4由立體選擇性合成製備。分離立體異 可在^ ^情况進㈣生化。立體異構體混合物之分離 外物合成期間之中間步驟進行，或可針對最終 ^疋》進仃分離。絕對立體化學可藉由乂_射線結晶學 /刀析結晶產物或結晶中間物(必要時用含有已知構型之立 體對稱中心的試劑進行衍生化）來敎。若本發明之化合 物能夠互變異構化，則所有個別互變異構體以及其混合物 皆包括於本發明之範4内。本發明包括所有此等異構體， 以及此等外消旋體、對映異構體、非對映異構體及互變異 構體之鹽、溶劑合物(包括水合物)及溶劑化鹽，及其混合 物。 除非另有說明，否則提及本發明化合物為特定式或實施 例之化合物（例如幻（包括式„_¥1之化合物及其實施例））或 本文中所述或所主張的任何其他—般結構式或特定化合物 意欲涵蓋屬於該式或實施例範疇内的特定化合物，包括其 鹽（尤其醫藥學上可接受之鹽）、此等化合物之溶劑合物及 其溶劑化鹽形式（若此等形式皆存在）。舉例而言，“為 -OH的實施例包括具有所得游離酸部分_c〇〇H的化合物以 及可由所得-COOH部分形成的醫藥學上可接受之睡。 146592.doc -16- 201035077 當式i化合物含有—或多個酸性或鹼性基團時，本發明 亦包括相應的生理學上或毒理學上可接受之鹽，尤其醫藥 學上可利用之鹽。因此，含有酸性基團的式1化合物可根 據本發明以例如鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽或銨鹽之形式使 用。此等鹽之實例包括（但不限於）鈉鹽 '鉀鹽、鈣鹽、鎂 鹽，或與氨或有機胺（諸如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或胺 基齔）所形成的鹽，含有一或多個鹼性基團（亦即，可質子 ◎ 化的基團）的式I化合物可根據本發明以其與無機酸或有機 酸所形成的酸加成鹽形式使用，例如（但不限於）與以下酸 所形成的鹽.鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、苯續 酸、甲烷磺酸、對曱苯磺酸'萘二磺酸、草酸、乙酸、三 氟乙酸、酒石酸、乳酸、水揚酸、苯甲酸、曱酸、丙酸、 特戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、丁二酸、庚二酸、反丁烯 二酸、順丁烯二酸、蘋果酸、胺基磺酸、苯基丙酸、葡萄 糖酸、抗壞血酸、異煙酸、擰檬酸、己二酸等。若式^匕 ◎ 合物在分子中同時含有酸性基團與鹼性基團，則本發明除 包括所提及之鹽形式外，亦包括内鹽或甜菜鹼（兩性離 子）。式I化合物之鹽可藉由熟習此項技術者已知的常用方 - 法獲得’例如藉由在溶劑或分散劑中與有機酸或無機酸化 合’或藉由與其他鹽進行陰離子交換或陽離子交換。本發 明亦包括式I化合物之所有如下鹽：其因生理相容性低而 不適合直接用於醫藥中，但可作為例如中間物用於化學反 應或用於製備生理學上（亦即醫藥學上）可接受之鹽。 此外’本發明之化合物可以非晶形及/或一或多種晶形 146592.doc -17- 201035077 存在，且因此希望式1化合物之所有非晶形及晶形及苴混 合物包括於本發明之料内。此外，有些本發明化合物可 與水形成溶劑合物（亦即水合物）或與—般有機溶劑形成溶 劑合物。本發明化合物之此等溶劑合物及水合物（尤其醫 藥學上可接受之溶劑合物及水合物)隨同非溶劑化形式： 無水形式一起亦涵蓋於本發明之範疇内。 本發明化合物之任何醫藥學上可接受之前藥變體（其可 在活體内轉化為屬於本發明料内之化合物）亦屬於本發 明之範相。舉例而言，s旨可視情況藉由可㈣之幾酸基 團之酯化反應製備或在化合物之可利用羥基上形成酯來製 備。類似地，可製備不穩定醯胺。可製備本發明化合物之 醫藥學上可接受之醋或醯胺作為前藥，該等前藥尤其在活 體内可水解恢復為酸(或微，視發生轉化之流體或組織 之PH值而定）或羥基形式，且因此涵蓋於本發明之範疇 内。醫藥學上可接受之前藥變體之實例包括(但不限於; -c〗_6烷基酯及經苯基取代之_c^6烷基酯。 因此，除非另有特定說明，否則屬於本文中所述及所主 ，之-般結構式、實施例及特定化合物_内的化合物涵 蓋其鹽、所有可能的立體異構體及互變異構體、物理形式 (例如非晶形及晶形）、溶劑合物及水合物形式以及此等形 式之任何組合以及其鹽、其前藥形式及其前藥形式之鹽 (若此等形式皆可存在）。 本發明之式I化合物可經由活化可溶性鳥苷酸環化酶 (sGC)來增加cGMP濃度，且因此為適用於治療及預防以下 146592.doc -18· 201035077 病症的藥劑：與低cGMP含量或cGMP含量降低相關或由低 cGMP含量或cGMp含量降低所引起之病症，或對於病症之 治療或預防而言’需要提高當前cGMP含量。因此，本發 明之一目標係提供一種為有需要之患者活化可溶性鳥苷酸 %化酶的方法’其包括將式I化合物以有效活化患者體内 之可溶性鳥苷酸環化酶的量投與患者。另一目標係提供一 種為有需要之患者提高cGMP含量的方法，其包括將式以匕 0 合物以有效提高患者cGMp含量之量投與患者。可依例如 下述活性分析法進行檢驗式I化合物對sGC之活化作用。 與低cGMP含量相關或因此需要提高cGMp含量的病症及 病理狀況為例如心血管疾病，諸如内皮細胞功能不良、心 舒張功能不良、動脈粥樣硬化症、高血壓、肺循環血壓過 同、穩定型及不穩定型心絞痛、血栓症、再狹窄、心肌梗 塞、中風（缺血性及出血性中風）、心機能不全（包括急性及 充血性心臟衰竭）及/或肺張力過度，或例如勃起障礙、支 〇 氣管哮喘、慢性腎機能不全及/或糖尿病。另外，式Ϊ化合 物可用於治療肝硬化以及改善有限之記憶效能或學習能 力。因此，本發明提供一種治療或預防上述醫學病狀的方 • 法，其包括適當時將治療或預防有效量之式I化合物投與 需要該治療或預防的患者。 一般而言，sGC活化劑化合物可鑑別為在基於細胞之 sGC分析中折點/相對於dmSO對照物之最大誘導倍數小於 或專於約10 μΜ/等於或大於約4倍、較佳為小於或等於約 200 ηΜ/等於或大於約20倍；且在下述基於細胞之sGc功能 146592.doc •19- 201035077 为析中，最佳為小於或等於約100 nM/等於或大於約50倍 的化合物。 化合物投與劑量視個別情況而定且通常應適合個別情形 以達成最佳效果。因此，其視以下而定：待治療之病症之 性質及嚴重程度，以及待治療之人類或動物之性別、年 齡、體重及個別反應性，所用化合物之功效及作用持續時 間’治療為急性或慢性抑或預防性，或除式〗化合物外是 否投與其他活性化合物。為了判定預防、逆轉或阻止病狀 之進展所需要的治療有效劑量或預防有效劑量，一般臨床 醫師已熟知此等考量因素。預計化合物可以慢性治療方式 在適於治療或預防患者相關醫學病狀的一段時間内（包括 持續數日、數月、數年或患者一生的治療過程）每曰投 與。 一般而言，約〇·〇〇1至1〇〇 mg/kg、較佳〇 〇〇1至％ mg/kg、尤其00〇1至1〇 mg/kg(在所有情況下單位均為毫 克/每公斤體重）之每日劑量適合投與約75 kg體重之成人以 便獲付所需結果。每曰劑量較佳以單次劑量投與，或投與 里較大時尤其可分成多個（例如兩、三或四個）個別劑量， 且可為例如（但不限於）每日0.1 mg、0.25 mg、0.5 mg、 mg 1 、1 ·25 mg、2·5 mg、5 mg ' 10 rug、20 g 40 mg ' 5〇 mg、75 mg、1〇〇叩等。在有些情況下， 視個別反應而^，可能需要向上或向下偏離指定每日劑 量。 術浯「患者」包括使用本發明活性劑預防或治療醫學病 146592.doc •20- 201035077 狀的動物’較佳哺乳動物， # 具人類。向患者投藥白缸白 投樂與由他人投與患者。患者 ♦ 、 自 與诖壯^ ^ 此站要治療現有疾病或醫 學病狀之風險。 預防或降低該疾病或醫 術語治療有效量欲意謂研究者 m km 孰 醫生或其他臨床 醫：反Γ之可誘發組織、系統、動物或人類之生物學或 ❹ ❹ 物或藥劑量。預防有效量欲意謂研究者、獸 谱邊生或其他臨床醫師所掇霖夕ππ 醫與欲 号之可預防或降低生物學或 邊予事件發生之風險以防止在 . 、，·織、糸統、動物或人類中 發生的樂物量。應睁解转定益α …L s應瞭解特疋母曰劑量可同時為治療有效量 (歹〗用於治療高血壓）與預防右缺Θ / _ . 有放1 (例如用於預防心肌梗 基）。 在本發明之治療方法中’SGC活化劑可於含有習知益毒 t學上可㈣之載劑、佐劑及媒劑的單位劑量調配物 ’何適“又藥途徑投與，諸如經口、非經腸或經直 7投與。如本文中所使用的術語非經腸包括皮下注射、靜 脈内注射、肌内注射、胸骨内 J月円/主射或輸注技術。口服調配 較佳’尤其固體口服單位劑型，諸如丸劑、錠劑或膠 曩。 本毛明亦提供包含式1化合物及醫藥學上可接受 :載劑的醫藥組合物。口服使用肖，含有活性成份的本發 :藥組合物可呈以下形式：諸如丸劑、錠劑糖衣錠、 劑水性或油性懸洋液、可分散性散劑或顆粒、乳 '更或車人膠囊’或糖聚或醜劑。指定用於口服使用的組 146592.doc -21- 201035077 合物可根據此項技術中已知用於製備醫藥組合物的任何方 法製備，且此等組合物可含有一或多種選自由甜味劑、調 味齊丨著色劑及防腐劑組成之群的藥劑以便提供醫藥學上 美觀且適口的製劑。錠劑含有活性成份與無毒之醫藥學上 可接受之賦形劑之混合，該等賦形劑適於製備錠劑。此等 賦形劑可為例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳 糖、甘露糖醇、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑及崩解劑，例如 玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠 (acacia)，及潤滑劑，例如硬脂酸鎮、硬脂酸或滑石。 醫藥組σ物亦可含有其他常用添加劑，例如濕潤劑、穩 疋劑、乳化劑、分散劑、防腐劑、甜味劑、著色劑、調味 劑、芳香劑、增稠劑、稀釋劑、緩衝物質、溶劑、增溶 劑、達成儲存作用之藥劑、用於改變滲透壓之鹽、包覆包 衣劑或抗氧化劑。 可使用口服立即釋放劑型及時間控制釋放劑型，以及包 覆腸衣之口服劑型。錠劑可未包覆包衣或可藉由已知技術 包覆包衣以用於美觀目的、遮味或用於其他原因。亦可使 用包衣延遲在胃腸道中之崩解及吸收，從而提供較長期的 持續作用。舉例而t，可使用時間延遲材料，諸如單硬脂 酸甘油醋或二硬脂酸甘油酯。 口服使用的調配物亦可呈硬明膠膠囊，其中活性成份與 惰性固體稀釋劑（例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土）混合，或 呈軟月膠膠囊’其巾活性成份與水或可混溶溶劑（諸如丙 二醇、PEG及乙醇）或油性介質（例如花生油、液體石蠟或 146592.doc 201035077 撖欖油）混合。 ”生懸浮液含有活性物質 劑之混合物。油性懸浮液備水丨线斤液之賦形 (例如花生油'賴油、芝^t 份a浮於植物油 趙石壤)中來調配》油性=揶Γ)或踢物油(諸如液 壞' 硬石壤或十六燒醇 加有增稍劑，例如蜂 劑及調味劑，以提供
，口物可藉由添加諸如抗壞血酸之 抗氧化劑來防腐。糖浆及醜劑可用甜味劑(例如甘油、丙 一醇、山梨糖醇或蔗糖）調配。 本發明亦涵蓋-種製備醫藥組合物的方法，其包括將式
化口物與醫藥學上可接受之載劑合併"亦涵蓋藉由將式I 化合物與醫藥學上可接受之載劑合併所製備的醫藥組合 物載劑包括一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。此外， m療有效量之本發明化合物可用於製備藥物，適用於以本 文中所述之劑量活化可溶性鳥苷酸環化酶、使I亂之 cGMP平衡恢復正f化絲療或預防本文中所述的任何醫 學病狀。 醫藥組合物中式I之活性化合物及/或其醫藥學上可接受 之鹽的含量可為例如（但不限於）每劑〇·1至200 mg、較佳 〇. 1至5 0 mg(以游離酸/游離驗重量計），但視醫藥組合物之 類型及活性成份之效力而定，其亦可較低或較高。醫藥組 合物一般包含0.5至90重量％之活性化合物（以游離酸/游離 驗重量計）。 式I化合物可活化可溶性烏苷酸環化酶。由於此特性， 146592.doc • 23- 201035077 因此其除用作人類醫藥及獸醫藥中之醫藥活性化合物外 亦可用作生物化學研究(其中意欲影¥可溶性鳥：酸環化 酶）的科學工具或輔助劑，以及用於診斷 1 口《V，例如用於 活體外診斷細胞樣品或組織樣品。式〗化合物亦可用作製 備其他醫藥活性化合物的中間物。 一或多種其他藥理活性劑可與式I化合物組合投與。其 他活性劑欲意謂不同於式I化合物的醫藥活性劑。二般: 言，任何適合的其他活性劑（包括（但不限於）抗高血壓藥 劑、抗動脈粥樣硬化藥劑（諸如脂質改善化合物）、抗糖尿 病藥劑及/或抗肥胖症藥劑）可與式〗化合物任意組合以單一 劑型調配物（固定劑量藥物組合）使用，或可以一或多種各 別劑型調配物投與患者’從而實現活性劑之同時或依序投 與（各別活性劑之共投與）。可使用之其他活性劑之實例包 括（但不限於）血管緊張素轉化酶抑制劑（例如阿拉普利 (alacepril)、貝那普利（benazepril)、卡托普利（captopril)、 西羅普利（ceronapril)、西拉普利（Cilazaprii)、地拉普利 (delapril)、依那普利（enalapril)、依那普利拉（enaiapri丨at)、 福辛普利（fosinopril)、咪達普利（imidapril)、賴諸普利 (lisinopril)、莫維普利（moveltipril)、培 η朵普利 (perindopril)、喹那普利（quinapril)、雷米普利（ramipril)、 螺普利（spirapril)、替莫普利（temocapril)或群多普利 (trandolapril))、血管緊張素II受體拮抗劑（例如諾莎 (losratan)、绳沙坦（valsartan)、博脈舒（candesartan)、雅脈 (olmesartan)、必康平（telmesartan))、中性内肽酶抑制劑 146592.doc • 24· 201035077 (例如硫曱基氧代笨丙甘胺酸（thiorphan)及膦酼二肽 (phosphoramidon))、醛固酮拮抗劑、腎素抑制劑（例如二肽 及三肽之尿素衍生物（參見美國專利第5，116,835號）、胺基 酸及衍生物（美國專利5,095,119及5，104,869)、由非肽鍵連 接之胺基酸鏈（美國專利5，n4,937)、二肽及三肽衍生物（美 國專利5，106,835)、肽基胺基二醇（美國專利5,〇63,2〇8及 4,845,079)及肽基β-胺基醯基胺基二醇胺基曱酸酯（美國專 ❹ 利5,089,471));以及如以下美國專利中所揭示的多種其他 肽類似物：5,071，837 ; 5,064,965 ; 5,063,207 ; 5,036,054 ; 5,036,053 ; 5,03 4,512及4,894,437 ;及小分子腎素抑制劑 (包括二醇確醯胺及亞硫酸（美國專利5,〇98,924)、Ν-嗎琳基 衍生物（美國專利5,055,466)、Ν-雜環醇（美國專利 4,885,292)及吼咯幷咪唑酮（美國專利5,〇75,451));以及， 抑胃肽（pepstatin)衍生物（美國專利4,980,283)及含斯達酮 之肽（statone-containing peptide)之氟衍生物及氣衍生物（美 ❹ 國專利 5,066,643)、依那吉余（enaikrein)、RO 42-5892、A 65317、CP 80794、ES 1005、ES 8891、SQ 34017、阿利 吉侖（aliskiren)(2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(2-胺甲醯基-2-曱基 丙基）-5-胺基_4-羥基-2,7-二異丙基-8-[4-曱氧基-3-(3 -甲氧 基丙氧基）-苯基]-辛醯胺半反丁烯二酸鹽）SPP600、SPP630 及SPP635)、内皮素（endothelin)受體拮抗劑、血管擴張 劑、鈣離子通道阻斷劑（例如胺氣地平（aml〇dipine)、硝笨 地平（nifedipine)、維拉帕米（veraparm⑴、地爾硫卓 (diltiazem)、加洛帕米（gallopamil)、尼魯地平（niludipine)、 146592.doc -25- 201035077 尼莫地平（nimodipin)、尼卡地平（nicardipine))、斜通道活 化劑（例如尼可地爾（nicorandil)、D比那地爾（pinacidil)、色 滿卡林（cromakalim)、敏樂定（minoxidil)、阿皮卡林 (aprilkalim)、氯普°坐舍（loprazolam))、利尿劑（例如氫氯苯 嗟囔°秦（hydrochlorothiazide))、交感神經抑制劑、β腎上腺 素激導性阻斷藥物（例如普萘洛爾（propranolol)、阿替洛爾 (atenolol)、比索洛爾（bisoprolol)、卡維地洛（carvedilol)、 美托洛爾（metoprolol)或酒石酸美托洛爾（metoprolol tartate))、α腎上腺素激導性阻斷藥物（例如多沙°坐°秦 (doxazocin)、0底。坐 σ秦（prazocin)或 α 曱基多巴（alpha methyldopa))、中樞α腎上腺素激導性激動劑、末梢血管擴 張藥物（例如聯胺肼（hydralazine))、降脂劑（例如辛伐他汀 (simvastatin)、洛伐他汀（lovastatin)、普伐他 ί丁 (pravastatin)、阿托伐他汀（atorvastatin)、羅素他汀 (rosuvastatin)、依澤替米貝（ezetimibe));立即釋放或控制 釋放形式之煙酸，尤其煙酸與DP拮抗劑（諸如拉羅皮蘭 (laropiprant)(TREDAPTIVE®))之組合及 / 或與 HMG-CoA 還 原酶抑制劑之組合；煙酸受體激動劑，諸如阿昔莫司 (acipimox)及阿昔e夫e南（acifran)，以及煙酸受體部分激動 劑；代謝改變藥劑，包括胰島素敏化劑及相關化合物（例 如莫格他0坐（muraglitazar)、格列0比0秦（glipizide)、二曱雙 脈（metformin)、羅格列酮（rosiglitazone));或有益於預防 或治療上述疾病的其他藥物，包括硝普鹽（nitroprusside)及 二氮嗪（diazoxide) 〇 146592.doc •26- 201035077 本發明之化合物可使用適當物質根據以下流程之程序製 備且進一步藉由後續特定實例說明。此外，一般技術者使 用本文中所述的程序可易於製備本文中所主張之本發明之 其他化合物。在下文所提供的一般流程中，把所提供之特 定實例也考慮進去，代號（例如R1、R2、R3、R4、R5、 R6、R7、W、Ra、Rb、Rc、Rd及Z)係如式I中所定義。 在整個合成流程中，除非另有說明，否則使用具有以下 含義的縮寫：Ac=乙酸醋（鹽）；aq、aq. =水性；Ar=芳基； BOC、Boc=第三丁氧叛基；Bn=苄基；Bu=丁基、t-Bu=第 三丁基；BuLi、n-BuLi=正丁基鋰；CBZ、Cbz=苄氧羰 基；cone、conc.=濃縮；cPr=環丙基；DAST=三氟化（二乙 胺基）硫；dba=二亞苄基丙酮；DCM=二氯曱烷；DIAD=偶 氮二曱酸二異丙酯；DIBAL、DIBAL-H=氫化二異丁基 鋁；DIEA=二異丙基乙胺；DMAC、DMA=二甲基乙醯 胺；DME=1,2-二甲氧基乙烷；DMAP=4-二甲基胺基吡 啶；DMF=N,N-二甲基曱醯胺；DMSO=二曱亞颯；eq.=當 量；ESI=電噴霧電離；Et=乙基；EtOAc=乙酸乙酯； EtOH=乙醇；h、hr=小時；HOAc=乙酸；HPLO高壓液相 層析；IPA、i-PrOH=異丙醇；iPr=異丙基；LAH=氫化铭 鋰；LCMS =液相層析-質譜分析；LHMDS =雙（三甲基矽烷 基）胺基裡；Me=曱基；MeOH=甲醇；min、min.=分鐘； NMP=N-曱基0比σ各σ定酮；NMR=核磁共振；OMs、mesyl=甲 烷磺醯基；Pd2dba3 =參（二亞苄基丙酮）二鈀；Pd/C =鈀/活 性碳；Ph=苯基；Pr=丙基；Py=n比咬基；RT、rt=室溫； 146592.doc -27- 201035077 sat. =飽和；ΤΒΑΙ=碘化四丁銨；TFA=三氟乙酸；thF=四 氫呋喃；TLC=薄層層析法；prep几卜製備性薄層層析 法，Tosyl=甲苯績酿基；triflate、〇Tf=三氟甲烷磺酸酯 (鹽），triflic-二氣甲院確酸；（二苯膦基）_ 9,9 -二曱基二苯并旅喃。 熟習此項技術者可易於製備吡唑酯。一個此程序顯示於 流程1中，其包括在高溫下使吡啶基肼1與13_酮基酯衍生物 2在諸如EhN之鹼存在下、於諸如乙腈之溶劑中反應以得 Comb. Chem. 2003, 5, 465; Heterocydes 1992, 34, Ί9\)。 流程1
.廢甲醴三7.拈/5瘢以谋钊秘 上購得，已知於文獻 tt方法製備。流程2中 酯4與乙酸酐及
R1=OEt)。 烯酵醚（諸如5)可藉由 ‘相應吡唑酯6(其中 146592.doc 28· 201035077
Α〇2〇, CH(OEt)3 135 °C 流程2
在R =NH2的情況下，此等n比嗅I旨可在市面上構得，已 知於文獻中’且可由熟習此項技術者藉由多種方法製備。 一個此方法顯示於流程3中，其包括在高溫下使吡啶基肼工 與市售（X-氰基酯衍生物7於諸如乙醇之溶劑中反應，彳曰到 °比α坐醋，諸如8。 流程3
含唆啶之類似物可根據流程4中所描繪之路線如下合 成：首先在高溫下使蝴酸9與2,4-二氣嘧咬在諸如 PdClKPPh3)2之催化劑及諸如碳酸鈉之鹼存在下、於諸如 乙腈及水之混合溶劑系統中發生交叉偶合反應，得到酚衍 生物 2003，60，1891)。接著可在室溫下、 於諸如DCM之溶劑中、在三苯膦、偶氮二甲酸酯（諸如偶 氮二甲酸二異丙酯）存在下用苄醇衍生物u(參見下文）烷基 化該盼’得到醚衍生物12(办1981，第1頁）。亦可 藉由在高溫下於諸如乙醇之溶劑中使氣嘧啶12與水合肼反 146592.doc -29- 201035077 應而轉化為相應嘧啶基肼13。如流程1中所述，肼13與β-酮基酯衍生物2縮合，得到吡唑14。 流程4
經適當取代之氯吡啶可經由交又偶合反應改質。一個此 實例顯示於流程5中，其中通常在高溫下，在金屬催化劑 (諸如二氣雙（三苯膦）鈀（II))、鹼（諸如碳酸鈉）及溶劑混合 物（諸如乙腈與水）存在下使氯吡啶15與2-羥基苯基晒酸衍 生物9反應。或者，可在類似反應條件下使用2-曱氧基苯 基_酸衍生物17，如流程6中所示。化合物18與諸如三溴 化硼之路易斯酸（Lewis acid)在低溫下或適當時在環境溫度 下於諸如DCM之溶劑中反應可得到酚衍生物16。 146592.doc -30- 201035077
Η0、ο,0Η
流程5
PdCl2(PPh3)2 碳酸鈉水溶液 CH3CN, 70 °C (若奸叫： 則為85°C)
流程6
如流程7中所示，在室溫下，在三苯膦、偶氮二甲酸酯 (諸如偶氮二甲酸二異丙酯）存在下、於諸如DCM之溶劑中 使酚衍生物16與經適當取代之苄醇衍生物11(參見下文）反 應，得到醚衍生物19。
流程7
流程8描繪另一種方案，其中在諸如碳酸鉋之無機鹼存 在下、於諸如DMF之極性溶劑中用經取代之节基函化物 (諸如溴化物20)烷基化酚衍生物16，得到芳基溴21。此芳 基溴接著可進一步官能化以引入Z取代基（參見下文）。或 146592.doc -31 - 201035077 者，使酚16與經適當取代之苄醇22根據上述條件進行三信 偶合反應（Mitsunobu coupling)，得到芳基溴21。 流程8 20 t r^R， n、n入 R2 W^N HO GS2CO3, DMF (Rc)o-i T>RV (Rb)o-i v PPh3[ DIAD, DCM '''Br (RC)〇-1 H〇"^Jp^(Rd)〇.i 22 21 (Rb)CM ^(Ra)o-i 如流程9中所描繪，需要時，可藉由在催化量之乙醇存 在下於諸如THF之溶劑中使經適當取代之醛（諸如23)與 DAST反應來引入二氟曱基Ra/Rb取代基，得到二氟曱基類 似物2 4。 流程9
如熟習此項技術者所熟知，可使用交叉偶合條件將Z取 代基引入含芳基溴的化合物（諸如21)中。如流程1 0中所描 繪，在高溫下，使用諸如二氯雙（三苯膦）鈀（Π)之金屬催化 劑、諸如碳酸鈉之鹼及諸如乙腈與水之溶劑混合物使芳基 漠'21 與酉朋酸酉旨 25(reira/2ei/rcm 2000,萃/，3705-3708)反 應，得到四氫吡啶衍生物26。可使用諸如氧化鉑（IV)之催 146592.doc -32- 201035077 化劑、在氫化條件下、於諸如EtOAc2溶劑中、在氫氣氛 圍下還原四氫η比咬產生π辰σ定2 7。 流程10
由11所示之一般類型之苄醇（參見上文）可由熟習此項技 術者藉由多種方法製備。一個此方法描繪於流程丨丨中。烯 Q 醇二氟曱磺酸酯（諸如29，其中n=0或1)已知於文獻中 1996, M，2131_2138)且可易於製備。在高溫 下、在諸如PdClJPPh3)2之僧化劑及諸如碳酸納之驗存在 ' 下、於諸如乙腈與水之混合溶劑系統中使笨基醐酸衍生物 . 28與烯醇三氟甲磺酸酯29發生交叉偶合反應，得到烯烴衍 生物30。使用諸如氧化鉑之金屬催化劑、於諸如乙酸乙酿 之溶劑中、在氫氣氛圍下藉由氫化作用還原烯烴，得到派 在低溫下、於諸如THF之溶 咬及°比咯啶衍生物，諸如31。 劑中用諸如DIBAL-H之還原劑處理，得到苄醇，諸如32 146592.doc -33- 201035077 流程11
h2, ro2 EtOAc
PdCI2(PPh3)2 碳酸鈉水溶液 EtO CH3CN, 70 °C
DIBAL-H THF, 0 eC
在需要…/:^取代基的情況下，經取代之苯基_酸及其相 應_酸酯衍生物可在市面上購得，或可藉由多種方法製 備。一個此方法顯示於流程12中。可藉由使用諸如 Pd((Jppf)Cl2之催化劑、在諸如乙酸鉀之驗及諸如DMSO之 適當溶劑存在下、在高溫下使苯曱酸衍生物33與雙（頻哪 醇根基）二硼反應而轉化為相應W酸酯34(J. Org C/zem. 1995,仰，7508) ° 流程12
或者，諸如39之苄醇可由經適當取代之三氟曱磺酸芳酯 或芳基溴衍生物產生。流程13中所描繪之一個此實例包括 使用三氟甲烷磺酸酐及諸如吡啶之鹼於諸如DCM之溶劑中 將酚衍生物35轉化為相應三氟甲磺酸酯36。根據流程11中 所述的條件（參見上文）與_酸酯25(reira/7ei/ron Leii，2000, W，3705-3708)發生金屬催化之交叉偶合反應，得到四氫 吡啶衍生物37。如流程11(參見上文）中所述進行一系列標 146592.doc -34- 201035077 準官能基操作，得到苄醇39。 流程13
可藉由碘芳烴衍生物40與烷基辞試劑41(办Wdi，1998, 379-380)之交叉偶合反應來合成氮雜環丁烷類似物，烷基 鋅試劑41本身可藉由在高溫下、於THF中用鋅金屬、氣化 三甲基矽烷及1，2-二溴乙烷處理相應碘氮雜環丁烷衍生物 來產生。可使用諸如參（二亞苄基）丙酮鈀（0)之金屬催化劑 及三（2-呋喃基）膦配位體、於THF溶劑中、在高溫下發生 此類型之交叉偶合反應產生芳基氮雜環丁烷，諸如42。在 低溫下、於諸如THF之溶劑中用諸如DIBAL-H之氫化物還 原劑還原酯部分，得到苄醇43。 流程14
DIBAL-H THF, 0 "C
43 146592.doc -35- 201035077 需要時，可如流程15中所描繪合成具有取代基R7的吼唑 酸化合物。根據流程10中所述的條件（參見上文）使苯乙酮 衍生物44與酬酸酯25發生金屬催化之交叉偶合反應，得到 四氫吡啶45。可使用諸如氧化鉑（IV)之催化劑、於諸如 EtOAc之溶劑中、在氫氣氛圍下、在氫化條件下還原成旅 啶46。在環境溫度下經由與TFA反應（在DCM中）來脫除N-Boc哌啶的保護基，從而引入R3取代基。從而，在諸如DIEA 之鹼存在下、於諸如DCM之非質子性溶劑中與諸如環丙烷 曱醯氯之所選醯化劑反應，得到醢胺47。可藉由在環境溫 度下於諸如乙醇之質子性溶劑中使酮部分與諸如氫化硼鈉 之氳化物還原劑反應來還原酮部分。可如流程7中所述（參 見上文）在三信條件下用經取代之苄醇48烷基化酚16。 流程15 η
146592.doc -36- 201035077 如热習此項技術者所熟知’ N經Boc保護之哌啶（諸如27) 可在多種條件下脫除保護基。如流程16中所示，在環境溫 度下使27與諸如三氟乙酸之強酸於諸如DCM之非質子性溶 劑中反應，得到呈TFA鹽形式的5〇。或者，在高溫下使用 乙酸與水之混合溶劑系統得到呈乙酸鹽形式的5〇。 流程16
〇
TFA. DCM 、AcOH,水 \ 90 °r. 如々IL程1 6中所述獲得的胺Ηχ鹽可按照需要以多種方式 何生化。如流程17中所示，使用諸如diea之鹼、在環境 溫度下、於諸如DCM之非質子性溶劑中與諸如磺醯氣 '醯 氣、氣甲酸烧S旨及胺基甲氣之親電子試劑反應，得到旅 啶，諸如51。 流程17
如流程18中所描繪，可在環境溫度下、在諸如碳酸飽之 ‘.、、機驗存在下、於諸如乙腈之極性非質子性溶财用諸如 三氟甲烷磺酸三氟乙酯之適合脂族親電子試劑烷基化胺 146592.doc •37- 201035077 HX鹽或相應胺游離鹼；或者，可在高溫下、於諸如乙腈 之極性非質子性溶劑中用諸如DIEA之胺鹼進行烷基化。 類似地’可如流程丨9中所描繪，在諸如DIEA之胺鹼存在 下、於諸如乙腈之極性非質子性溶劑中、通常在高溫下與 諸如3,3,3-三氟_丨_溴丙烷之烷基鹵化物反應。 流程18
流程19
另外在其中Z取代基為非環狀結構的情況下，如熟習 此項技術者所熟知，可使用標準烷基化及還原性胺化方案 獲知二級胺產物。如流程20中所描繪，二級胺55可如下進 一步處理：在諸如（三乙醯氧基）硼氫化鈉之氫化物還原劑 及諸如乙酸之質子酸存在下、於諸如DCM之非質子性溶劑 中與適當駿（RCH〇 ’其中尺為尺^之前驅物）反應得到三級 胺56。 146592.doc 38· 201035077 流程20
如流程21中所描繪，吡唑產物（其中尺】產生藉由上述方 法獲得的酯）可在標準水性水解條件下轉化為其相應羧
酸。酯57與氫氧化鋰於二噁烷與水之混合溶劑中、通常在 尚溫下反應’得到》比。坐酸58。 流程21
Ο 需要時，可使用熟習此項技術者已知的多種條件將諸如 58之吡唑酸轉化為相應一級醯胺。如流程22中所示，羧酸 58與諸如EDC之標準偶合劑在HOBt存在下、於諸wDcm 之非質子性溶劑中反應，得到活化的酯中間物。接著、舌化 酯與濃氫氧化銨於二噁烷中反應得到一級醯胺S9。 146592.doc -39- 201035077 流程22
58 如熟習此項技術者所知，在所有流程中，i 八1之產物及
所有合成中間物可藉由再結晶法、濕磨法、製備性薄層層 析法、矽膠急驟層析法（如w_ C. Still等人，T A 了八 J· Org. Chem. 1978, 43, 2923所述）或逆相HPLC純化而不含不需要的副 產物、試劑及溶劑。藉由HPLC純化的化合物可呈相應鹽 的形式加以分離。 另外，最終式I化合物及合成中間物有時候可包含順式 及反式異構體、對映異構體或非對映異構體之混合物。如 熟習此項技術者所知’此等順式及反式異構體、對映異構 體及非對映異構體可藉由多種方法分離，包括結晶法、使 用均勻對掌性固定相的層析法，及在順式/反式異構體及 非對映異構體情況下的正相及逆相層析法。
化學反應係藉由LCMS監測，且反應產物之純度及身分 係藉由LCMS(電噴霧電離）及NMR分析。4 NMR譜係以 殘餘質子性溶劑信號為内標。NMR數據係用化學位移 (δ ppm)、多重性（s=單峰，d=雙峰，t=三重峰，四重 峰、m=多重峰，brs=寬單峰，brm=寬多重峰）、耦合常數 (Hz)及積分值報導。除非另有說明，否則所列全部LCMS 146592.doc -40- 201035077 離子均為[M+H]。除非另士 μ … 除非另有說明’否則所有溫度均為攝氏 度（degree Celsius)。 ^ ^ 在實例中，有4匕罝右斟爭α山 ―、有對旱性碳的中間物及最終化合 以外消旋體形式製備，3L 乐 侑且解析有些對掌性中間物，且各別 地使用對映異構體合成掛眛 ^ 珉對映異構性下游中間物及最终產 • 物。在有些情況下，可能P k- 解析外消方疋最終產物。在對掌 性化合物係藉由對掌性HPLr站儿、t v抓 手丨王HPLC純化法分離的情況下 「對映異構體A」或「ent A .. ,t 〇 Aj係礼弟一溶離對映異構體及 此對映異構體所衍生的下游化合物。術語「對映显構體 B」或「加B」係指第二溶離對映異構體及此對映異構體 所衍生的下游化合物。#1/ 物術語「rac」係指外消旋混合物。
因此，化學命名可指示瘅媒Q 丁焱侍S及/或R對映異構體，但不 規定各別對映異構體八及/或3之絕對立體化學。 製備級 HPLC 在 Kr〇masil 10〇_1〇C8(1〇〇><3〇 咖 土 d )或
Phenomena Luna 5 _ C18 管柱（ι〇〇χ2ΐ2 u社以一 * 〇 mL/min之初始流速進行分鐘，隨後以20 mL/min進 行13.6刀鐘’或以4 mL/mm之初始流速進行^ μ分鐘， 隨後以20 mL/min進行1〇.5分鐘。描述在移動之快速部 • ㈣間使用的梯度’且用20 mL/—之100%有機物跟蹤 所有移動0.5分鐘。 矽膠急驟層析法係在配備有uv偵測器的
Horizon或Biotage SIM儀器上使用預填充矽膠管柱進 行。 提供以下實例以便更充分瞭解本發明。應瞭解，其並非 146592.doc -41 - 201035077 本發明之全部，亦不以任何方式限制本發明 實例1 Ο
V〇H
步琢A. 4-(4-(乙氧幾基）笨基）3,6•二氮吼咬_i(2h)甲酸第 三丁酯 製備4-(((三氟甲基）磺醯基）氧基）3,6二氫11比啶」（2好)_ 甲酉夂Μ·一甲基乙西旨：歷經40分鐘向冷卻（-78。〇之1-Boc-4_派㈣（30·22 g’ 152 _〇1)之THF(2〇()机）溶液中逐滴 添加LHMDS(174 mL，1.〇 M THF溶液，174 _〇1)。2小時 後，經由插#歷經30分鐘逐滴添加2_[愚沁雙（三氟曱磺醯 基）胺基]-5-氯吡啶（61.3 g，I% mm〇i)之 THF(1〇〇 mL)溶
液。使冷卻浴歷經15小時緩慢升溫至環境溫度，此時真空 濃縮反應混合物。藉由矽膠層析法（〇至15% Et〇Ac之己烷 溶液，接著15至100% EtOAc之己烷溶液；使用高錳酸鉀 染劑顯現TLC板）純化，得到烯醇三氟甲磺酸酯：lH NMR (500 MHz，CDC13) δ 5.77 (br m，1H)，4.05 (br m, 2H), 3.63 (br m，2H)，2.44 (br m, 2H), 1.48 (s, 9 H)。 製備4-(4-(乙氧羰基）苯基）_3,6_二氫n比啶-丨口奶-甲酸第 二丁 Sa .向含有一部分如上製備之烯醇三氟甲續酸酯（8.〇〇 g，24.2 mmol)的燒瓶中添加4-乙氧羰基苯基g朋酸（6 〇9 g， 146592.doc -42- 201035077 31.4 mmol)及反-二氣雙（三苯膦）把（π)(〗693 g，2 42 mmol)。添加乙腈（100 mL)及碳酸納（go mL , 1 〇 μ水溶 液，60·0 mmol)，且所得混合物經由氮氣噴射加以脫氣。 在70°C下攪拌反應混合物18小時，接著讓其冷卻至環境溫 度且傾/主入水中。用EtOAc萃取混合物，且真空濃縮有機 相。藉由矽膠層析法（0至10% Et〇Ac之己烷溶液，接著為 10至100% EtOAc之己烷溶液）純化’得到標題化合物： ❹ LCMS m/z 231.9 [M-Boc] + ; !H NMR (500 MHz, CDC13) 8 8.00 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.43 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.20-6.10 (m, 1H), 4.37 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.10 (br m, 2H), 3.66-3.64 (m, 2H), 2.54 (br m, 2H), 1.50 (s, 9 H), 1.40 (t, /=7.0 Hz, 3H)。 步驟Β· 4-(4-(乙氧羰基）苯基）哌啶-1-甲酸第三丁酯 向實例1步驟A之標題化合物（3.97 g，12.0 mm〇l)的經脫 氣之EtOAc(100 mL)溶液中添加氧化銘（8〇〇 mg)。反應燒 Q 瓶配備有連接於3通配接器的氫氣球。接著對反應混合物 抽真空且回填氫氣。重複此程序三次後，將反應混合物安 置於氫氣氛圍下且劇烈攪拌。45分鐘後，反應混合物經由 . 矽藻土過濾’同時用EtOAe沖洗。混合物經無水硫酸鈿乾 燥’過濾且真空濃縮：4 NMR (500 MHz, CDC13) δ 7.98 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.26 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.36 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.32-4.20 (m, 2H), 2.84-2.70 (m, 2 H) 2.74-2.67 (m, 1H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.67-1.59 (m, 2H), 1.49 (s, 9 H), 1.39 (t，J=7.0 Hz，3H)。 146592.doc •43- 201035077 步驟C. 4-(4-(羥甲基）苯基）哌啶-1-甲酸第三丁酯 將實例1步驟B之標題化合物（約12·〇 mmol)溶於苯（50 mL)中且真空濃縮。重複此程序，且將所得經共沸乾燥的 化合物溶於THF(100 mL)中且冷卻至〇它。向經冷卻的反應 混合物中添加DIBAL-H(47.9 mL ’ 1.0 Μ己烧溶液，47.9 mmol)。1小時後’藉由添加MeOH(1〇 mL)淬滅反應混合 物。所得混合物用二氯曱烧及飽和酒石酸納/钟水溶液稀 釋’且劇烈挽拌混合物直至發生清晰的相分離。接著分離 有機相，經無水硫酸鈉乾燥，且真空濃縮得到標題化合 物，其不經進一步純化便可使用：LCMS m/z 291.9 [M+H] + ; *H NMR (500 MHz, CDC13) δ 7.31 (d5 J=8.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.28-4.16 (br m, 2H), 2.84-2.76 (br m, 2H), 2.67-2.61 (m, 1H), 1.83-1.78 (m, 2H), 1.65-1.57 (m, 2H), 1.48 (s, 9 H)。 步驟D. 1-(6 -氣咬-2-基）-5-三甲基-1丑比嗤_4_甲緩 乙酯 向2 -氯-6-耕基D比α定（5.00 g，34.8 mmol)與三乙胺（4 85 mL·，34.8 mmol)於乙腈（174 mL)中之溶液中添加2_(乙氡基 亞曱基）-4,4,4-三氟-3-側氧基丁酸乙酯（6.77 mL，34,8 mmol)。20分鐘後，將反應混合物安置於6〇。(：油浴中。3〇 分鐘後’讓反應混合物冷卻至環境溫度，接著真空濃縮。 藉由石夕膠急驟層析法（0至30% EtOAc之己燒溶液，接著為 30至100% EtOAc之己烷溶液）純化，得到標題化合物： LCMS m/z 319.9 [M+H]+； !H NMR (500 MHz, CDC13) § 146592.doc • 44 - 201035077 8.10 (s, 1H), 7.88 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.38 (q, J=7.〇 Hz, 2H), 1.38 (t，《7=7.0 Hz, 3H)。 步驟Ε· 1-[6-(2-羥基苯基）吡啶-2-基】-5-三氟甲基-1丑-吡唑-4-甲酸乙酯 ' 向含有一部分實例1步驟D之標題化合物（7.50 g，23.5 mmol)的燒瓶中添加2-羥基苯基國酸（4.85 g，35.2 mmol)及 反-一氯雙（二苯膦）把（II) (1.65 g，2.35 mmol)。添加乙腈 (100 mL)及碳酸鈉（59 mL，1.0 Μ水溶液，59 mmol)，且所 得混合物經由氮氣噴射加以脫氣。在7〇。(：下攪拌反應混合 物24小時，接著讓其冷卻至環境溫度且傾注入水中。用 EtOAc萃取混合物，且真空濃縮有機相。藉由矽膠層析法 (0至30% EtOAc之己烷溶液，接著為30至100% EtOAc之己 烷溶液）純化，得到標題化合物：LCMS m/z 378.5 [M+H] + ; NMR (500 MHz, CDC13) δ 12.02 (s，1H)，8.18 (s，1H), Q 8.09-8.04 (m, 2H), 7.82 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, •7=7.5，1.5 Hz，1H)，7.38-7.34 (m, 1H)，7.06-7.03 (m, 1H)， 6.99-6.95 (m, 1H), 4.40 (q, /=7.0 Hz, 2H), 1.40 (t, J=7.0 Hz，3H)。 步琢F. 4·(4-((2-(6-(4-(乙氧羰基）-5-(三氟甲基比唑 基）°比咬-2-基）苯氧基）甲基）苯基）旅咬_ι_甲酸第三丁酯 向實例1步驟E之標題化合物（3.80 g，10.07 mmol)、實 例1步驟C之標題化合物（4.40 g，1 5· 11 mmol)及三苯膦 (3.96 g ’ 15.11 mmol)於DCM( 100 mL)中的溶液中添加偶氮 146592.doc •45- 201035077 一曱酸二異丙S旨（2_94 mL，15_ 11 mmol)，且在環境溫度下 攪拌所得混合物。4小時後，真空濃縮反應混合物。藉由 矽膠急驟層析法（0至40% EtOAc之己烷溶液，接著為4〇至 100°/。EtOAc之己烷溶液）純化’得到標題化合物：LCMS m/z 651.0 [M+H] + ； lR NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.15 (d, /=8.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.96 (dd, J=7,5, 2.0 Hz, 1H), 7.87 (app t, J=8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, 7=8.0 Hz, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.13-7.10 (m, 1H), 7.07 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.38 (q, J=7.〇 Hz, 2H), 4.32-4.18 (br m, 2H), 2.84-2.76 (br m, 2H), 2.68-2.62 (m, 1H), 1.83-1.81 (m, 2H), 1.66-1.58 (m，2H)，1.49 (s, 9 H), 1_39 (t，·7=7·0 Hz，3H)。 步驟G. 1-(6-(2-((4-(1-(2,2,2-三氟乙基）哌啶-4-基）苄基）氧 基）苯基）°Λ咬-2-基）-5-(三氟甲基）-1好_1!比唾-4-曱酸乙輯 向實例1步驟F之標題化合物（3.53 g，5.43 mmol)的 DCM(20 mL)溶液中添加TFA(10 mL)，且在環境溫度下攪 拌所得混合物。10分鐘後，真空濃縮反應混合物，得到 TFA鹽。將此粗鹽溶於DCM中，接著ffiK2C03(l Μ水溶 液，2x250 mL)洗滌，得到游離鹼，其不經進一步純化即 可使用：LCMS m/z 551.0 [M+H]+。向如上所得產物的乙 猜（50 mL)>谷液中添加DIEA(4.74 mL，27.1 mmol)，隨後添 加三氟曱烷磺酸2,2,2-三氟乙酯（2.24 mL，13_6 mmol)，且 在45°C下攪拌所得混合物。35分鐘後，將反應混合物傾注 入飽和NaHC〇3水溶液中，接著用DCM萃取。分離有機相 146592.doc -46- 201035077 且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析法（〇至4〇% EtOAc之己烷 溶液’接著為40至100% EtOAc之己烷溶液）純化，得到標 題化合物：LCMS m/z 633.0 [M+H] + ; 1h NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.15 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.97 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.87 (app t, J=8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, /=8.0 Hz, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.31 (d, /=8.0 Hz, 2H), 7.21 (d, /=8.0 Hz, 2H), 7.11 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, 3.07 (br m, 2H), 3.02 (t, 3JH.F=10 Hz, 2H), 2.54-2.46 (m, 3H), 1.84-1.80 (m, 4H)，1.39 (t，*/=7_0 Hz，3H)。 步驟Η· l-[6-[2-[[4_[l-(2,2,2-三氟乙基）-4-哌啶基】苯基】曱 氧基】苯基]-2-"比啶基]-5-(三氟甲基咕唑-4-甲酸 向實例1步驟G之標題化合物（2.18 g，3.45 mmol)的1,4-二噁烷（20 mL)溶液中添加氫氧化鋰（1 〇 mL，2 N水溶液， 20 mmol) ’且在45°C下攪拌所得混合物。2小時後，將反 Q 應混合物冷卻至環境溫度，接著藉由添加TFA使其呈酸 性’用乙腈稀釋且藉由逆相HPLC(20至100%乙腈/水，均 含0·1% v/v甲酸）純化。為移除殘餘甲酸，接著使純化產物 • 自乙腈及水中結晶得到標題化合物：LCMS m/z 605.0 [M+H] + ; !H NMR (500 MHz, J6-DMSO) δ 13.4 (s, 1H), 8.30 (s，1H)，8.15 (t，《7=8.0 Hz，1H)，8.10 (d，《/=8.0 Hz，1H)， 7.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.71 (d, 7=8.0 Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.28 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.24 (d，/=8.0 Hz, 2H)，7.09 (t，/=7.5 Hz，1H)，5.21 (s， 146592.doc -47- 201035077 2H), 3.19 (q, 3JH.F=10 Hz, 2H), 3.01-2.99 (m, 2H), 2.50- 2.41 (m, 3H), 1.72-1.61 (m，4H)。 實例2
步驟Α· 1-(6-(5-氟-2-甲氧基苯基）》比啶_2-基）-5-(三氟甲基卜 1开-哺峻-4-曱駿乙酯 向含有實例1步驟D之標題化合物（2·5〇 g，7.82 mmol)的 燒瓶中添加2-曱氧基_5_氟苯基_酸（1.595 g，9.3 8 mmol)及 反-二氯雙（三苯膦）鈀（11)(548 mg，0.782 mmol)。添加乙腈 (25 mL)及碳酸鈉（19.6 mL ’ 1.0 Μ水溶液，19.6 mmol)， 且所得混合物經由氮氣喷射加以脫氣。在7〇〇c下授拌反應 混合物4小時，接著讓其冷卻至環境溫度且傾注入水中。 用EtOAc萃取混合物，且真空濃縮有機相。藉由矽膠層析 法（0至35% EtOAc之己烷溶液，接著為35至1〇〇% Et〇Ac之 己烧溶液）純化，得到標題化合物：LCMS m/z 4()99 [M+H] + ； 'H NMR (500 MHz, CDC13) δ g.i6 (d, 7=8.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.94 (t, /=8.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=9 5 3.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.10-7.06 (m, 1H), 6.95 (dd, «7=9.0, 5.0 Hz, 1H)，4.39 (q, j=7 〇 Hz，2H)，3.89 (s，3H)，1.40 (t，*/=7·0 Hz，3H)。 步驟B. 1-(6-(5-氟-2-羥基苯基）吡啶_2-基）5 (三氟甲基 146592.doc -48- 201035077 ΙίΓ-吡唑-4-曱酸乙酯 向經冷卻（0°C)之實例2步驟Α之標題化合物（2.89 g，7.06 mmol)的 DCM(30 mL)溶液中逐滴添加 BBr3(21.2 mL，1.0 M DCM溶液，21.2 mmol)。添加完成之後，移除冷卻浴， 且在室溫下授拌反應混合物。1.5小時後，將混合物冷卻 至〇C ’接著藉由小心添加飽和NaHC03水溶液（1〇〇 mL)淬 滅（放熱’氣體逸出）。用DCM稀釋所得混合物，分離各 ❹ 相’且真空濃縮有機相。藉由矽膠層析法（0至35% EtOAc 之己烧溶液，接著為35至100% EtOAc之己烧溶液）純化， 得到標題化合物：LCMS m/z 395.8 [M+H] + ; 4 NMR (500 MHz, CDC13) δ 11.79 (s, 1Η), 8.18 (s, 1H), 8.10 (t, J=8.0
Hz, 1H)，7.95 (d，/=8.0 Hz, 1H)，7.54 (d，《7=8.0 Hz, 1H), 7.49 (dd，J=l〇.〇，3.0 Hz，1H)，7.09-7.06 (m，1H)，6.98 (dd, /=9.0, 5.0 Hz, 1H), 4.39 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.39 (t, J=7.0 Hz，3H)。 ❾ 步驟C. 1-(6-(3-氣-5-氟-2-輕基笨基）〇比咬-2-基）-5-(三氟甲 基）-1丑-吼唑-4-甲酸乙酯 向實例2步驟B之標題化合物（l,5〇 g，3.79 mmol)的乙猜 (9.5 mL)溶液中添加N-氣丁二醯亞胺（760 mg，5.69 ，且將所得混合物安置於經預熱的油浴（90。〇中。1 小時後’將反應混合物冷卻至室溫，接著用DCM稀釋，且 所得昆合物用鹽水洗滌。接著真空濃縮有機相。藉由矽膠 層析法（0至30% EtOAc之己烷溶液，接著為30至100% EtOAc之己烷溶液）純化’得到標題化合物：[CMS m/z 146592.doc • 49· 201035077 429.9 [M+H] + ; !H NMR (500 MHz, CDC13) δ 12.50 (s, 1H), B.18 (s, 1 H), 8.14 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, 7=8.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=9.0, 3.0 Hz, 1H), 4.40 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.4〇 (t，/=7.0 Hz, 3H)。 步称D· 4-(4-((2-(6-(4-(乙氧羰基）-5-(三氟甲基）-1好_«比唑_ 1·基）°比咬-2-基）苯氧基）甲基）苯基）哌啶曱酸第三丁酯 向實例2步驟C之標題化合物（230 mg，0.535 mmol)、實 例1步驟C之標題化合物（234 mg，0.803 mmol)及三苯膦 (211 mg，0.803 mmol)於DCM(2 mL)中的溶液中添加偶氮 二甲酸二異丙醋（0.156 mL，0.803 mmol)，且在環境溫度 下攪拌所得混合物。1 5小時後，真空濃縮反應混合物。藉 由矽膠急驟層析法（0至50% EtOAc之己烷溶液，接著為5〇 至100% EtOAc之己烧溶液）純化，得到標題化合物：[CMS m/z 647.0 [M-C4H9] + ; !H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.15 (s, 1H), 8.14 (d, 7=8.0 Hz, 1H), 7.91 (d, /=8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, 7=8.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.17 (d, /=8.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.68 (s5 2H), 4.40 (q, 7=7.5 Hz, 2H), 4.28-4.18 (m, 2H), 2.82-2.74 (m, 2H), 2.64-2.58 (m, 1H), 1.78 (app d, J=8.0
Hz, 2H), 1.63-1.54 (m, 2H), 1.49 (s, 9 H), 1.40 (t, 7=7.5
Hz, 3H)。 步琢 E. 1-(6-(3 -氣-5-氟-2-((4-(1-(2，2,2-三氟乙基）旅咬-4-基）节基）氧基）苯基）°比咬-2-基）-5-(三氣甲基嗤-4- 146592.doc -50- 201035077 曱酸 將實例2步驟D的標題化合物（262 mg，0.53 mmol)溶於 乙酸（2 mL)及水（0.5 mL)中，且在90°C下加熱所得混合 物。1 5小時後，讓反應混合物冷卻至環境溫度，接著真空 濃縮。使粗反應混合物與苯共沸以移除乙酸，且乙酸鹽不 • 經進一步純化即可使用：LCMS m/z 602.9 [M+H]+。向如 上所得乙酸鹽之乙腈（4 mL)溶液中添加碳酸鉋（0.978 g， 3.00 mmol)，隨後添加三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯（149 〇 pL，0.300 mmol)，且在環境溫度下攪拌所得混合物。1小 時後，將反應混合物傾注入飽和NaHC03水溶液中，接著 用DCM萃取。分離有機相且真空濃縮，且粗烷基化產物不 經進一步純化即可使用：LCMS m/z 685.0 [M+H]+。向如 上所得烧基化產物的1，4-二1•惡烧（4 mL)溶液中添加氫氧化 裡（2 mL，2 N水溶液，4 mmol)，且在60°C下搜拌所得混 合物。1小時後，藉由添加TFA使反應混合物呈酸性，接 q 著用乙腈稀釋且藉由逆相HPLC(20至100°/。乙腈/水，均含 0.1% v/v TFA)純化。為移除殘餘TFA，將一部分純化產物 溶於最少量的乙腈中，接著添加至過量水中，隨後產物沈 • 澱且藉由過濾分離：LCMS m/z 656.0 [M+H] + ; 4 NMR (500 MHz, J6-DMSO) δ 8.32 (s, 1H), 8.17 (t, /=8.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=8.0, 3.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.11 (d, /=8.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.16-3.14 (m, 2H), 2.70-2.62 (m, 2H), 2.54-2.50 (m, 3H), 146592.doc •51 - 201035077 1.71-1.64 (m, 4H)。 實例3
步驟A. 2_曱基_4-(4,4,5,5_四甲基-1，3,2-二氧确咪-：2-基）苯 甲酸曱酯 向圓底燒瓶中饋入4-溴_2_甲基苯甲酸甲酯（3.98 g ’ 17.37 mmol)、雙（頻哪醇根基）二棚（4.85 g，19.11 mmol)、 乙酸 lf(5.12 g’ 52.1 mmol)及二氯 Π，1Ι_ 雙（二苯膦基）一戊 鐵]纪（11)二鼠甲院加合物（〇_426 g，0.521 mmol)。用氮氣 淨化燒瓶。添加無水DMSO(100 mL)，且所得懸浮液經由 氮氣喷射脫氣。接著將混合物安置於經預熱的油浴（8〇°C ) 中’且在此溫度下保持2小時，隨後使其冷卻至環境溫 度’接著傾注入水中。用乙醚萃取水相，且用鹽水洗滌有 機相。接著分離有機相’經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空 濃縮。藉由矽膠急驟層析法（〇至1〇% Et〇Ac之己烷溶液， 接著為10至100% EtOAc之己烷溶液）純化，得到標題化合 物.LCMS m/z 277.6 [M+H] + ; NMR (500 MHz，CDC13) δ 7.87 (d, /=7.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.66 (d, J=7.5 Hz, 1H)，3.89 (s，3H)，2.59 (s，3H), 1.35 (s，12 H)。 步驟B. 4-(4-(甲氧羰基）_3_甲基苯基）_36_二氫啦啶_1(2丑)_ 146592.doc -52- 201035077 甲酸第三丁酯 向含有4-(((三氟曱基）磺醯基）氧基）_3,6_二氫D比啶_ 1(27/)-甲酸 1,1-二甲基乙酯（3.80 g，11.5 mmol，根據 Heterocycles，1P96, 43, 21M-2138所製備）的燒瓶中添加實 例3步驟A的標題化合物（3,80 g，13.8 mmol)及反-二氯雙 (二笨膦）把（11)(804 mg’ 1.15 mmol)。添加乙腈（57 mL)及 碳酸鈉（28.7 mL，1.0 Μ水溶液，28.7 mmol)，且所得混合 ❹ 物經由氮氣噴射加以脫氣。在70°C下攪拌反應混合物3小 時’接著讓其冷卻至環境溫度且傾注入水中。用Et〇Ac萃 取混合物，且真空濃縮有機相。藉由矽膠層析法（〇至1〇0/〇 EtOAc之己烷溶液，接著為1〇至1〇〇% Et0Ac之己烷溶液） 純化’得到標題化合物：LCMS m/z 276.0 [M-C4H9] + ; 4 NMR (500 MHz, CDC13) δ 7.89 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.24-7.22 (m，2H)，6.12 (br s，1H)，4.09 (br m，2H), 3.88 (s, 3H), 3.65-3.62 (m, 2H), 2.61 (s> 3H), 2.52 (br m, 2H), 1.49 (s, 9 〇 H)。 步驟C. 4-(4-(羥甲基）_3_曱基苯基）哌啶甲酸第三丁酯 向經脫氣之實例3步驟B之標題化合物（3.20 g，9 66 • mni〇1)的Et〇Ac(100 mL)溶液中添加氧化鉑（7〇〇 mg)。反應 • 燒瓶配備有連接於3通配接器的氫氣球。接著對反應混合 物抽真空且回填氫氣。重複此程序三次後，將反應混合物 安置於氫氣氛圍下且劇烈攪拌。15分鐘後，反應混合物經 由矽藻土過濾，同時用价〇八(^沖洗。混合物經無水硫酸鈉 乾燥過濾真空遭縮且不經進一步純化即可使用： 146592.doc -53- 201035077 LCMS m/z 234.0 [M-Boc] + ; 4 NMR (500 MHz, CDC13) δ 7.86 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.08-7.06 (m, 2H), 4.30-4.18 (br m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.83-2.75 (m, 2H), 2.68-2.61 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.82-1.79 (m, 2H), 1.66-1.58 (m, 2H), 1.48 (s, 9 H)。 步驟D· 4-(4-(羥甲基）-3-甲基苯基）哌啶a·甲酸第三丁酯 將實例3步驟C的標題化合物（約9.6 mmol)溶於THF( 100 mL)中且冷卻至〇。〇 ^向經冷卻的反應混合物中添加 DIBAL-H(3 3.0 mL，1_0 Μ 己烷溶液，33.0 mmol)。1小時 後，藉由添加MeOH(10 mL)淬滅反應混合物。所得混合物 用二氣曱烷及飽和酒石酸鈉/鉀水溶液稀釋，且劇烈攪拌 混合物直至產生清晰的相分離。接著分離有機相，經無水 硫酸鈉乾燥’且真空濃縮得到標題化合物，其不經進一步 純化便可使用。 步驟E· 4-(4-((2-(6-(4-(乙氧羰基）_5-(三氟甲基）]^-吼唑_ 1-基）吡啶-2-基）苯氧基）甲基）_3_甲基苯基）哌啶4甲酸第 三丁酯
向實例1步驟E之標題化合物（3〇〇 mg，0.795 mmol) '實 例3步驟D之標題化合物（364 mg，1.193 mmol)及三苯膦 (313 mg，hl93 mm〇1)KDCM(6 mL)中的溶液中添加偶氮 一甲酸二異丙酯（0.232 mL，1.193 mmol)，且在環境溫度 下攪拌所得混合物。3小時後，真空濃縮反應混合物。藉 由矽膠急驟層析法（0至50% EtOAc之己烷溶液，接著為5〇 至l〇〇%Et〇Ac之己烷溶液）純化，得到標題化合物：[CMS 146592.doc -54- 201035077 m/z 665.1 [M+H] + ; lK NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.12 (s, 1H), 8.11 (d, ./=8.0 Hz, 1H), 7.84 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, /=8.0 Hz, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.30 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.14-7.10 (m, 2H), 7.03-7.01 (m, 2H), 5.10 (Sj 2H), 4.40 (q, 7=7.5 Hz, 2H), 4.31-4.20 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 2H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.83-1.80 (m, 2H), 1·66-1·58 (m，2H)，1.49 (s，9 H)，1.40 (t，/=7.5 Hz, 3H)。 步称F· 1-(6-(2-((2-甲基-4-(1-(2,2,2-三氟乙基）哌啶_4-基） 〇 苄基）氧基）苯基）哺啶-2-基）-5-(三氟甲基）-1好-吼唑-4-甲酸 向實例3步驟E之標題化合物（75 mg，0.264 mmol)的 DCM(3 mL)溶液中添加TFA(1 mL)，且在室溫下攪拌所得 混合物。1 0分鐘後，真空濃縮反應混合物，得到TFA鹽， 其不經進一步純化即可使用：LCMS m/z 565.0 [M+H]+。 如下進一步處理約一半的粗TFA鹽：向如上所得TFA鹽的 乙猜（1 mL)溶液中添加碳酸絶（0.215 g，〇_66 mmol)，隨後 Q 添加三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯（27 pL，0.17 mmol)，且 在50 C下攪拌所得混合物。90分鐘後，將反應混合物傾注 入飽和NaHC〇3水溶液中，接著用DCM萃取。分離有機相 . 且真空濃縮，且粗烷基化產物不經進一步純化即可使用： LCMS m/z 647·1 [M+H]+。向如上所得烷基化產物的丨，4_二 噁烷（2 mL)溶液中添加氫氧化鋰（丨mL，2 N水溶液，2 mmol) ’且在45t下攪拌所得混合物。！小時後，藉由添加 TFA使反應混合物呈酸性，接著用乙腈稀釋且藉由逆相 HPLC(20至100%乙腈/水’均含〇 1% v/v tFa)純化。為移 146592.doc -55- 201035077 除殘餘TFA，將一部分純化產物溶於最少量的乙腈中，接 著添加至過量水中，隨後產物沈澱且藉由過濾分離： LCMS m/z 619.0 [M+H] + ; lH NMR (500 MHz, J5-DMSO) δ 13.43 (S) 1H), 8.29 (s, 1H), 8.07 (t, 7=7.5 Hz, 1H), 8.05 (d, /=7.5 Hz, 1H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.77 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.32 (ds J=8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.11-7.07 (m, 2H), 7.02 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.20-3.14 (m, 2H), 3.10-2.98 (m, 2H), 2.46-2.40 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.68-1.60 (m，4H)。 實例4
步驟A. l-(6-(2-((4-(l-(2,2,2-三氟乙基）哌啶-4-基）苄基）氧 基）苯基）吡啶-2-基）-5-(三氟甲基）-1好-吼唑-4-甲醢胺 向含有實例1步驟Η之標題化合物（50 mg，0.083 mmol) 的小瓶中添加 EDC(63 mg，0.33 mmol)、HOBt(51 mg， 0.33 mmol)及DCM(1 mL)’且在環境溫度下攪拌所得混合 物。1小時後，將反應混合物傾注入飽和NH4C1水溶液中且 用EtOAc萃取。分離有機相，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。 活化酯中間物直接使用：LCMS m/z 722.1 [M+H]+。向如 上所得粗產物中添加二11 惡烧（1 mL)及濃氫氧化録（〇.5 146592.doc •56· 201035077 mL) ’且在室溫下攪拌所得混合物。18小時後，將反應混 合物傾注入飽和NH4C1水溶液中，且用EtOAc萃取混合 物。有機相用2 N HC1洗滌，接著真空濃縮，接著再溶於 二噁烷及水中。藉由逆相HPLC(50至100%乙腈/水，均含 0.1% Wv TFA)純化，得到標題化合物：LCMS m/z 604.1 [M+H] + ; *H NMR (500 MHz, i/6-DMSO) δ 8.17 (s, 1H), 8.13 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.08 (t, /=8.0 Hz, 1H), 8.02 (br s, 1H), 7.76 (dd, /=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.60 (br s, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.26 (d, /=8.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.09 (t, J=8.0 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.53 (m，被水峰遮蔽，2H)，3.38-3.28 (m，2H)，3.08-3.05 (m，2H)，2.53 (m，1H)，1.74-1.64 (m，4H)。 實例5
步驟A. l-[6-(3-氟-2-經基苯基）》比咬-2-基]-5-(三氟曱基）_ 1丑-吼峻-4-甲酸乙酯 向含有實例1步驟D之標題化合物（3.30 g，10.32 mmQl> 的燒瓶中添加2-甲氧基-3-氟苯基@朋酸（1.93 g，11.36 mmQl) 及反-二氣雙（三苯膦）鈀（11)(548 mg，0.782 mmol)。添加乙 腈（52 mL)及碳酸鈉（26.8 mL，1.0 Μ水溶液，％ 8 mmol) ’且所得混合物經由氮氣噴射加以脫氣。在7(rc下 146592.doc -57- 201035077 攪拌反應混合物3小時，接著讓其冷卻至環境溫度且傾注 入水中。用EtOAc萃取混合物，且真空濃縮有機相。藉由 石夕膠層析法（〇至25¼ EtOAc之己烷溶液，接著為25至1〇〇〇/。 EtOAc之己烷溶液）純化，得到標題化合物的鈐木（Suzuki) 產物前驅物：LCMS m/z 410.5 [M+H] + ; 4 NMR (500 MHz， CDCI3) δ 8.14 (s，1H)，8.07 (d，*7=8.0 Hz, 1H)，7.97 (t /=8.0 Hz, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.61 (d, J=7.5 Ηζ,ΙΗ), 7.20-7.13 (m，2H)，4.39 (q，</=7.0 Hz，2H), 3.84 (s，3H) 1.39 (t，/=7.0 Hz, 3H)。向經冷卻（〇°〇之一部分如上所得 鈴木產物（1.5〇g，3.66 mmol)的DCM(18 mL)溶液中逐滴添 加 BBr3(11.0 mL，1.0 M DCM 溶液，11.0 mm〇l)。1，5 小時 後’藉由小心添加飽和NaHC03水溶液淬滅混合物（放熱， 氣體逸出）。用DCM稀釋所得混合物，分離各相，且真空 濃縮有機相。藉由矽膠層析法（0至40% EtOAc之己烷溶 液，接著為40至100% EtOAc之己烷溶液）純化，得到標題 化合物：LCMS m/z 395.8 [M+H] + ; 4 NMR (500 MHz， CDCI3) δ 12.18 (s, 1Η), 8.18 (s, 1H), 8.10 (app t, J=7.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1H), 6.89 (ddd, J=S.〇, 3.0, 4JH-f = 5.0 Hz, 1H), 4.40 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.40 (t, /=7.0 Hz, 3H)。 步驟B. 4-{4-丨(2-{6-【4-(乙氧羰基）-5-(三氟甲基）-1丑-吡唑-1-基]"比啶-2-基卜6-氟苯氧基）甲基]苯基}哌啶-1-甲酸第三 丁酯 146592.doc -58 - 201035077 向實例5步驟A之標題化合物（530 mg，1.34 mmol)、實 例1步驟C之標題化合物（508 mg，1.74 mmol)及三苯麟（527 mg，2.01 mmol)於DCM(7 mL)中的溶液中添加偶氮二甲酸 二異丙酯（0.39 mL ’ 2.01 mmol) ’且在環境溫度下授拌所 得混合物。2小時後，真空濃縮反應混合物。藉由石夕膠急 ’ 驟層析法（〇至40% EtOAc之己烷溶液，接著為4〇至ι〇〇0/〇
EtOAc之己烧溶液）純化，得到標題化合物：LCMS m/z ❹ 669.0 [Μ+Η].; !Η NMR (500 MHz，CDC13) δ 8.13 (s，lH)， 8.05 (d, 7=7.5, 1H), 7.87 (td, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.58 (d, /=8.0 Hz, 1H), 7.22-7.15 (m, 4H), 7.10 (d, «/=8.0 Hz, 2H)，4_91 (s，2H)，4_8 (雙四重峰（旋轉異構體）， /=7.0 Hz，2H)，4-32-4.14 (br m，2H)，2.87-2.70 (br m, 2H)， 2.62-2.57 (m, 1H), 1.76 (d, /=8.0 Hz, 2H), 1.60-1.53 (m, 2H)，1.48 (雙皁峰（旋轉異構體），9 h)，1.39 (雙三重峰（旋轉 異構體），·7=7.0 Hz，3H)。 0 步驟C· 氟-2-{[4-(旅咬-4-基）节基]氧基}苯基）咕咬- 2-基]-5-(三氟甲基）-1灯-吡唑_4_甲酸乙酯 將實例5步驟B之標題化合物（800 mg，1.20 mmol)於乙 • 酸（4 mL)及水（1 mL)中的溶液在90。(：下攪拌14小時。使反 應混合物冷卻至環境溫度且真空蒸發。產物不經進一步純 化即可用於後續步驟：LCMS m/z 568.8 [M+H]+。 步驟D. 4-{4-[(2-{6-【4-(乙氧羰基）_5-(三氟甲基）_1孖_吼啥-1-基]吼咬-2-基}-6-氟苯氧基）曱基】苯基}派咬_1_甲酸甲酯 向實例5步驟C之標題化合物（194 mg，0·34 mmol)的 146592.doc •59- 201035077 DCM(2 mL)溶液中添加二異丙基乙胺（〇 6〇 ‘，3.41 mmol)及氯甲酸甲酯（0.08mL，1〇2mm〇1)。在環境溫度下 授拌反應混合物1小時’接著用飽和NaHC〇3水溶液稀釋且 用DCM萃取。分離有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃 縮。產物不經進一步純化即可用於後續步驟：LCMS m/z 626.9 [M+H]+。 步驟Ε· l-{6-[3-氟-2-({4-[l-(甲氧羰基）哌啶_4_基]苄基}氧 基）苯基]吡啶-2-基}-5-(三氟甲基吡唑_4_甲睃 向實例5步驟D之標題化合物（214 mg，0.34 mmol)的1,4-一 °惡烧（2 mL)溶液中添加氫氧化經（ι·〇 mL，2.0 Μ水溶 液，2.00 mmol) ’且在50°C下攪拌所得混合物。2小時後， 藉由添加鹽酸水溶液（1.5 mL)使反應混合物呈酸性，接著 用1，4-二噁烷稀釋且通過0.45微米針筒過濾器。藉由逆相 HPLC(40至100%乙腈之水溶液，各含有〇」％ v/v打⑷純 化’得到標題化合物：LCMS m/z 599.0 [M+H] + ; ^ NMR (500 MHz, J6-DMSO) δ 8.32 (s, 1H), 8.15 (t, 7=7.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.27 (ddd, J=8.〇, 8.0, 4Jh.f = 5.5 Hz, 1H), 7.07 (dd5 7=15.5, 8.0 Hz, 4H), 4.94 (s, 2H), 4.15-3.98 (br m, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.96-2.70 (br m, 2H), 2.64-2.59 (m, 1H), 1.65 (d, J=13.0 Hz, 2H), 1.47-1.3g (m, 2 H)。 146592.doc -60- 201035077 實例6
步驟A. 1-{6-[2-({4-[1-(環丙基羰基）哌啶-4-基】苄基}氧美）_ 3_氟苯基]吡啶-2-基}-5-(三氟甲基）-1丑-吡唑-4-甲酸？ Q 0日 向實例5步驟C之標題化合物（4〇 mg，0.07 mm〇1)的 DCM(1 mL)溶液中添加二異丙基乙胺（0.12 mL，〇川 mmol)及環丙烷曱醯氣（〇·〇2 mL，0.21 mmol)。在環境、田产 下攪拌反應混合物1小時，接著用飽和NaHC〇3水溶液稀釋 且用DCM萃取。分離有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且真办 濃縮。產物不經進一步純化即可用於後續步驟：〔CMS m/z 636.8 [M+H]+。 步驟Β. 1-{6-[2·({4-[1-(環丙基羰基）哌啶_4_基]苄基}氧基）_ 3-氟苯基]吡啶-2-基}-5-(三氟甲基）·1Η_吡唑_4_曱酸 向實例6步驟Α之標題化合物（44 mg，〇 〇7 11^〇1)的1，4_ 二噁烷（2 mL)溶液中添加氫氧化鋰（1〇 mL，2 〇 μ水溶 液’ 2.00 mmol)，且在5(rc下攪拌所得混合物。2小時後冷 藉由添加鹽酸水溶液（1·5 mL)使反應混合物呈酸性，接著 用1，4-二。惡烧稀釋且通過0.45微米針筒過滤器。藉由逆相 肌C(4G至講。乙腈之水溶液，各含❹i% v/v tfa)純 146592.doc -61- 201035077 化，得到標題化合物：LCMS m/z 608·9 [M+H] + ; 4 NMR (500 MHz，A-DMSO) δ 8.33 (s，1H)，8.15 (t，J=8,0 Hz， 1H), 7.99 (d, 7=8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.27 (ddd, J=8.〇, 8.0, %-f = 5.5 Hz, 1H), 7.08 (dd, J=16.5, 8.0 Hz, 4H), 4.95 (s, 2H), 4.56-4.30 (m, 2H), 3.22-3.04 (m, 1H), 2.78-2.68 (m, 1H), 2.68-2.56 (m, 1H), 2.24-1.94 (m, 1H), 1.82-1.62 (br m, 2H), 1.56-1.30 (br m，2H), 0.82-0.64 (m, 4H)。 實例7
步驟A. 1-[6-(3·甲醯基-2-甲氧基苯基）0比啶_2_基】_5 (三氟 甲基）-1孖-«*唾·4-甲酸乙酯 向含有實例1步驟D之標題化合物（1_65 g，5 16 mm〇1)的 〇 燒瓶中添加（3-甲醯基_2_曱氧基苯基）蝴酸（1〇2 568 mm〇1)及反-二氣雙（三苯膦）纪（II)(〇36 g，〇52 。添 加乙腈（26 mL)及碳酸鈉（12.90 mL， 1·〇 Μ水溶液，12.90
146592.doc -62- 201035077
EtOAc之己烷溶液）純化’得到標題化合物：[CMS m/z 419.8 [M+H]十；1H NMR (500 MHz，CDC13) δ 10.48 (s，1H), 8.18-8.10 (m, 3H), 8.03 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.95 (dd, 7=7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.38 (t, /=7.5 Hz, 1H), 4.39 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 1.40 (t, /=7.0 Hz, 3H)。 步驟Β· l-【6-(3-甲醯基-2-羥基苯基）咐啶_2-基]-5-(三氟甲 基）-1孖-吡唑-4-甲酸乙酯 向經冷卻之實例7步驟A之標題化合物（i.oo g，2.30 mmol)的DCM(11 mL)溶液中小心地添加三溴硼烷（6.89 mL，1 M DCM溶液，6.89 mmol)，且使反應混合物在〇。〇 下保持3 0分鐘。將反應混合物傾注入飽和NaHC03水溶液 中且用DCM萃取。經Na2S04乾燥有機相且真空濃縮。藉由 矽膠層析法（0至25% EtOAc之己烷溶液，接著為25至100% EtOAc之己烷溶液）純化，得到標題化合物：[CMS m/z 405.8 [M+H] + ; !H NMR (500 MHz, CDC13) δ 12.26 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.36-8.28 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.03 (t, J=1.5 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.16 (t, J=7.5 Hz, 1H), 4.40 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.40 (t，·7=7.0 Hz，3H)。 步驟C· l-(6-{2-[(4-溴苄基）氧基]_3_甲醢基苯基啶_2_ 基）-5-(三氟甲基）_ι丑比嗤_4_甲酸乙酯 向貫例7步驟B之標題化合物（3 1 〇 mg，0.77 mmol)的 DMF(4 mL)溶液中添加1-溴-4-(溴甲基）苯（248 mg，0.99 146592.doc •63 - 201035077 mmol)及碳酸鉋（498 mg，1.53 mmol)。反應混合物在4〇°c 下攪拌2小時，接著用飽和NaHC〇3水溶液稀釋且用价〇心 萃取。經NajO4乾燥有機相且真空濃縮。藉由石夕膠層析法 (0至30% EtOAc之己烷溶液，接著為3〇至1〇〇% Et〇Ac之己 烧溶液）純化，得到標題化合物：LCMS m/z 575.8 [M+H] + ; !H NMR (500 MHz, CDC13) δ 10.33 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.10 (dd, J=7.0, 2.0 Hz, 1H), 8.06 (d, /=7.5 Hz, 1H), 7.98-7.92 (m, 2H), 7.67 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.45-7.38 (m, 3H), 7.02 (d, J=S.5 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.40 (q, j=7.〇 Hz, 2H)，1_40 (t, /=7.0 Hz, 3H)。 步驟D. l-(6-{2-丨(4-溴苄基）氧基】_3_(二氟甲基）苯基}e比啶_ 2-基）-5-(三氣甲基）_ι仏吼嗤_4_甲酸乙醋 向含有實例7步驟C之標題化合物（4〇〇 mg，〇.70 之DCM(3 mL)溶液的鐵氣龍小瓶（Tefi〇n viai)中依序添加 DAST試劑（0.16 mL，1.12 mmol)、EtOH(0.01 mL，0.14 mmol)。接著將小瓶瓶蓋蓋上且在環境溫度下擾掉反應混 合物。12小時後’將反應混合物傾注入飽和NaHC〇3水溶 液（25 mL)中且用DCM萃取。經Na2S〇4乾燥有機相且真空 濃縮。藉由矽膠層析法（〇至3〇% EtOAc之己烷溶液，接著 為30至100% EtOAc之己烷溶液）純化，得到標題化合物： LCMS m/z 597.7 [M+H] + ; 4 NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.15 (s, 1H), 8.03 (d, J=8.〇 Hz, 1H), 7.99-7.90 (m, 2H), 7.69 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.45 (d, /=8.0 Hz, 2H), 7.40 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.05 (d, 7=8.0 Hz, 146592.doc -64- 201035077 2H), 6.98 (t, 2Jh.f = 55.5 Hz, 1 H ), 4.57 (s, 2H), 4.40 (q, J=7.〇 Hz，2H), 1.40 (t, J=7.0 Hz, 3H)。 步琢E. 4-(4-{[2-(二氟甲基）_6-{6-[4-(乙氧羰基）-5-(三氟甲 基）d好-吼唾-I基】吼啶-2-基}苯氧基】甲基}苯基）-3,6-二氫 0比咬-1(2H)-曱酸第三丁酯 向含有實例7步驟D之標題化合物（166 mg，0.28 mmol) 的燒瓶中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼咪-2-基）-3,6-二鼠。比咬-1(2//)-曱酸第三丁酉旨（95 mg，0.31 mmol ;
Zwi，2000，47，3705-3708)及反-二氣雙（三苯 膦）鈀（11)(20 mg，0.03 mmol)。添加乙腈（3 mL)及碳酸鈉 (0.70 mL，1.0 Μ水溶液，0.70 mmol)，且所得混合物經由 氮氣喷射加以脫氣。在70°C下攪拌反應混合物3小時，接 著冷卻至環境溫度且傾注入水中。用EtOAc萃取混合物， 且真空濃縮有機相。藉由矽膠層析法（〇至30% EtOAc之己 烷溶液，接著為30至100% EtOAc之己烷溶液）純化，得到 標題化合物：LCMS m/z 699.0 [M+H] + ; 4 NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.08 (s, 1Η), 8.03 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.93-7.83 (m, 2H), 7.60 (dd, /=11.5, 8.0 Hz, 2H), 7.32 (t, J=T.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.87 (t, 2/H-f = 55.5 Hz, 1 H ), 6.04-5.89 (br m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.32 (q, /=7.0 Hz, 2H), 4.04-3.96 (m, 2H), 3.62-3.52 (m, 2H), 2.48-2.38 (m, 2H), 1.43 (s, 9 H), 1.33 (t, 7=7.0 Hz, 3H)。 步驟F. 4-(4-{[2-(二氟甲基）-6-{6-[4-(乙氧羰基）-5-(三氟甲 146592.doc -65- 201035077 酸第三丁酯
置於氫氣氛圍下且劇烈授拌 矽藻土過濾’同時用Et〇Ac沖洗。混合物經無水硫酸鈉乾 燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析法（〇至3〇% Et〇Aci 己烷洛液，接著為30至1〇〇。/。Et〇Ac之己烷溶液）純化，得 I基1吡啶_2_基}苯氧基1甲基}苯基）哌啶-1-甲 10丧斋的虱氣球。接著對反應混合物 重複此程序三次後，將反應混合物安 烈攪拌。45分鐘後，反應混合物經由 到標題化合物.LCMS m/z 701.0 [M+H] + ; 4 NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.15 (s, 1Η), 8.12 (d, 7=8.0 Hz, 1H), 8.01-7.92 (m, 2H), 7.68 (dd, J=8.0, 6.0 Hz, 2H), 7.39 (t, J=8.0 Hz, 1 H ), 7.15 (dd, J=12.5, 8.5 Hz, 4H), 6.94 (t, 2JH.F = 55.5 Hz, 1 H ), 4.57 (s, 2H), 4.40 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.34-4.16 (br m, 2H), 2.90-2.72 (br m, 2H), 2.68-2.60 (m, 1H), 1.86- 1.74 (m, 2H), 1.66-1.56 (m, 2H), 1.49 (s, 9 H), 1.40 (t, J=7_0 Hz, 1 H)。 步驟G. l-{6-[3-(二氟甲基）-2-{[4-(哌啶-4-基）节基】氧基}苯 基]吡啶-2-基}-5-(三氟甲基）-1好_吡唑_4_甲酸乙酯 將實例7步驟F之標題化合物（88 mg，0.13 mmol)於乙酸 (2 mL)及水（0.5 mL)中的溶液在90°C下攪拌14小時。使反 應混合物冷卻至環境溫度且真空蒸發。產物不經進一步純 化即可用於後續步驟·· LCMS m/z 600.8 [M+H]+。 146592.doc -66 - 201035077 步驟Η· 1-{6-丨2-({4-[1-(環丙基羰基）哌啶-4-基]苄基}氧基）-3-(二氟甲基）苯基】《比啶-2-基}-5-(三氟甲基）-1丑-咐•唑-4-甲 酸乙酯 向實例7步驟G之標題化合物（75 mg，0· 13 mmol)的 DCM(2 mL)溶液中添加二異丙基乙胺（0.22 mL，1.25 ' mmo1)及環丙烷曱醯氯（0.03 mL，0.37 mmol)。在環境溫度 下攪拌反應混合物1小時’接著用飽和NaHC03水溶液稀釋 且用DCM萃取。分離有機相’經硫酸鈉乾燥，過濾且真空 〇 濃縮。產物不經進一步純化即可用於後續步驟：LCMS m/z 669.5 [M+H]+。 步驟I· 1-{6-[2-({4-[1-(環丙基羰基）哌啶_4_基】苄基}氧基）_ 3-(二氟f基）苯基]«Λ咬-2-基卜5-(三氟甲基）_1丑_吼唑_4_ 甲酸 向實例7步驟Η之標題化合物（122 mg , 0,18 mmol)的1,4_ 二噁烷（2 mL)溶液中添加氫氧化鋰（i’ 2.0 Μ水溶 〇 液，2.0〇 mmo1)，且在50°c下攪拌所得混合物。2小時後， 藉由添加鹽酸水溶液（1.5 mL)使反應混合物呈酸性，接著 用1，4-二噁烷稀釋且通過〇.45微求針筒過濾器。藉由逆相 • HPLC(40至100%乙腈之水溶液，各含有〇 1% Wv tfa)純
化，得到標題化合物：LCMS m/z 641.0 4 NMR (500 MHz，A-DMSO) δ 8.32 (s，iH)，819 (t，J=7 5 Hz 1H)，8.05 (d，《/=7·5 Hz，1H)，7.84 (d，/=7.5 Hz，2H), 7.70 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J=8.〇 Hz, 1 H ), 7.18 (d, J=8.〇 Hz, 2H), 7.14 (t5 2Jh.f = 55.0 Hz5 1 H ), 7.07 (d, J=8.〇 Hz 146592.doc •67· 201035077 2H)，4.55 (s，2H)，4.54-4.46 (br m，1H)，4.39-4.29 (br m， 1H), 3.18-3.06 (m, 1H), 2.80-2.68 (m, 1H), 2.66-2.52 (m, 1H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.84-1.64 (m, 2H), 1.58-1.30 (m, 2H), 0.79-0.64 (m, 4H)。 實例8
步称A. 2-(乙氧基亞甲基）_4,4,5,5,5-五氟-3-側氧基戊酸 乙酯 向可密封小瓶中饋入原甲酸三乙酯（丨.〇7 mL，6.41 mmol)、乙酸酐（3 22 mL，34 2 mm〇1)及 4,4,5,5,5_ 五氟·％ 側氧基戊酸乙酯（〇·747 mL，4.27 mmol)，且所得混合物用 瓶蓋蓋上’且在135°C下攪拌。2小時後，使反應混合物冷 卻至至溫，且真空移除揮發物，得到呈浠烴異構體之混合 物形式的標題化合物，其不經進一步純化即可使用。 步称B. 1(6-氣吡啶-2-基）-5-(五氟乙基）-1好-吡唑_4_甲酸 乙酯 向貝例8步驟A之標題化合物（706 mg，2.43 mmol)及2_ 氯-6-肼基。比。定（233 mg，1.62 mmol)於乙腈（8 mL)中的溶液 中添加TEA(3 39 pL，2.43 mmol)，且在50。(：下攪拌所得混 合物。30分鐘後，讓反應混合物冷卻至室溫，接著真空濃 縮。藉由矽膠急驟層析法（0至30% EtOAc之己烷溶液，接 146592.doc •68. 201035077 著為30至100% EtOAc之己烧*溶液）純化，得到標題化合 物· LCMS m/z 369.7 [M+H] + ; ^ NMR (500 MHz，CDC13) δ 8.18 (s, 1Η), 7.88 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.36 (q, /=7.0 Hz, 2H), 1.37 (t，《7=7.0 Hz，3H)。 ' 步驟C· 1-(6-(2-羥基苯基）吼啶-2-基）-5-(五氟乙基）-1开-«比 唑-4-甲酸乙酯 ❹ 向含有貫例8步驟B之標題化合物（430 mg，1.1 6 mmol) 的燒瓶中添加2-經基-苯基_酸（241 mg，1.75 mmol)及反-一氯雙（二本膦）纪（11)(82 mg，0· 116 mmol)。添加乙腈（6 mL)及碳酸鈉（3 mL，1.0 Μ水溶液，3 mmol)，且所得混合 物經由氮氣噴射加以脫氣。在70。(：下攪拌反應混合物15小 時’接著冷卻至環境溫度且傾注入水中。用Et〇Ac萃取混 合物’且真空濃縮有機相。藉由矽膠層析法（〇至4〇0/〇 EtOAc之己烷溶液，接著為40至100% EtOAc之己烷溶液） 〇 純化’得到標題化合物：LCMS m/z 427.7 [M+H] + ;咕 NMR (500 MHz, CDCI3) δ 12.08 (s, 1Η), 8.24 (s, 1H), 8.09-8-〇4 (m, 2H), 7.82 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.01 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 6.98-6.95 (m, 1H), 4.38 . (q，^7 0 Hz, 2H), 1·39 (t, «7=7.0 Hz，3H)。 步驟D· 1(6-(2-((4-溴苄基）氧基）苯基）吼啶-2-基）-5-(五氟 乙基）-1孖-吨嗤_4-曱睃乙酯 向含有實例8步驟C之標題化合物（415 mg，0.971 mmol) 的燒瓶中添加碳酸铯（791 mg，2.43 mmol)、4-溴苄基溴 146592.doc -69- 201035077 (3 16 mg，1 ·26 mmol)及 DMF(6 mL)，且在 45°C 下授拌所得 混合物。3小時後，使反應混合物冷卻至室溫，接著傾注 入鹽水中且用EtOAc萃取。分離有機相且真空濃縮。藉由 矽膠層析法（0至25% EtOAc之己烷溶液，接著為25至1〇〇〇/。 EtOAc之己烷溶液）純化，得到標題化合物：LCMS m/z 597.7 [M+H] + ; ]H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.21 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.86 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.49-7.47 (m, 2H), 7.38-7.35 (m,2H), 7.23 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.11-7.08 (m, 1H), 7.02 (d, J=8.5
Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.37 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.38 (t, •7 = 7.0 Hz, 3H)。 步驟E. 4-(4-((2-(6-(4-(乙氧羰基）-5-(五氟乙基）-1丑-哺唑_ 1-基）"比咬-2-基）苯氧基）曱基）苯基）_3,6_二氫咬-1(2丑）甲 酸第三丁酯 向含有實例8步驟D之標題化合物（550 mg，0.92 mmol) 的燒瓶中添加4-(4,4,5,5-四曱基_l，3,2-二氧硼咮-2-基）-3,6-二氫0比啶- l(2i/)-曱酸第三丁酯（428 mg，1.38 mmol ; le"，2000，4/，3705-3708)及反-二氯雙（三苯 膦）把（11)(65 mg，0.092 mmol)。添加乙腈（4 mL)及碳酸鈉 (2_3 mL，1.0 Μ水溶液，2.3 mm〇i)，且所得混合物經由氮 氣噴射加以脫氣。在70°C下攪拌反應混合物18小時，接著 讓其冷卻至環境溫度且傾注入水中。用Et〇Ac萃取混合 物’且真空濃縮有機相。藉由石夕膠層析法（〇至Et〇Ac 之己炫溶液’接著為40至loo。/。EtOAc之己烷溶液）純化， 146592.doc •70- 201035077 得到標題化合物：LCMS m/z 698.8 [M+H] + ; 4 NMR (500 7.83 (m5 2H), 7.37-7.31 (m, 6H), 7.10-7.04 (m, 2H), 6.08-6.03 (br m, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.38 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.09-4.05 (m, 2H), 3.65-3.63 (m, 2H), 2.54-2.51 (m, 2H), 1.50 (s, 9 H), 1.38 (t，/=7.0 Hz，3H)。 步称F. 4-(4-((2-(6-(4-(乙氧羰基）_5_(五氟乙基）_i丑比唑_ι· 基）11比咬-2-基）苯氧基）甲基）苯基）哌啶-1-甲酸第三丁酯 〇 向經脫氣之實例8步驟E之標題化合物（549 mg，0.79 mmol)的EtOAc(15 mL)溶液中添加氧化鉑（IV)(2〇〇 mg)。反 應燒瓶配備有連接於3通配接器的氫氣球。接著對反應混 合物抽真空且回填氫氣。重複此程序三次後，將反應混合 物安置於氫氣氛圍下且劇烈攪拌。2〇分鐘後，反應混合物 經由矽藻土過濾，同時用EtOAc沖洗。接著真空濃縮濾 液。藉由矽膠層析法（〇至40% EtOAc之己烷溶液，接著為 Q 40至100% Et0Ac之己烷溶液）純化，得到標題化合物： LCMS m/z 700.8 [M+H] + ; 4 NMR (500 MHz，CDC13) δ 8.21 (s, 1H), 8.13 (d, J=g.O Hz, 1H), 7.86-7.82 (m, 2H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.30 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.19 (d, /=8.0 Hz, 2H), 7.09-7.06 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.37 (q, /=7.0 Hz, 2H), 4.29-4.20 (br m, 2H), 2.83-2.76 (br m, 2H), 2.68- 2.63 (m, 1H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.49 (s, 9 H), 1.38 (t, •7=7.0 Hz, 3H)。 步驟G. 5-(五氟乙基）-1-(6-(2-((4-哌啶-4-基苄基）氧基）苯 146592.doc -71- 201035077 基）β比咬-2 -基）-1 jHT- β比唾-4 -甲酸乙醋 向實例8步驟F之標題化合物（549 mg，0.78 mmol)的 DCM(6 mL)溶液中添加TFA(3 mL)，且在室溫下攪拌所得 混合物。30分鐘後，真空濃縮反應混合物。粗TFA鹽不經 進一步純化即可使用：LCMS m/z 600.8 [M+H]+。一部分 此物質如以下步驟中所述衍生化。 步驟H. 1-(6-(2-((4-(1-(環丙基羰基）派啶-4-基）苄基）氧基） 苯基）吡啶-2-基）-5-(五氟乙基）-1孖-吡唑-4-甲酸 向實例8步驟G之標題化合物（90 mg，0.15 mmol)的 DCM(1 mL)溶液中添加DIEA(262 pL，1.50 mmol)及環丙 烷曱醯氯（46 pL，0.45 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合 物。45分鐘後，藉由添加飽和NaHC03水溶液淬滅反應混 合物且用DCM萃取水相。分離有機相且真空濃縮，得到未 純化的醯胺，其不經進一步純化即可使用：LCMS m/z 668.8 [M+H]+。向胺基曱酸酯之二噁烷（2 mL)溶液中添加 氫氧化鋰（1 mL，2 N水溶液，2 mmol)，且在50°C下攪拌 混合物。1小時後，藉由添加HC1(2 N水溶液）使反應混合 物呈酸性，接著用乙腈稀釋且藉由逆相HPLC(40至100%乙 腈/水，均含0.1% v/v TFA)純化，得到標題化合物：LCMS m/z 640.9 [M+H] + ; !H NMR (500 MHz, J6-DMSO) δ 8.34 (s, 1H), 8.14 (d, /=7.5 Hz, 1H), 8.10 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.61 (d, /=7.0 Hz, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.26 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.06 (t, J=8.0 Hz, 2H), 5.20 (s, 146592.doc -72- 201035077 2H), 4.54-4.50 (m, 1H), 4.38-4.34 (m, 1H), 3.16-3.14 (m, 1H), 2.81-2.75 (m, 1H), 2.64-2.59 (m, 1H), 2.01-1.96 (m, 1H), 1.83-1.74 (m, 2H), 1.57-1.42 (m, 2H), 0.75-0.68 (m, 4H)。 實例9
步驟A. 4-(4-乙醯基苯基）-3,6-二氫吡啶-1(2丑)-甲酸第三 丁酯 向含有4-漠苯乙酮（300 mg，1.51 mmol)的燒瓶中添加4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼咮-2-基）-3,6-二氫吡啶-1(211)-甲酸第三丁 g旨（583 mg，3.01 mmol ; Ze"， 2000，仏 3705-3708)及反-二氣雙（三苯膦）鈀（11)(106 mg， 0.151 mmol)。添加乙腈（6 mL)及碳酸納（3.8 mL，1.0 Μ水 溶液，3 ·8 mmol)，且所得混合物經由氮氣喷射加以脫氣。 在70°C下攪拌反應混合物1 8小時，接著讓其冷卻至環境溫 度且傾注入水中。用EtOAc萃取混合物，且真空濃縮有機 相。藉由矽膠層析法（0至40% EtOAc之己烷溶液，接著為 40至100% EtOAc之己烷溶液）純化，得到標題化合物： NMR (500 MHz, CDC13) δ 7.92 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.21-6.15 (br m, 1H), 4.12-4.10 (m, 2H), 3.65 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.56-2.52 (br m, 2H), 146592.doc -73- 201035077 1.49 (s，9 Η)。 步驟B. 1-(4-(1-(環丙基羰基）-1，2,3,6-四氫吡啶-4-基）苯基） 乙醇 向實例9步驟Α之標題化合物（30 1 mg，1 ·00 mmol)的 DCM(6 mL)溶液中添加TFA(3 mL)。15分鐘後，真空濃縮 反應混合物，且粗TFA鹽不經進一步純化即可使用。向粗 TFA鹽之DCM(5 mL)溶液中添加DIEA(263 μί，15.1 mmol) 及環丙烷甲醯氯（274 pL，3·01 mmol)，且在室溫下攪拌所 得混合物。45分鐘後，藉由添加飽和NaHC03水溶液淬滅 反應混合物且用DCM萃取水相。分離有機相且真空濃縮， 得到粗醯胺，其不經進一步純化即可使用：LCMS m/z 270.5 [M+H]+。向粗醯胺之MeOH(10 mL)溶液中添加
NaBH4(171 mg，4.5 2 mmol)，且在室溫下攪拌混合物。20 分鐘後，真空濃縮反應混合物且再溶於EtOAc中。用飽和 NH4C1水溶液洗滌混合物，且分離有機相，經硫酸鈉乾 燥，且真空濃縮。粗醇不經進一步純化即可使用：LCMS m/z 272.5 [M+H]+。 步驟 C. 1-(6-(2-(1-(4-(1-(環丙基羰基）-1,2,3,6-四氫》比啶-4-基）苯基）乙氧基）苯基）咐•啶-2-基）-5-(三氟甲基）-1丑-η比唑-4-甲酸乙酯 向實例1步驟Ε之標題化合物（189 mg，0.50 mmol)、實例 9步驟B之標題化合物（204 mg，0.75 mmol)及三苯膦（197 mg，0.75 mmol)於DCM(5 mL)中的溶液中添加偶氮二曱酸 二異丙酯（0.146 mL，0.75 mmol)，且在環境溫度下攪拌所 146592.doc • 74- 201035077 得混合物。30分鐘後，真空濃縮反應混合物。藉由矽膠急 驟層析法（0至60% EtOAc之己烷溶液，接著為60至1 〇〇% EtOAc之己院溶液）純化，得到標題化合物：LCMS m/z 630.8 [M+H]+。 步驟D. 1-(6-(2-(1-(4-(1-(環丙基羰基）哌啶_4·基）苯基）乙氧 基）苯基）吡啶-2-基）-5-(三氟甲基）-1及-吡唑_4_甲酸
向經脫氣之實例9步驟C之標題化合物（100 mg，〇 158 mmol)的EtOAc(l〇 mL)溶液中添加氧化鉑（IV)(47 mg)。反 應燒瓶配備有連接於3通配接器的氫氣球。接著對反應混 合物抽真空且回填氫氣。重複此程序三次後，將反應混合 物安置於氫氣氛圍下且劇烈攪拌。2〇分鐘後，反應混合物 經由矽藻土過濾，同時用Et〇Ac沖洗。接著真空濃縮混合 物，得到氫化產物，其不經進一步純化即可進一步處理： LCMS m/z 630.8 [M+H]+。向氫化產物之二噁烷（2 mL)溶 液中添加氫氧化鋰（1 mL，2 N水溶液，2 mm〇i),且在 50°C下㈣混合物。H、時後，藉由添加hci(2n水溶液）使 反應混口物呈酉夂性’接著用乙腈稀釋且藉由逆相 至100/。乙腈/水’均含0.1〇/〇 v/v TFA)純化，得到標題化合 ^ ： LCMS m/z 604.8 [M+H] + ； ^ NMR (500 MHz, J=7_5 Hz, 1H), 8.21 (t, 1H), 7.72 (dd, J=7.5, 2.0 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.20 Hz, 1H), 7.01 (t, J=7.5 DMSO) δ 8.32 (s, 1H), 8.28 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J=7.5 Hz Hz，1H)，7.32-7.29 (m，1H)，7 3〇 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J=8.〇
Hz, 1H), 5.61 (q, J=6.5 Hz, !Η), 4.52-4.48 (m, 1H), 4.38- 146592.doc •75- 201035077 4.32 (m, 1H), 3.14-3.10 (m, 1H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.64- 2.58 (m, 1H), 1.99-1.96 (m, 1H), 1.82-1.72 (m, 2H), 1.55 (d, /=6.5 Hz, 3H), 1.55-1.51 (m, 1H), 1.42-1.36 (m, 1H), 0.78-0.68 (m，4H)。 實例10
步驟A· 5-胺基-1-(6-氯吡啶·2-基吡唑_4_甲酸乙酯 向2-氯-6-肼基吡啶（2.00 g，13.93 mmol)與2-氰基-3-乙 乳基丙烯酸乙g旨（2.36 g，13.93 mmol)之混合物中添加 EtOH(14 mL)，且在室溫下攪拌所得懸浮液。5分鐘後，回 流加熱混合物。2小時後，使反應混合物冷卻至室溫。藉 由過濾分離出呈白色固體狀的標題化合物，且不經進一步 純化即可使用：LCMS m/z 267.0 [M+H]+。 步驟B. 5_胺基-i_(6-(2-羥基苯基）吡啶-2-基）-1丑-吡唑-4-甲 酸乙酯 向含有實例10步驟A之標題化合物（200 mg，0.75 mmol) 的小瓶中添加2-羥基苯基S明酸（125 g，0.90 mmol)及反-二 氣雙（三苯膦）把（11)(53 mg，0·075 mmol)。添加乙腈（4 mL) 及碳酸納（1.9 mL，1·0 Μ水溶液，1.9 mmol)，且所得混合 物經由氮氣喷射加以脫氣。將反應小瓶瓶蓋蓋上且在85°C 下攪拌反應混合物。18小時後，使反應混合物冷卻至室溫 146592.doc -76- 201035077 且傾注入水中。用Et0Ac萃取混合物，且真空濃縮有機 相。藉由矽膠層析法（0至75% Et〇Ac之己烷溶液，接著為 75至100 /。EtOAc之己烷溶液）純化，得到標題化合物： LCMS m/z 324.9 [M+H]+; 'h NMR (500 MHz, CDC13) δ 10.69 (s, 1H), 8.02 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, /=8.0, 3.5 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.07-7.05 (m, 1H), 7.02-6.99 (m, 1H), 6.63 (br s, 2H), ◎ 4.32 (q，/=7.0 Hz，2H)，1_37 (t，J=7.0 Hz，3H)。 步驟C. 4-(4-((2-(6-(5-胺基-4-(乙氧羰基吡唑基）吡 咬-2-基）苯氧基）甲基）苯基）旅咬_ι_甲酸第三丁酯 向貫例10步驟Β之標題化合物（45 mg，0.14 mmol)、實 例1步驟C之標題化合物（53 mg，0.18 mmol)及三苯膦（47 mg，0.18 mmol)於DCM(1 mL)中的溶液中添加偶氮二甲酸 二異丙酯（0.035 mL ’ 0.18 mmol)，且在環境溫度下授拌所 得混合物。30分鐘後，真空濃縮反應混合物。藉由石夕膠急 &驟層析法（〇至80% EtOAc之己烧溶液，接著為8〇至 100%
EtOAc之己烧溶液）純化，得到標題化合物：LCMS m/z 598.0 [M+H]; (500 MHz, CDC13) δ 7.85-7.80 (m, 2Η), 7.76 (s, 1H), 7.69-7.63 (m, 2H), 7.41-7.38 (m5 1H), 7.27-7.25 (m, 2H), 7.17-7.10 (m, 4H), 6.42-6.35 (br s, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.28 (q, *7=7.0 Hz, 2H), 4.28-4.16 (br m, 2H), 2 82-2.74 (br m, 2H), 2.65-2.59 (m, 1H), 1.80-1.78 (m5 2H), 1.65-1.55 (m, 2H)，1.48 (s，9 H), 1.35 (t, J=7.0 Hz, 3H)。 步驟D. 5-胺基-1-(6-(2-((4-(1-(環丙基羰基）哌啶_4_基）苄 146592.doc -77- 201035077 基）氧基）苯基）吼啶-2-基）-1孖唑-4-甲酸 向實例10步驟C之標題化合物（139 mg，〇·23 mmol)的 DCM(3 mL)溶液中添加TFA(0.75 mL)。10分鐘後，真空濃 縮反應混合物。粗TFA鹽不經進一步純化即可使用： LCMS m/z 497.8 [M+H]。向粗 TFA 鹽（〇·〇93 mmol)之 DCM(1.5 mL)溶液之一部分中添加 DIEA(162 pL，0.93 mmol)及環丙炫甲醢氯（11 pL，〇. 121 mmol)，且在室溫下 攪拌所得混合物。2小時後，藉由添加飽和NaHC03水溶液 淬滅反應混合物且用DCM萃取水相。分離有機相且真空濃 縮’得到粗酿胺，其不經進一步純化即可使用：LCMS m/z 565·9 [M+H]+。向醯胺之二噁烷（2 mL)溶液中添加氫 氧化鐘（1 mL· ’ 2 N水溶液’ 2 mmol)，且在75 °C下授拌混 合物。18小時後，藉由添加HC1(2 N水溶液）使反應混合物 呈酸性，接著用乙腈稀釋且藉由逆相HPLC(40至1〇〇〇/0乙 腈/水，均含0.1% v/v TFA)純化’得到標題化合物：LCMS m/z 537.9 [M+H] + ; 'H NMR (500 MHz, d6-OUSO) δ 8.01 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.94 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=8.0, 2.5 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.48-7.21 (m, 6H), 7.12-7.09 (m, 1H), 5.18 (app d, /=4.5 Hz, 2H), 4.50-4.48 (m, 1H), 4.35-4.32 (m, 1H), 3.17-3.10 (m, 1H), 2.77-2.74 (m, 1H), 2.63-2.58 (m, 1H), 1.99- 1.96(m,lH)，1.80-1.70 (m，2H)，1.54-1.36 (m，2H)，0.74- 0.67 (m，4H)。 146592.doc -78- 201035077 實例11
步驟A. 4-(4-(甲氧羰基）-3-(三氟甲基）苯基）-3,6-二氫"比啶-1-(2丑)-甲酸第三丁酯 0 向4-羥基-2-(三氟曱基）苯甲酸（3.00 g，14.55 mmol)於 DCM(60 mL)及MeOH(15 mL)中的溶液中添加三曱基矽烷 基重氮甲烧（8.75 mL，2.0 Μ己炫溶液，17.5 mmol)。1小 時後，藉由小心添加乙酸（5 mL)淬滅混合物，且將所得混 合物傾注入飽和NaHC03水溶液中且用EtOAc萃取。真空濃 縮有機相，得到標題化合物：LCMS m/z 220.9 [M+H]+。 向甲酉旨（1.50 g，6.81 mmol)之DCM(34 mL)溶液中添加°比°定 (1_21 mL，15.0 mmol)，隨後添加三氟甲石黃酸針（1.27 〇 mL，7.5 mmol)。40分鐘後，將反應混合物傾注入飽和
NaHC03 7jc溶液中。分離有機相，真空濃縮且經由二氡化 矽過濾，得到三氟曱磺酸酯：LCMS m/z 352.7 [M+H]+。 向含有如上所得之三氟*曱石黃酸醋（300 mg，0.852 mmol)的 燒瓶中添加4-(4,4,5，5-四甲基-1，3，2 -二氧石朋味-2-基）-3，6-二 氫0比 σ定-1(2//)-曱酸第三 丁酉旨（263 mg，0.852 mmol ; Tetrahedron Lett, 2000，以，3705-3708)及反-二氣雙（三苯 膦）|巴（11)(60 mg，0.08 5 mmol)。添加乙腈（4 mL)及碳酸納 146592.doc -79- 201035077 (2 mL，1.0 Μ水溶液’ 2.0 mmol) ’且所得混合物經由氮氣 喷射加以脫氣。在70°C下攪拌反應混合物18小時，接著冷 卻至環境溫度且直接負載於妙膠管柱上。藉由石夕膠層析法 (0至40% EtOAc之己烷溶液，接著為40至100% EtOAc之己 烷溶液）純化’得到標題化合物：LCMS m/z 220.9 [M+H] + ; 4 NMR (500 MHz，CDC13) δ 7.79 (d, «7=8.5 Hz，1H)，7.73 (br s, 1H), 7.57 (dd, 7=8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.24-6.15 (br s, 1H)，4.12 (br m，2H)，3.93 (s，3H)，3.66 (t，·7=5.5 Hz，2H), 2.56-2.52 (br m, 2H)，1.49 (s，9 H)。 步驟B. 4-(4-(甲氧羰基）_3_(三氟甲基）苯基）旅咬4甲酸第 三丁酯 向經脫氣之實例11步驟A之標題化合物（3〇〇 mg，〇 778 mmol)的EtOAc(10 mL)溶液中添加氧化鉑mg)。反 應燒瓶配備有連接於3通配接器的氫氣球。接著對反應混 合物抽真空且回填氫氣。重複此程序三次後’將反應混合 物女置於氫氣氛圍下且劇烈授拌。35分鐘後，反應混合物 經由妙m慮’同時用Et〇Ae沖洗。藉由㈣急驟層析 法（0至6G/e EtOAe之己燒溶液，接著為⑼至⑽％ Et〇Ac之 己烷溶液）純化’得到標題化合物：巾nmr (5〇〇 MHz， CDCI3) δ 7.76 (d, ,= 8.〇 HZj 1H)j ? 5? (s? m)j ? 43 (dj 8.0 Hz, 1H), 4.32-4.20 (br s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.83-2.72 (m，3H)，1.85-1.81 (m，2H)，1.67-1.59 (m，2H), 1.48 (s, 9 H)。 步驟C· 4-(4-((2-(6-(4-(乙氧幾基）5_(三氣甲基比嗤- 146592.doc 201035077 1-基）"比啶-2-基）苯氧基）甲基）-3-(三氟甲基）苯基）哌啶-1-甲 酸第三丁酯 向經冷卻（-78°C)之實例11步驟B之標題化合物（250 mg， 0.65 mmol)的 DCM(5 mL)溶液中添加DIBAL-H(1.0 mL， 1.0 M DCM溶液，1.0 mmol)。1小時後，藉由添加MeOH(l mL)淬滅反應混合物。所得混合物用飽和酒石酸鈉/鉀水溶 液稀釋，且劇烈攪拌混合物直至產生清晰的相分離。接著 分離有機相，經無水硫酸鈉乾燥，且真空濃縮得到所要苄 醇，其不經進一步純化即可使用。向實例1步驟E之標題化 合物（110 mg，0.292 mmol)、如上所得节醇（157 mg，0.44 mmol)及三苯膦（115 mg，0.44 mmol)於 DCM(2 mL)中的溶 液中添加偶氮二曱酸二異丙西旨（0.085 mL，0.44 mmol)，且 在環境溫度下攪拌所得混合物。1小時後，真空濃縮反應 混合物。藉由矽膠急驟層析法（0至50% EtOAc之己烷溶 液，接著為50至100% EtOAc之己烷溶液）純化，得到標題 化合物：LCMS m/z 718_8 [M+H]+。 步驟D. 1-(6-(2-((4-(1-(甲氧羰基）哌啶-4-基）-2-(三氟曱基） 苄基）-氧基）苯基）"比啶-2-基）-5-(三氟甲基）_1丑_"比唑-4-甲酸 向實例11步驟C之標題化合物（200 mg，0.278 mmol)的 DCM(3 mL)溶液中添加TFA(1 mL)。10分鐘後，真空濃縮 反應混合物，且粗TFA鹽不經進一步純化即可使用： LCMS m/z 618.8 [M+H]+。向粗TFA鹽之DCM(1.5 mL)溶液 的一部分中添加DIEA(486 pL，2.78 mmol)及氯甲酸曱酉旨 (65 pL，0_84 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物。90分 146592.doc • 81 - 201035077 鐘後，藉由添加飽和NaHCCb水溶液淬滅反應混合物且用 DCM萃取水相。分離有機相且真空濃縮，得到粗胺基曱酸 酯’其不經進一步純化即可使用：LCMS m/z 676.8 [M+H]+。向胺基曱酸酯之二噁烷（3 mL)溶液中添加氫氧化 鍾（1.5 mL ’ 2 N水溶液，3 mmol)，且在50°C下搜拌混合 物。1小時後’藉由添加HC1(2 N水溶液）使反應混合物呈 酸性，接著用乙腈稀釋且藉由逆相HPLC(30至100%乙腈/ 水，均含0.1% v/v TFA)純化，得到標題化合物：LCMS m/z 648.8 [M+H] + ; 'H NMR (500 MHz, J6-DMSO) δ 8.29 (s, 1H), 8.07 (t, J=8.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.72- 7.69 (m, 2H), 7.62-7.61 (m, 2H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.47- 7.43 (m, 1H), 7.24 (d, 7=8.5 Hz, 1H), 7.13 (t, 7=8.5 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.14-4.08 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.88- 2.80 (m，3H), 1.78-1.75 (m, 2H)，1.58-1.49 (m，2 H)。 實例12
步驟A_ l-[6-(2-曱氧基-5-甲基苯基）吡啶_2_基]_5_(三氟甲 基）-1^-0比唾-4-甲酸乙酯 向3有貝例1步驟D之標題化合物（1 ·5〇 g，4.69 mmol)的 燒瓶中添加2-甲氧基_5_甲基苯基蝴酸（0.779 g，4.69 mmol) 146592.doc -82 - 201035077 及反-二氣雙（三苯膦）鈀（Π)(329 mg，〇 469 mmol)。添加乙 腈（12 mL)及碳酸鈉（11.7 mL，！ 〇 M水溶液，u 7 mm〇1)， 且所得混合物經由氮氣喷射加以脫氣。在7〇°c下攪拌反應 混合物1 8小時’接著冷卻至室温且傾注入水中。用Et〇Ac 萃取混合物，且真空濃縮有機相。藉由矽膠層析法（〇至 20% EtOAc之己烷溶液，接著為2〇至1〇〇% Et〇Ac之己烷溶 液）純化，得到標題化合物：LCMS m/z 406.4 [M+H] + ; 4 NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.12 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.91 (t, /=8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, /=2.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.39 (q, /=7.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.40 (t, J=7.0 Hz, 3H) ° 步驟B. l-[6-(2-羥基-5-甲基苯基）吼啶_2_基】_5_(三氟甲基卜 1丑-吡唑-4-曱酸乙酯 向經冷卻（0°C)之實例12步驟A之標題化合物（1.58 g， 3.90 mmol)的DCM(20 mL)溶液中添加三溴化硼（11.7 mL， 1.0 M DCM溶液，11.7 mmol)。15分鐘後，將反應混合物 升溫至環境溫度。再過2小時後，將反應混合物冷卻至 〇 C ’接著藉由逐滴添加飽和NaHC03水溶液淬滅（氣體逸 出）且用DCM萃取。分離有機相且真空濃縮◦藉由矽膠急 驟層析法（0至30°/。EtOAc之己烷溶液，接著為3〇至ι〇〇〇/〇 EtOAc之己烷溶液）純化，得到標題化合物：LCMS m/z 392.6 [M+H] + ; !H NMR (500 MHz, CDC13) 5 11.78 (s, 1H), 8.17 (s，1H)，8.07-8.03 (m，2H)，7,60 (d, «/=1.5 Hz, 1H), 146592.doc • 83- 201035077 7.48 (dd, 7=7.0, 1.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.94 (d, 7=8.0 Hz, 1H), 4.39 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.36 (Sj 3H), 1.40 (t，/=7.0 Hz, 3H)。 步驟C. 1-(6-(2-((4-溴苄基）氧基）-5-甲基苯基）吼啶-2-基）_ 5-(三氟甲基）-1丑-吡唑-4-甲酸乙酯 向含有實例12步驟B之標題化合物（3 20 mg，0.82 mmol) 的小瓶中添加4-溴苄基漠（245 mg，0.98 mmol)、碳酸铯 (533 mg ’ 1.64 mmol)及 DMF(3 mL)，且在 45°C 下授拌所得 混合物。1小時後，將反應混合物冷卻至環境溫度，接著 直接負載於矽膠管柱上且純化（0至30% EtOAc之己烷溶 液，接著為30% EtOAc的己烷溶液），得到標題化合物： LCMS m/z 562.4 [M+H] + ; ]H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.13 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.87 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.53 (d, /=8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.16 (dd, J=8.0, 3.0 Hz, 1H), 6.92 (d, /=8.5 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.39 (q, «7=7.0 Hz, 2H)，2.35 (s，3H)，1.40 (t, J=7.0 Hz, 3H)。 步驟D. 4-(4-((2-(6-(4-(乙氧羰基）-5-(三氟甲基）-1丑-吼唑-l-基）¾b啶-2-基）-4-甲基苯氧基）甲基）苯基）-3,6-二氫》比啶-1(2孖)-甲睃第三丁酯 向小瓶中饋入實例12步驟C之標題化合物（375 mg， 0.669 mmol)、4-(4,4,5,5·四曱基-1，3,2-二氧蝴咪-2-基）-3,6-二氫吡啶-1(2//)-曱酸第三丁酯（310 mg，1.00 mmol ; Tetrahedron Lett, 2000，4/，3705-3708)及反-二氣雙（三苯 146592.doc •84- 201035077 膦）鈀（11)(47 mg，0.067 mmol)。添加乙腈（2·2 mL)及碳酸 納（1.7 mL，1.0 M水溶液，1.7 mmol)，且所得混合物經由 氮氣噴射加以脫氣。在70°C下攪拌反應混合物15小時，接 著冷卻至環境溫度且直接負載於矽膠管柱上。藉由矽膠層 析法（0至50% EtOAc之己烷溶液，接著為50至100% EtOAc • 之己烧溶液）純化’得到標題化合物：LCMS m/z 663.0 [M+H] + ； !h NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.15 (d, J-8.0 Hz, 〇 1H), 8.12 (s, 1H), 7.86 (t, /=8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J=2.0
Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, /=8.5 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.16 (dd, /=8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.95 (d，J=8.0 Hz，1H)，6.08-6.02 (m，1H), 5.11 (s，2H)，4.39 (q, •/=7.0 Hz, 2H), 4.08-4.06 (m, 2H), 3.65-3.63 (m, 2H), 2.54- 2.50 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.49 (s, 9 H), 1.41 (q, J=7.0 Hz, 3H) 〇 步驟E. 4-(4-((2-(6-(4-(乙氧羰基）_5_(三氟甲基）_1H_0比嗤_ Q 1-基）0比咬_2_基）-4-甲基苯氧基）甲基）苯基）哌啶-l-甲酸第 三丁酯 向經脫氣之實例12步驟D之標題化合物（365 mg，0·551 • mmo1)的Et〇Ac(10 mL)溶液中添加氧化鉑（IV)(125 mg)。反 應燒瓶配備有連接於3通配接器的氫氣球。接著對反應混 合物抽真空且回填氫氣。重複此程序三次後，將反應混合 物女置於氫氣氛圍下且劇烈攪拌。4〇分鐘後，反應混合物 經由矽藻土過濾，用Et〇Ac沖洗。藉由矽膠急驟層析法（〇 至50% EtOAc之己烷溶液’接著為5〇至1〇〇0/。Et〇Ac之己烷 146592.doc •85· 201035077 溶液）純化，得到標題化合物：LCMS m/z 665.0 [M+H] + ; lU NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.16 (d, /=8.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.86 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.79 (br s, 1H), 7.51 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.19-7.16 (m, 3H), 6.97 (d, /=8.5 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.38 (q, 7=7.0 Hz, 2H), 4.30-4.18 (m, 2H), 2.82-2.78 (m, 2H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.83-1.80 (m, 2H), 1.66-1.57 (m, 2H), 1.49 (s, 9 H)，1.40 (t，/=7.0 Hz, 3H)。 步驟F. 1-(6-(5-甲基-2-((4-哌啶-4-基苄基）氧基）苯基）吼啶-2·基）-5-(三氟甲基）-1孖-吡唑-4-甲酸乙酯 向實例12步驟E之標題化合物（200 mg，0.278 mmol)的 DCM(4 mL)溶液中添加TFA(2 mL)。1小時後，真空濃縮反 應混合物，且粗TFA鹽不經進一步純化即可使用：LCMS m/z 564.9 [M+H]+。 步称G. 1-(6-(2-((4-(1-乙酿基旅咬-4-基）节基）氧基）-5 -甲基 苯基）"比啶-2-基）-5-(三氟甲基）-1好-吼唑-4-甲酸 向實例12步驟F之標題化合物（24 mg，0.035 mmol)的 DCM(1 mL)溶液中添加DIEA(62 pL，0.35 mmol)及乙酿氯 (8.3 mg，0.104 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物。18 小時後，藉由添加飽和NaHC03水溶液淬滅反應混合物且 用DCM萃取水相。分離有機相且真空濃縮，得到粗醯胺， 其不經進一步純化即可使用：LCMS m/z 606.9 [M+H]+。 向醯胺之二噁烷（1·5 mL)溶液中添加氫氧化鋰（0.7 5 mL，2 N水溶液，1.5 mmol)，且在50°C下攪拌混合物。1小時 146592.doc -86 · 201035077 後，藉由添加HC1(2 N水溶液）使反應混合物呈酸性，接著 用乙腈稀釋且藉由逆相HPLC(40至100%乙腈/水，均含 0.1% v/v TFA)純化，得到標題化合物：LCMS m/z 578.9 [M+H] + ; !H NMR (500 MHz, ^-DMSO) δ 8.29 (s, 1H), 8.14 (d，/=8.0 Hz，1H)，8.10 (t，J=8.0 Hz，1H)，7.69 (d，/=8.0 ’ Hz, 1H), 7.56 (d, /=2.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.23-7.21 (m, 1H), 7.21 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.15 (d, /=8.0 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.52-4.49 (m, 1H), 3.91-3.87 (m,
O 1H), 3.12-3.07 (m, 1H), 2.77-2.70 (m, 1H), 2.58-2.53 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.78-1.72 (m, 2H)； 1.59-1_51 (m，1H), 1.44-1.35 (m，1 H)。 實例13 Ο
步驟Α· 1-(6-(5-甲基-2-((4-(1-(甲基磺醢基）哌啶-4-基）苄 基）氧基）苯基）吨咬-2-基）-5-(二襄甲基）-1 /Γ-*比唾_4-曱酸 向實例12步驟F之標題化合物（24 mg，0.035 mmol)的 DCM(1 mL)溶液中添加DIEA(62 gL，0.35 mmol)及甲烷磺 醢氯（8.3 pL，0.104 mmol)，且在室溫下搜拌所得混合 物。1 8小時後，藉由添加飽和NaHC〇3水溶液淬滅反應混 合物且用DCM萃取水相。分離有機相且真空濃縮，得到粗 146592.doc •87- 201035077 磺酿胺’其不經進一步純化即可使用：LCMS m/z 642.9 [M+H]+ 〇向磺醯胺之二噁烷〇 5 溶液中添加氫氧化鋰 (0.75 mL，2 N水溶液，ι·5 mmol) ’且在50°C下攪拌混合 物。1小時後’藉由添加HC1(2 N水溶液）使反應混合物呈 酸性’接著用乙腈稀釋且藉由逆相HPLC(40至100%乙腈/ 水’均含0.1% v/v TFA)純化，得到標題化合物：LCMS m/z 614.8 [M+H] + ; !H NMR (500 MHz, J6-DMSO) δ 8.29 (s, 1H), 8.14 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.10 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.24-7.22 (m, 1H)} 7.15 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.66-3.64 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.81-2.77 (m, 2H), 2.64-2.59 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.85-1.83 (m, 2H), 1.69-1.61 (m, 2 H) ° 實例14
步驟A. 1-(6-(2-((4-(1-((二甲基胺基）羰基）哌啶-4-基）节基） 氧基）-5-甲基苯基）"比啶-2-基）-5-(三氟甲基）-1丑-nb唑-4-甲酸 向實例12步驟F之標題化合物（48 mg，0.071 mmol)的 DCM(1 mL)溶液中添加 DIEA(124 μΕ，0.708 mmol)及二曱 146592.doc .88 - 201035077 基胺基甲醯氣（20 KL ’ 0.213 mmol)，且在室溫下攪拌所得 混合物。1.5小時後’藉由添加飽和NaHCCh水溶液淬滅反 應混合物且用DCM萃取水相。分離有機相且真空濃縮，得 到粗脲，其不經進一步純化即可使用：LCMS m/z 635.8 [M+H]+。向該腺之二α惡烧（2 mL)溶液中添加氫氧化鐘（1 mL，2 N水溶液’ 2 mmol)，且在50°C下搜拌混合物。1小 時後’藉由添加HC1(2 N水溶液）使反應混合物呈酸性，接 著用乙腈稀釋且藉由逆相HPLC(40至100%乙腈/水，均含 0.1% v/v TFA)純化，得到標題化合物：LCMS m/z 607.8 [M+H]+; !H NMR (500 MHz, ^6-DMSO) δ 8.31 (s, 1H), 8.15 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.11 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J=7.0
Hz, 1H), 7.57 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.24-7.22 (m, 1H), 7.17 (d, J=8.5
Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.65-3.63 (m, 2H), 2.79-2.77 (m, 2H), 2.75 (s, 6H), 2.69-2.64 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.75- 1.72 (m，2H)，1.61-1.52 (m, 2 H)。 表1中之化合物係使用實例1-14中所述之化學方法製 備。 表1. 實例 結構 IUPAC名稱 LCMS 15 0、 V-OH ^ 〇. F^F ------ 1-(6-(2-((2-氣-4-(1-(2,2,2-三氟乙基） 哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)咣啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-4-曱酸 639.7 146592.doc -89- 201035077 16 1 -(6-(3 -氟-2-((4_(l -(2,2,2-三氟乙基） 哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1Η-°比唑-4-曱酸 622.8 17 卜F 1- (6-(3-甲基-2-((4-(1-(2,2,2-三氟乙 基)哌啶-4-基抒基)氧基)笨基)。比啶- 2- 基)-5-(三氟曱基)-1Η-吡唑-4-曱酸 618.8 18 1-(6-(3-氟-2-((2-曱基-4-(1-(2,2,2-三 氟乙基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基） 吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-4-曱酸 636.9 19 1-(6-(3-氯-2-((4-(1-(2,2,2-三氟乙基） 哌啶-4-基)节基)氧基)苯基)吡啶冬 基)-5-(三氟曱基)-1Η-吡唑-4-曱酸 638.9 20 1 -(6-(3,5-二氟-2-((4-(1 -(2,2,2-三氟乙 基)哌啶-4-基)f基)氧基)苯基户比啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1Η-吼唑-4-甲酸 640.8 21 fVhi αα0 1 -(6-(3-氣-2-((4-(8-(2,2,2-三氟乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)节基)氧基） 苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟曱基)-1Η-吡 嗤-4-曱酸 665.0 22 1-(6-(3-氯-2-((2-氟-4-(1-(2,2,2-三氟 乙基)哌啶-4-基)节基)氧；&)苯基)吡 啶-2-基)-5-(三氟曱基)-1Η-吡唑-4-曱 酸 656.9 23 「C^〇^Y^CH3 h〇A；W UJV； 〇 \^N 1 -(6-(3-氣-2-((3-曱基-4-(1 -(2,2,2-三 氟乙基)派啶_4_基抒基)氧基)苯基） °比啶-2-基)-5-(三氟曱基)-1Η-°比唑-4-甲酸 653.0 146592.doc -90- 201035077 Ο Ο 24 °V〇H F 1-(6-(5-氟-2-((4-(1-(2,2,2-三氟乙基） 哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吼啶-2-基)-5-(三氟曱基)-1Η-吡峻-4-曱酸 623.0 25 1-(6-(5-氣-3-氟-2-((4-(1-(2,2,2-三氟 乙基)派啶_4_基)节基)氧基)苯基比 啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1Η-吼唑-4-甲 酸 657.0 26 ρ ΗΟ-( Cl 1-(6-(5-氯-2-((4-(1-(2,2,2-三氟乙基） 哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吼啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-4-甲酸 638.9 27 \^F OH CV^0 1-(6-(5-氣-2-((2-曱基-4-(1-(2,2,2-三 氟乙基)痕咬-4-基)f基)氧基)苯基） 吼啶-2-基)-5-(三氟曱基)-1Η-吡唑-4-曱酸 653.0 28 \^F OH CVv^0 CH3 h F 1-(6-(5-氟-2-((2-曱基-4-(1-(2,2,2-三 氟己基)哌咬-4-基抒基)氧基)苯基） 吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-4-甲酸 637.0 29 FVr 0-0^° 1-(6-(5-甲基-2-((2-甲基-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)°底啶-4-基)f基)氧基)苯 基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1Η-吡 。坐-4-甲酸 633.0 30 o-^0 F F 1-(6-(3-氟-5-曱基-2-((4-(1-(2,2,2-三 氟乙基)哌啶-4-基)f基)氧基)苯基） 吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-4-曱酸 637.0 146592.doc •91 - 201035077 31 q 入OH WF CH3 1-(6-(4-氟-2-((2-曱基-4-(1-(2,2,2-三 氟乙基)派咬-4-基)f基)氧基)苯基） 〇比唉-2-基)-5-(二氣曱基)-1Η-0比〇坐-4-曱酸 637.0 32 HO^(_ 1 1 -(6-(5-碘-2-((4-(1 -(2,2,2-三氟乙基） 哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1Η-»比。坐-4-甲酸 731.0 33 ίΥ^° Cl 5-胺基-1 -(6-(3-氣-2-((4-(1 -(2,2,2-三 氟乙基)哌啶-4-基)节基)氧基)苯基） 吡啶-2-基)-1Η-吡唑-4-曱酸 586.0 34 CH3 F 1 -(6-(2-((4-( 1 -(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)。比啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-4-曱酸乙酯 633.0 35 V〇H IXJ T k/NYCH3 Cl o 1 -(6-(2-((4-(1 -乙醯基哌啶-4-基)苄基） 氧基)-5-氣苯基)°比啶-2-基)-5-(三氟 曱基)-1Η-吡唑-4-甲酸 598.8 36 0、 VOH Cl 1 -(6-(5-氣-2-((4-(1 -(環丙基羰基)哌 啶-4-基)苄基)氧基)苯基)°比啶-2-基)-5-(三氟曱基)-1Η-吡唑-4-甲酸 624.8 37 hKn^ WCH3 1-(6-(2-((4-(1-乙酿基略咬-4-基)> 基） 氧基)-3-曱基苯基)°比啶-2-基)-5-(三 氟甲基)-1Η-吡唑-4-甲酸 578.9 346592.doc •92- 201035077 Ο ❹ 38 \-ΟΗ 1 -(6-(2-((4-( 1 -乙醯基哌啶-4-基)苄基） 乳基)苯基)σ比咬-2-基)-5-(二1曱基) 1Η-0比唾-4-曱酸 564.9 39 1 -(6-(2-((4-( 1 -(環丙基幾基)π辰咬-4-基)苄基)氧基)苯基户比咬-2-基)-5-(三 氟甲基)-1Η-吡唑-4-甲酸 590.9 40 1-(6-(2-((4-(1-乙醯基哌咬-4-基)-2-曱 基苄基)氧基)苯基)°比咬-2-基)-5-(三 氟甲基)-1Η-吡唑-4-曱酸 579.0 41 rf^!?Ns^CH3 1 -(6-(2-((4-( 1 -乙醯基哌啶-4-基)苄基） 氧基)-3-曱基苯基)σ比淀-2-基)·5·(三 氟曱基)-1Η-吡唑-4-曱酸 578.9 42 V 1-(6-(2-((4-(1-(環丙基羰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)-3-甲基苯基)吼啶-2-基)-5-(三氟曱基)-1Η-吡峻-4-甲酸 604.9 43 0 Cl o 1 -(6-(5-氯-2-((4-( 1 -異丁醯基哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基户比咬-2-基)-5-(三 氟曱基)-1Η-°比唑-4-甲酸 626.8 44 0 )-0H Cl 0 1-(6-(5-氣-2-((4-(1-丙醯基哌啶-4-基） 苄基)氧基)苯基)°比咬-2-基)-5-(三氟 曱基)-1Η-吡唑-4-甲酸 612.8 146592.doc -93- 201035077 45 q X-OH Cl 0 K6-(5-氣-2-((4-( 1 -(環丁基幾基)哌 啶-4-基)苄基)氧基)苯基)°比啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-4-甲酸 638.8 46 0 入OH ch3 0 1-(6-(2-((4-( 1-(環丙基羰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)-5-甲基苯基)。比。定-2-基)-5-(三氟曱基)-1Η-吡》坐-4-曱酸 604.9 47 q y~〇H CH3 k^N丫ch3 0 1-(6-(2-((4-(1-乙醯基略。定-4-基)-3-曱 基苄基)氧基)苯基)吼咬-2-基)-5-(三 氟曱基)-1Η-吡唑-4-甲酸 580.2 48 H3C^>°C^H0 k/^N^CH3 1-(6-(2-((4-(1-((二乙胺基)羰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)-5-甲基苯基)。比啶-2-基)-5-(三氟曱基)-1Η-吡唑-4-曱酸 635.9 49 /—〈 CH3 1-(6-(2-((4-(1-(曱氧羰基)哌啶-4-基） 苄基)氧基)-3-曱基苯基)吼啶_2-基)-5-(三氟曱基)-1Η-吡唑-4-曱酸 594.8 50 pi1。 /"K C'H3 1-(6-(2-((4-(1-((二甲基胺基)羰基)哌 咬-4-基)节基)氧基)-3-甲基苯基)D比 啶-2-基)-5-(三氟曱基)-1Η-。比唑-4-甲酸 607.9 94- 146592.doc 201035077 Ο 〇 51 4 1 -(6-(2-( 1 -(4-( 1 -(環丙基羰基)哌啶-4-基)苯基)乙氧基)-3-曱基苯基)。比。定-2-基)-5-(三氟甲基)-1Η-吼唑-4-甲酸 618.9 52 3-ΟΗ W C, 1-(6-(2-((2-氣-4-(1-(甲氧羰基)哌啶-4-基)f基)氧基)苯基)°比。定-2-基)-5-(三氟曱基)-1Η-吡唑-4-甲酸 614.7 53 3^οη v^f Cl 々Λν ϊ CH3 Η6-(2-((2-氯-4-(1-((二曱基胺基)羰 基)哌啶-4-基)节基)氧基)苯基)。比啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-4-甲酸 627.8 54 %0Η v^F 1 F Cl 1 -(6-(2-((2-氣-4-( 1 -(環丙基羰基)哌 啶-4-基)节基)氧基)苯基)η比啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-4-曱酸 624.8 55 。j。 ρ0/Λη3 1-(6-(2-((4-(1-(環丙基羰基)哌啶-4-基)-2-曱基f基)氧基)苯基)吼啶-2-基)-5-(三氟曱基)-1Η-吡唑-4-甲酸 604.8 146592.doc 95- 201035077 56 。V F 1-(6-(2-((4-(1-(環丙基徵基)α底α定-4-基)苄基)氧基)-5-氟苯基)吼啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-4-曱酸 608.8 57 F 1-(6-(2-((4-(1-(環丁基羰基)略咬-4-基)苄基)氧基)-5-氟苯基)。比啶-2-基)-5-(三氟曱基)-1Η-吡唑-4-曱酸 622.8 58 %。 1 -(6-(2-((4-(1 -(環丁基羰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)。比咬_2·基)_5_(三 氟曱基)-1Η-吡唑-4-曱酸 604.8 59 Q V 1 -(6-(2-((4-(1 -(環丙基羰基)哌啶-4-基)-2-氟苄基)氧基)苯基)。比啶-2-基)-5-(三氟曱基)-1Η-吡唑-4-曱酸 608.8 60 ^〇ν〇 0 1-(6-(2-((4-(1-(環丁基羰基)哌啶-4-基)-2-氟节基)氧基)苯基)》比咬_2-基)-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-4-曱酸 622.9 61 >〇^。 1-(6-(2-((4-(1-乙醯基哌咬-4-基)苄基） 氧基)苯基)吡啶-2-基)-5-(五氟乙基)-111-。比0坐-4-曱酸 614.9 146592.doc -96- 201035077
62 0 Cl 0 1-(6-(5-氯-2-((4-(1-(甲氧羰基)哌啶-4-基)f基)氧基)苯基)"比啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1 H-°比唑-4-曱酸 614.8 63 VoH nCIj ^ ^ΝγΝ^〇Η3 Cl 0 1-(6-(5-氣-2-((4-(1-((乙胺基)羰基)哌 啶_4·基)节基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸 627.8 64 cy〇r^ % w〇、叫 O 1-(6-(2-((4-(1-(曱氧羰基)哌啶-4-基） 苄基)氧基)苯基)°比咬-2-基)-5-(三氟 甲基)-1Η-吡唑-4-曱酸 580.8 65 AO k/NY〇VCH3 o 1-(6-(2-((4-(1-(乙氧幾基)派咬-4-基） 苄基)氧基)苯基)。比咬-2-基)-5-(三氟 曱基)-1Η-吡唑-4-曱酸 594.8 66 L 丫H 1-(6-(2-((4-(1-((乙胺基)羰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)。比咬_2-基)-5-(三 氟曱基)-1Η-吡唑-4-曱酸 593.8 67 ' 1- (6-(3-(二氟甲基)-2-((4-(1-(曱氧羰 基)哌啶-4-基)f基)氧基)苯基)吡啶- 2- 基)-5-(三氟曱基)-1Η-吡唑-4-曱酸 630.8 68 1-(6-(3-氟-2-((4-(1-(曱氧羰基)哌啶-4-基)-2-曱基苄基)氧基)苯基)n比啶-2-基)-5-(三氟曱基)-1Η-吡唑-4-曱酸 612.9 146592.doc •97- 201035077 69 0 \=»N 〇 1-(6-(2-((4-(1-((二曱基胺基)羰基)哌 啶斗基)_2_曱基苄基)氧基)-3-氟苯 基)。比啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1Η-吼 唆-4-甲酸 625.9 70 1-(6-(2-((4-(1-(環丙基羰基)哌啶-4-基)-2-曱基¥基)氧基)-3-氟苯基)。比 啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1Η-η比唑-4-曱酸 622.9 71 成多。、丫一 1-(6-(3-氣-2-((4-(1-(乙氧羰基)哌啶-4-基)节基)氧基)苯基)°比咬-2-基)-5-(三氟曱基)-1Η-吡唑-4-曱酸 628.2 72 你 。一 ^(6-(2-((4-(1-(乙氧羰基)哌啶-4-基)-2-曱基节基)氧基)-3-氟苯基)吼啶-2-基)-5-(三氟曱基)-1Η-°比唑-4-甲酸 626.9 73 Ο \^Ν 〇 1-(6-(2-((4-(1-乙醯基哌啶-4-基)苄基） 氧基)-3-氯苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟 甲基)-1Η-吡唑-4-曱酸 598.9 74 0 WN 〇 1 -(6-(3 -氣-2-((4-( 1 -丙醯基哌啶-4-基） 苄基)氧基)苯基)°比啶-2-基)-5-(三氟 曱基)-1Η-吡唑-4-曱酸 612.9 75 1-(6-(2-((4-( 1 -曱醯基哌啶-4-基)苄基） 氧基)-3-(三氟曱基)苯基比啶-2-基)-5-(三氟曱基)-1Η-吡唑-4-甲酸 619.0 76 1-(6-(2-((4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苄基） 氧基)-3-(三氟甲基)苯基户比啶_2-基)-5-(三氟曱基)-1Η-吡唑-4-曱酸 647.0 77 V 1- (6-(2-((4-(1-(甲氧羰基)哌啶-4-基） 苄基)氧基)-3-(三氟曱基)苯基)吡啶- 2- 基)-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-4-曱酸 648.9 146592.doc -98- 201035077 78 /=( H2N c’h3 5-胺基-1-(6-(3-氣-2-((4-(1-(甲氧羰 基)哌啶-4-基)节基)氧基)苯基)吼啶-2-基)-1Η-吡唑-4-甲酸 560.0 (Μ-Η) 79 〇\^n 〇 1-(6-(2-((4-(1-乙酿基派咬-4-基)节基） 氧基)-3_(三氟甲基)苯基)》比咬_2_基)-5-(三氟曱基)-1Η-°比唑-4-曱酸 632.9 80 h2n oh 5-胺基-1 -(6-(3-氯-2-((4-( 1 -(¾ 丙基裁 基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-1Η-吡唑-4-曱酸 570.0 (Μ-Η) 81 1-(6-(2-((4-(1-(ί哀丙基幾基)旅。定-4-基)苄基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)》比 啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1Η-°比唑-4-曱酸 658.9 82 1-(6-(3 -氟-2-((4-( 1 -曱醯基哌啶-4-基） 苄基)氧基)苯基)。比啶-2-基)-5-(三氟 曱基)-1Η-吡唑-4-曱酸 568.9 83 1 -(6-(2-((4-( 1 -乙醯基哌啶-4-基)苄基） 氧基)-3-(二氟曱基)苯基)>比咬-2-基)-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-4-甲酸 615.0 84 1 -(6-(3 -氯-2-((4-( 1-(環丙基羰基)哌 啶-4-基)苄基)氧基)苯基户比啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-4-甲酸 624.9 85 1-(6-(3-氣-2-((4-(1-(曱氧羰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)。比啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1Η-°比唑-4-曱酸 614.9 146592.doc -99- 201035077 86 F 1- (6-(3-氣-2-((4-(1-((二曱基胺基)羰 基)哌啶-4-基)节基)氧基)苯基)吼啶- 2- 基)-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-4-甲酸 627.9 87 ν、Λνη2 ο 5-胺基-1-(6-(2-((4-(1-(曱氧羰基)哌 啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-1H-0比。坐-4-曱酸 527.9 88 \^Ν 〇 1-(6-(2-((4-(1-(乙氧羰基)哌啶-4-基） 苄基)氧基)-3,5-二氟苯基)吼啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-4-曱酸 630.9 89 0 \**Ν 〇 1-(6-(2-((4-(1-(甲氧羰基)哌啶-4-基） 苄基)氧基)-3,5-二氟苯基)-比咬_2_ 基)-5-(三氟曱基)-1Η-吡唑-4-曱酸 616.8 90 1-(6-(2-((4-(1-(環丙基羰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟曱基)-1Η-吡唑-4-曱酸 626.9 91 h2n oh 5-胺基-1-(6-(2-((4-(1-(曱氧羰基)哌 啶-4-基)节基)氧基)-3-曱基苯基)吼 啶-2-基)-1Η-吡唑-4-曱酸 542.0 92 h2n oh 5-胺基-1-(6-(2-((4-(1-(¾ 丙基幾基)〇底 啶-4-基)苄基)氧基)-3-甲基苯基)吡 啶-2-基)-1Η-吡唑-4-甲酸 552.0 93 H2N OH 5-胺基-1-(6-(2-((4-(1-異丁醯基哌啶-4-基)苄基)氧基)-3-曱基苯基)吼啶-2-基)-1Η-吡唑-4-曱酸 554.1 146592.doc •100- 201035077 Ο 〇 94 η2ν η〇 h F 5-胺基-1-(6-(2-((4-(1-(曱氧羰基)哌 啶-4-基)节基)氧基)-3-(三氟甲基)苯 基)。比啶-2-基)-1Η-吡唑-4-曱酸 596.0 95 Η κ, HO 5-胺基-1-(6-(2-((4-(1-(環丙基羰基)哌 啶-4-基)苄基)氧基)-3·(三氟曱基)苯 基)°比唆-2-基)-lH-c比吐-4-曱酸 606.0 96 O’ WN 0 1-(6-(3-氯-2-((4-(1-甲醯基哌咬-4-基） 苄基)氧基)苯基)°比啶-2-基)-5-(三氟 甲基)-1Η-吡唑-4-甲酸 584.9 97 f\FX α-α0 ch3 1-(6-(3-氯-2-((4-(8-(甲氧幾基)-8-氮 雜雙環[3.2.1]辛-3-基抒基)氧基)苯 基)"比啶-2-基)-5-(三氟曱基)-1Η-«比 °坐-4-曱酸 641.0 98 \^F OH 1-(6-(3-氣-2-((4-(8-(環丙基叛基)-8_ 氮雜雙環[3·2·1]辛-3-基)f基)氧基） 苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1Η-吡 °坐-4-曱酸 651.0 99 \^F OH CV^0 ch3 1-(6-(2-((4-(8-(曱氧獄基)-8-氮雜雙環 [3.2.1]辛-3-基抒基)氧基)-3-曱基笨 基)》比啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1Η-吼 °坐-4-曱酸 621.1 100 丫 ch3 1-(6-(3-氯-2-((2-氟-4-(1-(曱氧羰基） 哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基户比啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1Η-〇比唆-4-甲酸 633.0 146592.doc -101 - 201035077 101 ρ 0-〇--γγΟΗ^ 、ch3 1-(6-(3-氯-2-((4-(1-(曱氧羰基)哌啶-4-基)-3-曱基节基)氧基)苯基)》比啶-2-基)-5-(三氟曱基)-1Η-吡唑-4-曱酸 629.0 102 0 ch3 1-(6-(3-氣-2-((4-(1-(乙氧羰基)哌啶· 4-基)-3-曱基苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟曱基)-1Η-η比唑-4-曱酸 643.0 103 ch3 1-(6-(5-氣-3-氟-2-((4-(1-(曱氧羰基） 哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-4-甲酸 633.0 104 V〇H n^f 十 。一 ch3 1- (6-(2-((4-(1-(乙氧徵基)π辰咬-4-基） 苄基)氧基)-5-(三1曱基)苯基户比啶- 2- 基)-5-(三氟曱基)-1Η-吡唑-4-曱酸 663.0 105 V〇H N^p ^°Όγ。 F_I_F 〇、ch3 1- (6-(2-((4-(1-(曱氧羰基)哌咬-4-基） 苄基)氧基)-5-(三氟甲基)苯基)。比咬- 2- 基)-5-(三氟曱基)-1Η-吡唑-4-曱酸 649.1 106 q 入OH WF ch3 *\/N 丫。 〇、CH3 1-(6-(4-氟-2-((4-(1-(曱氧羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)苯基)'^比啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1Η-»比唑-4-曱酸 613.1 146592.doc -102- 201035077
107 °y-〇H Cl 1-(6-(5-氯-2-((4-(1-(曱基磺醯基)哌 °定-4-基)节基)氧基)苯基)π比淀-2·基)_ 5-(三氟曱基)-1Η-吡唑-4-甲酸 634.8 108 °V〇H Cl 1-(6-(5-氣-2-((4-(1 -(環丙基磺醯基)哌 0定-4-基)节基)乳基)苯基)σ比淀-2-基) 5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-4-甲酸 660.8 109 °V-OH 1-(6-(2-((4-(1-(曱基磺醯基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)°比咬-2-基)-5-(三 氟甲基)-1Η-吡唑-4-甲酸 600.9 110 v〇h 1-(6-(2-((4-(1-(異丙基績酿基 基)苄基)氧基)苯基)°比'定-2-基)-5-(三 氟曱基)-1Η-吡唑-4-甲酸 628.9 111 S-OH 1-(6-(2-((4-(1-(¾ 丙基續酿基 基)苄基)氧基)苯基)°比咬-2-基)-5-(三 氟甲基)-1Η-吡唑-4-甲酸 626.9 112 °v-oh 1-(6-(2-((2-曱基-4-(1-(甲基續醯基)哌 啶-4-基)苄基)氧基)苯基)。比啶-2-基)-5-(三氟曱基)-1Η-吡唑-4-甲酸 615.0 113 d V 1-(6-(2-((4-(1-(¾丙基石黃酿基)略咬-4_ 基)苄基)氧基)-3-甲基苯基)。比啶-2-基)-5-(三氟曱基)-1Η-吡唑-4-曱酸 641.7 146592.doc 103- 201035077 114 Ο )-QH ch3 ο 0 1 -(6-(2-((4-(1 -(¾丙基石黃酿基)α辰α定-4_ 基)苄基)氧基)-5-甲基苯基)》比咬-2-基)-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-4-甲酸 640.9 115 0 入。Η 1-(6-(2-((3-曱基-4-(1-(曱基磺醯基)哌 啶-4-基抒基)氧基)苯基户比啶-2-基)-5-(三氟曱基)-1Η-吡唑-4-甲酸 616.2 116 0 )^OH 1 -(6-(2-((4-(1 -(環丙基磺醯基)哌啶-4-基)-3-曱基苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟曱基)-1Η-吡嗤-4-甲酸 642.3 117 Λ 1-(6-(3-曱基-2-((4-(1-(曱基續酸基)哌 啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟曱基)-1Η-咄唑-4-甲酸 614.8 118 V〇H ψκ； a 1 -(6-(2-((2-氣-4-(1 -(環丙基續醯基)哌 啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吼啶-2-基)-5-(三氟曱基)-1Η-吡唑-4-曱酸 660.7 119 άτ 1-(6-(2-((4-(1-(環丙基磺醯基)哌。定-4-基)-2-氟苄基)氧基)苯基户比啶-2-基)-5-(三氟曱基)-1Η-吡唑-4-曱酸 644.7 120 1-(6-(2-((4-(1-(曱基磺醯基)哌啶-4-基)节基)氧基)苯基)°比咬_2_基)_5·(五 氟乙基)-1Η-吡唑-4-甲酸 650.8
146592.doc -104· 201035077 121 1-(6-(2-((4-(1-(¾丙基石黃酿基)略咬-4_ 基)节基)氧基)苯基)。比啶-2-基)-5-(五 氟乙基)-1Η-吡唑-4-曱酸 676.8 122 1-(6-(3-氣-2-((4-(1-(曱基確醯基)哌 啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)· 5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-4-甲酸 658.0 (M+Na ) 123 fjlf ?°XU 1-(6-(3-氯_2-((4-(1-(環丙基續醯基)哌 啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吼啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1Η-«比唑-4-甲酸 660.9 124 1-(6-(2-((4-(1 -(環丙基橫醯基)哌啶ΜΑ) 苄基) 氧基)-3-( 三 H 甲基) 苯基)《比 啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1Η-°比唑-4-甲酸 695.0 125 1-(6-(2-((4-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)苄基)氧基)-3-(三敦甲基)苯基)°比 啶-2-基)-5-(三氟曱基)-1Η-吡唑-4-曱 酸 690.8 (M+Na ) 126 1 -(6-(2-((4-(1 -(¾丙基石黃酿基)略咬-4-基)节基)氧基)-3-(二氟甲基)苯基)。比 啶-2-基)-5-(三氟曱基)-1Η-η比唑-4-曱酸 676.9 127 1-(6-(3-氟-2-((4-( 1-(甲基磺醯基)哌 啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吼啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-4-甲酸 620.0 128 1-(6-(3,5-二氟-2-((4-(1-(曱基磺醯基） 哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基户比啶-2-基)-5-(三氟曱基)-1Η-吡唾-4-曱酸 637.0 146592.doc -105· 201035077 129 1 -(6-(2-((2,6-二氟-4-(1 -異丁 醯基哌 啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-4-甲酸 629.0 130 1-(6-(2-((2,6-二氟-4-(1-(曱氧羰基)哌 啶-4-基)苄基)氧基)苯基户比啶-2-基)-5-(三氟曱基)-1Η-吡唑-4-曱酸 616.9 131 1-(6-(2-((4-(1-(環丙基幾基)°底 π定-4-基)-2,6-二氟f基)氧基)苯基)"比啶-2-基)-5-(三氟曱基)-1Η-吡唑-4-曱酸 626.9 132 1- (6-(2-((2,6-二氟-4-(1-(2,2,2-三氟乙 基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶- 2- 基)-5-(三氟曱基)-1Η-吡唑-4-甲酸 641.0 133 1 -(6-(2-((2,3-二氟-4-(1 -(曱氧羰基)哌 啶-4-基抒基)氧基)苯基户比啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-4-甲酸 617.1 134 1-(6-(2-((4-(1-(環丙基羰基)哌啶-4-基)-2,3-二氟苄;&)氧基)苯基)"比啶_2_ 基)-5-(三氟曱基)-1Η-吡唑-4-曱酸 627.1 135 1 -(6-(2-((2,3-二氟-4-(1 -(2,2,2-三氟乙 基)哌啶-4-基抒基)氧基)苯基> 比咬-2-基)-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-4-甲酸 641.1 實例136
步驟A. 3-[4-(乙氧羰基）苯基】-2,5-二氫-1好-吡咯-1-甲酸第 146592.doc •106· 201035077 三丁酯 向經冷卻（-78°C)之1-BoC-3-吡咯啶酮（8.00 g，43 2 mmol)的無水THF(70 mL)溶液中逐滴添加雙（三甲基矽烷 基）胺基裡（49·7 mL· ’ 1.0 M THF溶液，49.7 mm〇i)。45分 鐘後，添加2-[#，沁雙（三氟曱磺醯基）胺基]_5，氯吡啶（1781 ' g，45·4 mm〇1)的THF(65 溶液，且將所得混合物緩慢 升溫至環境溫度隔夜，此時藉由傾注入鹽水中淬滅。用 EtO Ac萃取混合物。分離有機相，經無水硫酸鈉乾燥且真 空濃縮。所得烯醇三氟甲績酸酯經由石夕膠過遽，真空濃縮 且不經進一步純化即可使用。向含有如上所得之烯醇三氟 甲磺酸酯（4_94 g，15.6 mmol)的燒瓶中添加4_乙氧羰基苯 基晒酸（3.32 g，17>1 mm〇1)及反_二氯雙（三苯膦）鈀 (11)(1.09 g ’ 1.56 mm〇l)。添加乙腈（78 mL)及碳酸鈉（39 mL，1.0 Μ水溶液，39 mmol)，且所得混合物經由氮氣喷 射加以脫氣。在7(TC下攪拌反應混合物3小時，接著冷卻 ❹ 至室溫且傾注入水中。用EtOAc萃取混合物，且真空濃縮 有機相。藉由矽膠層析法（〇至25% Et〇Ac之己烷溶液，接 著為25至100% Et〇Ac之己烷溶液）純化，得到標題化合 物：LCMS m/z 261.9 [M小B〇c] + ;咕 nmr (5〇〇 腦， CDC13) δ 8.03 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.44 (d, /=8.5 Hz, 2H), 6.29 (ddd, J=25.〇, 4, 4 Hz, 1H), 4.58-4.46 (m, 2H), 4.41-4.28 (m，2H)，4.38 (q，/=7.0 Hz，2H)，153及 151 (雙單峰 (旋轉異構體）9 H)，“o (雙三重峰(旋轉異構體)J=7 〇 Hz， l·5 H)，I·39 (雙三重峰（旋轉異構體）J=I7 〇Hz，i 5扣。 146592.doc •107- 201035077 步驟Β· 3-[4-(乙氧羰基）苯基]吡咯啶·]μ甲酸第三丁醋 向經脫氣之實例136步驟Α之標題化合物（3 n g，9外 mmol)的EtOAc(50 mL)溶液中添加氧化鉑（0.68 g，3 mmol)。反應燒瓶配備有連接於3通配接器的氫氣球。接著 對反應混合物抽真空且回填氫氣。重複此程序三次後，將 反應混合物安置於氫氣氛圍下且劇烈攪拌。45分鐘後，反 應混合物經由矽藻土過濾，用Et0Ac沖洗。混合物經無水 硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析法（〇至8% EtOAc之己烷溶液，8% Et0Ac之己烷溶液，接著為8至 100% EtOAc之己烷溶液）純化，得到標題化合物：L(：Ms m/z 264.0 [M-i-Boc] + ; JH NMR (500 MHz, CDC13) δ 7.99 (d, 7=8.5 Hz, 2H), 7.30 (d, /=8.0 Hz, 2H), 4.37 (q, j=7.〇 Hz, 2H), 3.92-3.76 (br m, 1H), 3.70-3.52 (br m, 1H), 3.48-3.34 (br m, 2H), 3.30 (t, J=10.0 Hz, 1H), 2.34-2.24 (br m, 1H)’ 1·99 (q，J=l〇.〇 Hz, 1H)，1.48 (雙單峰（旋轉異構體），9 H)，1.39 (t, *7=7.0 Hz，3H)。 步辣C. 3_[4_(乙氧叛基）苯基]吼洛咬甲酸第三丁酯 將實例136步驟B之標題化合物（3.28 g，ΐ〇·27 mmol)溶 於苯（50 mL)中且真空濃縮。重複此程序，且將所得經共 沸乾燥的油狀物溶於THF(100 mL)中且冷卻至〇°c。向經冷 卻的反應混合物中添加DIBAL-H(30.8 mL，1 ·〇 μ己烧溶 液，30.80 mmol)。1小時後，藉由添加mL)淬滅 反應混合物。所得混合物用EtOAc及飽和酒石酸鋼/奸水溶 液稀釋，且劇烈攪拌混合物直至產生清晰的相分離。接著 146592.doc -108- 201035077 分離有機相，經無水硫酸鈉乾燥，且真空濃縮得到呈灰白 色油狀之標題化合物，其不經進一步純化即可使用： LCMS m/z 278.0 [M+H] + ; 4 NMR (500 MHz，CDC13) δ 7.33 (d, /=8.0 Hz, 2H), 7.23 (d, /=6.5 Hz, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.88-3.72 (m, 1H), 3.66-3.50 (m, 1H), 3.43-3.22 (m, 2H), 2.29-2.20 (br m，1H)，2.08-1.92 (m, 2H), 1.47 (雙單峰 (旋轉異構體），9 H)。
步驟D· l-{6-[2-羥基-3-(三氟甲基）苯基】咕啶_2-基卜5_(三氟 曱基）-1好-吡唑-4-甲酸乙酯 向含有實例1步驟D之標題化合物（1.13 g，3 52 111111〇1)的 燒瓶中添加[2-羥基-3-(三氟甲基）苯基]g朋酸（〇 8〇呂，3 87 mmol)及反·二氯雙（三苯膦）纪（II)(0.25 g，〇35随叫。添 加乙腈（17 mL)及碳酸鈉（8.80 mL，1.〇 M水溶液，88〇 mmol)，且所得混合物經由氮氣噴射加以脫氣。在7〇c>c下 攪拌反應混合物3小時，接著冷卻至環境溫度且傾注入水 中。用EtOAc萃取混合物，且真空澧缩右 '辰稚有機相。藉由矽膠 層析法（0至30% EtOAc之己烷溶液，技笨去_ ^ 筏耆為30至100%
EtOAc之己烷溶液）純化，得到標題化合物：lcms 445.8 [M+H] + ; 4 NMR (500 MHz ΓΓ>Γΐ、c ，δ 13.05 (s，1H)， 8.18 (s, 1H), 8.13 (t, 7=8.0 Hz, im 〇 Π7 ^ 8.07 (d, J=8 〇 HZj 1H)，8.(H (d，>8.0 Hz，1H)，7·66 (d，5 Hz，即 7 μ (d, ^8.0, 1H), 7.03 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.4〇 (/^/5 Hz 2H)，1.33 (t，*7=7.5 Hz, 3H)。 ’ 步称E. 氧幾基）响洛咬3基]节 146592.doc 109· 201035077 基}氧基）-3-(三氟甲基）苯基]"比啶-2-基}-5·(三氟甲基） 吡唑-4-甲酸乙酯及l-{6-[2-({4-[(3R)-l-(第三丁氧羰基）吡 咯啶-3-基]节基}氧基）-3-(三氟甲基）苯基]吼啶-2-基}-5-(三 氟甲基）-1及-吡唑-4-甲酸乙酯 向實例136步驟C之標題化合物（530 mg，1.34 mmol)、 實例136步驟D之標題化合物（508 mg，1 _74 mmol)及三苯 膦（527 mg，2.01 mmol)於DCM(7 mL)中的溶液中添加偶氮 二甲酸二異丙g旨（0.39 mL，2·01 mmol)，且在環境溫度下 攪拌所得混合物。2小時後，真空濃縮反應混合物。藉由 矽膠急驟層析法（0至40% EtOAc之己烷溶液，接著40至 1 00°/。EtOAc之己烷溶液）純化，隨後對掌性分離外消旋混 合物（對掌性管柱ChiralPak AD-H 2 cm><25 cm，10% EtOH 之庚烷溶液，滯留時間20分鐘及22分鐘，偵測波長234 nm) ’得到兩種對映異構體，其分別用於接下來的三個步 驟。第一溶離對映異構體（對映異構體A)之特性化數據： LCMS m/z 705.0 [M+H] + ; !H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.16 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.0, 1H), 8.05 (d, J=8.0, 1H), 7.94-7.88 (br m, 1H), 7.73 (d, 7=7.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.0, 1H), 7.39 (t, 7=8.0 Hz, 1H), 7.24-7.12 (br m, 4H), 4.58 (s, 2H), 4.42 (q, J=7.〇 Hz, 2H), 3.92-3.72 (m, 1H), 3.70-3.50 (m, 1H), 3.48-3.22 (m, 3H), 2.32-2.20 (m, 1H), 2.04-1.90 (m，1H)，1.49 及 1.48 (雙單峰（旋轉異構體）9 h)，1.40 (t， */=7.0 Hz, 3H)。 實例136步驟E的對映異構性標題化合物分別用於以下步 146592.doc •110- 201035077 驟F-H中。涉及步驟E之第一溶離對映異構體（對映異構體 A)的詳細實驗程序描述於步驟F-H中，但使用步驟E之第二 溶離對映異構體（對映異構體B)可依循實質上相同的程序 步驟。因此’ S型與R型對掌性中間物及最終產物均可在步 驟F-H中製備，但對映異構體A及對映異構體b之絕對立體 化學尚未確定。 步驟F. 1-{ 6-[2-{[4-(3(S)-*比洛咬-3-基）节基]氧基丨-3-(三氟 甲基）苯基]0比咬-2-基}-5-(三氟甲基）_1丑_0比唾_4_甲酸乙醋 及l-{6-[2-{【4-(3(R)-nt洛咬-3-基）苄基】氧基卜3-(三氟曱基） 苯基】咐·咬-2-基}-5-(三氟甲基甲酸乙醋 將實例136步驟E之標題化合物（15〇 mg，〇.21 mmol)於乙 酸（2 mL)及水（0.5 mL)中的溶液在90°C下攪拌14小時。使 反應混合物冷卻至環境溫度且真空蒸發。產物不經進—步 純化即可用於後續步驟：LCMS m/z 605.0 [M+H]+。 步称G. 5-(三氟甲基）-1·{6-【3-(三氟甲基）_2-({4-[(3S)-l_ (3,3,3-三氟丙基）吨咯啶-3-基1苄基}氧基）苯基】吼啶_2_基}_ 1丑比咬-4-甲酸乙酯及5-(三氟曱基）-1-{6-[3-(三氟甲基）_2_ ({4-[(3R)-l-(3,3,3-三氟丙基）》比洛啶-3-基]苄基}氧基）苯基】 β比咬-2-基}-1及-0比唾-4-甲酸乙輯 向實例136步驟F之標題化合物（65 mg，o.ii mm〇i)的乙 猜（1 mL)溶液中添加 DIEA(0.11 mL ’ 0.65 mmol)及 3 -淳 1，1，1-三氟丙烷（5 7 mg’ 0.32 mmol)。在環境溫度下攪摔反 應混合物12小時，接著用飽和NaHC〇3水溶液稀釋且用 EtOAc萃取。分離有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃 146592.doc -111· 201035077 縮。產物不經進一步純化即可用於後續步驟：LCMS m/z 701·4 [M+H]+。 步称H. 5-(二氟甲基）-l-{6_【3·(三氟甲基）_2 七⑻小 (3,3,3-三氟丙基）吼咯啶-3-基】苄基丨氧基）苯基】B比啶_2基卜 1好-吡唑-4-甲酸及5-(二氟甲基丨6丨3 (三氟甲基）-2七4_ [3(1?)-1-(3,3,3-三氟丙基）”比咯啶_3基]苄基}氧基）苯基]〇比 啶-2-基}-1Η-吡唑-4-甲酸 向實例136步驟G之標題化合物（75 mg，〇 u mm〇1)的 1,4-二噁烧（2 mL)溶液中添加氫氧化艘（1〇 mL，2 〇 M水溶 液’ 2.00 mmol)，且在50。(：下攪拌所得混合物。2小時後， 藉由添加鹽酸水溶液（1.5 mL)使反應混合物呈酸性，接著 用1，4-二噁烷稀釋且通過0.45微米針筒過濾器。藉由逆相 HPLC(40至100%乙腈之水溶液’各含有〇v/v TFA)純 化’得到標題化合物（對映異構體A) : LCMS m/z 673.2 [M+H] + ; !H NMR (500 MHz, d6-OMSO) δ 8.35 (s, 1H), 8.21 (t5 J=8.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J-7.5 Hz, 1H), 7.96 (d, /=7.5 Hz, 1H), 7.88 (t, J=9.0 Hz, 2H), 7.54 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.5, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.02-3.36 (br m, 7H), 2.94-2.78 (m, 2H), 2.48-2.36 (br m, 1H), 2.16-1.96 (br m，1H)。亦獲得衍生自對映異構體b的 產物且具有基本上相同的LCMS及1H NMR特性化數據。 使用實例136中所述的化學方法或類似於實例1_14中所 述的化學方法製備表2中的化合物。 146592.doc -112- 201035077 表2
實例 結構 IUPAC LCMS 137 0 j^-OH u 0 1-(6-(2-((4-(1-(環丙基羰基)。比咯啶-3-基)节基)氧基)苯基)°比啶-2-基)-5-(三氟 曱基)-1Η-吡唑-4-甲酸 577.7 (rac) 138, 139 0 〇 I 1 -(6-(3-氣-2-((4-((3R)-1 -(環丙基羰基） 。比咯咬-3-基作基)氧基)苯基)吡咬-2-基)-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-4-曱酸 及 1 -(6-(3 -氣-2-((4-((3 S)-1 -(環丙基羰 基)吡咯咬-3-基)节基)氧基)笨基)吡啶-2-基)-5-(三氟曱基)-1Η-吡唑-4-曱酸 611.0 (ent A) 611.0 (ent B) 140, 141 Q^〇/^0^2/N-^<f FV5b F F HO力 0 1 -(6-(3-氣-2-((4-(3R)-(l -(4,4,4-三氟丁 基)吡咯啶-3-基)苄基)氧基)苯基)吡啶· 2-基)-5-(三氟甲基)-1Η-°比唑-4-甲酸 及 1 -(6-(3 -氣-2-((4-(3 S)-( 1 -(4,4,4-三氟 丁基)吡咯啶-3-基)f基)氧基)苯基)吡 啶-2-基)-5-(三氟曱基)-1Η-吡唑-4-甲酸 653.2 (ent A) 652.9 (ent B) 142 /WCI O'0^O^2；n-^Vf FVk> F HV^ 0 1-(6-(3-氣-2-((4-(1-(3,3,3-三氟丙基)口比 咯啶-3-基)苄基)氧基)苯基)°比啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-4-曱酸 639.2 (ent A) 143,144 F F HV^ 0 l-(6-(2-((4-(3R)-(l-(4,4,4-三氟丁基)吼 咯啶-3-基)苄基)氧基)-3-(三氟曱基)苯 基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-4-曱酸 及 l-(6-(2-((4-(3S)-(l-(4,4,4-三氟丁基)。比 咯啶-3-基抒基)氧基)-3-(三氟曱基)苯 基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1Η-°比唑-4-曱酸 687.1 (ent A) 687.1 (ent B) 146592.doc • 113 - 201035077 145 F cxa 1-(6-(3-氣-2-((4-(1-丙酿基吡咯啶-3-基） 卞基)乳基)苯基)n比咬-2-基)-5-(二氣甲 基)-1Η-°比唾-4-甲酸 600.0 (rac) 146 、 Cn-{'CH3 1-(6-(2-((4-(1-(甲氧羰基)吡咯啶-3·基） 苄基)氧基)-H三氟曱基)笨基)吡啶-2-基)-5-(三氟曱基)-lH-吡唑-4-甲酸 635.0 (rac) 147 1 -(6-(2-((4-(1 -(乙氧羰基)吡咯啶-3-基） 苄基)氧基)-M三氟甲基)笨基)吡啶-2-基)-5-(三氟曱基)-1Η-吡唑-4-曱酸 649.0 (rac) 實例148
步驟A. 3-(4-(甲氧羰基）苯基）氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 向烘乾的玻璃小瓶中饋入辞粉（120 mg，1.837 mmol)。 添加THF(0.5 mL)，隨後添加1，2-二溴乙烷（15 μί，0.17 mmol)，且將所得混合物安置於經預熱（65 °C )的油浴中。 10分鐘後，使混合物冷卻至室溫，添加TMSC1(18 pL， 〇· 141 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物。30分鐘後，添 加3-碘氮雜環丁烷J -甲酸第三丁酯（4〇〇 mg，1.41 mmol)的 THF(1 mL)溶液，且在室溫下攪拌混合物。45分鐘後，添 加參（一亞苄基丙嗣）二把（65 mg，0.071 mmol)及三（2-吱喃 146592.doc 201035077 基）膦（66 mg，0.283 mmol)的 THF(1 mL)溶液，隨後添加 4-碘苯曱酸甲酯（444 mg，1.70 mmol)的THF(1 mL)溶液。用 鐵氟龍蓋快速置換隔膜及氮氣入口，且在65 °C下加熱反應 混合物。1 8小時後，使混合物冷卻至室溫，接著用EtOAc 稀釋且傾注入飽和NaHC03水溶液中。分離有機相且真空 濃縮。藉由矽膠急驟層析法（0至25% EtOAc之己烷溶液， 接著為25至100% EtOAc之己烧溶液）純化，得到標題化合 物：LCMS m/z 235.9 [M-tBu] + ; NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.02 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.35 (t, /=7.5 Hz, 2H), 3.99-3.95 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.81-3.76 (m, 1H), 1.47 (s, 9 H)。 步驟Β· 3-(4-(羥甲基）苯基）氮雜環丁烷·甲酸第三丁酯 向經冷卻（0°C)之實例148步驟A之標題化合物（16〇 mg， 0.55 mmol)的 THF(5 mL)溶液中添加 DIBAL-H(1.7 mL，1.0 M DCM溶液，8.0 mmol)。1小時後，藉由添加Me〇H(1 mL)淬滅反應混合物。所得混合物用乙醚及飽和酒石酸鈉/ 鉀水溶液稀釋，且劇烈攪拌混合物直至產生清晰的相分 離。接著分離有機相，經無水硫酸鈉乾燥，且真空濃縮得 到標題化合物’其不經進一步純化即可使用：NMR (500 MHz, CDC13) δ 7.35 (d, 7=8.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J=8.0
Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.32 (t, 7=8.5 Hz, 2H), 3.97-3.91 (m, 2H), 3.74-3.71 (m, 1H), 1.46 (s, 9 H) 〇 步驟C. 1-(6-(2-((4-(1-(第三丁氧羰基）氮雜環丁烷_3基）苄 基）氧基）-3-(三氟甲基）苯基）吼啶_2_基）_5_(三氟甲基） -115- 146592.doc 201035077 吡唑-4-甲酸乙酯 向實例136步驟D之標題化合物（147 mg，0.33 mmol)、 實例148步驟B之標題化合物（130 mg，0.50 mm〇1)及三苯 膦（87 mg，0.33 mmol)於DCM(3 mL)中的溶液中添加偶氮 二曱酸二異丙酯（0.064 mL，0.33 mmol)，且在環境溫度下 攪拌所得混合物。2小時後，真空濃縮反應混合物。藉由 矽膠急驟層析法（〇至35% EtOAc之己烷溶液，接著為35至 100% EtOAc之己炫溶液）純化，得到標題化合物：[CMS m/z 690.9 [M+H] + ; !H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.16 (s5 1H), 8.10 (d, «7=7.5 Hz, 1H)，8.02 (d，J=7.5 Hz，1H)，7.91 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.75-7.73 (m, 1H), 7.67 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.28 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.19 (d, /=8.0 Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.39 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.35-4.31 (m, 2H), 4.00-3.95 (m, 2H), 3.75-3.71 (m5 1H), 1.47 (s, 9 H)，1.40 (t，*7=7.0 Hz, 3H)。 步驟D. 1-(6-(2-((4-(1-(甲氧羰基）氮雜環丁烷-3-基）苄基）氧 基）-3-(三氟甲基）苯基）吡啶-2-基）-5-(三氟甲基）-1好-吡唑-4-甲酸 向實例148步驟C之標題化合物（170 mg，0.246 mmol)的 DCM(3 mL)溶液中添加TFA(1 mL)。3分鐘後，真空濃縮反 應混合物得到粗TFA鹽，其不經進一步純化即可使用： LCMS m/z 590.9 [M+H]+。將一部分未純化的TFA鹽（0.08 mmol)溶於 DCM(1 mL)中，且添加DIEA(130 pL，0.74 mmol) ’隨後添加氣曱酸甲酯（19 μί，0.25 mmol)。20分鐘 146592.doc • 116- 201035077 後，藉由添加飽和NaHC03水溶液淬滅反應混合物且用 DCM萃取水相。分離有機相且真空濃縮，得到未純化的胺 基甲酸酯，其不經進一步純化即可使用：LCMS m/z 648.9 [M+H]+。向胺基曱酸酯之二噁烷（2 mL)溶液中添加氫氧化 链（1 mL，2 N水溶液，2 mmol)，且混合物在50°C下擾拌1 小時，接著在環境溫度下攪拌。15小時後，藉由添加 HC1(2 N水溶液）使反應混合物呈酸性，接著用乙腈稀釋且 藉由逆相HPLC(30至100%乙腈/水，均含0.1% v/v TFA)純 化，得到標題化合物：LCMS m/z 620.9 [M+H] + ; 4 NMR (500 MHz, J6-DMSO) δ 8.34 (s, 1H), 8.22 (t, J=8.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.95 (d, /=8.0 Hz, 1H), 7.88-7.86 (m，2H), 7.54 (t，/=8.0 Hz, 1H)，7.32 (d，J=8.0 Hz, 2H)，7.13 (d，/=8.0 Hz，2H)，4.54 (s，2H), 4.33-4.26 (m, 2H), 3.90-3.81 (m, 3H), 3.59 (s，3H)。 使用實例148中所述的化學方法及/或類似於實例1-14及 實例136中所述的化學方法製備表3中所列的化合物。 表3 實例 結構 IUPAC LCMS 149 Vfh? V=N N F V ch3 1-(6-(2-((4-(1-丙醯基氮雜環丁 烧_3_基抒基)氧基)-3-(三氟曱 基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟曱 基)-1Η-吡唑-4-甲酸 619.0 146592.doc -117- 201035077 150 \-FH9 1 -(6-(2-((4-(1 -(環丙基羰基)氮雜 環丁烷-3-基)苄基)氧基)-3-(三氟 曱基)笨基)。比啶-2-基)-5-(三氟曱 基)-1Η-°比。坐-4-曱酸 631.0 151 VFH9 人 1-(6-(3-氣-2-((4-(1-(環丙基羰基） 氮雜環丁烷-3-基)节基)氧基)苯 基)吡啶-2-基)-5-(三氟曱基)-1Η-0比〇坐-4-曱酸 596.9 152 5rFH? Q1^0 卜F 1-(6-(3-氣-2-((4-(1-(2,2,2-三氟乙 基)氮雜環Τ烧-3-基抒基)氧基） 苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟曱基)-1Η-°比嗤-4-甲酸 610.9 153 f-/Fho ° 1-(6-(2-((4-(1-(環丁基羰基)氮雜 環丁烷-3-基)苄基)氧基)-3-(三氟 甲基)苯基)°比啶-2-基)_5_(三氟曱 基)-1Η-吡唑-4-曱酸 645.0 154 f-/Fho p-α ° 1 -(6-(2-((4-( 1 -((1 -甲基環丙基)羰 基)氮雜環丁烷-3-基)节基)氧 基)-3-(三氟曱基)苯基)D比咬-2-基)-5-(三氟曱基)-1Η-吡唑-4-曱酸 645.0 155 f~-/Fh〇 αα ° F 1 -(6-(2-((4·(1 -(環丙基乙醯基)氮 雜環丁烷-3-基)苄基)氧基)-3-(三 氟甲基)苯基)°比啶-2-基)-5-(三氟 甲基)-1Η-吡唑-4-甲酸 645.0 146592.doc -118- 201035077
156 ^FHO 1-(6-(2-((4-(1-((2,2-二氟環丙基） 羰基)氮雜環丁烷-3-基)节基)氧 基)_3_(二氟甲基)苯基)〇比咬-2_ 基)-5-(三氟甲基)-1Η-°比唑-4-甲酸 666.9 ㈣ 157 ^FHO rv〇^0 V=N F F F F 1-(6-(2-((4-(1-(2,2,2-三氟乙基） 氮雜環丁烷-3-基)节基)氧基)-3-(三氟曱基)苯基Η啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-4-甲酸 645.0 158 Vfh? Q1^0 1-(6-(2-((4-(1-(乙氧羰基)氮雜環 丁烷_3_基)节基)氧基)-3-(三氟甲 基)苯基户比啶-2-基)-5-(三氟曱 基)-1Η-吡唑-4-甲酸 634.9 159 Vfh? 01¾^° F F CH3 1-(6-(2-((4-(1-(異丙氧基羰基)氮 雜環丁烧-3-基)苄基)氧基)-3-(三 氟曱基)苯基)°比嗔-2·基)-5-(三氟 曱基)-1Η-吡唑-4-曱酸 648.9 160 \-FH? Cv5^0 h F 1-(6-(3-曱基-2-((4-(1-(2,2,2-三氟 乙基)氮雜環丁烷-3-基)f基)氧 基)苯基)吼啶-2-基)-5-(三氟曱 基)-1Η-吡唑-4-甲酸 591.1 161 1-(6-(2_((4-(1-(4,4,4-三氟丁基） 氮雜環丁烧-3-基抒基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)°比咬-2-基)-5-(三氟曱基)-1Η-吡唑-4-曱酸 673.0 146592.doc -119- 201035077 實例162
步驟Α· 1-(6-(3-氣-2-幾基苯基）啦咬-2-基）-5-(三氟甲基）_ 1孖-吡唑-4-甲酸乙酯 向含有貫例1步驟D之標題化合物（2.50 g，7.82 mmol)的 燒瓶中添加2 -經基-3-氯-苯基自朋酸（1.75 g，10.2 mmol)及 反-二氯雙（三苯膦）鈀（11)(548 mg，0.782 mmol)。添加乙腈 (25 mL)及碳酸鈉（19.6 mL，1·〇 Μ水溶液，19.6 mmol)， 且所得混合物經由氮氣喷射加以脫氣。在7(TC下攪拌反應 混合物18小時，接著冷卻至環境溫度且傾注入水中。用 EtOAc萃取混合物，且真空濃縮有機相。藉由矽膠層析法 (0至40% EtOAc之己烷溶液，接著為40至100% EtOAc之己 烷溶液）純化，得到標題化合物：LCMS m/z 411.8 [M+H] + ; JH NMR (500 MHz, CDC13) δ 12.79 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.11 (t, J=7.5 Hz, 1H), 8.06 (d, /=8.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=S.0, 1.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 6.92 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.40 (q, /=7.0 Hz，2H)，1.40 (t，J=7.0 Hz, 3H)。 步驟B. 5-(4-(乙氧羰基）苯基）-3,6-二氫吡啶-W211)-甲酸第 三丁酯 146592.doc -120- 201035077 向經冷卻（-78°C)之3-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯（5.00 g，25·1 mmol)的無水THF(40 mL)溶液中逐滴添加雙（三曱 基矽烷基）胺基鋰（28.9 mL，1.0 M THF溶液，28.9 mmol)。90分鐘後，添加2-[iV,TV-雙（三氟甲磺醯基）胺基]-5-氯。比 °定（10.35 g，26.3 mmol)的 THF(20 mL)溶液，且將所 得混合物缓慢升溫至環境溫度隔夜，此時藉由傾注入飽和 NaHC03水溶液中淬滅。用EtOAc萃取混合物。分離有機 相，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。所得烯醇三氟曱磺酸 酯經由矽膠過濾，真空濃縮且不經進一步純化即可使用。 向含有未純化之烯醇三氟甲磺酸酯的燒瓶中添加4-乙氧羰 基苯基_酸（6.33 g，32·6 mmol)及反-二氣雙（三苯膦）鈀 (11)(890 mg，1.26 mmol)。添加乙腈（90 mL)及碳酸納（63 mL，1 ·0 Μ水溶液，63 ·0 mmol)，且所得混合物經由氮氣 喷射加以脫氣。在70°C下攪拌反應混合物3小時，接著冷 卻至室溫且傾注入水中。用EtOAc萃取混合物，且真空濃 縮有機相。藉由矽膠層析法（〇至10% EtOAc之己烷溶液， 接著為10至100% EtOAc之己烷溶液）純化，得到標題化合 物：LCMS m/z 276.0 [M-tBu] + ; 4 NMR (500 MHz，CDC13) δ 8.00 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.34-6.32 (m, 1H), 4.37 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.30-4.24 (br m, 2H), 3.58-3.54 (m, 2H), 2.34 (br m, 2H), 1.50 (s, 9 H), 1.39 (t, /=7.0 Hz, 3H)。 步驟C· 3-(4-(乙氧羰基）苯基）哌啶-1-甲酸第三丁酯 向經脫氣之實例162步驟B之標題化合物（660 mg，1.99 146592.doc -121 - 201035077 mmol)的EtOAc(15 mL)溶液中添加氧化鉑（IV)(140 mg)。反 應燒瓶配備有連接於3通配接器的氫氣球。接著對反應混 合物抽真空且回填氫氣。重複此程序三次後，將反應混合 物安置於氫氣氛圍下且劇烈攪拌。15分鐘後，反應混合物 經由矽藻土過濾，用EtOAc沖洗。混合物經硫酸鈉乾燥， 過濾、’真空濃縮且不經進一步純化即可使用：丨H NMR (500 MHz, CDC13) δ 7.99 (d, J-8.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.36 (q, 7=7.0 Hz, 2H), 4.30-4.10 (br m, 2H), 2.79-2.70 (br m, 2H), 1.98-1.50 (m, 5H), 1.47 (s, 9 H), 1.38 (t，J=7.0 Hz, 3H)。 步驟D. 3-(4-(羥甲基）苯基）哌啶_i_甲酸第三丁酯 向經冷卻（0°C)之實例162步驟C之標題化合物（664 mg， 1_99 mmol)的 THF(15 mL)溶液中添加mBAL-H(8.0 mL， 1_0 Μ己烧溶液’ 8.0 mmol)。1小時後，藉由添加 MeOH(3 ·0 mL)淬滅反應混合物。所得混合物用乙醚及飽 和酒石酸納/鉀水溶液稀釋，且劇烈授拌混合物直至產生 清晰的相分離。接著分離有機相，經無水硫酸鈉乾燥，且 真空濃縮得到標題化合物’其不經進一步純化即可使用。 步驟E. (3R)-3-(4-((2-氣-6-(6-(4-(乙氧羰基）·5_(三氟甲基 1丑-吡唑-1-基）吡啶-2-基）苯氧基）甲基）苯基）哌啶甲酸第 三丁酯及 (3S)_3-(4-((2-氣-6-(6-(4-(乙氧羰基）_5•(三氟甲基）^丑吼 唑-1-基）咐•啶-2-基）苯氧基）甲基）苯基）哌啶J甲酸第三 丁酯 146592.doc •122· 201035077 向實例162步驟A之標題化合物（500 mg，1.21 mmol)、 實例162步驟D之標題化合物（531 mg，1.82 mmol)及三苯 膦（478 mg，1.82 mmol)於DCM(5 mL)中的溶液中添加偶氮 二甲酸二異丙酉旨（0.354 mL，1，82 mmol)，且在環境溫度下 攪拌所得混合物。1小時後，真空濃縮反應混合物。藉由 •梦膠急驟層析法（〇至35°/。EtOAc之己烧溶液，接著為35至 100% EtOAc之己烷溶液）純化，得到呈外消旋混合物形式 的標題化合物。對掌性分離（ChiralCel AD-H管柱，ι〇〇/ο 〇 IPA/庚烧專度〉谷離）传到標題化合物之兩種對映異構體，其 分別用於下一步驟。第一溶離對映異構體（「對映異構體 A」）之數據：LCMS m/z 685.1 [M+H] + ; 4 NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.14 (s, 1Η), 8.09 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.89 (t, J—8.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, */=8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.61 (d «7=7.0 Hz，1H)，7-50 (dd，《7=8.0 Hz，2.0 Hz，1H), 7.23-7.15 (m, 5H), 4.70 (s, 2H), 4.40 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.22-4.17 (m, ◎ 2H), 2.78-2.62 (m, 3H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.76-1.74 (m, 1H), 1.60-1.57 (m, 2H), 1.47 (s, 9 H), 1.40 (t5 J=7.〇 Hz, 3H)。 實例162步驟E的對映異構性標題化合物分別用於以下步 . 驟F中。使用步驟E之第一溶離對映異構體（對映異構體A) 的實驗程序描述於步驟F中，但使用步驟Ei第二溶離對映 異構體（對映異構體B)可依循實質上相同的程序。因此，s 型與R型對掌性化合物均可在步驟F中製備，但對映異構體 A及對映異構體B之絕對立體化學尚未確定。 146592.doc •123· 201035077 步驟F. 1-(6-(3-氣-2-((4-((3S)-l-(甲氧羰基）旅啶-3-基）节 基）氧基）苯基）吡啶-2-基>-5_(三氟甲基）-1孖-吡唑-4-甲酸及 1-(6-(3-氣-2-((4-((3i?)-l·(甲氧羰基）哌啶_3_基）苄基）氧基） 苯基）吡啶-2-基）-5-(三氟甲基）吡唑_4·甲酸 在90°C下加熱實例162步驟E之標題化合物（對映異構體 A，189 mg，0.276 mmol)於乙酸（4 mL)及水（1 mL)中的溶 液。1 5小時後，讓混合物冷卻至環境溫度且真空濃縮。由 苯（2 X 10 mL)共沸乾燥所得粗油，且不經進一步純化即可 使用：LCMS m/z 584.9 [M+H]+。向未純化之乙酸鹽（5〇.〇 mg ’ 0.08 5 mmol)的 DCM(1 mL)溶液中添加DIEA(149 pL， 0.855 mmol)，隨後添加氯甲酸甲酯（20 μΐ^，0.256 mmol)， 且在環境溫度下授拌所得混合物。2 0分鐘後，將反應混合 物傾注入飽和NaHC〇3水溶液及鹽水中，接著用DCM萃 取。分離有機相且真空濃縮，且粗胺基甲酸酯不經進一步 純化即可使用：LCMS m/z 643.0 [M+H]+。向如上所得烧 基化產物的1,4-二噁烷（2 mL)溶液中添加氫氧化鋰（1 mL， 2 N水溶液，2 mmol)，且在50°C下攪拌所得混合物。1小 時後，藉由添加2 N HC1使反應混合物呈酸性，接著用乙 腈稀釋且藉由逆相HPLC(20至100%乙腈/水，均含ο」％ v/v TFA)純化。對映異構體A : LCMS m/z 614.9 [M+H] + ; NMR (500 MHz, ^-DMSO) δ 13.30 (br s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.16 (t, 7=8.0 Hz, 1H), 8.01 (d, /=8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, /=8.0 Hz, 1H), 7.65 (t, /=8.0 Hz, 1H), 7.33 (t, /=8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.72 146592.doc -124- 201035077 (app t, J=11.0 Hz, 2H), 4.02-3.88 (br m, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.88-2.70 (m, 2H), 2.59-2.54 (m, 1H), 1.82-1.79 (m, 1H), 1.70-1.67 (m，1H)，1.63-1.54 (m，ih)，1.47-1.39 (m，1 H)。 亦獲得衍生自對映異構體B的產物且具有基本上相同的 LCMS及1HNMR特性化數據。 使用實例162中所述的化學方法及/或類似於實例4、 實例136及實例148中所述的化學方法製備表4中所列的化 合物。 實例 結構 IUPAC LCMS 163,164 ^ OH H〇v-^3° 1-(6-(3-乳-2-((4-(3R)-(l-(環丙 基羰基)哌啶-3-基)苄基)氧基） 笨基)°比咬-2-基)-5-(三氣甲基)_ 1H-吡唑-4-甲酸及 1-(6-(3-氣-2-((4-(3S)-(l-(環丙 基羰基)哌啶-3-基)苄基)氧基） 笨基)°比啶_2·基)_5_(三氟甲基)-1Η-°比0坐-4-甲酸 624.9 (ent A) 625.0 (ent B) 165,166 OH F 十 1-(6-(3-氣-2-((4-(3R)-(l-(2,2,2-三氟乙基)3底咬-3-基）节基）氧 基)苯基)π比咬-2-基)-5-(三氟曱 基)-1Η-吡唑-4-曱酸及 1-(6-(3-氣-2-((4-(3S)-(l-(2,2,2- 三氟乙基)哌啶-3-基）苄基）氧 基)苯基)°比咬-2-基)-5-(三氟甲 基)-1Η-吡唑-4-曱酸 638.9 (ent A) 638.9 (ent B) 〇 146592.doc -125- 201035077 實例167
步驟A. 2-(2-氣嘧啶-4-基）-6-(三氟甲基）苯酚 向小瓶中饋入2,4-二氯。密"定（362 mg’ 2.43 mmol)、2-羥 基-3-三氟甲基苯基関酸（250 mg，1.21 mmol)及反-二氯雙 (三苯膦）ί巴（II) (4 2.6 mg，0.061 mmol)。添加乙腈（6 mL)及 碳酸鈉（3.0 mL，1.0 Μ水溶液，3.0 mmol)，且所得混合物 經由氮氣喷射加以脫氣。在70°C下攪拌反應混合物6小 時，接著冷卻至環境溫度且傾注入水中。用EtOAc萃取混 合物，且真空濃縮有機相。藉由矽膠層析法（0至25% EtOAc之己烷溶液，接著為25至100% EtOAc之己烷溶液） 純化，得到標題化合物：LCMS m/z 275.0 [Μ+Η] + ; 'Η NMR (500 MHz, CDC13) δ 13.43 (s, 1H), 8.74 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.76 (app d, 7=5.5 Hz, 2H), 7.06 (t, J=8.0 Hz, 1 H)。 步驟Β· 4-(4-((2-(2-氣嘧啶-4-基）-6-(三氟甲基）苯氧基）曱 基）苯基）哌啶-1-甲酸第三丁酯 向實例167步驟Α之標題化合物（110 mg，0.40 mmol)、 實例1步驟C之標題化合物（175 mg，0.60 mmol)及三苯膦 (1 5 8 mg，0.60 mmol)於DCM(2 mL)中的溶液中添加偶氮二 曱酸二異丙酯（0.117 mL，0.60 mmol)，且在環境溫度下攪 146592.doc -126· 201035077 拌所得混合物。1小時後，真空濃縮反應混合物。藉由石夕 膠急驟層析法（0至50% EtOAc之己烷溶液，接著為5〇至 100% EtOAc之己烷溶液）純化’得到標題化合物：[CMS m/z 547.91 [M+H] + ; *H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.51 (d, /=5.5 Hz, 1H), 8.13-8.11 (m, 1H), 7.88 (d, /=5.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.18-7.14 (m, 4H), 4.67 (s, 2H), 4.32-4.18 (m, 2H), 2.83-2.78 (m, 2H), 2.69-2.62 (m, 1H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.66-1.59 (m, ^ 2H), 1.49 (s, 9 H) 〇 步驟C. 4-(4-((2-(2-(4-(乙氧羰基）-5-(三氟甲基）丑-吼唑_ 1-基）嘧啶-4-基）-6-(三氟甲基）苯氧基）甲基）苯基）哌啶甲 酸第三丁酯 向實例167步驟B之標題化合物（198 mg，0.361 mmol)的 EtOH(3 mL)溶液中添加水合肼（213 μί，0.542 mmol)。反 應燒瓶配備有回流冷凝器且在8〇。(：下加熱。45分鐘後，讓 Q 混合物冷卻至室溫’接著真空濃縮。將所得混合物溶於
EtOAc中，接著用鹽水洗滌’經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。 粗肼加合物不經進一步純化即可使用：LCMS m/z 543.9 ' [M+H]+。向如上所得肼加合物的乙腈（3 mL)溶液中添加三 乙胺（76 PL，〇_54 mmol)及2-(乙氧基亞曱基）_4,4,4_三氟-3-側氧基丁酸乙酯（105 μί ’ 0.54 mmol)，且在60°C下攪拌所 得混合物。1 〇分鐘後，使混合物冷卻至室溫，接著真空濃 縮。藉由矽膠急驟層析法（0至50% EtOAc之己烷溶液，接 著為50至1〇〇% EtOAc之己烷溶液）純化，得到標題化合 146592.doc -127. 201035077 物：LCMS m/z 720.0 [M+H] + ; 4 NMR (500 MHz，CDC13) δ 8.77 (d，·7=5·5 Hz, 1H)，8.21 (s，1H)，8.18 (dd，/=8.0, 1.5 Hz, 1H), 8.09 (d, /=5.5 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.44 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.19-7.15 (m, 4H), 4.67 (s, 2H), 4.40 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.28-4.20 (m, 2H), 2.83-2.76 (m, 2H), 2.64 (dddd, J=12.0, 12.0, 3.5, 3.5 Hz, 1H), 1.82-1.80 (m, 2H), 1.65-1.58 (m, 2H), 1.49 (s, 9 H), 1.41 (t, •7=7.0 Hz, 3H) ° 步驟D. 1-(4-(2-((4-(1-(甲氧羰基）哌啶-4-基）苄基）氧基）-3-(三氟甲基）苯基）嘧啶-2-基）-5-(三氟甲基）-1丑比唑-4-甲酸 向實例167步驟C之標題化合物（198 mg，0.30 mmol)的 DCM(3 mL)溶液中添加TFA(0.5 mL)。3分鐘後，真空濃縮 反應混合物’且粗TFA鹽不經進一步純化即可使用： LCMS m/z 619.9 [M+H]。向粗 TFA 鹽（約 0.15 mmol)之 DCM(1.5 mL)溶液之一部分中添加DIEA(262 pL，1.50 mmol)及氯曱酸甲酯（34 μΐ：，0.45 mmol)，且在室溫下授拌 所得混合物。90分鐘後，藉由添加飽和NaHC03水溶液淬 滅反應混合物且用DCM萃取水相。分離有機相且真空濃 縮，得到粗胺基甲酸酯，其不經進一步純化即可使用： LCMS m/z 677.9 [M+H]+。向胺基曱酸酯之二噁烷（2 mL) 溶液中添加氫氧化鋰（丨mL，2 溶液，2 mm〇l)，且在 5〇°C下攪拌混合物。}小時後，藉由添加Ηα(2Ν水溶液）使 反應混合物呈酸性，接著用乙腈稀釋且藉由逆相HpLc(3〇 至100%乙腈/水，均含〇·1% v/v TFA)純化，得到標題化合 146592.doc 201035077 物：LCMSm/z 649.9 [M+H] + ;1HNMR(500 MHz，ί/6-DMSO) δ 9.07 (d, J=5 5 Hz，1H)，8 35 (s，1H)，8 16 (山 «7=5.5 Hz，1H)，8.07 ⑽，《/=8.0，1.5 Hz，1H)，7.96 (dd， /=8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.58 (t5 /=8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.5
Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.10-4.04 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.88-2.62 (m, 3H), 1.72-1.68 (m, 2H), 1.50-1.42 (m，2 H)。 使用實例167中所述的化學方法及/或類似於實例1-14、 實例130、148及實例IQ中所述的化學方法製備表5中所列 的化合物。 表5 實例 結構 IUPAC LCMS 168 Y F 1-(4_(2·((4-(1-(環丙基徵基)娘 °定_4_基)节基)氧基)-3-(三氣甲 基)苯基)嘧啶-2-基)-5-(三氟曱 基)-1Η-吡唑-4-曱酸 659.9 169 1 -(4-(2-((4-( 1 -(環丙基幾基)派 591.8 啶斗基疔基)氧基)苯基)嘧啶- 2-基)-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-4- fvf 0 甲酸 146592.doc -129- 201035077 170 ^V\h3 1-(4-(2-((4-(1-(甲氧羰基)哌啶-4-基)节基)氧基)苯基)嘧啶-2-基)-5-(三氟曱基)-1 H-吡嗅-4-曱 酸 581.8 171 1-(4-(3-氣-2-((4-(1-(2,2,2-三氟 乙基)哌啶-4-基)节基)氧基)苯 基)嘧啶-2-基)-5-(三氟曱基)-1Η-°比》坐-4-曱酸 639.9 172 φ?：^; 1-(4-(3-甲基-2-((4-(1-(2,2,2·三 氟乙基)哌啶-4-基抒基)氧基） 苯基)嘧咬-2-基)-5-(三氟曱基) 1Η-°比。坐-4-曱酸 619.9 173 ^FHO C^° h：^c<CH3 1-(4-(2-((4-(1-(甲氧幾基)哌咬-4-基)节基)氧基)-3-曱基苯基)嘧 啶-2-基)-5-(三氟曱基)-1Η-吼 σ坐-4-曱酸 595.9 174 ^FHO CV^° ch3 x=/ '~/ 0 1-(4-(2-((4-(1-(環丙基羰基)哌 啶_4-基)苄基)氧基)-3-甲基笨 基)嘧啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1Η-°比0坐-4-曱酸 605.9 175 H。七？ HVAn^n^ 丫 0、ch3 〇 \=^N 0 1-(4-(3-氣-2-((4-(1-(甲氧羰基） 哌啶-4-基抒基)氧基)苯基)嘧 淀-2:基)-5-(二氣甲基)-1Η-0比 σ坐_4_曱酸 616.1 146592.doc •130- 201035077 176 Ο \^=Ν 0 ch3 1-(4-(3-氯-2-((4-(1-(異丙氧基羰 基)哌咬-4-基)f基)氧基)苯基） 嘧啶-2-基)-5·(三氟曱基)-1Η-吡 。坐-4-曱酸 644.1 177 Ο WN 0 1-(4-(3-氯-2-((4-(1-(環丙基羰 基)哌啶-4-基)f基)氧基)苯基） 嘧啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1Η-吡 嗤_4_甲酸 626.1 178 1-(4-(3_ 氯 _2-((4-(1-(環己羰基） 哌啶-4-基抒基)氧基)苯基)嘧 啶-2-基)-5-(三氟曱基)-1Η-吡 。坐-4-曱酸 668.2 179 1 -(4-(3-氯-2-((4-(1 -(環丙基乙醯 基)哌咬-4-基)f基)氧基)苯基） 嘧啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1Η-吡 嗤-4-甲酸 640.1
Ν、/CF3 Ο 〇 步驟Α· 1-(6-{2-[(4-溴苄基）氧基]-3-(三氟曱基）苯基h比啶-2-基）-5-(三氟甲基）-1好-吡唑-4-甲酸乙酯 向實例136步驟D之標題化合物（2.26 g，5.06 mmol)的 DMF(25 mL)溶液中添加1-溴-4-(溴曱基）苯（1.65 g，6.60 mmol)及石炭酸絶（3.3 1 g，1 0.1 5 mmol)。在40°C下檀拌反應 混合物2小時，接著用水稀釋且用EtOAc萃取。經Na2S04 乾燥有機相且真空濃縮。藉由矽膠層析法（0至1 5% EtOAc 146592.doc -131 - 201035077 之己烷溶液，接著為15至100% EtOAc之己烷溶液）純化， 得到標題化合物：LCMS m/z 615.7 [M+H] + ; 4 NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.17 (s, 1Η), 8.07-8.01 (m, 2H), 7.89 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, /=8.5 Hz, 2H), 7.39 (t, /=8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.40 (q, /=7.0 Hz, 2H), 1.40 (t，/=7.0 Hz，3H)。 步驟Β· 1-(6-{2-[(4-{(1Ε)-3-[(第三丁氧羰基）胺基]丙-i_烯_ 1-基}苄基）氧基】-3-(三氟甲基）苯基}吼啶-2-基）-5-(三氟甲 基）-1好-吡唑-4-甲酸乙酯 向含有實例180步驟A之標題化合物（1.70 g，2.77 mmol) 的燒瓶中添加[(2五)-3-(4,4,5,5 -四曱基-1，3,2-二氧删味-2-基）丙-2-烯-1-基]胺基甲酸第三丁酯（1.02 g，3.60 mmol， 办 0« Le"·，2002，43, 4935-4938)及反-二氣雙（三苯 膦）把（11)(194 mg ’ 0.28 mmol)。添加乙腈（15 mL)及碳酸 鈉（6·92 mL，1.0 Μ水溶液，6.92 mmol)，且所得混合物經 由氮氣噴射加以脫氣。在70。(：下攪拌反應混合物3小時， 接著冷卻至環境溫度且傾注入水中。用EtOAc萃取混合 物，且真空濃縮有機相。藉由矽膠層析法（〇至2〇% Et0Ac 之己烷溶液，接著為20至100% EtOAc之己烷溶液）純化， 得到標題化合物：LCMS m/z 691.0 [M+H] + ; 4 NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.16 (s，1H)，8.08 (d，/=7.5 Hz, 1H)，8.04 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.88 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.38 (t, /=7.5 Hz, 1H), 146592.doc •132· 201035077 7.31 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J=8.〇 Hz, 2H), 6.49 (d /=16.0 Hz, 1H), 6.24-6.16 (m, 1H), 4.70-4.62 (br m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.40 (q, 7=7.0 Hz, 2H), 3.96-3.88 (br m, 2H), 1.47 (s，9 H)，1.40 (t，J=7_0 Hz，3H)。 步驟C· 1-(6·{2-[(4-{3-[(第三丁氧羰基）胺基]丙基}苄基）氧 基】-3-(二氟甲基）苯基丨咕啶-2-基）-5-(三氟甲基）_ι丑·啦唾_ 4-甲酸乙酯 向經脫氣之實例180步驟B之標題化合物（1〇3〇 mg，149 mmol)的EtOAc(10 mL)溶液中添加氧化鉑（1〇2 mg，〇45 mmol)。反應燒瓶配備有連接於3通配接器的氫氣球。接著 對反應混合物抽真空且回填氫氣。重複此程序三次後，將 反應混合物安置於氫氣氛圍下且劇烈攪拌。45分鐘後，反 應混合物經由矽藻土過濾，用EtOAc沖洗。混合物經無水 硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析法（〇至2〇% EtOAc之己烷溶液’接著為2〇至1〇〇% Et〇Ac之己烷溶液） 純化’得到標題化合物：LCMS m/z 693.0 [M+H]+; 4 NMR (500 MHz，CDC13) δ 8·16 (s，1H)，8.u (d，J=8.〇 Hz， 1H), 8.05 (d, 7=8.0 Hz, 1H), 7.91 (t, J=8.0 Hz, 1 H ), 7.72 (d, 7=8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J=8.0 Hz, 1 H ), 7.14 (d, /=8.5 Hz, 2H), 7.11 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.59-4.53 (br m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.40 (q, 7=7.0 Hz, 2H), 3.22-3.12 (br m, 2H), 2.63 (t, /=7.5 Hz, 2 H ), 1.80 (q, J=7.5 Hz，2 H )，1.45 (s, 9 H), 1.40 (t，·7=7.5 Hz，3H)。 步驟D· 1-{6-【2-{[4-(3·胺基丙基）苄基】氧基卜3-(三氟甲基） 146592.doc • 133 · 201035077 笨基】吡啶-2-基}-5_(三氟甲基）_liy_吡唑_4甲酸乙酯 將獲自實例180步驟c之標題化合物（850 mg，丨.23 mmol)於乙酸（4 mL)及水（丨mL)中的溶液在9〇。〇下攪拌14小 時。使反應混合物冷卻至環境溫度且真空濃縮。產物不經 進一步純化即可用於後續步驟：LCMS m/z 593.0 [M+H]+。 步驟Ε· l-(6-{2-[(4-{3-[(2,2,2-三氟乙基）胺基]丙基}苄基）氧 基]-3-(三氟甲基）苯基比啶基）-5-(三氟甲基）-1好-»比嗤-4-甲酸乙酯 向實例1 80步驟D之標題化合物（5〇〇 mg，0.84 mmol)的 DCM(5 mL)溶液中添加三氟甲烧確酸2,2,2_三氟乙酯（〇 42 mL，2.53 mmol)及碳酸絶（ι·65 g，5.06 mmol)。在環境溫 度下攪拌反應混合物6小時’接著用飽和NaHC03水溶液稀 釋且用DCM萃取。經Na2S04乾燥有機相且真空濃縮。產物 不經進一步純化即可用於後續步驟：LCMS m/z 675.1 [M+H]+。 步驟F. 1-(6-{2-[(4-{3-[(環丙基甲基）（2,2,2-三氟乙基）胺基1 丙基}苄基）氧基]-3-(三氟甲基）笨基}咕啶·2-基）-5-(三氟甲 基）-1好-吡唑-4-甲酸乙酯 向實例1 80步驟Ε之標題化合物（80 mg，0.12 mmol)的 DCM(2 mL)溶液中添加環丙烷甲醛（0.01 mL，0.12 mmol)、乙酸（0.02 mL，0_3 6 mmol)及三乙醯氧基硼氫化納 (33 mg，0.15 mmol)。在環境溫度下攪拌反應混合物12小 時，接著用飽和NaHC03水溶液稀釋且用DCM萃取。經 146592.doc •134· 201035077
NaaSO4乾無有機相且真空濃縮。產物不經進一步純化即可 用於後續步驟：LCMS m/z 729_ 1 [M+H]+。 步驟0.1-(6-{2-[(4-{3-[(環丙基甲基）(2,2,2-三氟乙基）胺基】 丙基}苄基）氧基】-3-(三氟甲基）苯基}吼啶-2-基）-5·(三I甲 基）-1丑-吡唑-4-甲酸 向實例180步驟F之標題化合物（86 mg，0.12 mmol)的 1，4_二。惡烧（2 mL)溶液中添加氫氧化鐘（1.0 mL，2.0 Μ水溶 液，2.00 mmol)，且在50°C下攪拌所得混合物。2小時後， 藉由添加鹽酸水溶液（1.5 mL)使反應混合物呈酸性，接著 用1，4-二噁烷稀釋且通過0.45微米針筒過濾器。藉由逆相 HPLC(40至100%乙腈之水溶液，各含有0.1% v/v TFA)純 化，得到標題化合物：LCMS m/z 701.0 [M+H] + ; 4 NMR (500 MHz, c?6-DMSO) δ 8.32 (s, 1H), 8.21 (t, J=8.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.94 (d, /=8.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.84 (d, /-8.0 Hz, 1H), 7.52 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, /=8.0 Hz, 2H), 7.03 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 2.76-2.68 (m, 2H), 2.58-2.52 (m, 4H), 1.78-1.68 (m, 2H), 0.90-0.78 (m, 1H), 0.48-0.40 (m, 2H), 0.14-0.06 (m, 2 H)。 使用實例180中所述的化學方法及/或類似於實例1-14、 136 ' 148、162及167中所述的化學方法製備表6中所列的 化合物。 146592.doc -135- 201035077 表6 實例 結構 IUPAC LCMS 181 \-0H 1-(6-(2-((4-(3-((環丙基羰基)胺基） 丙基)-2-曱基节基)氧基)苯基)°比 啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-4-曱酸 578.8 182 V。、 ^-VCH3 1-(6-(3-氟-2-((4-(3-((曱氧羰基)-(曱 基)胺基)丙基)节基)氧基)-苯基)°比 啶-2-基)-5-(三氟甲基)-吡唑-4-甲 酸 586.8 183 1-(6-(2-((4-(3-((環丙基羰基)胺基） 丙基疔基)氧基)-3-氣苯基)°比咬-2-基)-5-(三氟甲基)-1Η-吡嗤-4-曱酸 582.8 184 厂NH °Όη3 1-(6-(3-氟-2-((4-(3-((曱氧羰基)胺 基)丙基汴基)氧基)苯基)°比啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1Η-°比唑-4-曱酸 572.8 185 1-(6-(2-((4-(3-((2,2,2-三氟乙基)胺 基)丙基)苄基)氧基)-3-(三氧曱基） 苯基)吼啶_2_基)_5_(三氟曱基)-1Η-°比》坐-4-曱酸 647.0 186 1-(6-(2-((4-(3-(曱基(2,2,2-三氟乙 基)胺基)丙基)节基)氧基)-3-(三氟 曱基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟曱 基)-1Η-吡唑-4-曱酸 661.0 基於細胞之sGC功能分析（CASA分析） 基本原理：sGC為使GTP(鳥苷5'-三磷酸酯）轉化為第二 信使cGMP的含血基質酶。cGMP含量之升高影響多個生理 146592.doc -136- 201035077 過程，包括經由多個下游路徑的血管舒張。NO及新近發 現之NO非依賴性活化劑及刺激劑可大大提高sGC催化形成 cGMP的速率。血基質非依賴性活化劑（HIA)優先活化含有 三價鐵血基質基團的sGC，其可在用1H-(1,2,4)噁二唑幷 (4,3-a)喹喏啉-1-酮（ODQ)培育後產生。為測定sGC活化劑 對酶活性的影響，開發CASA分析以監測穩定表現雜二聚 sGC蛋白質之細胞株中cGMP的產生。 方法：使用標準轉染方案產生穩定表現sGCal/βΙ雜二聚 體的CHO-K1細胞株。使用FUGENE試劑、用質體 pIREShyghsGCcxl 及 pIRESneo-hsGCpi 同日夺轉染 CHO-K1 細 胞。用潮黴素（hygromycin)及新黴素（neomycin)選擇穩定 表現兩種次單元的純系約2週。純系#7選用於分析且稱為 CHO-Kl/sGC。將CHO-Kl/sGC細胞維持於含有10%熱去活 胎牛血清（FBS)、100 pg/mL青黴素/鏈黴素（penicillin/ streptomycin)、0.5 mg/ml 潮黴素及 0.25 mg/ml G418 的 F-K12培養基中。分析當天，收集存於EBSS(厄爾氏平衡鹽 溶液（Earle's balanced salt solution))分析緩衝液（EAB)中的 細胞，該缓衝液含有5 mM MgCl2、10 mM HEPES(4-(2-羥 乙基）哌嗪-1-乙烷磺酸）及0.05% BSA(牛血清白蛋白），且 用EAB將細胞密度調整至2χ106個/毫升。添加IBMX(3-異 丁基-1-甲基黃嘌呤，0.5mM)以抑制cGMP降解。化合物於 DMSO儲備溶液中稀釋且以DMSO中1%之最終濃度添加至 分析中。在37°C下，在10 μΜ之1H-(1,2,4)噁二唑幷（4,3-a) 喹喏啉-1-酮（ODQ)存在及不存在下用化合物培育細胞1小 146592.doc -137- 201035077 時。在培育期結束時’終止反應且溶解細胞。使用基於 HTRF之分析套組（CisBio，62GM2PEC)測定細胞内cGMP之 含量，從而偵測自其特異性抗體置換之螢光標記cGMP。 用PRISM軟體對cGMP之含量與化合物濃度的關係作圖， 且利用該圖獲得折點（IP)及相對於DMSO對照物的最大誘 導倍數。 本發明之化合物在上述基於細胞的分析（用ODQ培育）中 具有小於或等於1 〇 μΜ之折點（IP)及相對於DMSO對照物至 少4倍之最大誘導倍數’更特定而言小於或等於約200 nM/ 等於或大於約20倍。較佳化合物具有小於或等於約100 nM 之IP及相對於DMSO對照物至少50倍之最大誘導倍數。 提供以下代表性化合物的基於細胞之分析結果（用ODQ 培育）。數據以折點（IP)及相對於DMSO對照物的最大誘導 倍數列舉： 實例# IUPAC IP (nM) (最大誘導倍數丨 1 1-[6-[2-[[4-[1-(2,2,2_三氟乙基)-4-哌啶基]苯基]曱氧基]苯 51.5 nM 基]-2-吡啶基]-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-4-曱酸 (281 倍） 2 1-(6-(3-氣-5-氟-2-((4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌咬-4_基)节基） 2.4 nM ^ 氧基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟曱基)-1Η-吡唑-4-曱酸 (189 倍） 3 1 -(6-(2_((2_曱基斗(1 _(2,2,2-三氟乙基)哌咬·4·基)苄基)氧 10.4 nM 基)苯基)〇比咬-2-基)-5-(三氟曱基)-1Η-0比吐-4·曱酸 (127 倍） 5 1 -{6-[3-氟-2-({4-[1-(曱氧羰基)哌啶-4-基]苄基}氧基)苯基] 26.9 nM 吡啶-2-基}-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-4-甲酸 (244倍） 77 1-(6-(2-((4-(1-(曱氧羰基)哌啶-4-基)节基)氧基)-3-(三氟曱 1.5 nM 基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)·1Η-吡唑-4-甲酸 (151 倍） 81 1-(6-(2-((4-(1-(環丙基羰基)派啶-4_基)苄基)氧基)_3_(三氟 2.6 nM 〜〜 曱基)笨基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-ΐΗ-吡唑-4-曱酸 (170 倍） -—_ 146592.doc -138· 201035077 76 1-(6_(2-((4_(1_丙酿基略咬·4_基)节基)氧基)-3-(三氟甲基） 本基)°比咬-2-基)-5·(三氣甲基甲酸 <0.5 ηΜ (216 倍） 84 1-(6_(3·氯-2-((4·(1-(環丙基羰基)哌啶斗基)苄基)氧基)苯 基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-4-甲酸 5.4 ηΜ (50 倍） 雖然本發明已參考其某些特定實施例加以描述，但熟習 此項技術者依據本文中所述之教示顯而易知很多替代實施 例。申請專利範圍中敍述一種特定化合物（亦即一種物質） 而無對掌性標識係意欲涵蓋該化合物之外消旋體、外消旋
混合物、各別對映異構體、非斟地sL 非對映異構體混合物及各別非 ❹ 對映異構體，其中可因存在一或容袖 ^或夕個不對稱中心而存在此 等形式。本文中引用的所有哀刹 . 有專利、專利申請案及公開案係 以全文引用的方式併入本文中。
146592.doc -139-

Claims (6)

  1. 201035077 七、申請專利範圍： 1. 一種結構式I之化合物或其醫藥學可接受之鹽： 0
    w係選自由CH及N組成之群； Z係選自由以下組成之群：
    -(CH2)3-NR3R3a ;
    R1係選自由-OH、-〇Cl_6烷基及_N(R5)2組成之群； R2係選自由-Cu全氟烷基及_Nh2組成之群； R3係選自由以下組成之群： 1) 經1-3個-F取代的_Ci6烷基，
  2. 2) -COR4及 3) -S02R6 ; R3a係選自由以下租忐夕戒.M . r 卜、·且成之群.-Η，-CK3烷基；C3 6環烷 基，視情況經—或多個選自由-CH3及_F組成之群之 取代基單取代或二取代；及捣-。3-6環烷基，視情 146592.doc 201035077 況經一或多個選自由-CH3及-F組成之群之取代基單 取代或二取代； R4係選自由以下組成之群： 1) -H，
  3. 2) -Ci-3烧基’
  4. 3) -OCi_3烷基， 4) -C3.6環烧基’視情況經一或多個選自由_CH3及-F組 成之群之取代基單取代或二取代，
  5. 5) -CH^-C3·6;衣烧基，視情況經一或多個選自由_ch3 及-F組成之群之取代基單取代或二取代，
  6. 6) -OC3·6環烷基，視情況經一或多個選自由_Ch3及_F 組成之群之取代基單取代或二取代，及 7) -N(R5)2 ; R在每次出現時獨立地選自_h&_Ci 3烷基； R係選自由以下組成之群：_Ci 3烷基；_C3 6環烷基，視 情況經一或多個選自由-CH3及-F組成之群之取代基 早取代或二取代；及-CH2-C3-6環烷基’視情況經一 或多個選自由_CH3及-F組成之群之取代基單取代或 二取代； R7係選自由-H及-CH3組成之群； R及R在母次出現時獨立地選自及視情況經1_ 個-F取代的_C] 3烷基；且 -C1及視情況經1-3 RlRd在每次出現時獨立地選自-F 個-F取代的_Ci·3燒基。 146592.doc 201035077 2. 如請求項1之化合物，其中W為N。 3. 如睛求項1之化合物，其中 請東項1之化合物，其中2係選自由以下組成之群.
    5·如請求項1之化合物，其 中z係選自由以下組成之群
    及 6·如請求項1之化合物 i~On'r3 7. 如請求項1之化合物 8. 如請求項7之化合物 9. 如請求項8之化合物 (a)經1 - 3個-F取代 ，其中 Z 為/N-R3。 ’其中R1為-OH。 ’其中R2為-Cu全氟烷基。 ’其中R3係選自由以下組成之群： 的-Cw烷基； (b) -COR4，其中 @ A , 丹T R係選自由以下組成之群： 基；-OC,栌其.广 1-3貌 _3兀土，_C3_4環烷基，視情況經—或多個選自 由Ά及_F組成之群之取代基單取代或二取代；及 N(R )2，其中R5在每次出現時獨立地選自 -ch2ch3 ;及 3 (c) -S02R6,其中R6係選自由以下組成之群：_C1.3烧 基’尤其-CH3、-CH2CH3及異丙基；及環丙基。 10·如請求項9之化合物，其中R7為_Ηβ 11·如請求項1之化合物，其中R3a係選自由_H、_CH3及_CH2_ 環丙基組成之群。 146592.doc 201035077 12.如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有 選自由以下組成之群的結構式： Ο
    0
    IIL
    其中： R1 為-OH ; R2為-Cw全氟烷基； R3係選自由以下組成之群： (a) 經1-3個-F取代的-C^.4烧基； (b) -COR4，其中R4係選自由以下組成之群：-Cu烷 基；-OCu烷基；-C3_4環烷基，視情況經一或多個選自 由-CH3及-F組成之群之取代基單取代或二取代；及 146592.doc 201035077 -N(R L，其中R5在每次出現時獨立地選自、.〔Η -CH2CH3 ;及 3 ⑷-SOW’其中r6係選自由以下組成之群：々3烷 基’尤其_CH3、ΤΗΚΗ3及異丙基；及環丙基；3疋 R3a當存在時係選自由_Η、偶及_现環丙基組成之 群；且 R 為-Η 〇
    13·如請求項1之化合物，其具有結構式ν:
    或其醫藥學上可接受之鹽。 ν
    14.如請求項13之化合物，其中R3係選自由以下組成之群： (a)經1-3個-F取代的_Cl 4烷基； W -COR ’其中R4係選自由以下組成之 土，·〇α_3烷基；/Η環烷基，視情況經—或多個選自 由-CH3及-F組成之群之取代基單取代或二取代. •N(R )2，其中R5在每次出現時獨立地選自屮、 -ch2ch3 ;及 ·屮及 (C) -S02R6， 基’尤其-ch3 其中R6係選自由以下組成之群. π… ·Ά-3烷 -CH2CH3及異丙基；及環丙基。 146592.doc 201035077 15. 如明求項12之化合物’其具有選自由式π、ΠΙ& IV組成 之群的結構式，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該等取 代基Ra、Rb、RC及Rd視情況存在於如式Via中所示的環位 置上：
    16. 如請求項13之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該 等取代基Ra、Rb、Rc&Rd視情況存在於如式VIa中所示的 環位置上：
    如請求項1之化合物’其選自由以下組成之群： 17. 1-[6-[2-[[4-[1-(2,2,2-二氟4乙基）_4_〇底咬基]苯基]曱氧 基]苯基]-2-。比啶基]-5-(三氟甲基）_ι付 -0比唾-4-甲酸； 1-(6-(3-氯-5-氟-2-((4-(1-(2,2,2-三氟乙基）哌啶_4_基）苄 基）氧基）苯基）吼啶-2-基）-5-(三氟甲基）_丨好_π比唑_4_甲 酸； 1-(6-(2·((2-甲基-4-(1-(2,2,2-三氟乙基）娘啶_4_基）苄 基）氧基）苯基比咬-2-基）·5_(三氟曱基）比唑_4-甲 酸； 1-{6-[3-氟-2-({4-[1-(曱氧羰基）哌啶_4_基]苄基丨氧基） 146592.doc • 6 · 201035077 苯基]0比啶-2-基}-5-(三氟甲基） _°比〇坐-4-甲酸； 1-(6-(2-((4-(1-(甲氧羰基）哌啶_4_基）苄基）氧基）_3 (三 氣曱基）-苯基）吼啶_2_基）_5(三氟曱基^仏吼唾冬甲 酸； 1-(6_(2-((4_(1_(環丙基羰基）哌啶-4-基）节基）氧基）_3_ (一氟曱基）-本基）。比咬_2_基）_5_(三氟曱基比唆_4_甲 酸； 0 1-(6-(2-((4-(1-丙醯基哌啶_4_基）苄基）氧基）_3_(三氟曱 基）苯基）°比啶-2-基）-5-(三氟甲基）-17/ -0比唾-4-曱酸； 卜(6-(3-氯-2_((4-(1-(環丙基叛基）派咬_4-基）节基）氧基） 本基）0比°定-2-基）-5-(三氟曱基吼。坐_4_甲酸； 1-{6-[2·({4-[1-(環丙基羰基）哌啶-4-基]苄基}氧基）_3_ (二氟曱基）苯基p比啶-2-基}-5-(三氟甲基）-1好-咬唑_4_甲 酸； 1-(6-(3-甲基-2-((4-(1-(2,2,2-三氟乙基）哌啶-4-基）苄 基）氧基）本基）π比咬-2-基）-5-(二氣甲基）-1 //〇比α坐_4-甲 酸； 1-(6-(3,5-二氟-2-((4_(1-(2,2,2-三氟乙基）哌啶-4_基）苄 .基）氧基）苯基）η比啶-2-基）-5-(三氟甲基）-1//-°比唑-4-甲 .酸； 5-(三氟甲基）-1-{6-[3-(三氟甲基）-2-({4-1-(3,3,3-三氟 丙基）°比咯啶-3-基]苄基}氧基）苯基p比啶-2-基} - 1开-。比唑― 4-曱酸（對映異構體Α); 1-(6-(5 -^-2-((2-曱基-4-(1-(2,2,2-三氣乙基）〇底咬-4-基） 146592.doc 201035077 苄基）氧基）苯基）吨啶基）_5_(三氟甲基） 唾-4-甲 酸； 1-(6-(4-氟-2-((2-甲基斗（1_(2,2,2_三氟乙基）〇底咬_4_基） 苄基）氧基）苯基）。比咬_2_基）_5_(三氟甲基）_17/吡唾冬甲 酸； 1-(6-(2-((4-(1-(甲氧幾基）派咬_4基）节基）氧基）_3甲基 苯基）吡啶-2-基）-5-(三氟甲基）_17^吡唑_4_甲酸； 1_(6_(3-(二氟曱基）-2-((4-(1-(曱氧羰基）哌啶-4-基）苄 基）氧基）苯基）吼。定_2_基）_5_(三氟曱基）魯〇比嗤冰甲 酸； 1-(6-(2-((4-(1-(甲氧羰基）氮雜環丁烷_3」基）节基）氧 基）_3-(三氣甲基）苯基）°比啶-2-基）-5-(三氟甲基）-1仏吡 °坐-4 -甲酸； 及其醫藥學上可接受之鹽。 18·如請求項1之化合物，其選自由以下組成之群： [6 [2 [[4 [1-(2,2,2 -二氟乙基）_4_娘π定基]苯基]甲氧 基]笨基]-2-吡啶基]_5_(三氟甲基）吡唑_4_甲酸； 1-(6-(3-氣-5·氟-2-((4-(1-(2,2,2-三 I 乙基）旅咬 _4_基）节 基）氧基）苯基比咬_2-基）_5_(三氣甲基）^比唾冰甲 酸； 1(6(2((2-甲基_4-(1-(2,2,2-三氟乙基）娘咬_4_基）节 基）氧基）苯基）H2_基）_5_(三氟甲基甲 酸； i-{6-[m({4-[Hf氧羰基）派咬I基]节基}氧基） 146592.doc 201035077 笨基]0比咬-2-基}-5-(三氟甲基）_1//_0比。坐_4_甲酸； 1-(6-(2-((4_(1-(曱氧幾基）旅咬_4_基）节基）氧基）_3 (三 敗甲基）苯基）°比啶-2-基）_5•(三氟曱基）4//-吡唑_4_曱酸； 1-(6-(2-((4-(1-(環丙基羰基）哌啶_4_基）苄基）氧基）_3_ _ (一氟甲基）本基）0比0定-2-基）-5-(三氟甲基比〇坐_4_曱 -酸； 1-(6-(2-((4-(1-丙醯基哌啶-4_基）苄基）氧基）_3_(三氟甲 〇 基）笨基）吡啶-2-基）-5-(三氟曱基吡唑_4_甲酸； W6-(3_氣_2-((4-(1-(環丙基幾基）旅„定_4_基）节基）氧基） 苯基）吡啶-2-基）-5-(三氟甲基） -1 /f- η比。坐-4 -曱酸； 及其醫藥學上可接受之鹽。 19. 一種如請求項丨之化合物的用途，其係用於製備供活化 可溶性鳥苦酸環化酶之藥物。 20. —種如請求項！之化合物的用途，其係用於製備供治療 選自由以下組成之群中之一或多種病狀之藥物：心血管 〇 疾病、内皮細胞功能不良、心舒張功能不良、動脈粥樣 硬化症、高血壓、肺循環血壓過高、穩定及不穩定型心 、户痛血拴症、再狹窄、心肌梗塞 '中風、心機能不 . 全、肺張力過度、㈣障礙、支氣管哮喘、慢性腎機能 • 不全、糖尿病及肝硬化。 21. 一種如清求項i之化合物的用途，其係用於製備供治療 高血壓之藥物。 AIM求項丨之化合㈣用途，其係』於製備供治療 心臟衰竭之藥物。 146592.doc 201035077 23. 24. -種醫藥組合物，其包含如請求項i之化合物及醫藥學 上可接雙之載劑。 如請求項23之組合物，其另外包含—或多種選自由以下 組成之群的活性劑：血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊 張素II受體拮抗劑 '中性内肽酶抑制劑、醛固酮拮抗 劑、腎素抑制劑、内皮素受體拮抗劑、血管擴張劑、鈣 離子通道阻斷劑、鉀通道活化劑、利尿劑、交感神經抑 制劑、β腎上腺素激導性阻斷藥物、α腎上腺素激導性阻 斷藥物、中樞α腎上腺素激導性激動劑、末稍血管擴張 劑、降脂劑及代謝改變劑。 146592.doc -10- 201035077 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： Ο 〇
    146592.doc
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