ES2386948T3 - Ácidos aminotetrahidroindazoloacéticos - Google Patents

Abstract

Un compuesto de la fórmula I: **Fórmula**O una sal ó éster de éste, farmacéuticamente aceptable, en donde,X, es un enlace directo, oxígeno ó S(O)2; y X, se encuentra enlazada al anillo que contiene Q, mediante lasustitución de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono del anillo;Q y W, de una forma independiente la una con respecto a la otra, son átomos de nitrógeno, con la condición de que,cuando Q ó W es nitrógeno, el nitrógeno, se encuentra insustituido.

Description

Ácidos aminotetrahidroindazoloacéticos

La presente invención, se refiere a nuevos ácidos aminotetrahidroindazoloacéticos, a su fabricación a las composiciones farmacéuticas que los contienen, y a su uso como antagonistas de CRHH2.

5 El documento de patente internacional WO 2005 054 232, da a conocer derivados del ácido indol-1-acético, del ácido imidazol-1-acético y del ácido bencimidazol-1-acético, de utilidad para el tratamiento de trastornos respiratorios. El documento de patente internacional WO2005 040 114, da a conocer compuestos que tienen actividad antagonista de CRTH2. El documento de patente internacional WO 2006 034 418, da a conocer ácidos benzimidazolacéticos, los cuales exhiben antagonismo del receptor CRTH2, y los usos de éstos.

10 La prostaglandina D2 (PGD2), es la prostaglandina mayor producida mediante la activación de células mastocitos, y se ha implicado en la patogénesis de enfermedades alérgicas, tales como el asma alérgica y la dermatitis atópica. La molécula del receptor quimioatrayente homólogo expresada células del tipo T-helper (CRTH2), es uno de los receptores de prostaglandina D2, y se expresa en las células afectoras involucradas en la inflamación alérgica, tales como las células T-helper del tipo 2 (Th2) (linfocitos T colaboradores del tipo 2), eosinófilos y basófilos, (Nagata et

15 al., FEBS Lett 459: 195-199, 1999). Se mostrado que media en la quimiotaxis estimulada mediante de las células Th3, eosinófilos y basófilos (Hirai et al., J Exp Med 193: 255-261, 2001). Adicionalmente, además, la CRTH2, media en la explosión respiratoria y la desgranulación de eosinófilos (Gervais et al., J Allergy Clin Immunol 108: 982-988, 2001), induce la producción de citocinas proinflammatorias en células Th2 (Xue et al., J Immunol 175: 6531-6536), y mejora la liberación de histamina de los basófilos (Yoshimura-Uchiyama et al., Clin Exp Allergy 34:1283-1290). Se

20 ha mostrado que, variantes de secuencias del gen que codifica a la CRTH2, las cuales influyen en la estabilidad de su mRNA, se encuentran asociadas con el asma (Huang et a/., Hum Mol Genet 13, 2691-2697, 2004). Un número creciente de células T circulantes, que expresan CRTH2, se han correlacionado, también, con la gravedad de la dermatitis atópica (Cosmi et al., Eur J Immunol 30, 2972-2979, 2000). Estos descubrimientos, sugieren el hecho de que, la CRTH2, juega un rol interpretativo inflamatorio, en las enfermedades alérgicas. Así, por lo tanto, se cree que,

25 los antagonistas de CRTH2, son de utilidad para el tratamiento de trastornos tales como el asma, la inflamación alérgica, la COPD (enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la rinitis alérgica y la dermatitis atópica.

La invención, se refiere a compuestos de la fórmula I:

-

a 2)

y a sales y ésteres de éste, farmacéuticamente aceptables, en donde, Q, W, X, R1-R5 y n, se definen en la descripción detallada, y en las reivindicaciones. Adicionalmente, además, la presente invención, se refiere a

30 procedimientos para la fabricación y el uso de los compuestos de la fórmula I, así como a composiciones farmacéuticas, las cuales contienen tales tipos de compuestos. Los compuestos de la fórmula I, son antagonistas al receptor CRTH2, y pueden ser de utilidad, en el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados con tal receptor, tal como el asma.

A menos de que se indique de otro modo, los siguientes términos específicos y frases específicas que se utilizan en 35 la descripción, se definen del siguiente modo:

El término “porción”, se refiere a un átomo a un grupo de átomos químicamente enlazados, el cual se encuentra unido a otro átomo o molécula, mediante uno o dos eslabones químicos, formado, con ello, parte de la molécula. Así, por ejemplo, las variables R1 -R5 de la fórmula I, se refieren a porciones que se encuentran unidas a la estructura núcleo de la formula I, mediante un enlace covalente.

40 En referencia a una porción particular, con uno o más átomos de hidrógeno, el término “sustituido”, se refiere al hecho de que, por lo menos uno de los átomos de hidrógeno de dicha porción, se encuentra reenlazado por otro sustituyente o porción. Así, por ejemplo, el término “alquilo inferior sustituido por halógeno”, se refiere al hecho de que, uno o más átomos de hidrógeno de un alquilo inferior (tal y como se define abajo, a continuación), se encuentra reemplazado por una o más porciones de halógeno (a saber, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, clorometilo, etc.). De una forma similar, el término “cicloalquilo inferior sustituido por alquilo inferior”, se refiere al hecho de que, uno o más átomos de cicloalquilo inferior (según se define abajo, a continuación”, se encuentra reemplazado por uno

o más alquilos inferiores (a saber, 1-metil-ciclopropilo, 1-etil-ciclopropilo, etc.).

El término “opcionalmente sustituido”, se refiere al hecho de que, uno o más átomos de hidrógeno de una porción (con uno o más átomos de hidrógeno), puede encontrarse sustituida, aunque no necesariamente, con otro sustituyente.

El término “alquilo”, se refiere a una porción hidrocarburo alifático, de cadena lineal o de cadena ramificada, saturado, que tiene de 1 a 20 átomos de carbono. En formas particulares de presentación, el alquilo, tiene de 1 a 10 átomos de carbono.

El término “alquilo inferior”, se refiere a una porción alquilo, que tiene de 1 a 7 átomos de carbono. En formas particulares de presentación, el alquilo inferior, tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y en otras formas particulares de presentación, el alquilo inferior, tiene de 1 a 3 átomos de carbono. Los ejemplos alquilos inferiores, incluyen a metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo y tert.-butilo.

El término “cicloalquilo inferior”, se refiere a una porción de anillo de hidrocarburo no aromático, saturado o parcialmente insaturado, que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, unidos conjuntamente, para formar una estructura de anillo. Los ejemplos de cicloalquilos, incluyen a los ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.

El término "heteroátomo", se refiere a nitrógeno, oxígeno, ó azufre.

El término “heterocicloalquilo inferior”, se refiere a una porción de anillo, de hidrocarburo no aromático, saturado o parcialmente insaturado, que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, unidos conjuntamente, para formar una estructura de anillo, en donde, uno, dos o tres átomos del anillo, es un heteroátomo, mientras que, el resto de los átomos del anillo, son átomos de carbono. Los ejemplos de heterociclos inferiores, incluyen a los piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo y tetrahidropiran-4-ilo.

El término “alcoxi inferior”, se refiere a la porción –O-R, en donde, R, es alquilo inferior, de la forma que se ha definido previamente, arriba. Los ejemplos de alcoxi inferior, incluyen a los metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, nbutoxi, isobutoxi, sec.-butoxi y tert.-butoxi.

El término “cicloalcoxi inferior”, se refiere a la porción –O-R, en donde, R, es un cicloalquilo inferior, de la forma que se ha definido previamente, arriba. Los ejemplos de porciones cicloalcoxi inferior, incluyen a los ciclopropoxi, ciclobutoxi, ciclopentoxi, y ciclohexoxi.

El término “heterocicloalquiloxii inferior”, ser refiere a la porción R-O, en donde, R, es un heterocicloalquilo inferior, de la forma que se ha definido anteriormente, arriba. Un ejemplo de heterocicloalquilo inferior, es el tetrahidropiran4-iloxi.

El término “alcanoílo inferior”, se refiere a la porción -C(O)-R, en donde, R, es alquilo inferior, de la forma que se ha definido anteriormente, arriba. Un ejemplo de alcanoílo inferior, es acetilo.

El término “alquilsulfanilo inferior”, se refiere a la porción –S-R, en donde, R, es alquilo, de la forma que se ha definido anteriormente, arriba. Los ejemplos de alquilsulfanilos inferiores, incluyen al metilsulfanilo y al etilsulfanilo.

El término “cicloalquilsulfanilo inferior”, se refiere a una porción –S-R, en donde, R, es cicloalquilo, de la forma que se ha definido previamente, arriba. Los ejemplos de cicloalquilsulfanilos inferiores, incluyen a los ciclopropilsulfanilo, ciclobutilsulfanilo y ciclopentilsulfanilo.

El término “alquilsulfinilo inferior”, se refiere a la porción -S(O)-R, en donde, R, es alquilo inferior, de la forma que se ha definido anteriormente, arriba. Los ejemplos alquilsulfinilos inferiores, incluyen al metilsulfinilo y al etilsulfinilo.

El término “cicloalquilsulfinilo inferior”, se refiere a la porción -S(O)-R, en donde, R, es cicloalquilo inferior, de la forma que se ha definido anteriormente, arriba. Los ejemplos de cicloalquilsulfinilos inferiores, incluyen a los ciclopropilsulfinilo, ciclobutilsulfinilo y ciclopentilsulfinilo.

El término alquilsulfonilo inferior”, se refiere a la porción -S(O)2-R, en donde, R, es alquilo inferior, de la forma que se ha definido anteriormente, arriba. Los ejemplos de alquilsulfonilos inferiores, incluyen al metilsulfonilo y al etilsulfonilo.

El término “cicloalquilsufonilo inferior”, se refiere a la porción -S(O)2-R, en donde, R, es cicloalquilo inferior, de la forma que se ha definido anteriormente, arriba. Los ejemplos de cicloalquilsulfonilos inferiores, incluyen a los ciclopropilsulfonilo, ciclobutilsulfonilo y ciclopentilsulfonilo.

El término “alquilamino inferior”, se refiere a la porción -N(H)(R), en donde, R, es alquilo inferior, de la forma que se ha definido anteriormente, arriba. Un ejemplo de alquilamino inferior, es metilamino.

El término “dialquilamino inferior”, se refiere a la porción -N(R)(R’), en donde, R y R’, son alquilo inferior, de la forma que se ha definido anteriormente, arriba. Un ejemplo de dialquilamino inferior, es dimetilamino.

El término carbamoílo inferior" se refiere a la porción -C(O)-NH2.

El término “alquilaminocarbonilo inferior, se refiere a la porción -C(O)-N(H)(R), en donde, R, es alquilo inferior, de la forma que se ha definido anteriormente, arriba. Un ejemplo de alquilaminocarbonilo inferior, es el metilaminocarbonilo.

El término “dialquilaminocarbonilo inferior, se refiere a la porción -C(O)-N(R)(R’), en donde, R y R’, son alquilo inferior, de la forma que se ha definido anteriormente, arriba. Un ejemplo de dialquilaminocarbonilo inferior, es el dimetilaminocarbonilo.

El término “alquilcarbonilamino inferior”, se refiere a la porción -N(H)-C(O)-R, en donde, R, es alquilo inferior, de la forma que se ha definido anteriormente, arriba. Un ejemplo de alquilcarbonilamino inferior, es el metilcarbonilamino.

El término “trialquilsililo inferior”, se refiere a la porción " -Si(R)(R’)(R"), en donde, R, R’ y R", son alquilo inferior, de la forma que se ha definido anteriormente, arriba. Un ejemplo trialquilsililo inferior, es el trimetilsililo.

El término “halógeno”, se refiere a la porción fluoro, cloro, bromo ó yodo.

A menos de que se indique de otro modo, el término "hidrógeno" ó "hidro", se refiere a un átomo de hidrógeno (-H) y no a H2.

A menos de que se indique de otro modo, el término “un compuesto de la fórmula" ó "un compuesto de fórmula" ó "compuestos de la fórmula" ó "compuestos de fórmula", se refiere a cualquier compuesto seleccionado de entre el género de compuestos, según se definen mediante la fórmula (incluyendo a una sal o éster, farmacéuticamente aceptable, de cualquiera de estos compuestos).

El término “sales farmacéuticamente aceptables”, se refiere a aquéllas sales que retienen la efectividad biológica y las propiedades de las bases libres o ácidos libres, los cuales no sean no deseables desde el punto de vista biológico o desde otro punto de vista. Las sales, pueden formarse con ácidos inorgánicos, tales como el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido nítrico, el ácido fosfórico y por el estilo, de una forma preferible, el ácido clorhídrico, y los ácidos orgánicos, tales como el ácido acético, el ácido propiónico, el ácido glicólico, el ácido pirúvico, el ácido oxálico, el ácido maléico, el ácido malónico, el ácido salicílico, el ácido succínico, el ácido fumárico, el ácido tartárico, el ácido cítrico, el ácido benzóico, el ácido cinámico, el ácido mandélico, el ácido metanosulfónico, el ácido etanosulfónico, el ácido el ácido p-toluenosulfónico, la N-acetilcisteína y por el estilo. Adicionalmente, además, estas sales, pueden prepararse a partir de la adición de una base orgánica o una base inorgánica, al ácido libre. Las sales derivadas de una base inorgánica, incluyen, aunque no de una forma limitativa en cuanto a éstas, a las sales de sodio, de potasio, de litio, de amonio, de calcio, de magnesio y por el estilo. Las sales derivadas de ácidos orgánicos, incluyen, pero no de una forma limitativa en cuanto a éstas, a las sales de aminas primarias, secundarias o terciarias, aminas sustituidas, incluyendo a las aminas de origen natural, a las aminas cíclicas y a las resinas básicas intercambiadoras de iones, tales como las resinas de isopropilamina, de trimetilamina, de dietilamina, de trietilamina, de tripropilamina, de etanolamina, de lisina, de arginina, de Netilpiperidina, de piperidina y de poliamina y por el estilo.

Los compuestos de la presente invención, pueden presentarse en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la presente invención, pueden también encontrarse presentes en formas de ésteres farmacéuticamente aceptables (como, por ejemplo, los ésteres de metilo y de etilo de los ácidos de la fórmula I, a ser utilizados como profármacos). Los compuestos de la presente invención, pueden también solvatarse, a saber, hidratarse. La solvatación, puede efectuarse durante el transcurso del procedimiento de fabricación, o ésta puede tener lugar, a saber, como consecuencia de las propiedades higroscópicas de compuestos inicialmente anhidros de la fórmula I (hidratación).

Los compuestos que tienen la misma fórmula molecular, pero que difieren en la naturaleza o secuencia de enlace o unión de sus átomos o del orden de disposición de sus átomos, en el espacio, se denominan “isómeros”. Los isómeros que difieren en el orden de disposición de sus átomos, en el espacio, se denominan “estereoisómeros”. Los diastómeros, son estereoisómeros con una configuración opuesta, en uno o en más centros quirales, los cuales no son enantiómeros. Los estereoisómeros que portan uno o más centros asimétricos, los cuales no son imágenes no sobrepuestas en el espejo, la una con respecto a la otra, se denominan “enantiómeros”. Cuando un compuesto tiene un centro simétrico, por ejemplo, si un átomo de carbono se encuentra unido a cuatro diferentes grupos, es posible un par de enantiómeros. Un enantiómero, puede caracterizarse mediante la configuración absoluta de su centro o centros asimétricos, y se describe mediante las reglas de R-secuenciación o de S-secuenciación de Cahn, Ingold y Prelog, o mediante la forma mediante la cual gira el plano de luz polarizada y designado como dextrogiratorio o levogiratororio (a saber, como (+)isómeros ó (-)isómeros, respectivamente. Un compuesto quiral, puede existir o bien ya sea como un enantiómero individual, o bien ya se a como una mezcla de éstos. Una mezcla que contiene proporciones iguales de los enantiómeros, se denomina “mezcla racémica”.

El término “una cantidad terapéuticamente efectiva” de un compuesto, significa una cantidad de compuesto, la cual es efectiva para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de una enfermedad, o para prolongar la supervivencia del sujeto que se está tratando. La determinación de una cantidad terapéuticamente efectiva, se encuentra dentro de los conocimientos del arte de la técnica especializada. La cantidad o dosificación terapéuticamente efectiva de un compuesto en concordancia con la presente invención, puede variar dentro de unos amplios límites, y ésta puede determinarse de una forma conocida en el arte de la técnica especializada. Dicha dosificación, se ajustará a los requerimientos individuales de cada caso particular, incluyendo el compuesto o compuestos específicos que sean de interés, la ruta o vía de administración, la condición o trastorno que se esté tratando, así como el paciente que se esté tratando. De una forma general, en el caso de la administración oral o parenteral a humanos adultos, los cuales tengan un peso de aproximadamente 70 kg, puede ser apropiada una dosificación diaria comprendida dentro de unos márgenes que van desde aproximadamente 0,1 mg hasta aproximadamente 5,000 mg, desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 1,000 mg, o desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 100 mg, si bien, los límites inferior y superior, pueden sobrepasarse, cuando sea indicado. La dosificación diaria, puede administrarse como una dosis individual, o en dosis divididas, o para la administración parenteral, ésta puede proporcionarse como una infusión continua.

El término “portador farmacéuticamente aceptable” (o “soporte farmacéuticamente aceptable”), pretende incluir cualesquiera y todos los materiales que sean compatibles con la administración farmacéutica, incluyendo a los disolventes, medios de dispersión, agentes de recubrimiento, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos del retardo de la absorción, y otros materiales o compuestos que sean compatibles con la administración farmacéutica. Se contempla el uso de cualesquier medio o agente convencionales, en la presente invención, excepto en cuanto a lo referente al hecho de que el citado cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el compuesto activo. En las composiciones, pueden también incorporarse compuestos activos suplementarios.

Los portadores o soportes farmacéuticos de utilidad, para la preparación de las composiciones aquí presentadas, pueden ser sólidos, líquidos o gases; así, de este modo, las composiciones, pueden tomar la forma de tabletas, píldoras, cápsulas, supositorios, materias en polvo, formulaciones totalmente recubiertas o protegidas (como, por ejemplo, mediante su ligado en resinas intercambiadoras de iones o cargadas en vesículas de proteínas – líquidos), formulaciones de liberación sostenida, soluciones, suspensiones, elixires, aerosoles, y por el estilo. El portador o soporte, puede seleccionarse de entre los varios aceites, incluyendo a aquéllos de origen del petróleo, de origen vegetal o de origen sintético, como, por ejemplo, el aceite de cacahuete, el aceite de semilla de soja, el aceite mineral, el aceite de sésamo, y por el estilo. El agua, las soluciones salinas, la dextrosa acuosa, y los glicoles, son portadores o soportes líquidos preferidos, de una forma (cuando son isotónicos con la sangre), para soluciones inyectables. Así, por ejemplo, las formulaciones para la administración intravenosa, comprenden soluciones acuosas, estériles, del ingrediente o ingredientes activos, los cuales se preparan procediendo a disolver el ingrediente o ingredientes activos sólidos, en agua, para producir una solución acuosa, y convirtiendo la solución en estéril. Los excipientes farmacéuticamente apropiados, incluyen al almidón, la celulosa, el talco, la glucosa, la lactosa, el talco, la gelatina, la malta, el arroz, la harina, la sílice, el estearato magnésico, el estearato sódico, el monoestearato de glicerol, el cloruro sódico, la lecha descremada deshidratada, la glicerina, el propilenglicol, el agua, el etanol, y por el estilo. Las composiciones, pueden someterse a aditivaciones farmacéuticas convencionales, tales como con conservantes, agentes estabilizantes, agentes humectantes o emulsionantes, sales para ajustar la presión osmótica, tampones y por el estilo. Los portadores o soportes farmacéuticamente aceptables, y su formulación, se encuentran descritos en Remington’s pharmaceutical Science, por parte de E. W. Martin. Tales tipos de composiciones, en cualquier caso, contendrán una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto activo, conjuntamente un portador o soporte apropiado, de tal forma que se prepare la forma de dosificación apropiada para la administración apropiada al destinatario.

En la práctica, el procedimiento de la presente invención, una cantidad efectiva de uno cualquiera de los compuestos de la presente invención, o una combinación de los compuestos de la presente invención, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de esto, se administra vía cualesquiera de los procedimientos usuales aceptables, que se conocen el arte de la técnica especializada, bien ya sea individualmente, o bien ya sea en combinación. Los compuestos o composiciones, pueden así administrarse oralmente (como por ejemplo, a través de la cavidad bucal), subsiguientemente, parenteralmente (como por ejemplo, intramuscularmente, intravenosamente, o subcutáneamente), rectalmente (como por ejemplo, mediante supositorios o lavativas), transdermalmente (como por ejemplo, mediante electroporación en la piel), o mediante inhalación (como por ejemplo, mediante aerosoles), y la forma de dosificaciones sólidas, líquidas o gaseosas, incluyendo a las tabletas y a las suspensiones. La administración, puede conducirse en una forma de dosificación unitaria individual, con una terapia continua, o en una forma de dosificación individual “ad limitum”. La composición terapéutica, puede también ser en forma de una emulsión o dispersión en aceite, conjuntamente con una sal lipofílica, tal como el ácido pamóico, o en forma de una composición biodegradable de liberación sostenida, para la administración subcutánea o intramuscular.

En detalle, la presente invención, se refiere a compuestos de la fórmula I:

-

y a sales y ésteres de éstos, farmacéuticamente aceptables, en donde,

X, es un enlace directo, oxígeno ó S(O)2; y X, se encuentra enlazada al anillo que contiene Q, mediante la sustitución de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono del anillo;

5 Q y W, de una forma independiente la una con respecto a la otra, son átomos de nitrógeno, con la condición de que, cuando Q ó W es nitrógeno, el nitrógeno, se encuentra insustituido.

R1 es hidrógeno ó metilo;

R2 y R3, se encuentran enlazadas al anillo que contiene Q, mediante la sustitución de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono del anillo; y R2 y R3, de una forma independiente la una con respecto a la otra, se seleccionan de 10 entre el grupo consistente en:

(1)

hidrógeno;

(2)

halógeno;

(3)

alquilo inferior, opcionalmente sustituido por halógeno; y

(4)

cicloalquilo inferior, opcionalmente sustituido por alquilo inferior;

15 R4 yR5, se encuentran enlazadas al anillo que contiene W, mediante la sustitución de un átomo de hidrógeno del átomo del anillo de carbono; y R4 y R5, de una forma independiente la una con respecto a la otra, se seleccionan de entre el grupo consistente en:

(1) hidrógeno;

(2)

hidroxilo; 20 (3) halógeno;

(4)

nitro;

(5)

ciano;

(6)

alquilo inferior, opcionalmente sustituido por halógeno;

(7)

alcoxi inferior, opcionalmente sustituido por halógeno; 25 (8) cicloalcoxi inferior;

(9)

heterocicloalquiloxi inferior;

(10)

alcanoilo inferior;

(11)

carbamoilo, alquilaminocarbonilo inferior, ó dialquilaminocarbonilo inferior;

(12)

alquilcarbonilamino inferior; 30 (13) alquilsulfanilo inferior ó cicloalquilsulfanilo inferior

(14)

alquilsulfinilo inferior ó cicloalquilsulfinilo inferior;

(15)

alquilsulfonilo inferior ó cicloalquilsulfonilo inferior; y

(16)

trimetilsililo; y

n, es 1 ó 2.

A menos de que se indique de otro modo, el término “Q y W, de una forma independiente, el uno con respecto al

5 otro, son carbono ó nitrógeno” (o referencias similares a Q y W, en relación al carbono o al nitrógeno), indica el hecho de que; (1) cuando Q ó W es un átomo de carbono, según se representa en la fórmula I, el carbono es, o bien se encuentra insustituido, mediante su enlace a un hidrógeno (C-H), o bien se encuentra sustituido, mediante su enlace a otra porción, tal y como se indica en la fórmula I (así, por ejemplo, W puede encontrarse enlazada a R4 ó R5; y Q puede encontrarse enlazada a R2, R3 ó X (si X es oxígeno ó –S(O)2), ó al anillo que contiene W (si X es un

10 enlace directo); y (2) cuando Q ó W es nitrógeno, el nitrógeno, no se encuentra enlazado ni a un hidrógeno, ni a R2, R3, R4, R5ni a X.

A menos de que se indique de otro modo, el término “X se encuentra enlazada al anillo que contiene Q, mediante la sustitución de un átomo de hidrógeno”, se refiere al hecho de que (1), cuando X, es oxígeno ó –S(O)2-, el oxígeno ó el –S(O)2, se encuentra enlazado a uno de los átomos de carbono del anillo (del anillo aromático, en la fórmula I, que

15 contiene Q), en lugar de un átomo de hidrógeno, el cual, de otro modo, se encontraría enlazado a aquél átomo de carbono ausente, encontrándose sustituido por X; y (2) cuando X es un enlace directo, el anillo que contiene W, se encuentra enlazado a uno de los átomos de carbono (del anillo aromático, en la fórmula I, que contiene Q), en lugar de un átomo de hidrógeno, el cual, de otro modo, se encontraría enlazado a aquél átomo de carbono ausente, encontrándose sustituido por el anillo que contiene W.

20 De una forma similar, a menos de que se indique de otro modo, el término “R2 y R3 se encuentran enlazados al anillo que contiene Q, mediante la sustitución de un átomo de hidrógeno de una átomo del anillo”, se refiere al hecho de que, R2 y R3, de la forma que se encuentran representadas en la fórmula I (de una forma independiente, la una con respecto a la otra), se encuentran enlazadas a uno de los átomos de carbono (del anillo aromático, en la fórmula I, que contiene Q), en lugar de un átomo de hidrógeno, el cual, de otro modo, se encontraría enlazado a aquél átomo

25 de carbono ausente, que se encuentra sustituido por R2 óR3, con el bien entendido de que, R2 y R3, no se encuentran simultáneamente enlazadas al mismo átomo de carbono.

Del mismo modo, a menos de que se indique de otro modo, el término “R4 y R5 se encuentran enlazados al anillo que contiene Q, mediante la sustitución de un átomo de hidrógeno de una átomo del anillo”, se refiere al hecho de que, R4 y R, de la forma que se encuentran representadas en la fórmula I (de una forma independiente, la una con

30 respecto a la otra), se encuentran enlazadas a uno de los átomos de carbono (del anillo aromático, en la fórmula I, que contiene Q), en lugar de un átomo de hidrógeno, el cual, de otro modo, se encontraría enlazado a aquél átomo de carbono ausente, que se encuentra sustituido por R2 óR3, con el bien entendido de que, R4 y R,5 no se encuentran simultáneamente enlazadas al mismo átomo de carbono.

A menos de que se indique de otro modo, el género de la fórmula I y cualquier subgénero de ésta, abarca a todos

35 los posibles estereoisómeros como, por ejemplo, (R)-enantiómeros y (S)-enantiómeros), así como a las mezclas racémicas y escalénicas de éstos. En una forma de presentación de la invención, los compuestos de la fórmula I, son (R)-enantiómeros, o sales ó ésteres farmacéuticamente aceptables de éstos, tal y como se representa en la siguiente fórmula estructural subgenérica, 1A, para los (R)-enantiómeros de la fórmula I:

en donde, Q, W, X, R1-R5, y n, son tal como éstas se han definido, previamente, arriba.

40 En otra forma de presentación de la invención, los compuestos de la fórmula I, son (S)-enantiómeros, o sales ó ésteres farmacéuticamente aceptables de éstos, tal y como se representa en la siguiente fórmula estructural subgenérica, 1B, para los (R)-enantiómeros de la fórmula I:

-

en donde, Q, W, X, R1-R5, y n, son tal como éstas se han definido, previamente, arriba.

En otra forma de presentación, la presente invención, se dirige a una composición que comprende una mezcla (racémica o de otro tipo) de los (R)-enantiómeros y (S)-enantiómeros de un compuesto de la fórmula I.

5 En otra forma de presentación, la presente invención, se dirige a compuestos de la fórmula I, o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, de éstos, en donde, Q y W, son carbono.

En otra forma de presentación, la presente invención, se dirige a compuestos de la fórmula I, o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, de éstos, en donde, Q, es nitrógeno y, W, es carbono.

En otra forma de presentación, la presente invención, se dirige a compuestos de la fórmula I, o sales o ésteres 10 farmacéuticamente aceptables, de éstos, en donde, W, es nitrógeno, y Q, es carbono.

En otra forma de presentación, la presente invención, se dirige a compuestos de la fórmula I, o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, de éstos, en donde, Q y W, son nitrógeno.

En otra forma de presentación, la presente invención, se dirige a compuestos de la fórmula I, o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, de éstos, en donde, X, es un enlace directo.

15 En otra forma de presentación, la presente invención, se dirige a compuestos de la fórmula I, o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, de éstos, en donde, X, es oxígeno.

En otra forma de presentación, la presente invención, se dirige a compuestos de la fórmula I, o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, de éstos, en donde, X, es –S(O)2-.

En otra forma de presentación, la presente invención, se dirige a compuestos de la fórmula I, o sales o ésteres 20 farmacéuticamente aceptables, de éstos, en donde, R1, es hidrógeno.

En otra forma de presentación, la presente invención, se dirige a compuestos de la fórmula I, o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, de éstos, en donde, R1, es metilo.

En otra forma de presentación, la presente invención, se dirige a compuestos de la fórmula I, o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, de éstos, en donde, R2y R3, de una forma independiente la una con respecto a la 25 otra, se seleccionan de entre el grupo consistente en:

(1)

hidrógeno;

(2)

halógeno; y

(3)

alquilo inferior, opcionalmente sustituido por halógeno.

En otra forma de presentación, la presente invención, se dirige a compuestos de la fórmula I, o sales o ésteres 30 farmacéuticamente aceptables, de éstos, en donde, R2y R3, de una forma independiente la una con respecto a la otra, se seleccionan de entre el grupo consistente en:

(1)

hidrógeno;

(2)

bromo;

(3) cloro; 35 (4) fluoro;

(5)

metilo;

(6)

isopropilo;

(7)

trifluorometilo; y

(8)

1-metilciclopropilo.

En otra forma de presentación, la presente invención, se dirige a compuestos de la fórmula I, o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, de éstos, en donde, R4 y R5, de una forma independiente la una con respecto a la otra, se seleccionan de entre el grupo consistente en:

(1)

hidrógeno;

(2)

hidroxilo;

(3)

fluoro ó cloro;

(4)

ciano;

(5)

metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec.-butilo, ó tert.-butilo;

(6)

difluorometilo ó trifluorometilo;

(7)

metoxi, etoxi, isopropoxi ó trifluorometoxi;

(8)

metilcarbonilamino;

(9)

carbamoilo;

(10)

acetilo;

(11)

nitro;

(12)

trimetilsililo;

(13)

metilsulfinilo ó etilsulfinilo; y

(14)

metilsulfonilo ó etilsulfonilo.

En otra forma de presentación, la presente invención, se dirige a compuestos de la fórmula I, o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, de éstos, en donde, R4 y R5, de una forma independiente la una con respecto a la otra, se seleccionan de entre el grupo consistente en:

(1)

hidrógeno;

(2)

halógeno;

(3)

ciano;

(4)

alquilo inferior, opcionalmente sustituido por halógeno;

(5)

alcoxi opcionalmente sustituido por halógeno; y

(6)

alquilsulfonilo inferior ó cicloalquilsulfonilo.

En otra forma de presentación, la presente invención, se dirige a compuestos de la fórmula I, o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, de éstos, en donde, X, es oxígeno; R2 y R3, de una forma independiente la una con respecto a la otra, se seleccionan de entre el grupo consistente en:

(1)

hidrógeno;

(2)

bromo;

(3)

cloro;

(4)

fluoro;

(5)

metilo;

(6)

isopropilo;

(7)

trifluorometilo; y

(8)

1-metilciclopropilo; y R4 y R5, de una forma independiente la una con respecto a la otra, se seleccionan de entre el grupo consistente en:

(1)

hidrógeno;

(2)

fluoro ó cloro;

(3)

ciano;

(4)

metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec.-butilo, ó tert.-butilo;

(5)

metoxi, etoxi, isopropoxi ó trifluorometoxi; y

(6)

metilsulfonilo ó etilsulfonilo; en donde, Q, W, R1 y n, son tal y como se han definido previamente, En otra forma de presentación, la presente invención, se dirige a compuestos de la fórmula I, o sales o ésteres

farmacéuticamente aceptables, de éstos, en donde, X, es S(O)2; Q, es carbono; R2 yR3, de una forma independiente la una con respecto a la otra, son hidrógeno ó trifluorometilo; R4 y R6, de una forma independiente la una con respecto a la otra, se seleccionan de entre el grupo consistente en:

(1)

hidrógeno;

(2)

fluoro ó cloro;

(3)

metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec.-butilo, ó tert.-butilo; y

(4)

metoxi, etoxi, ó isopropoxi; yW, R1 y n, son tal y como se han definido previamente, arriba. En otra forma de presentación, la presente invención, se dirige a compuestos de la fórmula I, o sales o ésteres

farmacéuticamente aceptables, de éstos, en donde, X, es un enlace directo; R2 y R3, de una forma independiente la una con respecto a la otra, se seleccionan de entre el grupo consistente en:

(1)

hidrógeno;

(2)

cloro;

(3)

metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec.-butilo, ó tert.-butilo;

(4)

trifluorometilo;

(5)

metoxi, etoxi, isopropoxi ó trifluorometoxi;

(6)

trimetilsililo; y

(7)

metilsulfonilo ó etilsulfonilo;

en donde, Q, W, R1 y n, son tal y como se han definido previamente, arriba.

En formas particulares de presentación, las posiciones preferidas de R2, R3, R4, R5 y X, se indican, en la parte que sigue de este documento, mediante las siguientes posiciones numéricas (2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11 y 12), de la fórmula I, de la forma que se muestra abajo, a continuación:

-

En una forma preferida de presentación, cuando X es oxígeno, éste se encuentra unido a la posición 3, 4 ó 5 del anillo que contiene Q. En una forma particularmente preferida de presentación, cuando X es oxígeno, éste se encuentra unida a la posición 4, sobre el anillo que contiene Q. En otra forma particularmente preferida de presentación, cuando X es –S(O)2-, ó un enlace directo, éstos se encuentran unidos a las posiciones 3, 4 ó 5, sobre

5 el anillo que contiene Q. En una forma más específica de presentación, cuando X es un enlace directo, éste se encuentra unido a la posición 4, sobre el anillo que contiene Q. En otra forma específica de presentación, cuando X es –S(O)2-, ésta se encuentra unida a la posición 3 ó 5, sobre el anillo que contiene Q.

En otra forma particular de presentación, cuando X es oxígeno, por lo menos una de las R2 ó R3, se encuentra unida a las posiciones 2, 3 ó 5, en el anillo que contiene Q, y por lo menos una de las R4 ó R5, se encuentra unida a la

10 posición 8 ó 10, en el anillo que contiene W. En otra forma particular de presentación, cuando X es –S(O)2-, por lo menos una de las R2 ó R3, se encuentra unida a la posición 5, en el anillo que contiene Q, y por lo menos una de las R4 ó R5, se encuentra unida a la posición 10, en el anillo que contiene W.

En otra forma particular de presentación, cuando X es un enlace directo, por lo menos una de las R2 ó R3, se 15 encuentra unida a la posición 5, en el anillo que contiene Q, y por lo menos una de las R4 ó R5, se encuentra unidas

a las posiciones 9 u 11, en el anillo que contiene W. En una forma más específica de presentación, la presente invención, se dirige a un compuesto de la fórmula I, seleccionado de entre el grupo consistente en:

Ácido {(R)-4-[4-(2-Cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}-acético;

20 Ácido [(R)-4-(Bifenil-4-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético; Ácido [4-(4-Fenoxi-bencenosulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético; Ácido [4-(3-Fenoxi-bencenosulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético; Ácido 3-[4-(Bifenil-4-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-propiónico; Ácido {4-[5-Bromo-6-(4-cloro-fenoxi)-piridin-3-sulfonilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}-acético;

25 Ácido {4-[5-Bromo-6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-sulfonilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}-acético; Ácido {4-[5-Bromo-6-(3-cloro-fenoxi)-piridin-3-sulfonilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}-acético; Ácido {4-[5-Bromo-6-(4-ciano-fenoxi)-piridin-3-sulfonilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}-acético; Ácido {4-[5-Bromo-6-(4-metanosulfonil-fenoxi)-piridin-3-sulfonilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}-acético; Ácido [4-(5-Bromo-6-p-toliloxi-piridin-3-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético;

30 Ácido {4-[5-Bromo-6-(4-trifluorometil-fenoxi)-piridin-3-sulfonilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}-acético; Ácido {(R)-4-[5-Bromo-6-(4-cloro-fenoxi)-piridin-3-sulfonilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}-acético; Ácido {(R)-4-[5-Bromo-6-(2-cloro-fenoxi)-piridin-3-sulfonilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}-acético;

Ácido {4-[5-Bromo-6-(3,4-difluoro-fenoxi)-piridin-3-sulfonilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}-acético; Ácido 3-{(R)-4-[5-Bromo-6-(2-cloro-fenoxi)-piridin-3-sulfonilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}-propiónico; Ácido 3-{(R)-4-[5-Bromo-6-(4-cloro-fenoxi)-piridin-3-sulfonilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}-propiónico; Ácido {4-[6-(4-Cloro-fenoxi)-5-metil-piridin-3-sulfonilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}-acético; Ácido {4-[6-(4-Fluoro-fenoxi)-piridin-3-sulfonilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}-acético; Ácido {(R)-4-[3-Cloro-4-(2-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}-acético; Ácido {4-[4-(3-Cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}-acético; Ácido {4-[4-(4-Cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}-acético; Ácido [4-(3-Fenoxi-5-trifluorometil-bencenosulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético; Ácido {(R)-4-[2-Cloro-4-(2-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}-acético; Ácido {(R)-4-[2-Cloro-5-fluoro-4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}-acético; Ácido 3-{(R)-4-[3-Cloro-4-(2-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}-propiónico; Ácido ((R)-4-{[5-Bromo-6-(4-cloro-fenoxi)-piridin-3-sulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido ((R)-4-{[5-Bromo-6-(2-cloro-fenoxi)-piridin-3-sulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido ((R)-4-{[5-Bromo-6-(3,5-dicloro-fenoxi)-piridin-3-sulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido ((R)-4-{[5-Bromo-6-(2,4-dicloro-fenoxi)-piridin-3-sulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido ((R)-4-{[5-Bromo-6-(2,5-dicloro-fenoxi)-piridin-3-sulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido ((R)-4-{[5-Bromo-6-(2-cloro-4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-sulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acéti

co; Ácido ((R)-4-{[5-Bromo-6-(2,4-difluoro-fenoxi)-piridin-3-sulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido ((R)-4-{[5-Bromo-6-(3-cloro-fenoxi)-piridin-3-sulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido ((R)-4-{[5-Bromo-6-(4-cloro-2-fluoro-fenoxi)-piridin-3-sulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acét

ico;

Ácido ((R)-4-{[5-Bromo-6-(4-cloro-3-fluoro-fenoxi)-piridin-3-sulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acét

ico;

Ácido ((R)-4-{[5-Bromo-6-(4-isopropil-fenoxi)-piridin-3-sulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético;

Ácido ((R)-4-{[5-Bromo-6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-sulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético;

Ácido ((R)-4-{[5-Bromo-6-(4-fluoro-2-metoxi-fenoxi)-piridin-3-sulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acé

tico; Ácido ((R)-4-{[5-Bromo-6-(4-ciano-fenoxi)-piridin-3-sulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido ((R)-4-{[6-(4-Cloro-fenoxi)-5-isopropil-piridin-3-sulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido ((R)-4-{[6-(4-Cloro-fenoxi)-5-(1-metil-ciclopropil)-piridin-3-sulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)

acético; Ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(2-cloro-fenoxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(3-cloro-fenoxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido ((R)-4-{[2-Cloro-4-(4-clorofenoxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido ((R)-4-{[4-(4-Cloro-fenoxi)-3-trifluorometil-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(2,4-dicloro-fenoxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético;

Ácido ((R)-4-{[4-(4-tert.-Butil-fenoxi)-3-cloro-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido ((R)-4-{[2-Cloro-4-(2,4-dicloro-fenoxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido ((R)-4-{[2-Cloro-4-(2-cloro-4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; ácido ((R)-4-{[2-Cloro-4-(2-cloro-fenoxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(4-cloro-2-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético ácido ((R)-4-{[4-(4-Cloro-fenoxi)-3-fluoro-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido {(R)-4-[(3-Cloro-4-fenoxi-bencenosulfonil)-metil-amino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}-acético; Ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido {(R)-4-[(3-Cloro-4-p-toliloxi-bencenosulfonil)-metil-amino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}-acético; Ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(2-cloro-4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(4-fluoro-2-metoxi-fenoxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acé

tico; Ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(2-cloro-5-metil-fenoxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(2,4-dimetil-fenoxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(4-cloro-2-metoxi-fenoxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acé

tico; Ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(4-cloro-3-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(2,5-difluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido ((R)-4-{[4-(4-Bromo-fenoxi)-3-cloro-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(3-cloro-4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(4-metanosulfonil-fenoxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acé

tico; Ácido {(R)-4-[(3-Cloro-4-o-toliloxi-bencenosulfonil)-metil-amino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}-acético; Ácido ((R)-4-{[4-(4-Acetilamino-fenoxi)-3-cloro-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(4-trifluorometoxi-fenoxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acé

tico;

Ácido ((R)-4-{[2-Cloro-5-fluoro-4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido ((R)-4-{[5-Cloro-2-fluoro-4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acéti

co; Ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(4-metoxi-fenoxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(2,6-difluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(4-ciano-fenoxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido ((R)-4-{[4-(4-Fluoro-fenoxi)-3-metil-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido ((R)-4-{[4-(4-Carbamoil-fenoxi)-3-cloro-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(2-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenoxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido ((R)-4-{[3,5-Difluoro-4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético;

Ácido ((R)-4-{[3-Bromo-4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido ((R)-4-{[4-(4-Fluoro-fenoxi)-3-trifluorometil-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido ((R)-4-{[5-(4-Fluoro-fenoxi)-3-trifluorometil-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido [4-(4’-Metoxi-bifenil-4-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético; Ácido [4-(4-Piridin-3-il-bencenosulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético; Ácido [4-(4’-Etoxi-bifenil-4-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético; Ácido [4-(2’-Cloro-bifenil-4-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético; [4-(4’-Metoxi-bifenil-3-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético; Ácido [4-(4’-Cloro-bifenil-4-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético; Ácido [4-(4’-Fluoro-bifenil-4-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético; Ácido [4-(2-Fluoro-bifenil-4-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético; Ácido [4-(2-Trifluorometil-bifenil-4-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético; Ácido [4-(3’-Metoxi-bifenil-4-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético; Ácido [4-(3’-Ciano-bifenil-4-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético; Ácido [4-(2’-Cloro-bifenil-3-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético; Ácido [(R)-4-(3’-Cloro-bifenil-4-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético; Ácido [4-(3’-Trifluorometoxi-bifenil-4-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético; Ácido [4-(3’-Cloro-4’-fluoro-bifenil-4-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético; Ácido [4-(5-Trifluorometil-bifenil-3-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético; Ácido [4-(2’-Trifluorometil-bifenil-4-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético; Ácido [4-(3’,5’-Dimetil-bifenil-4-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético; Ácido [4-(3’-Hidroxi-bifenil-4-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético; Ácido [4-(3’-Etoxi-bifenil-4-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético; Ácido [4-(3’-Isopropoxi-bifenil-4-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético; Ácido [4-(3’-Acetil-bifenil-4-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético; Ácido [4-(3’-Nitro-bifenil-4-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético; Ácido [4-(3’,5’-Bis-trifluorometil-bifenil-4-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético; Ácido [(R)-4-(3’-Trifluorometil-bifenil-4-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético; Ácido [(R)-4-(3-Trimetilsilanil-bifenil-4-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético; Ácido [(R)-4-(3’-Isopropil-bifenil-4-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético; Ácido [(R)-4-(3’-Metanosulfonil-bifenil-4-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético; Ácido [(R)-4-(3’-Metanosulfinil-bifenil-4-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético; Ácido (R)-3-[4-(bifenil-4-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-propiónico; Ácido 3-[(R)-4-(3’-Trifluorometil-bifenil-4-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-propiónico; Ácido {(R)-4-[Metil-(3’-trifluorometil-bifenil-4-sulfonil)-amino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}-acético; Ácido 3-{(R)-4-[Metil-(3’-trifluorometil-bifenil-4-sulfonil)-amino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}-propiónico; Ácido {(R)-4-[(4’-Fluoro-5-trifluorometil-bifenil-3-sulfonil)-metil-amino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}-acético;

Ácido ((R)-4-{[3-(4-Cloro-fenilsulfonil)-5-trifluorometil-bencenosulfonil]-metil amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)

acético; Ácido ((R)-4-{Metil-[3-(tolueno-4-sulfonil)-5-trifluorometil-bencenosulfonil]-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético;

5 Ácido 3-((R)-4-{[3-(4-Fluoro-bencenosulfonil)-5-trifluorometil-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol

1-il)-propiónico; Ácido 3-((R)-4-{[3-(4-Cloro-bencenosulfonil)-5-trifluorometil-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol1-il)-propiónico;

Ácido 3-((R)-4-{[3-(4-Metoxi-bencenosulfonil)-5-trifluorometil-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol

10 1-il)-propiónico; Ácido 3-((R)-4-{Metil-[3-(tolueno-4-sulfonil)-5-trifluorometil-bencenosulfonil]-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)propiónico;

y cualesquiera sales o ésteres de éstos, farmacéuticamente aceptables. En otra forma de presentación, la presente invención, se dirige a un compuesto seleccionado de entre el grupo

15 consistente en: Ácido {4-[3-(5-Metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-bencenosulfonilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}-acético; Ácido [4-(3-Benzoilamino-bencenosulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético; Ácido [(R)-4-(3-Bencenosulfonilamino-bencenosulfonilamino)-4,5,6,7-dihidro-indazol-1-il]-acético; y cualesquiera sales o ésteres de éstos, farmacéuticamente aceptables.

20 SÍNTESIS GENERAL DE LOS COMPUESTOS EN CONCORDANCIA CON LA INVENCIÓN Los compuestos de la presente invención, pueden prepararse mediante cualesquiera medios convencionales. Los procedimientos apropiados para la síntesis de estos compuestos, se proporcionan en los ejemplos. De una forma general, los compuestos de la fórmula I, pueden prepararse en concordancia con los esquemas que se ilustran abajo, a continuación. 25 Esquema 1

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Los intermediarios clave de las fórmulas IIa y IIb, pueden prepararse en concordancia con el esquema 1. En este procedimiento, una reacción de ciclización que involucra a materiales comercialmente disponibles en el mercado, la ciclohexan-1,3-diona (IV), el hidrocinoacetato-clorhidrato de etilo (V), y la dimetoximetil-dimetil-amina (VI), proporciona el intermediario de la fórmula VII, el cual se trata, subsiguientemente, con clorhidrato de hidroxilamina

5 (VIII), para producir la oxima IX. A continuación, se procede a convertir el compuesto IX, a correspondiente análogo amino XIII, el cual se funcionaliza, adicionalmente, a la mezcla racémica o sus derivados de carbamato XVa y XVb. La hidrólisis de bien ya sea XVa ó bien ya sea XVb (o la mezcla de los dos), proporciona, a continuación, los correspondientes IIa ó IIb, separadamente (o como una mezcla de los dos).

En la primera etapa, la cual se explica, en términos generales, en el esquema 1, el intermediario VII, puede

10 prepararse procediendo a tratar la ciclohexan-1,3-diona (IV), con una cantidad equimolar de hidrazinoacetatoclorhidrato de etilo (V), en un disolvente inerte, tal como la N,N-dimetilformamida, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de aproximadamente 5 minutos, seguido de la adición de dimetoximetil-dimetilamina (VI) y, subsiguientemente, calentando a una temperatura de 190°C, durante un transcurso de tiempo de 2 horas, bajo una irradiación de microondas (referencia: Molteni, V, et al., Síntesis (2002), 1669).

15 La condensación de la cetona VII, con clorhidrato de hidroxilamina (VIII), para proporcionar la oxima IX, puede llevarse a cabo procediendo a calentar la mezcla de reacción, a una temperatura comprendida dentro de unos márgenes situados entre 70 y 90°C (temperatura de reflujo), durante un transcurso de tiempo de 1 a 3 horas, en alcohol como disolvente, tal como el metanol, el etanol, o el n-butanol. La reacción, puede llevarse a cabo en presencia de una base, tal como la piridina, el hidróxido sódico, o el acetato sódico, o en ausencia de ésta.

20 La reducción de la oxima IX de la correspondiente amina XIII, puede llevarse a cabo mediante la utilización de cloruro de titanio (III) (X), cianoborhidrato sódico (XI), y acetal amónico (XII). La reacción, puede llevarse a cabo a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de varias horas, bajo una atmósfera de un gas inerte, tal como el nitrógeno o el argón (referencia: Leeds, J.P. et al. Synth. Comm. 18 (1988)777).

La mezcla racémica de los carbamatos XVa y XVb, puede prepararse mediante la condensación del intermediario

25 XIII con cloroformiato de bencilo (XIV), en presencia de una base inorgánica (tal como el carbonato sódico, el bicarbonato sódico, o hidróxido sódico) o de una base orgánica (tal como la trietilamina, la diisopropilamina, o por el estilo). El disolvente de reacción, puede ser disolvente inerte apropiado, tal como el tetrahidrofurano, el tolueno, el 1,4-dioxano, cuando se utiliza una base orgánica, o una mezcla del disolvente anteriormente mencionado, arriba, con agua, cuando se utiliza una base inorgánica. La reacción, puede llevase inicialmente a cabo, a una temperatura

30 de 0°C y, a continuación, dejando que ésta se eleve, suavemente, hasta la temperatura ambiente, en un transcurso de tiempo de varias horas. Los enantiómeros de la mezcla racémica, de esta forma preparados, pueden separarse, en esa etapa, a XVa y XVb, utilizando una columna quiral (CHIRALPAK AS-H, 20 x 250 mm), en un instrumento del tipo Gilson.

La hidrogenólisis de cada enantiómero individual Xa ó XVb (o la mezcla racémica de los dos) a la correspondiente

35 amina de la fórmula IIa ó IIb, con quiralidad retenida, puede llevarse a cabo, de una forma conveniente, en presencia de un paladio sobre carbono al 10%, bajo una presión atmosférica de hidrógeno, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo varias horas, en un disolvente orgánico, tal como acetato de etilo, metanol ó etanol.

Esquema 2 De una forma alternativa, los intermediarios clave IIa ó IIb, pueden prepararse vía un procedimiento de síntesis asimétrica, el cual se muestra en el esquema 2. Este procedimiento, proporciona, predominantemente, el enantiómero de la estructura IIa, el cual es el más preferible, en esta invención. La reducción de la cetona VII, al compuesto hidroxilo XVII, puede llevarse a cabo de una forma enantio-selectiva, mediante la utilización del

5 catalizador quiral de la fórmula XVI, en presencia de azeótropos de ácido fórmico – trietilamina (VVII). El compuesto hidroxilo VIII, se convierte, a continuación, al correspondiente análogo azido XXIa ó XXIb, con alta selectividad, para la formación de XXIa, utilizando difenilfosforilazida (DPPA)(XIX) y 1,8-diazobiciclo[5,4,0]-undec-7-eno (DBU)(XX). La hidrogenación de bien ya sea XXIa ó bien ya sea XXIb, proporciona la correspondiente amina IIa ó IIb, con quiralidad intacta.

10 La reducción de la cetona VII, al compuesto hidroxilo XVIII, puede llevarse a cabo enantioselectivamente, mediante la utilización de un catalizador tal como el cloro-[(1S, 2S)-N-(p-tolunensulfonil)-1,2-difeniletanodiamin](mesitilen)rutenio (.)(XVI), en azeótropos de ácido fórmico -trietilamina (fracción molar de trietilamina: 0,2857), a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de varias horas y, a continuación, a una temperatura de a45°C, durante un transcurso de tiempo adicional de algunas pocas horas (referencia: Fuji, A. et al., J. Am. Chem.

15 Soc. 118 (1996) 2521; Wagner, K. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 9 (1970), 50).

La conversión del compuesto hidroxilo XVIII, sus correspondientes análogos azido XXIa y XXIb (con una alta selectividad, para XXIa), puede llevarse a cabo procediendo a tratar una mezcla del compuesto XVII y difenilfosforilazida (DDPA)(XXI), con 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-undec-7-eno (DBU), bajo condiciones anhidras, a una temperatura comprendida dentro de unos márgenes situados entre -6 y 10°C, durante un transcurso de tiempo de 16

20 horas, en un disolvente inerte, tal como el tolueno o la N,N-dimetilformamida. Los enantiómeros de la mezcla de esta forma preparada, pueden separarse mediante HPLC preparativa, con un colmena del tipo “Chiralpak IA (referencia: Ho, W-B. et al., J. Org. Chem. 65 (2000) 6743).

La hidrogenación de cada enantiómero XXIa ó XXIb, para proporcionar la correspondiente amina IIa ó IIb, con quiralidad retenida, puede llevase a cabo en presencia de paladio sobre carbono al 10%, bajo una presión de

25 hidrógeno de 20 psi, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 1 hora, en un disolvente orgánico, tal como el acetato de etilo, el metanol ó el etanol.

El intermediario clave III, puede prepararse en concordancia con el esquema 3, partiendo de los intermediarios XVa (cuya síntesis, se muestra en el esquema 1). La reducción con borohidruro sódico del éster XVa, proporciona el

30 correspondiente compuesto hidroxilo XXIII. La mesilación del alcohol XXIII, seguido de un tratamiento con cianuro sódico (XXVI), genera el derivado ciano XXVII. La conversión de cianuro XXVII, al análogo de éster metílico, XXVIII, puede realizarse fácilmente, mediante alcohólisis. La hidrogenólisis de carbamato de bencilo XXVIII, proporciona el intermediario III.

La reducción del éster XVa, al correspondiente alcohol XXIII, puede llevarse a cabo fácilmente, con un reactivo

35 donante de hidruro, tal como el borohidruro sódico, en un disolvente alcohólico, tal como el metanol ó el etanol, a la temperatura de reflujo del disolvente, durante un transcurso de tiempo de varias horas.

La reacción del alcohol XIII, con cloruro de metanosulfonilo XXIV, conduce a la formación del mesilato XXB. La reacción, puede llevarse a cabo en presencia de una base, tal como la piridina, la trietilamina, o la diisopropilamina, en un disolvente inerte, tal como el 1,4-dioxano, el diclorometano, o el tetrahidrometano. A una temperatura

40 comprendida dentro de unos márgenes situados entre 0°C y la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de varias horas.

La transformación del mesilato XXV al derivado ciano XXVII, puede llevarse a cabo mediante la utilización de cianuro sódico ó cianuro potásico, en un disolvente polar, tal como el dimetilsulfóxido, la N,N-dimetilformamida, o una mezcla de etanol y agua, a una temperatura comprendida dentro de unos márgenes situados entre 55 y 80°C,

45 durante un transcurso de tiempo comprendido entre 2 y 4 horas.

El éster metílico XXVIII, puede prepararse mediante alcohólisis catalizada por ácido, del derivado ciano XXVII, en una solución de cloruro de hidrógeno en metanol, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 30 horas, o alta temperatura (temperatura de reflujo), durante un transcurso de tiempo más corto.

La hidrogenólisis del carbamato de bencilo XXVIII, proporciona el intermediario III. La reacción, puede llevarse a cabo en presencia de paladio sobre carbono, al 10%, y bajo una presión atmosférica de hidrógeno, en un disolvente tal como el etanol, el acetato de etilo, ó el metanol, a la temperatura ambiente, durante varias horas.

Esquema 4

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Los compuestos de interés de la fórmula Ia ó Ib, pueden prepararse en concordancia con el esquema 4. La sulfonilación de las amidas IIa, XII ó III, conduce a las correspondientes sulfonamidas XXX. La hidrólisis del éster XXX, proporciona los compuestos de interés Ia. Los derivados N-metilo Ib, pueden obtenerse mediante la metilización de los intermediarios XXX, seguido de una reacción de hidrólisis.

La sulfonilación de las aminas IIa, IIb ó III, con los cloruros de sulfonilo aromático XXIX (en donde, X, podría ser un enlace directo o bien podría ser oxígeno), para proporcionar las sulfonamidas XXX, puede realzarse fácilmente, mediante la utilización de procedimientos que son conocidos para una persona experta en el arte especializado de la técnica. La reacción, de una forma típica, se lleva a cabo en presencia de una base, tal como la trietilamina, la piridina, o la dimetil-piridin-4-il-amina, en un disolvente inerte apropiado, tal como el diclorometano, el acetonitrilo, el 1,4-dioxano, el tetrahidrofurano, o mezclas de éstos, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 16 horas.

Los compuestos de interés de la fórmula Ia, pueden preparase, de una forma conveniente, vía hidrólisis de los ésteres XXX. La reacción, puede llevarse a cabo en presencia de una base inorgánica acuosa, tal como el hidróxido sódico o el hidróxido potásico, en un disolvente orgánico, tal como el 1-4,dioxano, o el tetrahidrofurano, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de varias horas.

La N-metilación de los compuestos XXX, para producir los derivados XXXII, puede llevarse a cabo procediendo a tratar los compuestos XXX, con yoduro de metilo (XXXI), en presencia de una base, tal como el carbonato potásico ó el carbonato sódico, en un disolvente inerte, tal como la N,N-dimetilformamida, el acetonitrilo, o el tetrahidrofurano, a una temperatura de 65°C, durante un transcurso de tiempo de 5 horas.

La hidrólisis de los compuestos XXXII, proporciona los compuestos de interés de la fórmula Ib. La reacción, puede llevarse a cabo en presencia de una base inorgánica acuosa, tal como el hidróxido sódico ó el hidróxido potásico, en un disolvente orgánico, tal como el 1,4-dioxano ó el tetrahidrofurano, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de varias horas.

Esquema 5

Los compuestos de interés de la fórmula Ic, en donde, un segundo anillo aromático (Ar3), se encuentra enlazado a

15 las sulfonamida aromática, a través de un eslabón de éter, pueden también prepararse en concordancia con el esquema 5. En esta secuencia, la primera etapa, involucra la reacción de sulfonilación (similar al esquema 4), en donde, los cloruros de sulfonilo XXXXIII utilizados, contienen un grupo halógeno (Cl ó F), en el anillo aromático. La metilación de los compuestos XXXIV, genera los correspondientes derivados N-metílicos XXXV. La sustitución nucleofílica del grupo halógeno de los compuestos XXXIV ó XXXV, con fenoles XXXVI, seguido de una reacción de

20 hidrólisis, produce los compuestos Ic.

La sulfonilación de las aminas IIa, IIb ó III, con los cloruros de sulfonilo aromáticos XXXIII, para proporcionar las sulfonamidas XXXIV, puede llevarse fácilmente a cabo, mediante procedimientos que son conocidos para aquéllas personas expertas en el arte especializado de la técnica. La reacción, se lleva típicamente a cabo, en presencia de una base, tal como la trietilamina, la piridina, o la dimetil-piridin—4-il-amina, en un disolvente inerte apropiado, tal

25 como el diclorometano, el acetonitrilo, el 1,4-dioxano, el tetrahidrofurano ó mezclas de entre éstos, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 16 horas.

Los correspondientes compuestos N-metílicos XXXV, pueden formarse fácilmente, l mediante la metilación de los compuestos XXXIV, con yoduro de metilo (XXXI). La reacción, puede llevarse a cabo, en presencia de una base débil, tal como el carbonato potásico o el carbonato sódico, en un disolvente inerte, tal como la N,N

30 dimetilformamida, el acetonitrilo ó el tetrahidrofurano, a una temperatura de 65°C, durante un transcurso de tiempo de 5 horas.

La conversión de los compuestos XXXIV (en donde, R1, podría ser H, ó XH3), en los éteres XXXVII, puede llevarse a cabo mediante una reacción de sustitución nucleofílica, con los fenoles XXXVI, la cual se conoce bien, por parte de aquéllas personas expertas en el arte especializado de la técnica, en presencia de una base, tal como el hidruro

35 potásico ó el carbonato potásico,, en un disolvente inerte, tal como la N,N-dimetilformamida, a una temperatura comprendida dentro de unos márgenes situados entre 100 y 150°C, durante un transcurso de tiempo de 15 a 60 minutos, bajo una irradiación de microondas.

La hidrólisis de los compuestos XXXVII (en donde, R1, podría ser H ó CH3), proporciona los compuestos de interés de la fórmula Ic. La reacción, puede llevarse a cabo en presencia de una base inorgánica, acuosa, tal como el 40 hidróxido sódico o el hidróxido potásico, en un disolvente orgánico, tal como el 1,4-dioxano ó el tetrahidrofurano, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de varias horas.

Esquema 6

La síntesis de los compuestos de interés de la fórmula Id, que contienen bi-arilsulfonamidas, se encuentra ilustrada

15 en el esquema 6. En este procedimiento, la primera etapa, involucra una reacción de sulfonilación, similar a la que se descrito en el esquema 4, utilizando los cloruros de sulfonilo XXXVIII. El acoplamiento de Suzuki de los compuestos XXXIX, con lo ácidos arilborónicos XL, seguido de una hidrólisis, puede proporcionar los compuestos de interés Id (en donde, R1 = H). Los derivados N-metilados Id (en donde, R1 = CH3), pueden prepararse mediante dos rutas. Una ruta, es la consistente en proceder a mutilar los intermediarios N-H, XXXIX, en primer lugar, seguido de

20 un acoplamiento de Suzuki, con ácidos arilborónicos XL, y una subsiguiente hidrólisis. El procedimiento alternativo, es el consistente en llevar a cabo el acoplamiento de Suzuki de los compuestos XXXIX, con los ácidos arilborónicos XL, en primer lugar, seguido de la metilación, y de la hidrólisis subsiguiente.

La sulfonilación de las aminas IIa, IIb ó III, con los cloruros de sulfonilo aromáticos de las estructuras XXXIII, para proporcionar las sulfonamidas XXXIX, puede llevarse fácilmente a cabo, mediante procedimientos que son

25 conocidos para aquéllas personas expertas en el arte especializado de la técnica. Así, por ejemplo, la reacción, puede llevarse a cabo, en presencia de una base, tal como la trietilamina, la piridina, o la dimetil-piridin—4-il-amina, en un disolvente inerte apropiado, tal como el diclorometano, el acetonitrilo, el 1,4-dioxano, el tetrahidrofurano ó mezclas de entre éstos, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 16 horas.

Las reacciones de acoplamiento de Suzuki, entre los ácidos borónicos XL y los haluros de arilo XXXIX, para

30 proporcionar los compuestos XLI, pueden llevarse fácilmente a cabo, en presencia de un catalizador de paladio, tal como el [1,1’-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio(II) (PdCl2(dppf)), ó el tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0), y una base, tal como el tert.-butóxido de potasio, el carbonato sódico, o hidróxido sódico, en un disolvente inerte, tal como la N,N-dimetilformamida ó el dimetilsulfóxido, a una temperatura comprendida dentro de unos márgenes que van desde 130 hasta 180°C, durante un transcurso de tiempo de 15 a 30 minutos, bajo irradiación de microondas (véase,

35 Lee S. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 15 (2005) 2998). De una forma alternativa, las reacciones, pueden llevarse a cabo sin la utilización de microondas, a una temperatura de calentamiento tal como la correspondiente a 130°C, durante un transcurso de tiempo más largo.

Los correspondientes derivados de N-metilo XLII, pueden formarse fácilmente, mediante la metilación de los compuestos XXXIX, con yoduro de metilo (XXXI). La reacción, puede llevarse a cabo en presencia de una base 40 débil, tal como el carbonato potásico, o el carbonato sódico, en un disolvente inerte, tal como la N,Ndimetilformamida, el acetonitrilo ó el tetrahidrofurano, a una temperatura de 65°C, durante un transcurso de tiempo de 5 horas. De la misma forma que la que se ha descrito anteriormente, arriba, las reacciones de acoplamiento de Suzuki, entre los ácidos arilborónicos XL y los compuestos XLII, para proporcionar los compuestos XLIII, pueden realizarse fácilmente, en presencia de un catalizador de paladio, tal como el tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0), ó el 45 [1,1’-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio(II) (PdCl2(dppf)), y una base, tal como el tert.-butóxido de potasio, el carbonato sódico, o hidróxido sódico, en un disolvente inerte, tal como la N,N-dimetilformamida ó el dimetilsulfóxido, a una temperatura comprendida dentro de unos márgenes que van desde 130 hasta 180°C, durante un transcurso de tiempo de 15 a 30 minutos, bajo irradiación de microondas. De una forma alternativa, las reacciones, pueden

llevarse a cabo sin la utilización de microondas, a una temperatura de calentamiento tal como la correspondiente a 130°C, durante un transcurso de tiempo más largo.

Los compuestos XLIII, pueden también obtenerse mediante la metilación de los intermediarios N-H, XLI, los cuales se obtienen vía el acoplamiento de Suzuki, entre los compuestos XXXIX y los ácidos borónicos XL, de la forma que se ha descrito anteriormente, arriba. La metilación, puede llevarse a cabo en presencia de una base débil, tal como el carbonato potásico, o el carbonato sódico, en un disolvente inerte, tal como la N,N-dimetilformamida, el acetonitrilo, o el tetrahidrofurano, a una temperatura de 65°C, durante un transcurso de tiempo de 5 horas.

La hidrólisis de los compuestos XKI ó XLIII, proporciona los compuestos de interés de la fórmula Id. La reacción, puede llevarse a cabo en presencia de una base inorgánica, acuosa, tal como el hidróxido sódico o el hidróxido potásico, en un disolvente inerte,, tal como el 1,4-dioxano ó el tetrahidrofurano, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de varias horas.

Esquema 7

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Los compuestos de interés de las estructuras Ie, en donde, dos anillos aromáticos se encuentran enlazados a través de un grupo sulfona, pueden prepararse en concordancia con el esquema. En este procedimiento, los compuestos XLVI, pueden obtenerse de la forma que se describe en el esquema 5, vía sulfonilación de las aminas IIa ó III, con los cloruros de sulfonilo XLIV, seguido de metilación. La trasformación adicional de los fluoro-derivados XLVI, para generar los compuestos Ie, puede realizarse mediante una sustitución nucleofílica con los ariltioles XLVII, seguido de la oxidación a las correspondientes sulfotas, y la subsiguiente hidrólisis.

La sulfonilación de las aminas IIIa, ó III, con el cloruro de 3-fluoro-5-trifluorometil-bencenosulfonilo (XLIV), para proporcionar las sulfonamidas XLV, puede llevarse fácilmente a cabo, mediante procedimientos que son conocidos para aquéllas personas expertas en el arte especializado de la técnica. La reacción, se lleva a cabo, de una forma típica, en presencia de una base, tal como la trietilamina, la piridina, o la dimetil-piridin—4-il-amina, en un disolvente inerte apropiado, tal como el diclorometano, el acetonitrilo, el 1,4-dioxano, el tetrahidrofurano ó mezclas de entre éstos, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 16 horas.

Los correspondientes compuestos N-metílicos XLVI, pueden formarse fácilmente, mediante la metilación de los compuestos XLV, con yoduro de metilo (XXXI). La reacción, puede llevarse a cabo en presencia de una base débil, tal como el carbonato potásico, o el carbonato sódico, en un disolvente inerte, tal como la N,N-dimetilformamida, el acetonitrilo, o el tetrahidrofurano, a una temperatura de 65°C, durante un transcurso de tiempo de 5 horas.

Las sustitución nucleofílica de los fluoro-compuestos XLVI, con los ariltioles XLVII, para proporcionar los análogos de 3-arilsulfanilo XLVIII, puede llevarse a cabo en presencia de una base, tal como el carbonato potásico, el carbonato de sodio, el hidróxido potásico, el acetato sódico, o la trietilamina, en un disolvente tal como la N,N-dimetilsulfamida, el dimetilsulfóxido, el etanol, el agua, o mezclas de entre éstos, a una temperatura comprendida dentro de unos márgenes que van desde 100 hasta 150°C, durante un transcurso de tiempo de 30 a 60 minutos, bajo irradiación de microondas. De una forma alternativa, la reacción, pueden llevarse a cabo sin la utilización de microondas, a una temperatura moderadamente alta, durante un transcurso de tiempo más largo.

La oxidación de los compuestos de sulfanilo XLVIII, a los análogos de sulfonilo L, puede llevarse a cabo mediante la utilización de un oxidante, tal como el peróxido de hidrógeno ó el ácido m-cloroperoxibenzóico, (m-CPBA)(XLIX), en un disolvente inerte, tal como el diclorometano ó el dicloroetano (o se utiliza una solución acuosa de peróxido de hidrógeno), a una temperatura comprendida dentro de unos márgenes situados entre los 0°C y la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de varias horas.

La hidrólisis del los ésteres L, proporciona los compuestos de interés Ie. La reacción, puede llevarse a cabo en presencia de una base inorgánica, acuosa, tal como el hidróxido sódico ó el hidróxido potásico, en un disolvente inerte, tal como el 1,4-dioxano ó el tetrahidrofurano, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de varias horas.

Esquema 8

Los compuestos de interés de la fórmula If-Ih, pueden prepararse en concordancia con el esquema, partiendo de los derivados de bromo LI, los cuales se preparan de la misma forma que los intermediarios XXXVII, en el esquema 5. El acoplamiento de Suzuki con ácido metilborónico (LII), proporciona los compuestos LIII. La hidrólisis adicional de los ésteres LIII, genera los compuestos If. El acoplamiento de Suzuki de los compuestos LI, con ácido isobutenilborónico LIV, produce los intermediarios LV. La hidrogenación de las olefinas LV, seguido de la hidrólisis de los ésteres, proporciona los compuestos Ig. El tratamiento de las olefinas LV, con diazometano, seguido de la hidrólisis de los ésteres, genera los compuestos Ih.

Las reacciones de acoplamiento de Suzuki, entre los compuestos LI, y el ácido metilborónico (LII), ó el ácido isobutenilborónico (VOV), para proporcionar los compuestos LIII,ó LV, respectivamente, pueden llevarse a cabo, en presencia de un catalizador de paladio, tal como el tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0), ó el [1,1’-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio(II) (PdCl2(dppf)), y una base, tal como el tert.-butóxido de potasio, el carbonato sódico, o el hidróxido sódico, en un disolvente inerte, tal como la N,N-dimetilformamida ó el dimetilsulfóxido, a una temperatura comprendida dentro de unos márgenes situados entre 130 y 180°C, durante un transcurso de tiempo de 15 a 30 minutos, bajo irradiación de microondas. De una forma alternativa, la reacción, puede llevarse a cabo sin la utilización de microondas, a una temperatura de calentamiento tal como la correspondiente a 130°C, durante un transcurso de tiempo más largo.

La hidrólisis de los compuestos VIII, proporciona los compuestos de interés de la fórmula If. La reacción, puede llevarse a cabo en presencia de una base inorgánica acuosa, tal como el hidróxido sódico ó el hidróxido potásico, en un disolvente orgánico, tal como el 1,4-dioxano ó el tetrahidrofurano, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de varias horas.

La conversión de las olefinas LV, en los intermediarios saturados correspondientes, vía hidrogenación, puede llevarse a cabo en presencia de paladio sobre carbono, al 10%, bajo presión atmosférica de hidrógeno, en un disolvente tal como el etanol,, el acetato de etilo, ó el metanol, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de varias horas. Los compuestos de interés de la fórmula Ig, pueden obtenerse mediante hidrólisis catalizada mediante una base, en presencia de una base inorgánica acuosa, tal como el hidróxido sódico ó el hidróxido potásico, en un disolvente orgánico, tal como el diclorometano ó el tetrahidrofurano, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de varias horas.

La transformación de las olefinas LV a los correspondientes derivados ciclopropílicos LVII, puede llevarse a cabo procediendo a tratar los compuesto LV con diazometano (VVI), en presencia de un catalizador de paladio, tal como el acetato de paladio, la paladio(II)acetilcetona, el dicloruro de paladio-bis(benzonitrilo, en un disolvente, tal como el diclorometano, el éter dietílico, el tetrahidrofurano, ó mezclas de entre éstos, a una temperatura comprendida dentro de unos márgenes situados entre 0°C y la temperatura ambiente (referencia: Staas, D. D. et al. Bioorg. Med. Chem. 14 (2006) 6900). La hidrólisis adicional de los compuestos de la fórmula LVII, proporciona los compuestos de interés de la fórmula Ih. La reacción, puede llevarse a cabo en presencia de una base inorgánica acuosa, tal como el hidróxido sódico ó el hidróxido potásico, en un disolvente orgánico, tal como el 1,4-dioxano ó el tetrahidrofurano, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de varias horas.

Esquema 9

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Los compuestos de interés de la página Ii, pueden sintetizarse de la forma que se ilustra en el esquema 9, partiendo de los compuestos LVIII, los cuales pueden prepararse en concordancia con el esquema 5.

La hidrogenación / desbromación catalítica del compuesto LVIII, para producir el compuesto li, puede llevarse a cabo en presencia de paladio sobre carbono al 10%, bajo una presión de hidrógeno de 30 psi, en un disolvente, tal como el etanol, el acetato de etilo, o el metanol, a la temperatura ambiente.

Esquema 10 Los compuestos de interés de las fórmulas lj y lk, pueden sintetizarse de la forma que se ilustra en el esquema 10. el intermediario de anilina LXI, puede generarse procediendo a tratar el compuesto VIII, con cloruro de 3nitrobencenosulfonilo (LIX), seguido de la reducción del grupo nitro, a la correspondiente amina. Las sulfonilación de la anilina LXI, seguido de la hidrólisis del éster, produce el compuesto de interés lj. De una forma alternativa, la acilación del compuesto LXI, seguido de hidrólisis, proporciona el compuesto de interés ik.

La sulfonilación del compuesto de amina, con cloruro de 3-nitrobencenosulfunilo (LIX), para proporcionar la sulfonamida LX, puede realzarse fácilmente, mediante la utilización de procedimientos que son conocidos para una persona experta en el arte especializado de la técnica. Así, por ejemplo, la reacción, puede llevarse a cabo en presencia de una base, tal como la trietilamina, la piridina, o la dimetil-piridin-4-il-amina, en un disolvente inerte apropiado, tal como el diclorometano, el acetonitrilo, el 1,4-dioxano, el tetrahidrofurano, o mezclas de éstos, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 16 horas.

La reducción del nitro-compuesto LX, al correspondiente derivado amina LXI, puede llevarse a cabo fácilmente, mediante la utilización de procedimientos que son conocidos para una persona experta en el arte especializado de la técnica. Así, por ejemplo, puede utilizarse una reducción con Zinc. La reacción, se lleva a cabo, bajo condiciones ácidas, mediante la utilización de ácido acético, ácido clorhídrico, ó cloruro amónico, en un disolvente tal como el metanol, el etanol, el tetrahidrofurano, agua ó mezclas de entre éstos, a una temperatura comprendida dentro de unos márgenes que van desde la temperatura ambiente, hasta la temperatura de reflujo del disolvente utilizado, durante un transcurso de tiempo de varias horas.

Siguiendo el mismo procedimiento que el de la etapa 1 de esta secuencia, la sulfonilación del compuesto de amina LXI, con cloruro de bencenosulfonilo (LXII), proporciona la correspondiente bencenosulfonamida. La hidrólisis de la sulfonamida, conduce al compuesto final de interés lj. La reacción, puede llevarse a cabo en presencia de una base inorgánica acuosa, tal como el hidróxido sódico ó el hidróxido potásico, en un disolvente inerte, tal como el 1,4dioxano ó el tetrahidrofurano, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de varias horas.

De la misma forma, la acilación de compuestos de amina LXI, con cloruro de benzoílo (LXIII), puede llevarse a cabo en presencia de una base, tal como la trietilamina, la piridina ó la dimetil-piridin-4-il-amina, en presencia de un disolvente inerte apropiado, tal como el diclorometano, el acetonitrilo, el 1,4-dioxano, el tetrahidrofurano, o mezclas de éstos, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 16 horas. La reacción, puede llevarse a cabo en presencia de una base inorgánica acuosa, tal como el hidróxido sódico ó el hidróxido potásico, en un disolvente inerte, tal como el 1,4-dioxano ó el tetrahidrofurano, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de varias horas.

EJEMPLOS

Si bien, aquí, en este documento, se representan ciertas formas ejemplares de presentación de los compuestos de la presente invención, éstos pueden prepararse mediante la utilización de materiales de partida apropiados en concordancia con los procedimientos descritos aquí, de una forma general, y / o mediante procedimientos que se encuentran disponibles, para aquéllas personas usualmente experimentadas en el arte especializado de la técnica.

Materiales e instrumentación general

Los intermediarios y los compuestos finales, se purificaron mediante, o bien ya se cromatografía flash (de evaporación instantánea), y / o bien mediante HPLC (cromatografía liquida de alto rendimiento) preparativa. La cromatografía flash (de evaporación instantánea), se realizó utilizando (1) el sistema “Biotage SP® system” y el modulo de cartucho “Quad 12/25 Cartridge module” (de procedencia de la firma Biotage AB) ó (2) la instrumentación de cromatografía consistente en el “ISCO CombiFlash® chromatography instrument” (de procedencia de la firma Teledyne Isco, Inc.); a menos de que se indique de otro modo. Los tipos y marcas de sílice y el tamaño de poro utilizado, eran (1) (1) Sílice del tipo “KP-SIL® 60 A”, tamaño de partícula: 40-60 micrómetros (de procedencia de la firma Biotage AB); (2) Gel de sílice del tipo “Silica Gel CAS” con el nº de registro: 63231-67-4, tamaño de partícula: 47-60 micrómetros ó (3) Sílice del tipo “ZCX”, de procedencia de la firma Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd, tamaño de poro: 200-300 mesh ó 300-400 mesh. La HPLC preparativa, se realizó sobre columna de fase inversa, utilizando una columna preparativa del tipo “Xbridge™ Prep C18 (5 µm, OBD® 30 x 100 mm) column” (de procedencia de la firma Waters Corporation), o una columna preparativa del tipo “ SunFire® Prep C18 (5 mm, OBD® 30 x 100 mm) column” (de procedencia de la firma Waters Corporation).

La espectrografía de masas (MS), se realizó en aparto del tipo Waters® Alliance® 2795-ZQ®2000 (de procedencia de la firma Waters Corporation). Los datos de los espectros de masas, de una forma general, únicamente indican los iones progenitores, a menos de que se indique de otro modo. Los datos de MS, se proporcionan para un intermediario particular, o para un compuesto, allí en donde sea indicado.

La espectroscopia de resonancia magnética nuclear (NMR), se realizó mediante la utilización de un espectrómetro digital del tipo “Bruker Avance™ 400 MHZ Digital NMRSpectrometer`” (para los espectros de 1H NMR, adquiridos a una frecuencia de 400 MHz)(de procedencia de la firma Bruker BioSpin AG Ltd.). Los datos de NMR, se proporcionan para un intermediario particular, o para un compuesto, allí en donde se encuentre indicado.

Las reacciones asistidas por microondas, se llevaron a cabo en un iniciador del tipo “Biotage Initiator®) Sixty (o en uno de sus modelos anteriores) (de procedencia de la firma Biotage AB).

La separación quiral, se realizó mediante HPLC preparativa. La HPLC preparativa, se realizó utilizando un dispositivo de HPLC del tipo “Agilent 1200 HPLC”, con un paquete o carga de columna, para la separación quiral del tipo “Chiral pak® IA (5 mm, 20 x 250 mm) column”, y un paquete o carga de columna, para la separación quiral, de tipo a” Chiral pak® AS-H (5 µm, 20 3 250 mm) column”, ambos, de procedencia de la firma Daicel Chiral Technologies (China) co., Ltd.

Todas las reacciones que involucraban reactivos sensibles el aire, se realizaron bajo una atmósfera inerte. Los reactivos, se utilizaron tal y como éstos se habían recibido, de procedencia de los proveedores comerciales, a menos de que se indique de otro modo.

PARTE I: PREPARACIÓN DE LOS INTERMEDIARIOS PREFERIDOS

Preparación del éster etílico del ácido ((R)-4-amino-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético (IIa) y del éster etílico del ácido ((S)-4-amino-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético (IIb)

Éster etílico del ácido (4-Oxo-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético (VII)

A una solución de ciclohexano-1,3-diona (50,7 g, 45,2 mmol) en N,N-dimetilformamida (700 ml), se le añadió hidrazinoacetato-clorhidrato de etilo (70 g, 45,2 mmol). La mezcla de reacción, se agitó, durante un transcurso de tiempo de 5 minutos y, a continuación, se procedió a añadir dimetoximetil-dimetil-amina (53,9 g, 45,2 mmol). La mezcla de reacción se repartió en 50 viales, los cuales de calentaron, en un horno microondas, a minutos. Después de proceder a enfriar a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción combinada, se concentró, bajo la acción del vacío, con objeto de eliminar la mayor parte de la N,N-dimetilformamida. Se procedió a añadir agua (200 ml) y, la mezcla resultante, de color marrón oscuro, se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 3). Las capas orgánicas, se combinaron, se lavaron con salmuera (600 ml), se secaron sobre sulfato sódico, y se concentraron, bajo la acción del vacío, para proporcionar un aceite de color marrón, el cual se emplazó, en un frigorífico, durante el transcurso de toda la noche. El precipitado resultante, de color amarillo, se filtró, y se lavó, con éter de petróleo, para proporcionar el éster etílico del ácido (4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il)-acético (79 g, 79%) como cristales de color amarillo. 1H NMR (400MHz, CDCl3), ppm 7,92 (s, 1 H), 4,89 (s, 2 H), 4,26 (m, 2 H), 2,80 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 2,51 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 2,20 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). MS calculado para C11H14N2O3: 222; observado: (ESI+) (M+H)+

223.

Éster etílico del ácido (4-Hidroxiimino-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético (IX)

A una solución agitada de éster etílico del ácido (4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético (222 mg, 10 mmol) en etanol (10 ml), se le añadió cloruro de hidroxilamonio (74 mg, 10,5 mmol). La mezcla de reacción se calentó, a reflujo, durante un transcurso de tiempo de 1 hora. Después de proceder a enfriar, a la temperatura ambiente, se añadió una solución de amoníaco concentrado y cloruro amónico concentrado (10 ml, 1:5, volumen / volumen) a la mezcla de reacción. La solución resultante, se extrajo con acetato de etilo (25 ml x 3).

Las capas orgánicas combinadas, se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato sódico, y se concentraron, bajo la acción del vacío, para proporcionar el éster etílico del ácido 4-hidroxiimino-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il)-acético (203 mg, 85%) como un sólido de color blanco, el cual se utilizó, para la siguiente etapa, sin ninguna purificación adicional. El sólido anterior, contenía un par de isómeros, en un factor de relación de 10 a 1, según se determinó mediante 1HNMR. Para el isómero mayor, 1H NMR (400MHz, CDCl3) 5 ppm 8,29 (s, 1 H), 4,89 (s, 2 H), 4,26 (m, 2 H), 2,73 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 2,58 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 2,10 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). MS calculado para C11H15N3O3: 237, observado: (ESI+) [(M+H)+ 238.

Éster etílico del ácido (4-Amino-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético (XIII)

A una solución de éster etílico del ácido (4-hidroxiimino-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético (132 mg, 0,59 mmol), cianoborohidruro sódico (110 mg, 1,76 mmol), y acetato amónico (0,5 g, 7,2 mmol) en metanol (10 ml) se le añadió cloruro de titanio (III) (0,99 ml, 20%, en peso, en agua, 1,68 mmol), mediante procedimiento de goteo. La mezcla de reacción se agitó, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 2 horas bajo una atmósfera de argón. A la mezcla anterior, se le añadió agua (10 ml) y una solución de amoníaco concentrado y cloruro amónico concentrado (10 ml, 1 : 5, volumen / volumen). La mezcla resultante, se filtró, a través de un tampón de Celite

(un filtro de diatomita, de procedencia de la firma World Minerals Inc.) con diclorometano (30 ml). La capa acuosa separada, se extrajo con diclorometano (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas, se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato sódico, y se concentraron, bajo la acción del vacío, para proporcionar el éster etílico del ácido 4-amino-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético (131 mg, 99%), como un aceite viscoso, de color marrón claro. 1H NMR (400MHz, CD3OD 5 ppm 7,76 (s, 1 H), 5,34 (s, 2 H), 4,60 (m, 2 H), 4,34 (m, 2 H), 2,70 (m, 2 H), 2,20 (m, 1 H), 1,98 (m, 3 H), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). MS calculado para C11H17N3O2 : 223, observado: (ESI+) [(M+H)+]

224.

Éster etílico del ácido ((R)-4-Benciloxicarbonilamino-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético (XVa) y ((S)-4éster etílico del ácido benciloxicarbonilamino-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético (XVb)

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A una solución de éster etílico del ácido (4-amino-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético (60 mg, 0,27 mmol) en carbonato sódico al 5% (0,57 ml) y 1,4-1,4-dioxano (1 ml, se le añadió cloroformiato de bencilo (58 µl, 0,40 mmol) a una temperatura de 0°C. Se dejó que, la mezcla de reacción, se calentara a la temperatura ambiente, lentamente, y ésta se agitó, durante el transcurso de toda la noche. La mezcla de reacción, se distribuyó, repartiéndola en agua (10 ml) y diclorometano (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas, se recolectaron, y se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron, bajo la acción del vacío. El residuo, se purificó mediante cromatografía de columna (50% acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el áster etílico del ácido (4-benciloxicarbonilamino4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético, racémico (94,2 mg, 98,2%), como un sólido de color blanco. 1H NMR (400MHz, CDCl3) 5 ppm 7,54 (s, 1 H), 7,49-7,35 (m, 4 H), 5,18 (s, 2 H), 5,23 (s, 2 H), 4,92-4,80 (m, 3 H), 4,23 (dd, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,52 (m, 2 H), 2,05-1,88 (m, 4 H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). MS calculado para C19H23N3O4: 357, observado: (ESI+) [(M+H)+] 358. La separación quiral (Instrumento de Gilson: Columna: AS-H; caudal de flujo: 15 ml/minuto; gradiente: hexano en propan-2-ol al 55%), proporcionó el éster etílico del ácido ((R)-4benciloxicarbonilamino-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il)-acético (tiempo de retención 7,2 minutos) y el éster etílico del ácido ((S)-4-benciloxicarbonilamino-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il)-acético (tiempo de retención 8,7 minutos). La recuperación, para los dos isómeros, conjuntamente, fue de un porcentaje del 70%.

Éster etílico del ácido ((R)-4-Amino-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético (IIa)

Una solución de éster etílico del ácido ((R)-4-amino-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético (357 mg, 1,0 mmol) en etanol, se hidrogenó sobre paladio, sobre paladio sobre carbono al 10% (40 mg), bajo la presión atmosférica, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 3 horas. La mezcla de reacción, se filtró, a continuación, a través de un tampón de Celite® (filtro de diatomita). El filtrado, se recolectó, y se concentró, bajo la acción del vacío, para proporcionar el éster etílico del ácido ((R)-4-amino-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético (224 mg, 99%), como un aceite de color amarillo claro. MS calculado para C11H17N3O2: 223, observado: (ESI+) [(M+H)+] 224.

La estereoquímica la configuración R de los compuestos de la presente invención, se confirmó, adicionalmente, mediante cristalografía de rayos x del éster etílico del ácido [(R)-4-(3-bromo-5-tert.-butil-bencenosulfonilamino)4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético, preparado a partir de IIa, en concordancia con los procedimientos descritos aquí, en este documento.

Éster etílico del ácido ((S)-4-Amino-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético (IIb)

Una solución de éster etílico del ácido ((S)-4-amino-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético (357 mg, 1,0 mmol) en etanol, se hidrogenó, sobre paladio sobre carbono al 10% (40 mg) bajo la presión atmosférica, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 3 horas. La mezcla de reacción, se filtró, a continuación a través de un tampón de Celite® (filtro de diatomina). El filtrado, se recolectó, y se concentró, bajo la acción del vacío, para proporcionar el éster etílico del ácido ((S)-4-amino-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético (224 mg, 99%). MS calculado para C11H17N3O2: 223, observado: (ESI+) [(M+H)+] 224.

De una forma alternativa, el éster etílico del ácido ((R)-4-amino-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético (IIa) y el éster etílico del ácido y el éster etílico del ácido ((S)-4-amino-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético (IIb), pueden sintetizarse en concordancia con el esquema 2. Los procedimientos experimentales detallados, se describen abajo, a continuación.

Éster etílico del ácido ((S)-4-Hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético (XVIII)

A una solución agitada de éster metílico del ácido (4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético (16,7 g, 75,0 mmol) en azeótropos de ácido fórmico -(fracción molar de trietilamina: 0,2857, 45 ml), se le añadió cloro-[(1S,2S)-N(toluenosulfonil)-1,2-difeniletanodiamin] (mesitilen)rutenio(.)(1,86 g, 3,0 mmol). La mezcla de reacción, se agitó, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 3 horas y, a continuación, a una temperatura de 45°C durante un transcurso de tiempo de 2,5 horas, mediante purgado adicional. Después de proceder a enfriar, a la temperatura ambiente, se añadió ácido clorhídrico 1N (50 ml), seguido de la extracción con acetato de etilo (200 ml x 3). Las capas orgánicas, se combinaron, se lavaron con salmuera (300 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron, bajo la acción del vacío. El residuo, se purificó mediante cromatografía de columna (gradiente de elución, 0-4% metanol en diclorometano), para proporcionar el éster etílico del ácido ((S)-4-hidroxi4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético (14,3 g, 85%) como un sólido de color blanco, con una pureza enantiomérica

�99% segun se determino mediante una columna Chiralpak® IA (condición: gradiente: hexano en etanol, caudal de flujo: 15 ml/minuto, y tiempo de retención: 5,8 minutos, para el enantiómero A, y 8,1 minutos, para el enantiómero B).1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 7,47 (s, 1 H), 4,89 (d, 4 H), 4,76 (d, 1 H), 4,20 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,52 (m, 2 H), 2,06-1,84 (m, 4 H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). MS calculado para C11H16N2O3: 224, observado: (ESI+) [(M+H)+] 225.

Éster etílico del ácido ((R)-4-Azido-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético (XXIa) y éster acético del ácido (S)(4-Azido-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il)-acético (XXIb)

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Se procedió a cargar un matraz secado al horno, con éster metílico del ácido ((S)-4-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il)-acético (14,3 g, 63,8 mmol), difenilfosforilazida (DPPA) (15,1 ml, 70,1 mmol) y tolueno anhidro (100 ml). La mezcla, se enfrió, a una temperatura de -6°C en un baño de hielo. Se procedió a añadir 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU) (9,53 ml, 63,8 mmol), mediante procedimiento de goteo, al mismo tiempo que se mantenía, la temperatura interna de la reacción, a un valor por debajo de 5°C . La mezcla de reacción, se agitó, a una temperatura por debajo de 10°C, durante un transcurso de tiempo de 16 horas. Después de que se hubiera completado la reacción, se procedió a añadir una solución de cloruro amónico concentrado (50 ml) y, la capa acuosa, se extrajo con diclorometano (100 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron, bajo la acción del vacío. El residuo, se purificó mediante cromatografía de columna (gradiente de elución, acetato de etilo en éter de petróleo al 15 – 30%) para proporcionar una mezcla de dos enantiómeros (10,7 g, 67,4%). El factor de relación del enantiómero (R), con respecto al enantiómero (S), era de

8:2 según se determinó mediante HPLC con columna Chiralpak® IA).

Los dos enantiómeros, se separaron adicionalmente, mediante HPLC, mediante HPLC con columna del tipo Chiralpak® (condición de separación: gradiente: hexano en etanol al 70%; caudal de flujo: 15 ml/minuto; tiempo de retención: 7,4 minutos, para el enantiómero (R) y 8,9 minutos, para el enantiómero (S), para proporcionar el éster etílico del ácido ((R)-4-azido-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético (7,1 g, exceptuando errores, � 99%) como un aceite viscoso. 1H NMR (400 MHz, CD3OD 5ppm 7,51 (s, 1 H), 4,91 (s, 4 H), 4,63 (s, 1 H), 4,20 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,52 (m, 2 H), 1,97-1,88 (m, 4 H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). MS calculado para C11H15N5O2: 249, observado: (ESI+) [(M+H)+] 250.

Éster etílico del ácido ((R)-4-Amino-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético (IIa)

Se procedió a hidrogenar una solución de éster etílico del ácido ((R)-4-azido-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético (1,25 g, 5,0 mmol) en etanol (40 ml), sobre paladio sobre carbono al 10% (130 mg) bajo una presión de 30 psi en un matraz de de alta calidad de 150 ml, de procedencia de la firma Parr, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 1 hora. La mezcla de reacción se filtró, a través de un tampón de Celite® (filtro de diatomita). Se procedió a recolectar el filtrado y, éste, se concentró, bajo la acción del vacío, para proporcionar el éster metílico del ácido ((R)-4-amino-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético, como un (1,10 g, 98%), el cual se utilizó, en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. MS calculado para C11H17N3O2: 223, observado: (ESI+) [(M+H)+] 224.

Preparación del éster metílico del ácido 3-((R)-4-amino-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-propiónico (III)

Éster bencílico del ácido [(R)-1-(2-Hidroxi-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol4-il]-carbámico (XXIII)

A una solución de éster etílico del ácido ((R)-4-benciloxicarbonilamino-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético (2,00 g,

15 5,60 mmol) en metanol (150 ml), se le añadió borohidruro sódico (1,61 g, 39,5 mmol). La mezcla se agitó, a una temperatura de 70°C durante un transcurso de tiempo de 2 horas. Después de haberse enfriado a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción, se acidificó a un pH 7, con ácido clorhídrico 5N y, a continuación, ésta se concentró, para eliminar el metanol. La mezcla resultante. se extrajo con diclorometano (20 ml). Después de haber procedido a retirar, mediante filtrado, cualesquiera materiales innobles, de la capa orgánica, el filtrado, se concentró,

20 bajo la acción del vacío, para proporcionar el éster bencílico del ácido [(R)-1-(2-hidroxi-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-1Hindazol-4-il]-carbámico (1,68 g, 95%) como un sólido de color blanco. MS calculado para C17H22N3O3: 315, observado: (ESI+ [(M+H)+] 316.

Éster 2-((R)-4-benciloxicarbonilamino-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il)-etílico del ácido matanosulfónico (XXV)

30 A una solución de éster bencílico del ácido [(R)-1-(2-hidroxi-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-4-il]-carbámico (755 mg, 2,40 mmol) y piridina (1,45 ml, 18,0 mmol) en diclorometano, se le añadió cloruro de metanosulfonilo (1,40 ml, 18,0 mmol), mediante procedimiento de goteo, a una temperatura de 0°C. La mezcla, se calentó a la temperatura ambiente y se agitó, durante un transcurso de tiempo de 6 horas. La mezcla resultante, se vertió sobre hielo (10 g). Se procedió, a continuación, a separar la capa orgánica, y ésta se lavó con ácido clorhídrico 0,1 N y bicarbonato

35 sódico saturado, se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró, bajo la acción del vacío. El residuo, se purificó mediante cromatografía de columna (metanol en diclorometano al 10%) para proporcionar el éster 2-((R)-4benciloxicarbonilamino-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il)-etilíco del ácido metanosulfónico (880 mg, 90%) como un sólido de color blanco. MS calculado para C18H23N3O5S: 393, observado: (ESI+)

[(M+H)+] 394.

Éster bencílico del ácido [(R)-1-(2-Ciano-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-4-il]-carbámico (XXVII)

A una solución de éster 2-((R)-4-benciloxicarbonilamino-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il)-etilíco del ácido metanosulfónico (850 mg, 2,16 mmol) en dimetilsulfoxido (20 ml), se le añadió cianuro sódico (540 mg, 10,8 mmol). La mezcla, a una temperatura de 55°C durante un transcurso de tiempo de 4 horas. Después de proceder a enfriar la mezcla, ésta, se vertió en agua, y la capa acuosa, se extrajo con acetato de etilo (20 ml 3 4). Las capas orgánicas combinadas, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron, bajo la acción del vacío. El residuo, se purificó mediante cromatografía de columna flash (de evaporación instantánea) (metanol en diclorometano al 10%) para proporcionar el éster bencílico del ácido [(R)-1-(2-ciano-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-4-il]-carbámico (600 mg, 85%), como un sólido de color blanco. MS calculado para C18H20N4O2: 324, observado: (ESI+) [(M+H)+] 325.

Éster metílico del ácido 3-((R)-4-Benciloxicarbonilamino-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-propiónico (XXVIII)

Se procedió a agitar una solución de éster bencílico del ácido [(R)-1-(2-ciano-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-4-il]carbámico (700 mg, 1,96 mmol) en una solución 2 M de cloruro de hidrógeno en metanol (60 ml), a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 32 horas. El pH de la mezcla de reacción, se ajustó, a continuación, a un valor de 7,5-8, con bicarbonato sódico, sódico y, la mezcla resultante, se concentró, bajo la acción del vacío. Al residuo, se le añadió diclorometano. El filtrado y la concentración, proporcionaron el éster metílico del ácido (R)-3-(4benciloxicarbonil-amino-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-propiónico (770 mg, 99%) como un sólido de color amarillo. MS calculado para C19H23N3O4: 357, observado: (ESI+) [(M+H)+] 358.

Éster metílico del ácido 3-((R)-4-Amino-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-propiónico (III)

Se procedió a hidrogenar una solución de éster metílico del ácido 3-((R)-4-benciloxicarbonil-amino-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il)-propiónico (150 mg, 0,42 mmol) en metanol, sobre paladio sobre carbono al 10% (30 mg) bajo la presión atmosférica, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 3 horas. La mezcla de reacción, se filtró, y el filtrado, se concentró, bajo la acción del vacío, para proporcionar el éster metílico del ácido 3-((R)-4-amino4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-propiónico (93 mg, 99%), como un aceite de color amarillo. MS calculado para C11H17N3O2: 223, observado: (ESI+) [(M+H)+] 224.

El éster metílico del ácido 3-(4-Amino-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-propiónico, se obtuvo, partiendo del éster metílico del acido (4-benciloxicarbonilamino-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético, racémico, mediante un procedimiento análogo al que se ha descritoa para el éster metílico del ácido 3-((R)-4-Amino-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il)-propiónico.

Preparación del cloruro de 4-fluoro-3-metil-bencenosulfonilo

Se procedió a mezclar 4-Fluoro-3-metil-fenilamina (10 g, 79,9 mmol), con ácido trifluoroacético (100 ml), en un matraz de 250 ml de capacidad útil. Después de enfriar la mezcla, a una temperatura de 0°C, se procedió a añadir, lentamente, ácido clorhídrico concentrado (10 ml), seguido de la adición de una solución de nitrito sódico (6,95 g, 100,67 mmol) en agua (5 ml), mediante procedimiento de goteo, durante un transcurso de tiempo de 20 minutos, a 10 una temperatura de 0°C. La mezcla, se agitó, durante un transcurso de tiempo de otros 10 minutos adicionales y, a continuación, ésta se vertió sobre una mezcla agitada de ácido acético (120 ml), ácido sulfuroso (solución dióxido de azufre acuoso 0,94 N, 120 ml), cloruro de cobre(II) (13,6 g, 79,9 mmol) y cloruro de cobre(I)(100 mg) a una temperatura de 0°C. Se dejó que, la mezcla resultante, se calentara a la temperatura ambiente, y ésta se agitó, durante un transcurso de tiempo de 15 horas y, a continuación, se vertió sobre agua (200 ml). La capa acuosa, se

15 extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas, se secaron sobre sulfato sódico, y éstas se concentraron, bajo la acción del vacío. El residuo, se purificó mediante cromatografía de columna (acetato de etilo en éter de petróleo al 20%), para proporcionar el cloruro de 4-fluoro-3-metil-bencenosulfonilo (5,2 g, 31,2%) (referencia: Cherney, R.J. et al., J. Med. Chem. 46 (2003) 1811). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 7,96-7,90 (m, 2 H), 7,284-7,229 (m, 1 H), 2,42 (d, J = 1,6 Hz, 3 H).

20 Los ejemplos que se facilitan a continuación, se prepararon de una forma análoga a la que se ha descritos para el cloruro de 4-fluoro-3-metil-bencenosulfonilo, a partir de aminas fenil-sustituidas, comercialmente disponibles en el mercado.

Amina de partida

Cloruro de sulfonilo 1H NMR-(400 MHz, CDCl3) 5 ppm

4-Fluoro-38,33 trifluorometilfenilaminaH) 3-Fluoro-5-Hz, trifluorometilfenilamina

Cloruro de 4-Fluoro-3-trifluorometil bencenosulfoniloCloruro de 3-Fluoro-5-trifluorometil- bencenosulfonilo 8,35-8,37 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 8,29 (m, 1 H), 7,50-7,54 (t, J = 6,0 Hz, 1 8,15 (s, 1 H), 7,97-7,99 (d, J= 4,0 1 H), 7,74-7,76 (d, J = 4,0 Hz, 1 H)

25 PART II: PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS DE INTERÉS

EJEMPLO 1-1 Éster etílico del ácido {(R)-4-[4-(2-Cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}-acético

35 Se procedió a añadir una solución de dimetil-piridin-4-il-amina (122 mg, 1,00 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml), mediante procedimiento de goteo, a una solución de éster etílico del ácido 3-((R)-4-amino-4,5,6,7-tetrahidro-indazol1-il)-acético (112 mg, 0,5 mmol) y cloruro de 4-(2-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilo (364 mg, 0,60 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml). La mezcla de reacción, se agitó, a la temperatura ambiente, durante el transcurso de toda la noche y, a continuación, se concentró. El residuo, se purificó mediante cromatografía de columna (gradiente de elución, 0-5% metanol en diclorometano 0 – 5%), para proporcionar el éster etílico del ácido {(R)-4-[4-(2-clorofenoxi)-bencenosulfonilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}-acético (167 mg, 68%), como un sólido de color blanco. MS calculado para C23H24ClN3O5S : 489, observado: (ESI+) [(M+H)+] 490.

EJEMPLOS 1-2 a 1-6

Los ejemplos siguientes 1–2 a 1–6, se prepararon de una forma análoga a la que se ha descrito para el ejemplo 1, utilizando el éster etílico del ácido 3-((R)-4-amino-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético ó el éster etílico del ácido 3(4-amino-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético ó el éster metílico del ácido 3-((R)-4-amino-4,5,6,7-tetrahidro-indazol

15 1-il)-propiónico, y los apropiados cloruros de bencenosulfonilo sustituidos, comercialmente disponibles en el mercado

Nº de Ejemplo

Nombre sistemático MS (ESI+ M +H) Estructura

1-2

Éster etílico del ácido [(R)-4-(Bifenil-4-sulfonilamino)4,5,6,7-tetrahidro-inda-zol-1-il]-acético 440

1-3

Éster etílico del ácido [4-(4-Fenoxi-bencenosulfonilamino)4,5,6,7-tetra-hidro-indazol-1-il]-acético 456

1-4

Éster etílico del ácido {4-[3-(5-Metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)bencenosulfonilamino]-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il}acético 446

1-5

Éster etílico del ácido [4-(3-Fenoxi-bencenosulfonilamino)4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético 456

(Continuación tabla)

Nº de Ejemplo

Nombre sistemático MS (ESI+ M +H) Estructura

1-6

Éster metílico del ácido 3-[4-(Bifenil-4-sulfonilamino)4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-propiónico 440

EJEMPLO 1-1 a Ácido {(R)-4-[4-(2-Cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}-acético

[0172] A una solución de éster etílico del ácido {(R)-4-[4-(2-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il}-acético (ejemplo 1-1) (167 mg, 0,34 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) se la añadió hidróxido sódico 1 N (3 ml). La mezcla de reacción se agitó, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 2 horas, y a 15 continuación, ésta se extrajo con éter dietílico (10 ml). Se descartó la fase orgánica. La capa acuosa, se acidificó con ácido clorhídrico concentrado, a un pH 4, y ésta se agitó, con éter dietílico (3 ml) y éter de petróleo (9 ml) a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 2 horas. La mezcla resultante, se filtró, a través de un embudo de vidrio, para proporcionar el ácido {(R)-4-[4-(2-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il}-acético (124 mg, 79%) como una materia en polvo de color blanco. 1H NMR (400 MHz, CD3OD 5 ppm

20 7,94 (d, 2 H), 7,60 (q, 1 H), 7,43 (m, 1 H), 7,26 (m, 2 H), 7,07 (d, 2 H), 6,70 (s, 1 H), 4,80 (s, 2 H), 4,37 (t, 1 H), 2,602,48 (m, 2 H), 1,94-1,75 (m, 4 H). MS calc. (calculado) para C21H20ClN3O5S 461, observ. (observado) (ESI+) [(M+H)+ ] 462.

EJEMPLOS 1-2a a 1-6a

Los ejemplos siguientes 1–2a, a 1–6a, se prepararon de una forma análoga a la que se ha descrito para el ejemplo 10 1a, a partir de los correspondientes ésteres 1 -2 a 1-6.

Nº de Ejemplo

Nombre sistemático 1H NMR (400 MHz, CDO3) 5 ppm MS (ESI+ M +H) Estructura

1-2 a

Ácido [(R)-4-(Bifenil-4-sulfo 8,04 (d, J=7,83 Hz, 1 412

nilamino)-4,5,6,7-tetrahidro

indazol-1-il]-acético

H) 7,94 (dd, J=3,92,

2,65 Hz, 3 H) 7,77 (d,

J=7,83 Hz, 2 H) 7,52

(td, J=7,64, 1,89 Hz, 2

H) 7,45 (dd, J=7,83,

1,77 Hz, 1 H) 6,69 (d,

J=2,53 Hz, 1 H) 4,76

(s,2H)4,28(d,J=6,82

Hz, 1 H) 2,32 -2,48

(m, 2 H) 1,82 (s., 1 H)

1,68 (d, J=4,04Hz, 2

H) 1,51 (s, 1 H)

1-3 a

Ácido [4-(4-fenoxibencenosulfonilamino)-4,5,6,7 7,93 (d, 2 H), 7,49 (t, 428

tetrahidro-indazol-1-il]

2 H), 7,27 (t, 1 H), 6,70

acético

(s, 1 H), 4,80 (s, 2 H),

4,36 (t,1H), 2,61-2,45

(m,2H),1,96-1,75(m,

4 H)

1-4 a

Ácido {4-[3-(5-metil-[1,3,4] 8,57 (t, J=1,52 Hz, 1 418

oxadiazol-2-il)-bencenosulfonilamino]-4,5,6,7-

H), 8,34 -8,30 (m, 1

tetrahidro-indazol-1-il}-

H), 8,19 -8,14 (m, 1

acético

H), 7,84 (t, J=7,83 Hz,

1 H), 6,75 (s, 1 H),

4,79 (s, 2 H), 4,45 (s,

1 H), 2,67 (s, 3 H),

2,61 -247 (m, 2 H),

2,00 -1,90 (m, 1 H),

1,88-1,69(m,3H)

1-5 a

Ácido [4-(3-fenoxibencenosulfonilamino)-4,5,6,7 7,68 -7,65 (m, 1 H), 428

tetrahidro-indazol-1-ill]

7,59 (t, J=7,96 Hz, 1

acético

H), 7,46 -7,39 (m, 3

H), 7,31 -7,25 (m, 1

H), 7,19 (t, J=7,45 Hz,

1 H), 7,07 (dd, 2 H),

6,62 (dd, 2 H), 4,76 (s,

2 H), 4,33 (t, 1 H), 2,60

-2,38 (m, 2 H), 1,98

1,86 (m, 1 H), 1,87

1,61 (m, 3 H)

1-6 a

Ácido 3-[4-(Bifenil-4 7,99 (d, 2 H), 7,86 (d, 426

sulfonilamino)-4,5,6,7tetrahidroindazol-1-il]

2 H), 7,72 (d, 2 H),

propiónico

7,49 (t, 2 H), 7,42 (t, 1

H), 6,67 (s, 1 H) 4,37

(t, 1 H), 4,15 (t, 2 H),

2,75 (t, 2 H), 2,72

2,52 (m, 2 H), 1,98

1,88 (m, 1 H),

1,83-1,68(m,3H)

EJEMPLO 2-1

Éster etílico del ácido {4-[5-Bromo-6-(4-cloro-fenoxi)-piridin-3-sulfonilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}acético

Éster etílico del ácido [4-(5-Bromo-6-cloro-piridin-3-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético

Partiendo de éster etílico de ácido 3-(4-amino-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético y del cloruro de 5-bromo-6cloropiridin-3-sulfonilo, y mediante la utilización del ejemplo descrito para el ejemplo 1-2, se preparó el éster etílico

15 del ácido 1-1, [4-(5-bromo-6-cloro-piridin-3-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético. MS calculado para C16H18BrClN4O4S: 476, observado: (ESI+)[(M+H)+] 477.

Éster etílico del ácido {4-[5-Bromo-6-(4-cloro-fenoxi)-piridin-3-sulfonilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}acético

25 La mezcla de éster etílico del ácido [4-(5-Bromo-6-cloro-piridin-3-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético (50 mg, 0,10 mmol), hidruro sódico (dispersado al 60% en aceite mineral, 20 mg, 0,50 mmol) y 4-clorofenol (0,4 ml, 3,79 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,5 ml), se calentó, en un horno microondas a una temperatura de 100°C, durante un transcurso de tiempo de 15 minutos y, a continuación, ésta se acidificó con ácido acético, a un pH 5, se filtró a través de un embudo de vidrio, y de purificó mediante HPLC preparativa, para proporcionar el éster etílico del

30 ácido {4-[5-bromo-6-(4-cloro-fenoxi)-piridin-3-sulfonilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}-acético (30 mg, 52,6%) como una materia en polvo de color blanco. MS calculado para C22H22BrClN4O5S : 548, observado (ESI+) [(M+H)+]:

569.

EJEMPLOS 2-2 a 2-12

Los siguientes ejemplos 2-2 a 2-12 se prepararon de una forma análoga a la que se ha descrito para el ejemplo 21, mediante la utilización del éster etílico del ácido 3-((R)-4-amino-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético ó el éster etílico del ácido 3-(4-amino-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético, ó el éster metílico del ácido 3-((R)-4-amino4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-propiónico, cloruro de 5-bromo-6-cloro-piridin-3-sulfonilo y los apropiados fenoles sustituidos comercialmente disponibles (Ar3OH).

Nº de Ejemplo

Nombre sistemático MS (ESI+ M +H) Estructura

2-2

Éster etílico del ácido {4-[5-Bromo-6-(4-fluorofenoxi)piridin-3-sulfonilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}acético 553

2-3

Éster etílico del ácido {4-[5-Bromo-6-(3-clorofenoxi)piridin-3-sulfonilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}acético 569

2-4

Éster etílico del ácido {4-[5-Bromo-6-(4-cianofenoxi)piridin-3-sulfonilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}acético 560

2-5

Éster etílico del ácido {4-[5-Bromo-6-(4-metano-sulfonilfenoxi)-piridin-3-sulfonilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1il}-acético 613

2-6

Éster etílico del ácido [4-(5-Bromo-6-p-toliloxi-piridin-3sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il]-acético 549

2-7

Éster etílico del ácido {4-[5-Bromo-6-(4-trifluorometilfenoxi)-piridin-3-sulfonilamino]-4,5,6,7-tetra hidro-indazol-1il}-acético 603

(Continuación tabla)

Nº de Ejemplo

Nombre sistemático MS (ESI+ M +H) Estructura

2-8

Éster etílico del ácido {(R)-4-[5-Bromo-6-(4-clorofenoxi)piridin-3-sulfonilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}acético 569

2-9

Éster etílico de ácido {(R)-4-[5-Bromo-6-(2-clorofenoxi)piridin-3-sulfonilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}acético 569

2-10

Éster etílico del ácido {4-[5-Bromo-6-(3,4-difluoro-fenoxi)piridin-3-sulfonilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}acético 571

2-11

2-11 3-{(R)-4-[5-Bromo-6-(2-clorofenoxi)-piridin-3-sulfonilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}-propiónico 569

2-12

Éster etílico del ácido 3-{(R)-4-[5-Bromo-6-(4-clorofenoxi)piridin-3-sulfonilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}propiónico 569

EJEMPLO 2-1a

Ácido {4-[5-Bromo-6-(4-cloro-fenoxi)-piridin-3-sulfonilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}-acético

Partiendo del éster etílico del ácido {4-[5-bromo-6-(4-cloro-fenoxi)-piridin-3-sulfonilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol

10 1-il}-acético, y mediante la utilización del procedimiento descrito para el ejemplo 1-1a, se obtuvo el ácido {4-[5bromo-6-(4-cloro-fenoxi)-piridin-3-sulfonilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}-acético (10 mg, 52,7%), como un sólido de color blanco. 1H NMR (400 MHz, CD3OD 5 ppm 8,49 (t, 2 H), 7,44 (dd, 4 H), 6,88 (s, 1 H), 4,41 (t, 1 H), 4,19 (s, 2 H), 2,79-2,57 (m, 2 H), 2,03-1,71 (m, 4 H). MS calculado para C20H18BrClN4O5S : 540, observado : (ESI+) [(M+H)+] 541.

15 EJEMPLOS 2-2a a 2-12a

20 Los siguientes ejemplos 2-2a a 2-12a se prepararon de una forma análoga a la que se ha descrito para el ejemplo 1-1a a partir de los correspondientes ésteres 2-2 a 2-12.

Nº de Ejemplo

Nombre sistemático 1H NMR (400 MHz, CDO3D) 5 ppm MS (ESI+ M +H) Estructura

2-2 a

Ácido {4-[5-Bromo-6-(4fluorofenoxi)-piridin-3sulfonilamino]-4,5,6,7tetrahidroindazol-1-il}acético 8,50 (s, 2 H), 7,24 -7,16 (m, 4 H), 6,90 (s, 1 H), 4,80 (s, 2 H), 4,42 (t, 1 H), 2,63 -2,44(m, 2 H), 1,99 -1,89 (m, 1 H), 1,87 525

-1,69 (m, 3 H)

2-3 a

Ácido {4-[5-Bromo-6-(3clorofenoxi)-piridin-3sulfonilamino]-4,5,6,7tetrahidroindazol-1-il}acético 8,55 (d, J=1,52 Hz, 1 H), 8,41 (d, J=1,01 Hz, 1 H), 7,39 (t, J=8,08 Hz, 2 H), 7,29 (d, J=8,34 Hz, 1 H), 7,24 (d, J=1,77 Hz, 1 H), 7,11 (d, J=6,06 Hz, 1 H), 5,45 (s, 1 H) 4,76 (d, 2 H), 4,50 4,41 (m, 1 H), 2,59 -2,41 (m, 2 H), 1,99 -1,89 (m, 1 H), 1,87 -1,69 (m, 3 H) 541

2-4 a

Ácido {4-[5-Bromo-6-(4 8,78 (t, 2 H), 532

cianofenoxi)-piridin

8,55-7,42 (dd, 4

3-sulfonilamino]-4,5,6,7tetrahidroindazol-1-il}-

H), 6,92 (s, 1 H),

acético

4,80 (s, 2 H), 4,46

(t, 1 H), 2,58-2,52

(m, 2 H),

2,05-1,74 (m, 4 H)

(Continuación tabla (1)) (Continuación tabla (2))

Nº de Ejemplo

Nombre sistemático 1H NMR (400 MHz, CDO3D) 5 ppm MS (ESI+ M +H) Estructura

2-5 a

Ácido {4-[5-Bromo-6-(4 8,56 (d, 2 H), 8,06 585

metanosulfonilfenoxi)

(d, 2 H), 7,49 (d,

piridin-3-sulfonilamino]

2H), 6,90 (s,1H),

4,5,6,7-tetrahidroindazol

4,77 (s, 2 H), 4,45

1-il}-acético

(s, 1 H), 3,17 (s, 3

H), 2,54 (d, 2 H),

1,98 -1,90 (m, 1

H), 1,88 -1,71 (m, 3 H)

2-6 a

Ácido [4-(5-Bromo-6-p 8,48 (s, 1 H), 8,45 521

toliloxipiridin-3-sulfonil

amino)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il]-acético

(s, 1 H), 8,08 (s, 1

H), 7,24 (dd, 4 H),

6,90 (s, 1 H), 4,79

(s, 2 H), 4,42 (s, 1

H), 2,9 (q, 2 H),

2,37 (s, 3 H

2,04-1,72 (m, 4 H)

2-7 a

Ácido {4-[5-Bromo-6-(4 8,55 (s, 2 H), 7,79 575

trifluorometilfenoxi)

(d, 2 H), 7,43 (d,

piridin-3-sulfonilamino]

2H), 6,86 (s,1H),

4,5,6,7-tetra hidroindazol

4,71 (s, 2 H), 4,43

1-il}-acético

(s,1H),2,57-2,51

(m, 2 H), 2,00

1,76 (m, 4 H)

2-8 a

Ácido {(R)-4-[5-Bromo-6-(4clorofenoxi)-piridin-3 8,49 (t, 2 H), 7,44 541

sulfonilamino]-4,5,6,7tetrahidroindazol-1-il}acético

(dd, 4 H), 6,88 (s,

1 H), 4,41 (t, 1 H),

4,19 (s, 2 H),

2,79-2,57 (m, 2

H), 2,03-1,71 (m,

4 H)

2-9 a

Ácido {(R)-4-[5-Bromo6-(2-clorofenoxi)-piridin3-sulfonilamino]-4,5,6,7tetrahidroindazol-1-il}acético 8,54 (d, 1 H), 8,50 (d, 1 H), 7,54(m, 1 H), 7,44 (m, 1 H), 7,35 (m, 2 H), 7,21 (s, 1 H), 4,58 (s, 2 H), 4,46 (t, J=5,43 Hz, 1 H), 2,67 -2. 51 (m, 2 H), 2,02 -1,93 (m, 1 H), 1,83 (d, J=2,53 Hz, 1 H), 1,76 -1,66 (m, 1 H) 541

Nº de Ejemplo

Nombre sistemático 1H NMR (400 MHz, CDO3) 5 ppm MS (ESI+ M +H) Estructura

2-10 a

Ácido {4-[5-Bromo-6-(3,4difluorofenoxi)-piridin3-sulfonilamino]-4,5,6,7tetrahidroindazol-1-il}acético 8,56 -8,48 (m, 2 H), 7,74 (s, 1 H), 7,37 (q, 1 H), 7,27 (ddd, J=10,93, 6,76, 2,78 Hz, 1 H), 7,08 -7,03 (m, 1 H), 5,09 (s, 2 H ), 4,49 (t, J=5,68 Hz, 1 H), 2,74 -2,58 (m, 2 H), 2,06 -1,95 (m, 1 H), 1,86 (d, J=5,05 Hz, 2 H), 1,71 (dd, J=13,89,6,82Hz, 1 H) 543

2-11 a

Ácido 3-{(R)-4-[5-Bromo 8,50 (d, 2 H), 7,53 555

6-(2-clorofenoxi)-piridin

(t, 1 H), 7,40 (m,

3-sulfonilamino]-4,5,6,7-tetra

1 H), 7,31 (m,

hidroindazol-1-il}-propiónico

2H), 6,82 (s, 1 H),

4,40 (s, 1 H), 4,16

(s, 2 H), 2,60 (m,

4 H), 1,90-1,66

(m, 4 H)

2-12 a

Ácido 3-{(R)-4-[5-Bromo 8,49 (t, 2 H), 555

6-(4-clorofenoxi)-piridin

7,46-7,19 (dd, 4

3-sulfonilamino]-4,5,6,7-

H), 6,88 (s, 1 H),

tetrahidroindazol-1

4,38 (t, 1 H), 4,20

il}-propiónico

(s, 2 H), 2,60 (m,

4 H), 1,93-1,71

(m, 4 H)

EJEMPLO 3-1

Éster etílico del ácido {4-[6-(4-Cloro-fenoxi)-5-metil-piridin-3-sulfonilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}acético

10 Se procedió a calentar una mezcla de éster etílico del ácido {4-[5-bromo-6-(4-cloro-fenoxi)-piridin-3-sulfonilamino]4,5,6,7-tetra-hidro-indazol-1-il}-acético (70 mg, 0,123 mmol, preparada de la forma que se ha descrito anteriormente, arriba, en el ejemplo 2-1), tetrakis(trifenilfosfin)paladio(0) (1 mg, 0,012 mmol), tert.-butóxido potásico (2,5 mg, 0,29 mmol), ácido metilborónico (12 mg, 0,184 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,5 ml), en un horno microondas, a una temperatura de 160 °C durante un transcurso de tiempo de 30 minutos y, a continuación, ésta se acidificó a un pH 6,

15 mediante la adición de ácido acético. El precipitado resultante, se filtró, a través de un embudo de vidrio, para proporcionar el éster etílico del ácido {4-[6-(4-cloro-fenoxi)-5-metil-piridin-3-sulfonilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol1-il}-acético (30 mg, 48%), como un sólido de color blanco. MS calculado para C23H25ClN4O5S : 504, observado : (ESI+) [(M+H)+] 505.

EJEMPLO 3-1a

20 Ácido {4-[6-(4-Cloro-fenoxi)-5-metil-piridin-3-sulfonilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}-acético

fenoxi)-5-metil-piridin-3-sulfonilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}-acético (10 mg, 36%), como un sólido de color blanco. 1HNMR(400 MHz,CD3OD) 5 ppm 8,38 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,40 (dd, 4 H), 6,81 (s, 1 H), 4,78 (S, 2 H), 4,36 30 (s, 1 H), 2,68-2,40 (m, 5 H), 2,03-1,69 (m, 4 H). MS calculado para C21H21ClN4O5S : 476, observado (ESI+) [(M+H)+]

477.

EJEMPLO 4-1a

Ácido {4-[6-(4-Fluoro-fenoxi)-piridin-3-sulfonilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}-acético

40 Una solución de ácido f{4-[5-bromo-6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-sulfonilamino]-4,5,6,7-tetra-hidro-indazol-1-il}-acético

(ejemplo 2-2a) (20 mg, 0,038 mmol) en metanol (5 ml) ,se hidrogenó sobre paladio sobre carbono al 10% (2 mg) bajo una presión de 30 psi, en un matraz de de alta calidad de 50 ml, de procedencia de la firma Parr, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 3 horas. La mezcla se filtró, a través de un embudo de vidrio. El filtrado se concentró, bajo la acción del vacío, y a continuación, se purificó mediante HPLC preparativa,

45 para proporcionar el ácido {4-[6-(4-fluoro-fenoxi) -piridin-3sulfonilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}-acético (5 mg, 30%) como un sólido de color blanco. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,62 (d, 1 H), 8,28 (dd, 1 H), 7,20 (m, 5 H), 6,87 (s, 1 H), 4,79 (s, 2 H), 4,42 (m, 1 H), 2,57 (m, 2 H), 2,01-1,72 (m, 4 H). MS calculado para C20H19FN4O5S : 446, observado : (ESI+) [(M+H)+] 447.

EJEMPLO 5-1

Éster etílico del ácido {(R)-4-[3-Cloro-4-(2-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}acético

Éster etílico del ácido [(R)-4-[(3-Cloro-4-fluoro-bencenosulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético

na 71)

Se procedió a preparar el éster etílico del ácido [(R)-4-[(3-cloro-4-fluoro-bencenosulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il]-acético, mediante un procedimiento análogo al del ejemplo 1-1, a partir del éster etílico del ácido 3-((R)4-amino-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético y cloruro de 3-cloro-4-fluoro-benceno-sulfonio. MS calculado para C17H19ClFN3O4S : 415, observado : (ESI+) [(M+H)+] 416.

Éster etílico del ácido {(R)-4-[3-Cloro-4-(2-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}acético

Se procedió a calentar una mezcla de éster etílico del ácido [(R)-4-[(3-cloro-4-fluoro-bencenosulfonilamino)-4,5,6,7tetrahidro-indazol-1-il]-acético (24,0 mg, 0,058 mmol), hidruro sódico (dispersado al 60% en aceite mineral, 11,6 mg, 0,29 mmol) y 2-clorofenol (51,9 mg, 0,40 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml), en un horno microondas a una temperatura de 150 °C durante un transcurso de tiempo de 40 minutos. La mezcla resultante, se acidificó, con ácido clorhídrico 0,1 N, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se concentró, bajo la acción del vacío, y se purificó mediante cromatografía de columna (gradiente de elución, 0-5% metanol en diclorometano) para proporcionar el éster etílico del ácido {(R)-4-[3-cloro-4-(2-clorofenoxi)-bencenosulfonilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}-(26,0 mg, 46,4%), MS calculado para C23H23Cl2N3O5S : 523, observado : (ESI* ) [(M+H)+] 524.

EJEMPLOS 5-2 a 5-7

Los siguientes ejemplos 5-2 a 5-7 se prepararon de una forma análoga a la que se ha descrito para ejemplo 5-1

10 mediante la utilización del los apropiados éster etílico del ácido 3-((R)-4-amino-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético ó el éster etílico del ácido 3-(4-amino-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético ó el éster metílico del ácido 3-((R)-4amino-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-propiónico, cloruros de bencenosulfonilo sustituidos XXXIII, preparados, ó comercialmente disponibles en el mercado, y fenoles sustituidos (Ar3OH)

Nº de Ejemplo

Nombre sistemático MS (ESI+ M +H) Estructura

5-2

Éster etílico del ácido 5-2 {4-[4-(3-Clorofenoxi)-bencenosulfonilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}-acético 490

5-3

Éster etílico del ácido 5-3 {4-[4-(4-Clorofenoxi)-bencenosulfonilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}-acético 490

5-4

Éster etílico del ácido [4-(3-Fenoxi-5-trifluorometilbencenosulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]acético 524

5-5

Éster etílico del ácido {(R)-4-[2-Cloro-4-(2-clorofenoxi)bencenosulfonilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}acético 525

5-6

Éster etílico del ácido 5-6 {(R)-4-[2-Cloro-5-fluoro-4-(4fluorofenoxi)-bencenosulfonilamino]-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il}-acético 526

5-7

Éster etílico del ácido 5-7 3-{(R)-4-[3-Cloro-4-(2-clorofenoxi)-bencenosulfonilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol1-il}-propiónico 526

EJEMPLO 5-1a Ácido {(R)-4-[3-Cloro-4-(2-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}-acético

A partir del éster etílico del ácido {(R)-4-[3-cloro-4-(2-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol1-il}-acético, y mediante la utilización del procedimiento descrito para el ejemplo 1-1 a, se obtuvo del ácido {(R)-4-[3cloro-4-(2-cloro-fenoxi)-bencenosulfonil-amino]-4,5,6,7-tetra-hidro-indazol-1-il}-acético (12,0 mg, 50,8 %), como un sólido de color blanco. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,08 (s, 1 H), 7,81 (d, 1 H), 7,62 (d, 1 H), 7,46 (t, 1 H),

15 7,32 (t, 1 H), 7,23 (d, 1 H), 6,88 (d, 1 H), 6,77 (s, 1 H), 4,79 (s, 2 H), 4,40 (s, 1 H), 2,55 (d, 2 H), 1,77-1,96 (m, 4 H). MS calculado para C21H19Cl2N3O5S : 495, observado : (ESI*) [(M+H)+] 496.

EJEMPLOS 5-2a a 5-7a

Los siguientes ejemplos 5-2a a 5-7a, se prepararon de una forma análoga a la que se ha descrito para ejemplo 11a, a partir de los correspondientes ésteres 5-2 a 5-7.

Nº de Ejemplo

Nombre sistemático 1H NMR (400 MHz, CDO3) 5 ppm MS (ESI+ M +H) Estructura

5-2 a

Ácido {4-[4-(3-Clorofenoxi)bencenosulfonilamino]4,5,6,7-tetra hidroindazol1-il}-acético 7,94 (d, J=8,84 Hz, 2 H), 7,43 (t, J=8,08 Hz, 1 H), 7,25 (dd, J=7,71, 1,64 Hz, 1 H), 7,19 -7,16 (m, 3 H) 7,05 (dd, J=7,07, 1,26 Hz, 1 H), 4,81 (s, 2 H), 2,60 -2,43 (m, 2 H), 1,99 -1,90 (m, 1 H), 1,85 -1,67 (m, 3 H) 462

5-3 a

Ácido {4-[4-(4-Clorofenoxi)bencenosulfonilamino]4,5,6,7-tetrahidroindazol1-il}-acético 7,92 (d, J=8,84 Hz, 2 H), 7,44 (d, J=8,84 Hz, 2 H), 7,13 (dd, J=12,88, 8,84 Hz, 4 H), 6,67 (s, 1 H), 4,77 (s, 2 H), 4,35 (t, 1 H), 2,61 -2,42 (m, 2 H), 2,00 -1,88 (m, 1 H), 1,84-1,76(m, 2H), 1,76-1,68 (m, 1 H) 462

(Continuación tabla)

Nº de Ejemplo

Nombre sistemático 1H NMR (400 MHz, CDO3) 5 ppm MS (ESI+ M +H) Estructura

5-4 a

Ácido [4-(3-Fenoxi-5trifluorometilbencenosulfonil amino)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il]-acético 7,88 (s, 1 H), 7,63 (s,1H), 7,54 -7,45 (m, 3 H), 7,29 (t, 1 H), 7,19 -7,09 (m, 2 H), 6,73 (s, 1 H), 4,36 (s, 1 H), 2,66 -2,38 (m, 2 H), 1,99 -1,57 (m, 4 H) 496

5-5 a

Ácido {(R)-4-[2-Cloro-4-(2clorofenoxi)-bencenosulfonil amino]-4,5,6,7-tetra hidroindazol-1-il}-acético 8,12 (d, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,46 (t, 1 H), 7,33 (m, 2 H), 7,12(s,1H),7,058 (s, 1 H), 6,96 (d, 1 H), 4,83 (s, 2 H), 4,36 (s, 1 H), 2,55 (m, 2 H), 2,05 (s, 1 H), 1,78 (s, 3 H) 496

5-6 a

Ácido {(R)-4-[2-Cloro-5fluoro-4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonilamino]4,5,6,7-tetrahidroindazol1-il}-acético 8,03 (d, 1 H), 7,24 (m, 4 H), 7,12 (m, 2 H), 4,45 (d, 2 H), 2,58 (m, 2 H), 2,01 (s, 1 H), 1,78 (m, 3H) 498

5-7 a

Ácido 3-{(R)-4-[3-Cloro-4-(2clorofenoxi)-bencenosulfonil amino]-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il}-propiónico 7,80(q, 1 H), 7,61 (q, 1 H), 7,45 (m, 1 H), 7,33 (m, 1 H), 7,23 (q, 1 H), 6,88 (d, J=8,8Hz, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 4,37 510

(t, J=10,4, 1 H), 4,21 (m, 2 H), 2,81 (t, J=13,2, 3 H), 2,58-2,70 (m,2H), 2,06-1,71 (m, 4 H)

EJEMPLO 6-1

Éster etílico del ácido ((R)-4-{[5-Bromo-6-(4-cloro-fenoxi)-piridin-3-sulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il)-acético

Éster etílico del ácido {(R)-4-[(5-Bromo-6-cloro-piridin-3-sulfonil)-metil-amino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}acético

A una solución de éster etílico del ácido [(R)-4-(5-bromo-6-cloro-piridin-3-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1il]-acético (preparada de la forma que se ha descrito anteriormente, arriba, en el ejemplo 2-1, 1ª etapa) (740 mg, 1,55 mmol) en acetonitrilo (15 ml), se le añadió yoduro de metilo (655 mg, 4,65 mmol) y carbonato potásico (641 mg, 4,65 mmol). La mezcla de reacción, se agitó, a una temperatura de 65°C, durante un transcurso de tiempo de 5

25 horas, y a continuación, se enfrió a la temperatura ambiente y se filtró a través de un embudo de vidrio. El filtrado, se concentró, bajo la acción del vacío, y el residuo, se purificó mediante cromatografía de columna (gradiente de elución, 0-10% metanol en diclorometano), para proporcionar el éster metílico del ácido {(R)-4-[(5-bromo-6-cloropiridin-3-sulfonil)-metil-amino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}-acético (680 mg, 89%), como un sólido de color amarillo. MS calculado para C17H20BrClN4O4S : 490, observado : (ESI+) [(M+H)+] 491.

30 Éster etílico del ácido ((R)-4-{[5-Bromo-6-(4-cloro-fenoxi)-piridin-3-sulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il)-acético

Se procedió a calentar la mezcla de éster etílico del ácido {(R)-4-[(5-Bromo-6-cloro-piridin-3-sulfonil)-metil-amino]4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}-acético (80 mg, 0,16 mmol), hidruro sódico (dispersado al 60% en aceite mineral, 40 mg) y 4-clorofenol (315 mg, 2,45 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml), en un horno microondas, a una temperatura de 100 °C durante un transcurso de tiempo de �� minutos , y, a continuación, ésta se acidificó con ácido clorhídrico

5 0,1 N, a un pH 5. El precipitado, se filtró, a través de un embudo de vidrio, y se purificó, mediante HPLC preparativa, para proporcionar el éster etílico del ácido ((R)-4-{[5-bromo-6-(4-cloro-fenoxi)-piridin-3-sulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7tetrahidro-indazol-1-il)-acético (70 mg, 75%), como una materia en polvo de color blanco. MS calculado para C23H24BrClN4O5S : 582, observado : (ESI+) [(M+H)+]: 583.

EJEMPLOS 6-2 a 6-14

Los siguientes ejemplos 6-2 a 6-14, se prepararon de una forma análoga a la que se ha descrito para el ejemplo 61, mediante la utilización del éster etílico del ácido 3-((R)-4-amino-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético, cloruro de 5-bromo-6-cloro-piridin-3-sulfonilo y los apropiados fenoles sustituidos (Ar3OH), , comercialmente disponibles en el

20 mercado.

Nº de Ejemplo

Nombre sistemático MS (ESI+ M +H) Estructura

6-2

Éster etílico del ácido ((R)-4-{[5-Bromo-6-(2-cloro-fenoxi)piridin-3-sulfonil]-metilamino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1il)-acético 583

6-3

Éster etílico del ácido ((R)-4-{[5-Bromo-6-(3,5-diclorofenoxi)piridin-3-sulfonil]-metilamino}-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il)-acético 617

6-4

Éster etílico del ácido ((R)-4-{[5-Bromo-6-(2,4-diclorofenoxi)-piridin-3-sulfonil]-metilamino}-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il)-acético 617

6-5

Éster etílico del ácido ((R)-4-{[5-Bromo-6-(2,5diclorofenoxi)-piridin-3-sulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7tetrahidro-indazol-1-il)-acético 617

6-6

Éster etílico del ácido ((R)-4-{[5-Bromo-6-(2-cloro-4fluorofenoxi)-piridin-3-sulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7tetrahidro-indazol-1-il)-acético 601

6-7

Éster etílico del ácido ((R)-4-{[5-Bromo-6-(2,4-difluorofenoxi)-piridin-3-sulfonil]-metilamino}-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il)-acético 585

6-8

Éster etílico del ácido ((R)-4-{[5-Bromo-6-(3-clorofenoxi)piridin-3-sulfonil]-metilamino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1il)-acético 583

(Continuación tabla)

Nº de Ejemplo

Nombre sistemático MS (ESI+ M +H) Estructura

6-9

Éster etílico del ácido ((R)-4-{[5-Bromo-6-(4-cloro-2fluoro-fenoxi)-piridin-3-sulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7tetrahidro-indazol-1-il)-acético 601

6-10

Éster etílico del ácido ((R)-4-{[5-Bromo-6-(4-cloro-3fluoro-fenoxi)-piridin-3-sulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7tetrahidro-indazol-1-il)-acético 601

6-11

Éster etílico del ácido ((R)-4-{[5-Bromo-6-(4-isopropilfenoxi)-piridin-3-sulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7tetrahidro-indazol-1-il) 591

6-12

Éster etílico del ácido ((R)-4-{[5-Bromo-6-(4-fluorofenoxi)piridin-3-sulfonil]-metilamino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1il)-acético 567

6-13

Éster etílico del ácido 6-13 ((R)-4-{[5-Bromo-6-(4-fluoro-2metoxi-fenoxi)-piridin-3-sulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7tetrahidro-indazol-1-il) 597

6-14

Éster etílico del ácido ((R)-4-{[5-Bromo-6-(4-cianofenoxi) 574

piridin-3-sulfonil]-metilamino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1

il)-acético

EJEMPLO 6-1a Ácido ((R)-4-{[5-Bromo-6-(4-cloro-fenoxi)-piridin-3-sulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol1-il)-acético

A partir del éster etílico del ácido ((R)-4-{[5-bromo-6-(4-cloro-fenoxi)-piridin-3-sulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il)-acético, y mediante la utilización del procedimiento descrito para el ejemplo 1-1 a, se obtuvo el ácido ((R)-4-{[5-bromo-6-(4-clorofenoxi)-piridin-3-sulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético (50 mg, 75%). como un sólido de color blanco. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,54 (q, 2 H), 7,47-7,18(m, 4 H), 6,75 (s, 1 H),

15 5,13 (q, 1 H), 4,81 (s, 2 H), 2,65 (s, 3 H), 2,55 (m, 2 H), 2,06-1,65 (m, 4 H). MS calculado para C21H20BrCIN4O5S: 554, observado : (ESI* [(M+H)+] 555.

EJEMPLOS 6-2a a 6-14a

Los siguientes ejemplos 6-2a a 6-14a se prepararon de una forma análoga a la que se ha descrito para el ejemplo 25 1-1a, a partir de los correspondientes ésteres 6-2 a 6-14.

Nº de Ejemplo

Nombre sistemático 1H NMR (400 MHz, CDO3) 5 ppm MS (ESI+ M +H) Estructura

6-2 a

Ácido ((R)-4-{[5-Bromo-6 8,58 (s, 1 H), 8,50 (s, 555

(2-clorofenoxi)-piridin-3sulfo-nil]metilamino}-4,5,6,7

1 H), 7,54 (d, 1 H),

tetrahidro-indazol-1-il)

7,42 (t, 1 H),

acético

7,35-7,31 (m, 2 H),

6,71 (s,1H), 5,12 (d,

1 H), 4,82 (s, 2 H),

2,64 (s, 3 H), 2,54

(m, 2 H), 2,05-1,82

(m, 4 H)

6-3 a

Ácido ((R)-4-{[5-Bromo-6(3,5-diclorofenoxi)-piridin-3 8,60 (d, 2 H), 7,42 (t,

sulfonil]-metilamino}-4,5,6,7

1 H), 7,31 (d, 2 H), 589

tetrahidro-indazol-1-il)acético

6,82 (m, 1 H), 5,14

(t, 1 H), 2,68 (s, 3 H),

2,57 (s, 2 H),

2,05-1,67 (m, 4 H)

6-4 a

Ácido ((R)-4-{[5-Bromo-6(2,4-diclorofenoxi)-piridin-3 8,61 (d,1H), 8,54 (d,

sulfonil]-metilamino}-4,5,6,7

1 H), 7,64 (d, 1 H), 589

tetrahidro-indazol-1-il)

7,49 -7,44 (m, 1 H),

acético

7,38 (d,1H), 6,72 (s,

1 H) 5,10 -5,17 (m, 1

H), 4,84 (s, 2 H),

2,66 (s, 3 H) 2,63

2,48 (m, 2 H), 2,10

2,01 (m, 1 H), 1,90

-1,75 (m, 2 H), 1,75

-1,64(m,1 H)

(Continuación tabla (1)) (Continuación tabla (2))

Nº de Ejemplo

Nombre sistemático 1H NMR (400 MHz, CDO3) 5 ppm MS (ESI+ M +H) Estructura

6-5 a

Ácido ((R)-4-{[5-Bromo-6(2,5-diclorofenoxi)-piridiin-3 8,61 (d,1H), 8,55 (d, 589

sulfon il]-metilamino}-,5,6,7

1 H), 7,56 (d, 1 H),

tetrahidro-indazol-1-il)

7,49 (d, 1 H), 7,37

acético

(dd, 1 H), 6,74 (s, 1

H), 5,16 -5,10 (m, 1

H), 4,80 (s, 2 H),

2,67 (s, 3 H), 2,63

-2,49 (m, 2 H), 2,10

-2,00 (m, 1 H), 1,89

-1,75 (m, 2 H), 1,75

-1,64 (m, 1 H)

6-6 a

Ácido 6-6a ((R)-4-{[5-Bromo 8,60 (d,1H), 8,55 (d, 573

6-(2-cloro-4-fluorofenoxi)

1 H), 7,42 (m, 1 H),

piridin-3-sulfonil]-etilamino}

7,21 (m, 1 H), 7,07

4,5,6,7-tetrahidro-indazol

(m, 1 H), 6,74 (s, 1

1-il)-acético

H), 5,16 (t, 1 H), 4,76

(s,2H), 2,68 (s,3H),

2,54 (s, 2 H),

2,05-1,67 (m, 4 H)

6-7 a

Ácido ((R)-4-{[5-Bromo-6(2,4-difluorofenoxi)-piridin 8,60 (d,1H), 8,55 (d, 557

3-sulfonil]-metilamino}

1 H), 7,42 -7,35 (m,

4,5,6,7-tetrahidro-indazol

1 H), 7,22 -7,15 (m,

1-il)-acético

1 H), 7,07 (t, 1 H),

6,74 (s, 1 H), 5,17

-5,11 (m, 1 H), 4,75

(s, 2 H), 2,68 (s, 3 H)

2,49 -2,62 (m, 2H ),

2,09 -2,00 (m, 1 H),

1,89-1,76(m,2 H),

1,75 -1,63 (m, 1 H)

6-8 a

Ácido ((R)-4-{[5-Bromo 8,57 (dd, 2 H), 7,46 555

6-(3-clorofenoxi)-piridin

(t, 1 H), 7,36 -7,31

3-sulfonil]-metilamino}

(m, 2 H), 7,18 (d, 1

4,5,6,7-tetrahidro-indazol-

H), 6,79 (s, 1 H),

1-il)-acético

5,18 -5,12 (m, 1 H),

4,83 (s, 2 H), 2,67 (s,

3 H), 2,62 -2,49 (m,

2 H), 2,10 -2,02 (m,

1 H), 1,90 -1,76 (m,

2 H), 1,74 -1,64 (m,

1 H)

6-9 a

Ácido ((R)-4-{[5-Bromo 8,61 (d,1H), 8,56 (d, 573

6-(4-cloro-2-fluorofenoxi)

1 H), 7,44 -7,30 (m,

piridin-3-sulfonil]-metilamino}-4,5,6,7-tetrahidro

3 H), 6,77 (s, 1 H),

indazol-1-il)-acético

5,18 -5,11 (m, 1 H),

4,84 (s, 2 H), 2,67 (s,

3 H), 2,63 -2,48 (m,

2 H), 2,10 -2,01 (m,

1 H), 1,88 -1,76 (m,

2 H), 1,74 -1,63 (m, H)

Nº de Ejemplo

Nombre sistemático 1H NMR (400 MHz, CDO3) 5 ppm MS (ESI+ M +H) Estructura

6-10 a

Ácido ((R)-4-{[5-Bromo6-(4-cloro-3-fluorofenoxi)piridin-3-sulfonil]-metilamino}-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il)-acético 8,58 (d, 2 H), 7,58 (t, 1 H), 7,28 (dd, 1 H), 7,10 (d,1H), 6,79 (s, 1 H), 5,18 -5,12 (m, 1 H), 4,81 (s, 2 H), 573

2,67 (s, 3 H), 2,64 -2,48 (m, 2 H), 2,10 -2,02 (m, 1 H), 1,90 -1,76 (m, 2 H), 1,69 (q, 1 H)

6-11 a

Ácido ((R)-4-{[5-Bromo-6-(4isopropilfenoxi)-piridin 8,54 (dd, 2 H), 7,34 563

3-sulfonil]-metilamino}

(d, 2 H), 7,11 (d, 2

4,5,6,7-tetrahidro-indazol-

H), 6,76 (s, 1 H),

1-il)-acético

5,17 -5,11 (m, 1 H),

4,80 (s, 2 H), 3,03

2,92 (m, 1 H), 2,67

(s, 3 H), 2,63 -2,49

(m, 2 H), 2,10 -2,02

(m, 1 H 1,89-1,76

(m,2 H), 1,74 -1,64

(m, 1 H), 1,30 (d, 6 H)

6-12 a

Ácido ((R)-4-{[5-Bromo6-(4-fluorofenoxi)-piridin3-sulfonil]-metilamino}4,5,6,7-tetrahidro-indazol1-il)-acético 8,57 (d,1H), 8,54 (s, 1 H), 7,23 (m, 4 H), 6,73 (s, 1 H), 5,15 (t, 1 H), 4,72 (s, 2 H), 2,68 (s, 3 H), 2,57 (s, 2 H), 2,04-1,67 (m, 4 H) 539

6-13 a

Ácido ((R)-4-{[5-Bromo 8,53 (d,1H), 8,49 (d, 569

6-(4-fluoro-2-metoxifenoxi)

1 H), 7,19 (dd, 1 H),

piridin-3-sulfonil]-metilamino}-4,5,6,7-tetrahidro

6,95 (dd, 1 H), 6,75

indazol-1-il)-acético

(td, 1 H), 6,67 (s, 1

H), 5,14 -5,08 (m, 1

H), 4,76 (s, 2 H),

3,75 (s, 3 H), 2,66 (s,

3 H), 2,63 -2,49 (m,

2 H), 2,10 -2,01 (m,

1 H), 1,90 -1,76 (m,

2 H), 1,75 -1,64 (m,

1 H)

6-14 a

Ácido ((R)-4-{[5-Bromo6-(4-cianofenoxi)-piridin3-sulfonil]-metilamino}4,5,6,7-tetrahidro-indazol1-il)-acético 8,60 (dd, 2 H), 7,87 (d, 2 H), 7,44 (d, 2 H), 6,71 (s, 1 H), 5,18 -5,11 (m, 1 H), 4,67 (s, 2 H), 2,69 (s, 3 H), 2,64 -2,49 (m, 2 H), 2,09 -2,00 (m, 1 H), 1,89 -1,77 (m, 2H ), 1,76 -1,65 (m, 1 H) 546

EJEMPLO 7-1

Éster etílico del ácido ((R)4-{[6-(4-Cloro-fenoxi)-5-isopropil-piridin-3-sulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il)-acético

Éster etílico del ácido ((R)-4-{[6-(4-Cloro-fenoxi)-5-isopropenil-piridin-3-sulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7tetrahidro-indazol-1-il)-acético

A partir del éster etílico del ácido ((R)-4-{[5-bromo-6-(4-cloro-fenoxi)-piridin-3-sulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il)-acético y ácido isopropenilbórico, y mediante la utilización del procedimiento descrito para el ejemplo 31, se preparó el éster etílico del ácido ((R)-4-{[6-(4-cloro-fenoxi)-5-isopropenil-piridin-3-sulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7

25 tetrahidro-indazol-1-il)-acético (42 mg, 73%). como un sólido de color blanco. MS calculado para C26H29CIN4O5S: 544, observado: (ESI*) [(M+H)+] 545.

Éster etílico del ácido ((R)-4-{[6-(4-Cloro-fenoxi)-5-isopropil-piridin-3-sulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il)-acético

10 Se procedió a hidrogenar una solución de éster etílico del ácido ((R)-4-{[6-(4-cloro-fenoxi)-5-isopropenil-piridin-3sulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético (42 mg, 0,077 mmol) en metanol, sobre paladio sobre carbono, al 10% (6 mg), durante un transcurso de tiempo de 2,5 horas, a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción, se filtró, a través de un embudo de vidrio y. el filtrado, se purificó mediante HPLC preparativa, para proporcionar el éster etílico del ácido ((R)-4-([6-(4-cloro-fenoxi)-5-isopropil-piridin-3-sulfonil]-metil-amino)-4,5,6,7

15 tetrahidro-indazol-1-il)-acético (22,4 mg, 53%), cono un sólido de color blanco. MS calculado para C26H31CIN4O5S: 546, observado: (ESI+) [(M+H)+] 547.

EJEMPLO 7-1a

Ácido ((R)-4-{[6-(4-Cloro-fenoxi)-5-isopropil-piridin-3-sulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol

1-il)-acético

(Copiar se

25 A partir del éster etílico del ácido ((R)-4-{[6-(4-cloro-fenoxi)-5-isopropil-piridin-3-sulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7tetrahidroindazol-1-il)-acético, y mediante la utilización del procedimiento descrito para el ejemplo 1-1a, se obtuvo del ácido ((R)-4-{[6-(4-cloro-fenoxi)-5-isopropil-piridin-3-sulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético

30 (16 mg, 75%), como un sólido de color blanco. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,43 (d, 1 H), 8,12 (d, 1 H), 7,477,17 (dd, 4 H), 6,56 (s, 1 H), 5,13 (t, 1 H), 4,78 (s, 2 H), 3,50 (m, 1 H), 2,65 (s, 3 H), 2,57 (s, 2 H), 2,04-1,67 (m, 4 H), 1,41, (t, 6 H). MS calculado para C24H27CIN4O5S : 518, observado: (ESI+) [(M+H)+] 519.

EJEMPLO 8-1

Éster etílico del ácido ((R)-4-([6-(4-Cloro-fenoxi)-5-(1-metil-ciclopropil)-piridin-3-sulfonil]-metil-amino}-4,5,6,735 tetrahidroindazol-1-il)-acético

A una solución de éster etílico del ácido ((R)-4-{[5-bromo-6-(4-cloro-fenoxi)-piridin-3-sulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7tetrahidroindazol-1-il)-acético (87,6 mg, 0,15 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) se le añadió una solución de diazometano en éter dietílico (1M, 8 ml ), lentamente, a una temperatura de 0° C bajo una atmósfera de argón, seguido de acetato de paladio(5 mg). Después de haber procedido a agitar la mezcla, durante un transcurso de

5 tiempo de 10 minutos, se añadió una segunda porción de acetato de paladio (5 mg) y, la mezcla, se agitó, durante un transcurso de tiempo de 20 minutos, seguido de la adición de una segunda porción de una solución de diazometano en éter dietílico (1M, 5 ml). Después de haberse agitado, a una temperatura de 0 ° C, durante un transcurso de tiempo de 2 horas, bajo una atmósfera de argón, la mezcla de reacción, se extinguió, mediante la adición de un pequeño número de gotas de ácido acético, ésta se filtró a través de un embudo de vidrio, y se

10 concentró, bajo la acción del vacío,. El residuo, se purificó mediante columna flash (de evaporación instantánea) (gradiente de elución, 0-10% metanol en diclorometano), para proporcionar el éster etílico del ácido ((R)-4-{metil-[3(1-metil-ciclopropil)-5-trifluorometil-bencenosulfonil]-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético (67,9 mg, 81,0%), como un semisólido incoloro. MS calculado para C27H31CIN4O5S 558, observado (ESI+) [(M+H)+] 559.

EJEMPLO 8-1a

15 Ácido ((R)-4-{[6-(4-Cloro-fenoxi)-5-(1-metil-ciclopropil)-piridin-3-sulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro

indazol-1-il)-acético

A partir del éster etílico del ácido ((R)-4-{metil-[3-(1-metil-ciclopropil)-5-trifluorometil-bencenosulfonil]-amino}-4,5,6,7

25 tetrahidro-indazol-1-il)-acético, y mediante la utilización del procedimiento descrito para el ejemplo 1-1 a, se obtuvo del ácido ((R)-4-{metil-[3-(1-metil-ciclopropil)-5-trifluorometil-bencenosulfonil]-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol -1-il)acético (41 mg, 55,6%) como un sólido de color blanco. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,44 (d, 1 H), 8,15 (d, 1 H), 7,47-7,19 (dd, 4 H), 6,52 (s, 1 H), 5,13 (t, 1 H), 4,84 (s, 2 H), 2,63 (s, 3 H), 2,57 (m, 2 H), 2,08-1,64 (m, 4 H), 1,49 (s, 3 H), 0,95-0,88 (m, 4 H). MS calculado para C25H27CIN4O5S : 530, observado: (ESI+) [(M+H)+] 531.

30 EJEMPLO 9-1

Éster etílico del ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(2-cloro-fenoxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il)-acético

Éster etílico del ácido {(R)-4-[(3-Cloro-4-fluoro-bencenosulfonil)-metil-amino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}40 acético

A una solución de éster etílico del ácido [(R)-4-(3-cloro-4-fluoro-bencenosulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1il]-acético (150 mg, 0,36 mmol, preparado de la forma descrita en el ejemplo 4-1, 1 etapa) en acetonitrilo (10 ml), se le añadió yoduro de metilo (154 mg, 1,1 mmol) y carbonato potásico (151 mg, 1,1 mmol). La mezcla de reacción, se agitó, a una temperatura de 65 °C, durante un transcurso de tiempo de 5 horas y, a continuación, ésta se enfrió a la

5 temperatura ambiente, y se filtró a través de un embudo de vidrio. El filtrado, se evaporó, bajo la acción de presión reducida, y éste se purificó mediante cromatografía de columna (gradiente de elución, metanol en diclorometano: 010%) para proporcionar el éster etílico del ácido {(R)-4-[(3-cloro-4-fluoro-bencenosulfonil)-metil-amino]-4,5,6,7tetrahidro-indazol-1-il}-acético (150 mg, 96%), como un sólido de color amarillo. MS calculado para C18H21CIN3O4S: 429, observado : (ESI+ [(M+H)+]: 430.

10 Éster etílico del ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(2-cloro-fenoxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il)-acético

El éster etílico del ácido {(R)-4-[(3-Cloro-4-fluoro-bencenosulfonil)-metil-amino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}-acético 20 (24 mg, 0,058 mmol), hidruro sódico (dispersado al 60% en aceite mineral, 11,6 mg) y 4-clorofenol (0,52 mg, 0,40

mmol), se disolvieron en N,N-dimetilformamida (2 ml). Después de haberse calentado en un horno microondas, a una temperatura de 100 °C, durante un transcurso de tiempo de 15 minutos, la mezcla resultante , se acidificó con ácido acético, a un pH 5, y se filtró a través de un embudo de vidrio,. El precipitado, se purificó mediante HPLC preparativa, para proporcionar el éster etílico del ácido ((R)-4-{[3-cloro-4-(2-cloro-fenoxi)-bencenosulfonil]-metil

25 amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético (24 mg, 77%), como una materia en polvo de color blanco. MS calculado para C24H25Cl2N3O5S :537, observado (ESI+) [(M+H)+ ]: 538.

Los siguientes ejemplos 9-2 a 9-42 ,se prepararon de una forma análoga a la que se ha descrito para el ejemplo 8

35 1, mediante la utilización del éster etílico del ácido 3-((R)-4-amino-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético, y los apropiados cloruros de bencenosulfonil fluoro-sustituidos XXXIII y fenoles sustituidos (Ar3OH), comercialmente disponibles en el mercado, o preparados.

Nº de Ejemplo

Nombre sistemático MS (ESI+ M +H) Estructura

9-2

Éster etílico del ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(3-clorofenoxi)bencenosulfonil]-metilamino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1 538

il)-acético

9-3

Éster etílico del ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonil]-metilamino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1il)-acético 538

9-4

Éster etílico del ácido ((R)-4-{[2-Cloro-4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonil]-metilamino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1il)-acético 538

9-5

Éster etílico del ácido ((R)-4-{[4-(4-Cloro-fenoxi)-3trifluorometilbencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7tetrahidro-indazol-1-il)-acético 572

9-6

Éster etílico del ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(2,4-diclorofenoxi)-bencenosulfonil]-metilamino}-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il)-acético 572

9-7

Ester etílico del ácido ((R)-4-{[4-(4-tert.-Butil-fenoxil-3cloro-bencenosulfonil]-metilamino}-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il)-acético 560

(Continuación tabla (1)) (Continuación tabla (2)) (Continuación tabla (3))

Nº de Ejemplo

Nombre sistemático MS (ESI+ M +H) Estructura

9-8

Éster etílico del ácido ((R)-4-{[2-Cloro-4-(2,4-diclorofenoxi)bencenosulfonil]-metilamino}4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético 572

9-9

Éster etílico del ácido ((R)-4-{[2-Cloro-4-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-bencenosulfonil]-metilamino}-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il)-acético 556

9-10

Éster etílico del ácido ((R)-4-{[2-Cloro-4-(2-clorofenoxi)bencenosulfonil]-metilamino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1il)-acético 538

9-11

Éster etílico del ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-bencenosulfonil]-metilamino}-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il)-acético 566

9-12

Éster etílico del ácido ((R)-4-{[4-(4-Cloro-fenoxi)-3fluoro-bencenosulfonil]-metilamino}-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il)-acético 522

9-13

Éster etílico del ácido {(R)-4-[(3-Cloro-4-fenoxibencenosulfonil)-metil-amino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}-acético 504

9-14

Éster etílico del ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(4-fluorofenoxi) bencenosulfonil]-metilamino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1il)-acético 522

9-15

Éster etílico del ácido {(R)-4-[(3-Cloro-4-p-toliloxibencenosulfonil)-metil-amino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}-acético 518

Nº de Ejemplo

Nombre sistemático MS (ESI+ M +H) Estructura

9-16

Éster etílico del ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-bencenosulfonil]-metilamino}-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il)-acético 556

9-17

Éster etílico del ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(4-fluoro-2-metoxifenoxi)-bencenosulfonil]-metilamino}-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il)-acético 552

9-18

Éster etílico del ácido((R)-4-{[3-Cloro-4-(2-cloro-5-metilfenoxi)-bencenosulfonil]-metilamino}-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il)-acético 552

9-19

Éster etílico del ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(2,4-dimetilfenoxi)bencenosulfonil]-metilamino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1il)-acético 532

9-20

Éster etílico del ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(4-cloro-2-metoxifenoxi)-bencenosulfonil]-metilamino}-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il)-acético 568

9-21

Éster etílico del ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-bencenosulfonil]-metilamino}-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il)-acético 556

9-22

Éster etílico del ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(2,5-difluorofenoxi)-bencenosulfonil]-metilamino}-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il)-acético 540

9-23

Éster etílico del ácido ((R)-4-{[4-(4-Bromo-fenoxi)-3cloro-bencenosulfonil]-metilamino}-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il)-acético 582

Nº de Ejemplo

Nombre sistemático MS (ESI+ M +H) Estructura

9-24

Éster etílico del ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(3-cloro-4-fluorofenoxi)-bencenosulfonil]-metilamino}-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il)-acético 556

9-25

Éster etílico del ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(4-metanosulfonilfenoxi)-bencenosulfonil]-metilamino}-4,5,6,7tetrahidro-indazol-1-il)-acético 582

9-26

Éster etílico del ácido 9-26 {(R)-4-[(3-Cloro-4-o-toliloxibencenosulfonil)-metil-amino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1il}-acético 518

9-27

Éster etílico del ácido ((R)-4-{[4-(4-Acetilamino-fenoxi)-3cloro-bencenosulfonil]-metilamino}-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il)-acético 561

9-28

Éster etílico del ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(4-trifluorometoxifenoxi)-bencenosulfonil]-metilamino}-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il)-acético 588

9-29

Éster etílico del ácido ((R)-4-{[2-Cloro-5-fluoro-4-(4-fluorofenoxi)-bencenosulfonil]-metilamino}-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il)-acético 540

9-30

Éster etílico del ácido ((R)-4-{[5-Cloro-2-fluoro-4-(4-fluorofenoxi)-bencenosulfonil]-metilamino}-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il)-acético 540

9-31

Éster etílico del ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(4-metoxi-fenoxi)bencenosulfonil]-metilamino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1il)-acético 534

Continuación tabla (4))

Nº de Ejemplo

Nombre sistemático MS (ESI+ M +H) Estructura

9-32

Éster etílico del ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(2,4-difluorofenoxi)-bencenosulfonil]-metilamino]-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il)-acético 540

9-33

Éster etílico del ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(2,6-difluorofenoxi)-bencenosulfonil]-metilamino}-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il)-acético 540

9-34

Éster etílico del ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(4-cianofenoxi)bencenosulfonil]-metilamino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1il)-acético 529

9-35

Éster etílico del ácido ((R)-4-{[4-(4-Fluoro-fenoxi)-3-metilbencenosulfonil]-metilamino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1il)-acético 502

9-36

Éster etílico del ácido ((R)-4-{[4-(4-Carbamoil-fenoxi)-3- cloro-bencenosulfonil]-metilamino)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il)-acético 547

9-37

Éster etílico del ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(2-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-metilamino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1 522

il)-acético

9-38

Éster etílico del ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(4-fluoro-2metilfenoxi)-bencenosulfonil]-metilamino}-4,5,6,7tetrahidro-indazol-1-il)-acético 536

9-39

Éster etílico del ácido ((R)-4-{[3,5-Difluoro-4-(4-fluorofenoxi)-bencenosulfonil]-metilamino}-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il)-acético 524

Continuación tabla (5))

Nº de Ejemplo

Nombre sistemático MS (ESI+ M +H) Estructura

9-40

Éster etílico del ácido ((R)-4-{[3-Bromo-4-(4-fluoro-fenoxi)bencenosulfonil]-metilamino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1il)-acético 566

9-41

Éster etílico del ácido ((R)-4-{[4-(4-Fluoro-fenoxi)-3trifluorometilbencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7tetrahidro-indazol-1-il)-acético 556

9-42

Éster etílico del ácido ((R)-4-{[3-(4-Fluoro-fenoxi)-5trifluoro-metilbencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7tetrahidro-indazol-1-il)-acético 556

EJEMPLO 9-1a Ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(2-cloro-fenoxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético

A partir del éster etílico del ácido ((R)-4-{[3-cloro-4-(2-cloro-fenoxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro

10 indazol-1-il)-acético, y mediante la utilización del procedimiento descrito para el ejemplo 1-1a, se obtuvo el ácido (R)4-{[3-cloro-4-(2-cloro-fenoxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético (39 mg, 52,6%), como un sólido de color blanco. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,07 (d, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,44 (t, 1 H), 7,32 (t, 1 H), 7,24 (d, 1 H), 6,89 (d, 1 H), 6,77 (s, 1 H), 5,09 (d, 1 H), 4,83 (s, 2 H), 2,64 (d, 3 H), 2,55 (s, 2 H),2,05 (d, 1 H), 1,67-1,89 (m, 3 H). MS calculado para C22H21CI2N3O5S : 509, observado: (ESI+) [(M+H)+] 510.

15 EJEMPLOS 9-2a a 9-42a

Los siguientes ejemplos 9-2a a 9-42a, se prepararon de una forma análoga a la que se ha descrito para el ejemplo 1-1a , a partir de los correspondientes ésteres 9-2 a 9-42.

Nº de Ejemplo

Nombre sistemático 1H NMR (400 MHz, CDO3) 5 ppm MS (ESI+ M +H) Estructura

9-2 a

Ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(3clorofenoxi)-bencenosulfonil]-metilamino}-4,5,6,7tetra hidro-indazol-1-il)acético 8,08 (s, 1 H), 7,87 (d, 1 H), 7,44 (t, 1 H), 7,26 (d, 1 H), 7,18 (m, 2 H), 7,02 (d, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 5,10 (t, 1 H), 4,83 (s, 2 H), 2,66 (s, 3 H), 2,56 (s, 2 H), 2,05 (t, 1 H), 1,88-1,67 510

(m, 3 H)

9-3 a

Ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(4clorofenoxi)-bencenosul 8,07 (d, 1 H), 7,84 510

fonil]-metilamino}-4,5,6,7tetra hidro-indazol-1-il)acético

(m, 1 H), 7,46 (m, 2

H), 7,11 (m, 3 H),

6,55 (s, 1 H), 5,10

(d, 1 H), 4,84 (s, 2

H), 2,65 (d, 3 H),

2,56 (s, 2 H), 2,05

(d, 1 H), 1,89-1,67

(m, 3 H)

9-4 a

Ácido ((R)-4-{[2-Cloro-4-(4clorofenoxi)-bencenosul 8,09 (d, 1 H), 7,44 510

fonil]-metilamino}-4,5,6,7tetrahidro-indazol-1-il)acético

(d, 2 H), 7,20 (s, 1

H), 7,16 -7,05 (m, 3

H), 7,00 (d, 1 H),

4,96-4,89 (m, 1 H),

4,80-4,69 (m, 2 H),

2,68 (s, 3 H), 2,59

-2,47 (m, 2 H), 2,09

-2,00 (m, 1 H), 1,94

-1,83 (m, 1 H), 1,80

-1,65 (m, 2 H)

9-5 a

Ácido ((R)-4-{[4-(4-Clorofenoxi)-3-trifluorometil 7,53-7,49 (m, 2 H), 544

benceno-sulfonil]-metilamino}-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il)-acético

7,21-7,16 (m, 3 H),

6,58 (s, 1 H), 5,14

-5,09 (m, 1 H), 4,84

(s, 2 H), 2,65 (s, 3

H), 2,62 -2,47 (m, 2

H), 2,09-2,02 (m, 1 H), 1,90 -1,67 (m, 3 H)

9-6 a

Ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4(2,4-diclorofenoxi)-bencenosulfonil]-metilamino}4,5,6,7-tetrahidro-indazol1-il)-acético 8,09 (d, 1 H), 7,83 (dd, 1 H), 7,68 (t, 1 H), 7,48 -7,42 (m, 1 H), 7,23 (d, 1 H), 6,99 (d, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 5,09 (t, 1 H), 4,82 (m, 2 H), 2,65 (s, 3 H), 2,58 -2,51 (m, 2 H), 2,09 -2,01 (m, 1 H), 1,91 -1,75 (m, 2 H), 1,73 -1,63(m,1 H) 544

(Continuación tabla (1))

Nº de Ejemplo

Nombre sistemático 1H NMR (400 MHz, CDO3) 5 ppm MS (ESI+ M +H) Estructura

9-7 a

Ácido ((R)-4-{[4-(4-tert.-Butilfenoxi)-3-cloro-bencenosulfonil]-metilamino}-4,5,6,7tetrahidro-indazol-1-il)acético 8,04 (d, 1 H), 7,79 (dd, 1 H), 7,52 (d, 2 H), 7,05 (d, 3 H), 6,54 (s, 1 H), 5,08 (t, 1 H), 4,73 (s, 2 H), 2,65 (s, 3 H), 2,55 (s, 2 H), 2,10 -2,00 532

(m, 1 H), 1,90 -1,74 (m, 2 H), 1,73 -1,63 (m, 1 H), 1,36 (s, 9 H)

9-8 a

Ácido ((R)-4-{[2-Cloro-4(2,4diclorofenoxi)-bencenosulo 8,16 (d, 1 H), 7,69 544

nil]-metilamino}-4,5,6,7

(d, 1 H), 7,48(dd,1

tetrahidro-indazol-1-il)acético

H), 7,32 (d, 1 H),

7,22 (d, 1 H), 7,11

(s, 1 H), 6,98 (dd,1

H), 4,98 (s, 1 H),

4,82 (s, 2 H), 2,81

(s, 3 H), 2,58 (s, 2

H), 2,09-1,80 (m, 4 H)

9-9 a

Ácido ((R)-4-{[2-Cloro-4-(2cloro-4-fluorofenoxi)-bence 8,14 (d, 1 H), 7,46 528

nosulfonil]-metilamino}

(dd, 1 H), 7,36 (q, 1

4,5,6,7-tetrahidro-indazol-

H), 7,24 (dt, 1 H),

1-il)-acético

7,18 (d, 1 H), 7,11

(s, 1 H), 6,95(dd,1

H), 4,97 (t, 1 H), 4,84

(s, 2 H), 2,72 (s, 3

H), 2,63 -2,49 (m, 2

H), 2,11 -2,04 (m, 1

H), 1,98 -1,89 (m,

1 H), 1,84 -1,73 (m,

2 H)

9-10 a

Ácido ((R)-4-{[2-Cloro-4-(2clorofenoxi)-bencenosul 8,13 (d, 1 H), 7,61 510

fonil]-metilamino}-4,5,6,7

(d, 1 H), 7,46 (t, 1

tetrahidro-indazol-1-il)acético

H), 7,38 -7,30 (m, 2

H), 7,15 (d, 1 H),

7,12 (s, 1 H), 6,95

(dd, 1 H), 4,98 (t, 1

H), 4,85 (s, 2 H),

2,72 (s, 3 H), 2,61

-2,54 (m, 2 H), 2,11

-2,03 (m, 1 H), 1,99

-1,88 (m, 1 H), 1,84-1,73 (m,2H)

9-11 a

Ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(4cloro-2-fluorofenoxi)-bencenosulfonil]-metilamino}4,5,6,7-tetrahidro-indazol1-il)-acético 8,13 (s, 1 H), 7,85 (d, 1 H), 7,49(dd,1 H), 7,30 (m, 2 H), 7,10 (d, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 5,09 (t, 1 H), 4,81 (s, 2 H), 2,66 (s, 3 H), 2,57 (s, 2 H), 2,05 (s, 1 H), 1,88-1,64 (m, 3 H) 528

(Continuación tabla (2))

Nº de Ejemplo

Nombre sistemático 1H NMR (400 MHz, CDO3) 5 ppm MS (ESI+ M +H) Estructura

9-12 a

Ácido ((R)-4-{[4-(4-Clorofenoxi)-3-fluoro-benceno 7,88 (q, 1 H), 7,76 494

sulfonil]-metilamino}

(d, 1 H), 7,46-7,10

4,5,6,7-tetrahidro-indazol

(dd, 4 H), 7,18 (m, 2

1-il)-acético

H), 7,26 (t, 1 H), 6,55

(s, 1 H), 5,10 (t, 1

H), 4,84 (s, 2 H),

2,66 (s, 3 H), 2,56

(m, 2 H), 2,05 (m, 1

H), 1,91-1,64 (m, 3 H)

9-13 a

Ácido {(R)-4-[(3-Cloro-4fenoxibencenosulfonil) 8,07 (d, 1 H), 7,82 476

metil-amino]-4,5,6,7

(dd, 1 H), 7,48 (t, 2

tetrahidro-indazol-1-il}-

H), 7,28 (t, 1 H), 7,11

acético

(q, 3 H), 6,55 (s, 1

H), 5,09 (t, 1 H), 4,83

(s, 2 H), 2,65 (s, 3

H), 2,62 -2,48 (m,

2 H), 2,10-2,02

(m, 1 H), 1,91 -1,75

(m,2H), 1,74-1,63

(m, 1 H)

9-14 a

Ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(4fluorofenoxi)-bencenosul 8,10 (s, 1 H), 7,8 494

fonil]-metilamino}-4,5,6,7

(dd, 1 H), 7,22 (t, 2

tetrahidro-indazol-1-il)acético

H), 7,17 (m, 2 H),

7,06 (d, 1 H), 6,53

(s, 1 H), 5,10 (t, 1

H), 4,83 (s, 2 H),

2,65 (s, 3 H), 2,56

(s, 2 H), 2,05 (m, 1

H), 2,01-1,64 (m, 3 H)

9-15 a

Ácido {(R)-4-[(3-Cloro-4-ptoliloxibencenosulfonil) 8,04 (d, 1 H), 7,79 490

metil-amino]-4,5,6,7

(dd, 1 H), 7,29 (d, 2

tetrahidro-indazol-1-il}acético

H), 7,02 (q, 3 H),

6,54 (s, 1 H), 5,08 (t,

1 H), 4,78 (s, 2 H),

2,65 (s, 3 H), 2,62

2,48 (m, 2 H), 2,39

(s, 3 H), 2,10 -2,01

(m, 1 H), 1,90 -1,74

(m, 2 H), 1,73-1,63

(m, 1 H)

9-16 a

Ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(2cloro-4-fluorofenoxi)-bence 8,07 (d, 1 H), 7,81 528

nosulfonil]-metilamino}

(dd, 1 H), 7,47(dd,1

4,5,6,7-tetrahidro-indazol-

H), 7,32 (q, 1 H),

1-il)-acético

7,24 (td, 1 H), 6,91

(d, 1 H), 6,52 (s, 1

H), 5,08 (t, 1 H), 4,79

(s, 2 H), 2,65 (s, 3

H), 2,55 (s,2H)H),

2,09-2,01 (m, 1 H),

1,90-1,74 (m, 2 H),

1,73-1,63 (m, 1 H)

(Continuación tabla (3)) (Continuación tabla (4))

Nº de Ejemplo

Nombre sistemático 1H NMR (400 MHz, CDO3) 5 ppm MS (ESI+ M +H) Estructura

9-17 a

Ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(4fluoro-2-metoxifenoxi) 8,00 (d, 1 H), 7,73 524

bencenosulfonil]-metil

(dd, 1 H), 7,21(dd,1

amino}-4,5,6,7-tetrahidro-

H), 7,01 (dd, 1 H),

indazol-1-il)-acético

6,83-6,77 (m, 2 H),

6,50 (s, 1 H), 5,09

-5,02 (m, 1 H), 4,77

(s, 2 H), 3,81 (s, 3

H), 2,63 (s, 3 H),

2,60-2,46 (m, 2 H),

2,09-2,00 (m, 1 H),

1,90 -1,74 (m, 2 H),

1,68 (q, 1 H)

9-18 a

Ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(2cloro-5-metilfenoxi)-bence 8,06 (d, 1 H), 7,80 524

nosulfonil]-metilamino}

(dd, 1 H), 7,46 (d, 1

4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1il)-acético

H), 7,16 (d, 1 H),

7,08 (s, 1 H)6,89 (d,

1 H) 6,55 (s, 1 H),

5,09 (t, 1 H), 4,79

(s, 2 H), 2,64 (s, 3

H), 2,56 (s, 2 H), 2,36

(s, 3 H), 2,05 (s, 1 H),

1,90-1,64 (m, 3 H)

9-19 a

Ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4(2,4-dimetilfenoxi)-benceno 8,03 (d, 1 H), 7,76 504

sulfonil]-metilamino}-4,5,6,7

(dd, 1 H), 7,19 (s, 1

tetrahidro-indazol-1-il)acético

H), 7,13 (d, 1 H),

6,94 (d, 1 H 6,83 (m,

1 H 6,55 (s, 1 H),

5,09 (t, 1 H), 4,83

(s, 2 H), 2,64 (s, 3

H), 2,56 (s, 2 H),

2,36 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 2,05 (m, 1 H), 1,90-1,64 (m, 3 H)

9-20 a

Ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(4cloro-2-metoxifenoxi)-bence 8,01 (d, 1 H), 7,74 540

nosulfonil]-metilamino}

(dd, 1 H), 7,23 (d, 1

4,5,6,7-tetrahidro-indazol-

H), 7,18 (d, 1 H),

1-il)-acético

7,07(dd,1 H), 6,84

(d, 1 H), 6,52 (s, 1

H), 5,06 (q, 1 H),

4,80 (s, 2 H), 3,80

(s, 3 H), 2,64 (s, 3

H), 2,61 -2,47 (m, 2

H), 2,09 -2,00 (m, 1

H), 1,91 -1,74 (m, 2H),

1,74 -1,63 (m, 1 H)

9-21 a

Ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(4cloro-3-fluorofenoxi)-bence 8,08 (d, 1 H), 7,80 528

nosulfonil]-metilamino}

(dd, 1 H), 7,30 (m, 2

4,5,6,7-tetrahidro-indazol-

H), 7,18 (d, 1 H),

-il)-acético

7,10 (m, 1 H), 6,59

(s, 1 H), 5,10 (t, 1 H),

2,65 (s, 3 H), 2,56 (s, 2

H), 2,05 (m, 1 H),

1,90-1,64 (m, 3 H)

Nº de Ejemplo

Nombre sistemático 1H NMR (400 MHz, CDO3) 5 ppm MS (ESI+ M +H) Estructura

9-22 a

Ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4(2,5-difluorofenoxi)-bencenosulfonil]-metilamino}4,5,6,7-tetrahidro-indazol1-il)-acético 8,08 (d, 1 H), 7,85 (dd, 1 H), 7,40 -7,34 (m, 1 H), 7,14 -7,06 (m, 3 H), 6,63 (s, 1 512

H), 5,10 (t, 1 H), 4,80 (s, 2 H), 2,66 (s, 3 H), 2,62 -2,48 (m, 2 H), 2,09 -2,00 (m, 1 H), 1,89 -1,76(m, 2H),1,69 (q, 1 H)

9-23 a

Ácido ((R)-4-{[4-(4-Bromofenoxi)-3-cloro-benceno 8,08 (d, 1 H), 7,85 554

sulfonil]-metilamino}-4,5,6,7tetrahidro-indazol-1-il)acético

(dd, 1 H), 7,61 (d, 2

H), 7,17 (d, 1 H),

7,05 (d, 2 H), 6,56

(s, 1 H), 5,10 (t, 1

H), 2,66 (s, 3 H),

2,63-2,48 (m, 2 H),

2,10-2,01 (m, 1 H),

1,92-1,75 (m,2H),

1,75-1,64 (m,1 H)

9-24 a

Ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(3cloro-4-fluorofenoxi)-bence 8,03 (s, 1 H), 7,78 528

nosulfonil]-metilamino}

(d, 1 H), 7,09-6,96

4,5,6,7-tetrahidro-indazol

(m, 5 H), 6,55 (s, 1

1-il)-acético

H 5,08 (s, 1 H), 3,84

(s, 3 H), 2,64 (s, 3

H), 2,56 (s, 2 H),

2,05 (m, 1 H),

1,90-1,64 (m,3H)

9-25 a

Ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(4metanosulfonilfenoxi)bencenosulfonil]-metil 8,15 (d, 1 H), 8,04 (d, 2 H), 7,96 (dd,1 H), 7,42 (d, 1 H), 564

amino}-4,5,6,7-tetrahidro

7,26 (d, 2 H), 6,59

indazol-1-il)-acético

(d, 1 H 5,15 (t, 1 H),

3,16 (s, 3 H),

2,62 (s, 3 H), 2,57

(s, 2 H), 2,05 (m, 1

H), 1,90-1,64 (m, 3 H)

9-26 a

Ácido ((R)-4-[(3-Cloro-4-otoliloxibencenosulfonil) 8,05 (d, 1 H), 7,77 490

metil-amino]-4,5,6,7

(dd, 1 H), 7,38 (d, 1

tetrahidro-indazol-1-il}acético

H), 7,31 (t, 1 H), 7,23

(t, 1 H), 7,03(d, 1

H), 6,86 (d, 1 H),

6,55 (s, 1 H), 5,08 (t,

1 H), 4,79 (s, 2 H),

2,64 (s, 3 H), 2,62

2,47 (m, 2 H), 2,21

(s, 3 H), 2,09-2,01

(m, 1 H), 1,90-1,74

(m,2H), 1,73-1,63

(m, 1 H)

(Continuación tabla (5))

Nº de Ejemplo

Nombre sistemático 1H NMR (400 MHz, CDO3) 5 ppm MS (ESI+ M +H) Estructura

9-27 a

Ácido ((R)-4-{[4-(4-Acetilaminofenoxi)-3-clorobenceno sulfonil]-metil-amino}4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1il)-acético 8,05 (s, 1 H), 7,81 (d, 1 H), 7,66 (d, 2 H), 7,10 (d, 2 H), 7,08 (s, 1 H), 6,54 (s, 1 H 5,10 (t, 1 533

H), 4,78 (s, 2 H), 2,65 (s, 3 H), 2,57 (s, 2 H), 2,17 (s, 3 H), 2,04 (m, 1 H), 1,90 -1,74 (m, 2 H), 1,73-1,63 (m, 1 H)

9-28 a

Ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(4 8,09 (d, 1 H), 7,86 560

trifluorometoxifenoxi)-bencenosulfonil]-metilamino}

(dd, 1 H), 7,39 (d, 2

4,5,6,7-tetrahidro-indazol-

H), 7,20 (d, 3 H),

1-il)-acético

6,56 (s, 1 H), 5,10 (t,

1 H), 4,80 (s, 2 H),

2,66 (s, 3 H ), 2,63

2,48 (m, 2 H), 2,10

2,02 (m, 1 H)

1,92-1,75 (m,2H)

1,75-1,64 (m, 1 H)

9-29 a

Ácido ((R)-4-{[2-Cloro-5fluoro-4-(4-fluorofenoxi) 8,06 (s, 1 H), 512

bencenosulfonil]-metil

7,25-7,14 (m, 6 H),

amino}-4,5,6,7-tetrahidro

5,10 (t, 1 H), 2,73

indazol-1-il)-acético

(s, 3 H), 2,58 (s, 2

H), 2,08 (s, 1 H),

1,96 (m, 1 H), 1,79

(m, 1 H)

9-30 a

Ácido ((R)-4-{[5-Cloro-2fluoro-4-(4-fluorofenoxi) 8,06 (d, 1 H), 7,28 512

bencenosulfonil]-metil

-7,18 (m, 4 H), 6,93

amino}-4,5,6,7-tetrahidro

(s, 1 H), 6,84 (d, 1

indazol-1-il)-acético

H), 5,08 (t, 1 H), 2,70

(s, 3 H), 2,63 -2,50

(m, 2 H), 2,11 -2,02

(m, 1 H), 1,93 -1,85

(m, 1 H), 1,85 -1,70

(m,2H)

9-31 a

Ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(4metoxifenoxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1il)-acético 8,00 (m, 1 H), 7,76 (m, 1 H), 7,06 (dd,4 H), 6,96 (m, 1 H), 6,53 (s, 1 H), 5,05 (m, 1 H), 3,82 (d, J=3,28 Hz, 3 H), 2,62 (d, J=3,54 Hz, 3 H), 2,58-2,45 (m, 2 H), 2,05 (m, 1 H), 1,90 -1,72 (m, 2 H), 1,72 -1,60 (m, 1 H) 506

(Continuación tabla (6))

Nº de Ejemplo

Nombre sistemático 1H NMR (400 MHz, CDO3) 5 ppm MS (ESI+ M +H) Estructura

9-32 a

Ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4(2,4-difluorofenoxi)-bence 8,06 (d, 1 H), 7,82 512

nosulfonil]-metilamino}

(dd, 1 H), 7,32 (m, 1

4,5,6,7-tetrahidro-indazol-

H), 7,26 (m, 1 H),

1-il)-acético

7,10 (t, 1 H), 7,02

(d, 1 H), 6,59 (s, 1

H), 5,08 (t, 1 H), 4,78

(s, 2 H), 2,66 (s, 3

H), 2,56 (m, 2 H),

2,12-2,00 (m, 1 H),

1,90-1,76 (m, 2 H),

1,73-1,62 (m, 1 H)

9-33 a

Ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4(2,6-difluorofenoxi)-bence 8,08 (d, 1 H), 7,82 512

nosulfonil]-metilamino}

(dd, 1 H), 7,46 -7,35

4,5,6,7-tetrahidro-indazol

(m, 1 H), 7,24 (t, 2

1-il)-acético

H), 7,01 (d, 1 H),

6,66 (s, 1 H), 5,27

5,05 (m, 3 H), 2,66

(s, 3 H), 2,62 -2,46

(m, 2 H), 2,10-2,00

(m, 1 H), 1,90 -1,74

(m, 2 H), 1,68 (t, 1 H),

9-34 a

Ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(4cianofenoxi)-benceno 8,13 (d, 1 H), 7,94 501

sulfonil]-metilamino}

(dd, 1 H), 7,81 (d, 2

4,5,6,7-tetrahidro-indazol-

H), 7,39 (d, 1 H),

1-il)-acético

7,17 (d, 2 H), 6,56

(s, 1 H), 5,11 (t, 1

H), 2,69 (s, 3 H),

2,64-2,49 (m, 2 H)

2,11-2,02 (m, 1 H)

1,93-1,72 (m,3H)

9-35 a

Ácido ((R)-4-{[4-(4-Fluorofenoxi)-3-metil-benceno 7,85 (s, 1 H), 7,70 474

sulfonil]-metilamino}-4,5,6,7tetrahidro-indazol-1-il)acético

(dd, 1 H), 7,21-7,08

(m, 4 H), 6,92 (d, 1

H), 6,41 (s, 1 H),

5,08 (t, 1 H), 2,63

(s, 3 H), 2,55 (s, 2

H), 2,41 (s, 3 H),

2,05 (s, 1 H),

1,90-1,66 (m, 3H)

9-36 a

Ácido ((R)-4-{[4-(4-Carbamoil-fenoxi)-3-clorobencenosulfonil]-metilamino}-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il)-acético 8,11 (s, 1 H), 7,97 (dd, 2 H), 7,89 (d, 1 H), 7,27 (d, 1 H), 7,12 (d, 2 H), 6,56 (s, 1 H), 5,15-5,05 (m, 1 H), 2,66 (s, 3 H), 2,62 -2,48 (m, 2 H), 2,11 -1,98 (m, 1 H), 1,91 -1,67 (m, 3 H) 519

(Continuación tabla (7))

Nº de Ejemplo

Nombre sistemático 1H NMR (400 MHz, CDO3) 5 ppm MS (ESI+ M +H) Estructura

9-37 a

Ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(2fluorofenoxi)-bencenosulfonil]-metilamino}-4,5,6,7tetrahidro-indazol-1-il)acético 8,05 (d, 1 H), 7,80 (dd, 1 H), 7,37 -7,24 (m, 4 H), 7,00 (d, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 5,08 (t, 1 H), 2,64 (s, 3 H), 2,59 -2,47 (m, 2 H), 2,10-2,00 (m, 1 H), 1,90 -1,74 (m,2H), 1,73-1,61 594

(m, 1 H)

9-38 a

Ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(4fluoro-2-metilfenoxi)-bencenosulfonil]-metilamino) 8,05 (d, 1 H), 7,78 508

4,5,6,7-tetrahidro-indazol

(dd, 1 H), 7,14 (d, 1

1-il)-acético

H), 7,10 -7,02 (m, 2

H), 6,87 (d, 1 H),

6,54 (s, 1 H), 5,08 (t,

1 H), 4,81 (s, 2 H),

2,64 (s, 3 H), 2,61

2,47(m, 2 H), 2,21

(s, 3 H), 2,09 -2,00

(m, 1 H), 1,91 -1,75

(m,2H), 1,73-1,66

(m, 1 H)

9-39 a

Ácido ((R)-4-{[3,5-Difluoro-4(4-fluorofenoxi)-bencenosulfonil]-metilamino}-4,5,6,7 7,78 (m, 2 H), 7,14 496

tetrahidro-indazol-1-il)acético

(m, 2 H), 7,05 (m, 2

H), 6,67 (s, 1 H),

5,14 (t, 1 H), 4,82

(s, 2 H), 2,70 (s, 3

H), 2,64 -2,50 (m, 2

H), 2,11 -2,03 (m, 1

H), 1,92 -1,78 (m, 2

H ), 1,76 -1,65 (m, 1

H)

9-40 a

Ácido ((R)-4-{[3-Bromo-4-(4fluorofenoxi)-bencenosulfonil]-metilamino}-4,5,6,7 8,19 (s, 1 H), 7,85 538

tetrahidro-indazol-1-il)acético

(d, 1 H), 7,26-7,12

(m, 4 H), 7,02 (d, 1

H), 6,50 (s, 1 H),

5,14-5,03 (m, 1 H),

4,69-4,56 (m, 2 H),

2,73 -2,55 (m, 5 H),

2,12-1,97 (m,1 H),

1,917 -1,67 (m, 3 H)

9-41 a

Ácido ((R)-4-{[4-(4-Fluorofenoxi)-3-trifluorometilbenceno-sulfonil]-metil-amino}4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1il)-acético 8,20 (s, 1H), 8,12 (dd, 1 H), 7,30 -7,19 (m, 4 H), 7,12 (d, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 5,10 (t, 1 H), 4,77 (s, 2 H), 2,65 (s, 3 H), 2,61 -2,47 (m, 2 H), 2,09 -2,00 (m, 1 H), 1,90 -1,67 (m, 3 H) 528

Continuación tabla (8))

Nº de Ejemplo

Nombre sistemático 1H NMR (400 MHz, CDO3) 5 ppm MS (ESI+ M +H) Estructura

9-42

Ácido ((R)-4-{[3-(4-fluorofenoxi)-5-trifluoro-metilbencenosulfonil]-metilamino}-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il)-acético 7,87 (s, 1 H), 7,58 (s, 2 H), 7,25-7,15 (m, 4 H), 6,48 (s, 1 H), 5,08 -5,01 (m, 1 H), 4,83 (s, 2 H), 2,62 (s, 3 H), 2,59 -2,48 (m, 2 H), 2,10-2,02 (m, 1 H), 1,86 -1,62 (m,3H) 528

EJEMPLO 10-1 Éster etílico del ácido [4-(4’-Metoxi-bifenil-4-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético

Éster etílico del ácido [4-(4-Bromo-bencenosulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético

A partir del éster etílico del ácido 3-(4-amino-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético y del cloruro de 4-bromo

20 bencenosulfonilo, se preparó el éster etílico del ácido [4-(4-bromo-benceno-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol1-il]-acético (760 mg, 54,7%), de una forma análoga a la que se ha descrito para el ejemplo 1-1 como un aceite viscoso. MS calculado para C17H20BrN3O4S: 441, observado : (ESI+) [(M+H)+] 442.

Éster etílico del ácido [4-(4’-Metoxi-bifenil-4-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético

Se procedió a calentar una mezcla de éster etílico del ácido [4-(4-bromo-bencenosulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro

10 indazol-1-il]-acético (44 mg, 0,10 mmol), ácido 4-metoxi-fenilborónico (3 mg, 0,15 mmol), carbonato sódico (21 mg, 0,20 mmol) y tetrakis(trifenilfosfin)paladio(0) (6 mg, 0,005 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,5 ml), en un horno microondas, a una temperatura de 150 °C, durante un transcurso de tiempo de 30 minutos bajo una atmósfera de argón. La mezcla resultante, se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se concentró, bajo la acción del vacío. El residuo, se purificó, mediante

15 HPLC preparativa, para proporcionar el éster etílico del ácido [4-(4’-metoxi-bifenil-4-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il]-acético (4,7 mg, 10%). como un sólido de color blanco. MS calculado para C24H27N3O5S: 469, observado: (ESI*) [(M+H)*] 470.

Los siguientes ejemplos 10-2 a 10-31, se prepararon de una forma análoga a la que se ha descrito para el ejemplo 10-1, mediante la utilización del éster etílico del ácido 3-((R)-4-amino-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético, ó el éster metílico del ácido 3-(4-amino-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético, ó el éster metílico del ácido 3-((R)-4amino-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-propiónico, o el éster metílico del ácido 3-(4-amino-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1

30 il)-propiónico, y los apropiados cloruros de bencenosulsfonilo XXXVIII y ácidos arilborónicos (Ar4B(OH)2), comercialmente disponibles en el mercado.

Nº de Ejemplo

Nombre sistemático MS (ESI+ M +H) Estructura

10-2

Éster etílico del ácido [4-(4-Piridin-3-il-bencenosulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético 441

10-3

Éster etílico del ácido [4-(4’-Etoxi-bifenil-4-sulfonilamino)4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il]-acético 484

10-4

Éster etílico del ácido 4 [4-(2’-Cloro-bifenil-4-sulfonilamino)4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il]-acético 474

(Continuación tabla (1))

Nº de Ejemplo

Nombre sistemático MS (ESI+ M +H) Estructura

10-5

Éster etílico del ácido [4-(4’-Metoxi-bifenil-3-sulfonilamino)4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il]-acético 470

10-6

Éster etílico del ácido [4-(4’-Cloro-bifenil-4-sulfonilamino)4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il-acético 474

10-7

Éster etílico del ácido [4-(4’-Cloro-bifenil-4-sulfonilamino)4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il-acético 458

10-8

Éster etílico del ácido [4-(2-Fluoro-bifenil-4-sulfonilamino)4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético 458

10-9

Éster etílico del ácido [4-(2-Trifluorometil-bifenil-4-Sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il]-acético 508

10-10

Éster etílico del ácido [4-(3’-Metoxi-bifenil-4-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il]-acético 470

(Continuación tabla (2))

Nº de Ejemplo

Nombre sistemático MS (ESI+ M +H) Estructura

10-11

Éster etílico del ácido [4-(3’-Ciano-bifenil-4-sulfonilamino)4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético 465

10-12

Éster etílico del ácido [4-(2’-Cloro-bifenil-3-sulfonilamino)4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il]-acético 474

10-13

Éster etílico del ácido [(R)-4-(3’-Cloro-bifenil-4-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il] 474

10-14

Éster etílico del ácido [4-(3’-Trifluorometoxi-bifenil-4sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il]-acético 524

10-15

Éster etílico del ácido [4-(3’-Cloro-4’-fluoro-bifenil-4sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il] 492

10-16

Éster etílico del ácido [4-(5-Trifluorometil-bifenil-3-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il]-acético 508

(Continuación tabla (3))

Nº de Ejemplo

Nombre sistemático MS (ESI+ M +H) Estructura

10-17

Éster etílico del ácido [4-(2’-Trifluorometil-bifenil-4sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il]-acético 508

10-18

Éster etílico del ácido [4-(3’,5’-Dimetil-bifenil-4-sulfonilmino)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il]-acético 468

10-19

Éster etílico del ácido [4-(3’-Hidroxi-bifenil-4-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il]-acético 456

10-20

Éster etílico del ácido [4-(3’-Etoxi-bifenil-4-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il]-acético 484

10-21

Éster etílico del ácido [4-(3’-Isopropoxi-bifenil-4-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il]-acético 498

10-22

Éster etílico del ácido [4-(3’-Acetil-bifenil-4-sulfonilamino)4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético 482

(Continuación tabla (4)) (Continuación tabla (5))

Nº de Ejemplo

Nombre sistemático MS (ESI+ M +H) Estructura

10-23

Éster etílico del ácido [4-(3’-Nitro-bifenil-4-sulfonilamino)4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético 485

10-24

Éster etílico del ácido [4-(3’,5’-Bis-trifluorometil-bifenil-4-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il]-acético 576

10-25

Éster etílico del ácido [(R)-4-(3’-Trifluorometil-bifenil-4sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il]-acético 508

10-26

Éster etílico del ácido [(R)-4-(3’-Trimetilsilanil-bifenil-4sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il]-acético 512

10-27

Éster etílico del ácido [(R)-4-(3’-Isopropil-bifenil-4sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il]-acético 482

10-28

Éster etílico del ácido [(R)-4-(3’-Metanosulfonil-bifenil-4-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il]-acético 518

Nº de Ejemplo

Nombre sistemático MS (ESI+ M +H) Estructura

10-29

Éster etílico del ácido [(R)-4-(3’-Metanosulfinil-bifenil-4sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il]-acético 502

10-30

Éster etílico del ácido 3-[4-(bifenil-4-sulfonilamino)-4,5,6,7tetrahidro-indazol-1-il)-propiónico 440

10-31

Éster etílico del ácido 3-[(R)-4-(3’-Trifluorometil-bifenil-4sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il]-acético 508

EJEMPLO 10-1a Ácido [4-(4’-Metoxi-bifenil-4-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético

10 A partir del éster etílico del ácido [4-(4’-metoxi-bifenil-4-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético, y mediante la utilización del procedimiento descrito para el ejemplo 1-1a, se obtuvo el ácido [4-(4’-metoxi-bifenil-4sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético (2,7 mg, 61,4%). como una materia en polvo de color blanco,1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 7,98 (d, 2 H), 7,84 (d, 2 H), 7,70 (m, 2 H), 7,07 (t, 2 H), 6,70 (s, 1 H), 4,84 (s, 2 H), 4,40 (t, 1 H), 3,88 (s, 1 H), 2,50 (m, 2 H), 1,75-2,00 (m, 4 H). MS calculado para C22H23N3O5S: 441, observado:

15 (ESI+) [(M+H)+] 442.

EJEMPLOS 10-2a a 10-31a

Los siguientes ejemplos 10-2a a 10-31a, se prepararon de una forma análoga a la que se ha descrito para el ejemplo 1-1 a, a partir de los correspondientes ésteres 10-2 a 10-31.

Nº de Ejemplo

Nombre sistemático 1H NMR (400 MHz, CDO3) 5 ppm MS (ESI+ M +H) Estructura

10-2 a

Ácido [4-(4-Piridin-3ilbencenosulfonilamino)4,5,6,7-tetrahidroindazol-1il]-acético 9,29 (s, 1 H), 9,01 (d, 1 H), 8,89 (d, 1 H), 8,23 -8,18 (m, 1 H), (q, 4 H), 7,51 (s, 1 H), 5,01 (s, 2 H), 4,42 (t, 1 H ), 2,65-2,53(m, 2H), 1,99 -1,88 (m, 1 H), 1,82 -1,71 (m, 2 H), 1,70-1,60(m,1 H) 413

10-3 a

Ácido [4-(4’-Etoxi-bifenil 8,00 -7,94 (m, 2 H), 456

4-sulfonilamino)-4,5,6,7

7,83 (d, J=1,01 Hz, 2

tetrahidroindazol-1-il]-

H), 7,67 (d, J=1,52 Hz,

acético

2 H), 7,04 (s, 2 H), 6,69

(s, 1 H), 4,77 (s, 2

H), 4,39 (s, 1 H),

4,10(t,2H), 2,67 -240

(m, 2 H), 2,03-1,89

(m, 1 H), 1,86 -1,67 (m,

3 H), 1,42 (t, 3 H)

10-4 a

Ácido [4-(2’-Cloro-bifenil 8,04 (d, 2 H), 7,69 446

4-sulfonilamino)-4,5,6,7

(d, 2 H), 7,57 (m, 1 H),

tetrahidroindazol-1-il]acético

7,44 (m, 3 H), 6,63 (s, 1 H), 4,72 (s, 2 H), 4,43 (t,

1 H ), 2,53 (m., 2 H),

1,97 (m, 1 H), 1,83

(m,3H)

10-5 a

Ácido [4-(4’-Metoxi-bifenil 8,14 (s, 1 H), 7,89 (t, 2 442

3-sulfonilamino)-4,5,6,7-

H), 7,66 (m, 3 H),

tetrahidroindazol-1-il)

7,05 (d, 2 H), 6,61

acético

(s, 1 H), 4,74 (s, 2 H),

4,42 (s, 1 H), 2,50

(m, 2 H), 1,85 (m, 4 H)

(Continuación tabla (1))

Nº de Ejemplo

Nombre sistemático 1H NMR (400 MHz, CDO3) 5 ppm MS (ESI+ M +H) Estructura

10-6 a

Ácido [4-(4’-Cloro-bifenil-4sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il]-acético 8,04 (d, 2 H), 7,89 (d, 2 H), 7,75 (d, 2 H), 7,53 (d, 2 H), 6,65 (s, 1 H), 4,67 (s, 2 H), 4,41 (t, 1 H), 2,50 (m, 2 H), 2,00 -1,75 (m, 4 H) 446

10-7 a

Ácido [4-(4’-Fluoro-bifenil-4 8,04 (d, 2 H), 7,88 430

sulfonilamino)-4,5,6,7-tetra

(d, 2 H), 7,83 -7,74

hidro-indazol-1-il]-acético

(m, 2 H), 6,72 (s,

1 -H), 4,80 (s, 2

H), 4,43 (s, 1 H),

2,63 -2,44 (m, 2 H),

2,02 -1,91 (m, 1 H),

1,89 -1,72 (m, 3H)

10-8 a

Ácido [4-(2-Fluoro-bifenil-4 7,85 (dd, 1 H), 7,79 430

sulfonilamino)-4,5,6,7

7,74 (m, 2 H),

tetrahidro-indazol-1-il]

7,66-7,62 (m, 2 H),

acético

7,50 (M, 3 H), 6,81

(s,1H),4,80 (s, 2 H),

4,46 (t, 1 H), 2,63 –

2,46 (m, 2 H), 2,00

1,93 (m, 1 H), 1,90

1,72 (m, 3H)

10-9 a

Ácido [4-(2-Trifluorometilbifenil-4-sulfonilamino) 7,65 (d, 1 H), 7,51 480

4,5,6,7-tetra hidro-indazol-1

7,46 (m,3 H), 7,42 –

il]-acético

7,38 (m, 2 H), 4,80

(s, 2 H), 4,47 (t, 1 H),

2,64 -2,47 (m, 2 H),

2,03 -1,93 (m, 1 H),

1,90 -1,74 (m, 3 H)

10-10 a

Ácido [4-(3’-Metoxi-bifenil 8,03 (d, 2 H), 7,89 442

4-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetra

(d, 2 H), 7,42 (t, 1 H),

hidroindazol-1-il]-acético

7,02 (t, 1 H), 6,70

(s, 1 H), 4,77 (s, 2 H),

4,42 (s, 1 H), 2,50

(m, 2 H), 1,75-2,01 (m, 4 H)

10-11 a

Ácido [4-(3’-Ciano-bifenil-4sulfonilamino)-4,5,6,7tetrahidro-indazol-1-il]acético 8,16 (s, 1 H), 8,07 (d, 3 H), 7,94 (d, 2 H), 7,81 (d, 1 H), 7,71 (t, 1 H), 6,53 (s, 1 H), 4,54 (s, 2 H), 4,41 (t, 1 H), 2,61 -2,42 (m, 2 H), 2,00 1,91 (m, 1 H), 1,86 1,76 (m, 3 H) 437

(Continuación tabla (2))

Nº de Ejemplo

Nombre sistemático 1H NMR (400 MHz, CDO3) 5 ppm MS (ESI+ M +H) Estructura

10-12 a

Ácido [4-(2’-Cloro-bifenil3-sulfonilamino)-4,5,6,7tetrahidroindazol-1-il]acético 8,02 -7,96 (m, 2 H), 7,76 -7,68 (m, 2 H), 7,59 -7,52 (m, 1 H), 7,42 (s, 3 H), 6,59 (s, 1 H), 4,65 (s, 2 H), 4,44 -4,39 (m, 1 H), 2,61 -2,44 (m, 2 H), 1,99 -1,90 (m, 1 H), 1,87 -1,73 (m, 3 H) 446

10-13 a

Ácido [(R)-4-(3’-Clorobifenil4-sulfonilamino)-4,5,6,7tetrahidro-indazol-1-il]acético 8,04 (d, 2 H), 7,90 (d, 2 H), 7,77 (t, 1 H), 7,68 (t, 1 H), 7,49 (m, 2 H), 6,71 (s, 1 H), 4,79 (s, 2 H), 4,43 (d, 1 H), 2,50 (m, 2 H), 1,75-2,00 (m, 4 H) 446

10-14 a

Ácido [4-(3’-tifluorometoxi 8,05 (t, 1 H), 8,06 496

bifenil-4-sulfonilamino)4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1

8,02(m,2 H),7,89

il]-acético

(t,1H), 7,76 -7,73

(m, 1 H), 7,65 -7,63

(m, 1 H), 7,60 (d, 1 H),

7,38 -7,34 (m, 1 H),

6,83 (s, 1 H), 4,82

(s, 2 H), 4,42 (t, J=5,05

Hz, 1 H), 2,62 -2,45

(m, 2 H), 2,01-1,91 (m,

1 H), 1,86 -1,77 (m, 2

H), 1,77-1,69 (m, 1 H)

10-15 a

Ácido [4-( 3’-Cloro-4’-fluoro 8,03 (d, J=8,59 Hz, 2 464

bifenil-4-sulfonilamino)-

H), 7,90 -7,85 (m, 4 H),

4,5,6,7-tetrahidro-indazol

7,71 (ddd, J=8,59, 4,55,

1-il]-acético

2,27 Hz, 1 H), 7,39 (t,

J=8,84 Hz, 1 H), 6,56

(s,1H),4,51 (s,2 H),

4,38 (t, 1 H), 2,60

2,40 (m, 2 H), 1,87

1,73 (m, 4 H)

10-16 a

Ácido [4-(5-Trifluorometilbifenil-3-sulfonilamino) 8,35 (s, 1 H), 8,14 480

4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1

(d, 2 H), 7,69 (d, 2 H),

il]-acético

7,05 (m, 3 H), 6,90

(s, 1 H), 4,44 (t, 1 H),

2,50 (m, 2 H), 2,00

1,67 m, 4H)

10-17a

Ácido [4-(2’-Trifluorometilbifenil-4-sulfonilamino) 7,96 (d, 2 H), 7,80 480

4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1

(d, 1 H), 7,67 (d, 1 H),

il]-acético

7,59 (t, 1 H), 7,52

(d, 2 H), 7,41 (d, 1 H),

6,69 (s, 1 H), 4,76 (s, 2 H), 4,38 (t, 1 H) 3,72 -3,66 (m, 1 H), 2,56 -2,43 (m, 2 H), 1,85 -1,70 (m, 4 H)

(Continuación tabla (3))

Nº de Ejemplo

Nombre sistemático 1H NMR (400 MHz, CDO3) 5 ppm MS (ESI+ M +H) Estructura

10-18 a

Ácido [4-(3’,5’-Dimetilbifenil4-sulfonilamino)-4,5,6,7tetra hidro-indazol-1-il]acético 7,97 -7,93 (m, 2 H), 7,81 -7,78 (m, 2 H), 7,28 (s, 2 H), 7,04 (s, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 4,74 (s, 2 H), 4,36 (t, 1 H ), 2,56-2,44 (m,2 H), 2,35 (s, 6 H), 1,96 -1,86 (m, 1 H), 1,81 -1,68 (m, 3 H) 440

10-19 a

Ácido [4-(3’-Hidroxi-bifenil4-sulfonilamino)-4,5,6,7tetrahidroindazol-1-il]acético 8,00 (d, 2 H), 7,75 (d, 2 H), 7,25 (t, 1 H), 7,10 (t, 2 H), 6,80 (d, 1 H), 6,6 (s, 1 H), 4,75 (s, 2 H), 4,45 (t, 1 H), 2,50 (m, 2 H), 1,75-2,00 (m, 4 H) 428

10-20 a

Ácido [4-(3’-Etoxi-bifenil4-sulfonilamino)-4,5,6,7tetrahidroindazol-1-il]acético 7,95 (d, 2 H), 7,80 (d, 2 H), 7,35 (t, 1 H), 7,20 (t, 2 H), 6,95 (d, 1 H), 6,65 (s, 1 H), 4,75 (s, 2 H), 4,45 456

(t, 1 H), 4,1 (m, 2 H), 2,50 (m, 2 H), 1,752,00 (m, 4H),1,4(t, 3 H)

10-21 a

Ácido [4-(3’-isopropoxibifenil-4-sulfonilamino)-4,5,6,7tetrahidro-indazol-1-il]acético 8,00 (d, 2 H), 7,75 (d, 2 H), 7,35 (t, 1 H), 7,20 (t, 2 H), 6,90 (t, 1 H), 6,7 (s, 1 H), 4,75 (s, 2 H), 4,60 (m, 1 H), 4,3 (t, 1 H), 2,50 (m, 2 H), 1,752,00 (m, 4 H), 1,3 (d, 6 H) 470

10-22 a

Ácido [4-(3’-Acetil-bifenil-4 8,28 (t, 1 H), 8,05 454

sulfonilamino)-4,5,6,7-tetra

8,00 (m,3 H), 7,95

hidro-indazol-1-il]-acético

(d, 1 H), 7,91 (d, 2

H),7,62(t,1H), 6,67

(s, 1 H), 4,74 (s, 2 H),

4,38 (t, 1 H ), 2,66

(s, 3 H), 2,54 -2,40

(m, 2H) 1,96-1,85

(m, 1 H), 1,82 -1,67

(m, 3 H)

10-23 a

Ácido [4-(3’-Nitro-bifenil-4 8,56 (t, 1 H), 8,28 457

sulfonilamino)-4,5,6,7

(dd, 1 H), 8,13 (d, 1 H),

tetrahidro-indazol-il]-acético

8,05 (d, 2 H), 7,95

(d, 2 H), 7,74 (t, 1 H),

6,69 (s, 1 H), 4,74

(s, 2 H), 4,39 (t, 1 H), 2,59 -2,39 (m, 2 H), 1,99 -1,87 (m, 1 H), 1,84 -1,68 (m, 3 H)

(Continuación tabla (4)) (Continuación tabla (5))

Nº de Ejemplo

Nombre sistemático 1H NMR (400 MHz, CDO3) 5 ppm MS (ESI+ M +H) Estructura

10-24 a

Ácido [4-(3’,5’-bistrifluorometil-bifenil-4-sulfonilamino)4,5,6,7-tetrahidroindazol1-il]-acético 8,08 -8,04 (m, 2 H), 8,01 (s, 1 H), 7,98 – 7,95 (m, 2 H), 6,68 (s,1H),4,74 (s, 2 H), 4,40 (t, 1 H), 2,57 – 2,42 (m, 2 H), 1,96 -1,86 (m, 1 H), 1,83 1,68 (m, 3H) 548

10-25a

Ácido [(R)-4-(3’-trifluorometil-bifenil-4-sulfonilamino)4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1il]-acético 8,05 (d, 2 H), 8,00 (d, 2 H), 7,95 (d, 2 H), 7,70 (m, 2 H), 6,9 (s, 1 H), 4,85 (s, 2 H), 4,48 (t, 1 H), 2,50 (m, 2 H), 1,75-2,00 (m, 4 H) 480

10-26 a

Ácido [(R)-4-(3’-Trimetilsilanilbifenil-4-sulfonilamino)4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1il]-acético 8,00 (d, 2 H), 7,84 (d, 2 H), 7,79 (s, 1 H), 7,65 (m, 1 H), 7,55 (m, 1 H), 7,45 (t, 1 H), 6,7 (s, 1 H), 4,75 (s, 2 H), 4,40 (t, 1 H), 2,50 (m, 2 H), 2,00-1,75 (m, 4 H), 0,30 (s, 9 H) 484

10-27 a

Ácido [(R)-4-(3’-Isopropilbifenil-4-sulfonilamino)4,5,6,7-tetra hidro-indazol-1il]-acético 8,00 (d, 2 H), 7,84 (d, 2 H), 7,57 (s, 1 H), 7,50 (d, 1 H), 7,40 (t, 1 H), 7,30 (d, 1 H), 454

6,7 (s, 1 H), 4,75 (s, 2 H), 4,40 (t, 1 H), 3,0 (m, 1 H), 2,50 (m, 2 H), 2,00-1,75 (m, 4 H), 1,3 (d, 6 H)

10-28 a

Ácido [(R)-4-(3’-Metano 8,26 (s, 1 H), 8,11-7,89 490

sulfonilbifenil-4-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro

(m,6 H),7,77(t,1H),

indazol-1-il]-acético

6,69 (s, 1 H), 4,71

(s, 2 H), 4,43 (s, 1 H),

3,21 (s, 3 H), 2,66

2,42 (m, 2 H), 2,00

1,92 (m, 1 H), 1,90

1,73 (m, 3H)

10-29 a

Ácido [(R)-4-(3’-Metanosulfinilbifenil-4-sulfonil 8,08 (d, 3 H), 7,98 474

amino)-4 ,5,6,7

(d, 3 H), 7,83 -7,74

tetrahidro-indazol-1

(m, 2 H), 6,74 (s, 1H),

il]-acético

4,78 (s, 2 H), 4,45

(s, 1 H), 2,91 (d, 3H),

2,67 -2,45 (m, 2 H),

2,03 -1,93 (m, 1 H),

1,90 -1,75 (m, 3 H)

Nº de Ejemplo

Nombre sistemático 1H NMR (400 MHz, CDO3) 5 ppm MS (ESI+ M +H) Estructura

10-30 a

Ácido 3-[4-(bifenil-4-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetra-hidroindazol-1-il]-propiónico 7,98 (d, 2 H), 7,85 (d, 2 H), 7,72 (t, 2 H), 7,49 (t, 2 H), 7,41 (m, 1 H), 6,66 (s, 1 H), 4,36 (t, 1 H ), 4,16 (t, 2H), 2,75 (t, 2H), 2,71-2,52 (m, 2 H), 1,96-1,76 (m, 4 H) 426

10-31 a

Ácido 3-[(R)-4-(3’-Trifluorometilbifenil-4-sulfonilamino)4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1il]-propiónico 8,06-8,01 (m, 4 H), 7,93 (d, 2 H), 7,74 (m, 2 H), 6,67 (s, 1 ) 4,37 (t,1H), 4,17 (t, 2 H), 2,86 (t, 2 H), 2,71-2,52 (m, 2 H), 1,99-1,71 (m, 4 H) 494

EJEMPLO 11-1

Éster etílico del ácido {(R)-4-[Metil-(3’-trifluorometil-bifenil-4-sulfonil)-amino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}acético

A partir del éster etílico del ácido [(R)-4-(3’-trifluorometil-bifenil-4-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético (ejemplo 10-17) y yoduro de metilo, y mediante la utilización del procedimiento descrito para el ejemplo 5-1, 1ª etapa, se preparó el éster etílico del ácido {(R)-4-[metil-(3’-trifluorometil-bifenil-4-sulfonil)-amino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1il}-acético (7 mg, 40%), como un sólido de color blanco. MS calculado para C25H26F3N3O4S: 521, observado: (ESI+)

15 [(M+H)+] 522.

EJEMPLO 11-2

El siguiente ejemplo 11 – 2, se preparó de una forma análoga a la que se ha descrito para el ejemplo 11-1, mediante la utilización del éster metílico del ácido 3-[(R)-4-(3’-trifluorometil-bifenil-4-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1il]-propiónico (ejemplo 10-30) y yoduro de metilo.

Nº de Ejemplo

Nombre sistemático MS (ESI+ M +H) Estructura

11-2

Éster metílico del ácido 3-{(R)-4-[Metil-(3’-trifluorometilbifenil-4-sulfonil)-amino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}propiónico 522

EJEMPLO 11-1a Ácido {(R)-4-[Metil-(3’-trifluorometil-bifenil-4-sulfonil)-amino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}-acético

A partir del éster etílico del ácido {(R)-4-[metil-(3’-trifluorometil-bifenil-4-sulfonil)-amino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1

10 il}-acético, y mediante la utilización del procedimiento descrito para el ejemplo 1-1a, se obtuvo del ácido {(R)-4-[metil(3’-trifluoro-metil-bifenil-4-sulfonil)-amino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}-acético (7 mg, 40%), como un sólido de color blanco. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,07-7,93 (dd, 4 H), 8,02 (d, 2 H), 7,75 (m, 2 H), 6,43 (s, 1 H), 5,12 (q, 1 H), 4,75 (s, 2 H), 2,66 (s, 3 H), 2,66-2,45 (m, 4 H), 2,07-1,57 (m, 4 H). MS calculado para C23H22F3N3O4S: 493, observado: (ESI+) [(M+H)+] 494.

15 EJEMPLO 11-2a

Los siguientes ejemplos 11-2a, se prepararon de una forma análoga a la que se ha descrito para el ejemplo 1-1 al a partir del correspondiente éster 11-2.

Nº de Ejemplo

Nombre sistemático 1H NMR (400 MHz, CDO3) 5 ppm MS (ESI+ M +H) Estructura

11-2a

Ácido 3-{(R)-4-[Metil-(3’trifluorometilbifenil-4sulfonil)-amino]-4,5,6,7tetrahidroindazol-1-il}propiónico 8,05-7,92 (m, 6 H), 7,76-7,68 (m, 2 H), 7,02 (s, 1 H), 5,12 (q,1H),4,33(s,2H), 2,86 -2,75 (m, 4 H) 2,66 (s, 3 H) 1,85 1,58 (m, 4 H)

20 EJEMPLO 12-1

Éster etílico del ácido {(R)-4-[(4’-Fluoro-5-trifluorometil-bifenil-3-sulfonil)-metil-amino]-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il}-acético

A partir del éster etílico del ácido {(R)-4-[(3-bromo-5-trifluorometil-bencenosulfonil)-metil-amino]-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il}-acético (preparado mediante el procedimiento análogo al que se ha descrito para el ejemplo 9-1, 1ª etapa) y ácido 4-fluoro-fenilbónico, mediante la utilización de un procedimiento análogo al que se ha descrito para el ejemplo 10-1, se obtuvo del ácido {(R)-4-[(4’-fluoro-5-trifluorometil-bifenil-3-sulfonil)-metil-amino]-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il}-acético (5 mg, 42%). MS calculado para C25H25F4N3O4S: 539, observado: (ESI+) [(M+H)+] 540.

EJEMPLO 12-1a

Ácido {(R)-4-[(4’-Fluoro-5-trifluorometil-bifenil-3-sulfonil)-metil-amino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético

A partir del éster etílico del ácido {(R)-4-[(4’-fluoro-5-trifluorometil-bifenil-3-sulfonil)-metil-amino]-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il}-acético, y mediante la utilización del procedimiento descrito para el ejemplo 1-1 a, se obtuvo el ácido {(R)-4-[(4’-fluoro-5-trifluorometilbifenil-3-sulfonil)-metil-amino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}-acético (5 mg, 42%) . 1HNMR(400 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,37 (s, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 8,16 (d, 1 H), 7,80 (q, 2 H), 7,32 (t, 2 H), 6,54 (s, 1 H), 5,21 (t, 1 H), 4,82 (s, 2 H), 2,70 (s, 3 H), 2,70-2,51 (m, 2 H), 2,04-1,68 (m, 4 H). MS calculado para C23H21F4N3O4S: 511, observado: (ESI+)[(M+H)+] 512.

EJEMPLO 13-1

Éster etílico del ácido ((R)-4-{[3-(4-Cloro-bencenosulfonil)-5-trifluorometil-bencenosulfonil]-metil-amino}4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il)-acético

Éster etílico del ácido [(R)-4-(3-Fluoro-5-trifluorometil-bencenosulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]acético

A partir del éster etílico del ácido 3-((R)-4-amino-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético y cloruro de 3-fluoro-5trifluorometil-bencenosulfonilo, y mediante la utilización del procedimiento descrito para el ejemplo 1-1, se preparó el éster etílico del ácido [(R)-4-(3-fluoro-5-trifluorometil-bencenosulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético (686 mg, 76,2%), como un sólido de color blanco. MS calculado para C18H19F4N3O4S: 449, observado: (ESI+) [(M+H)+] 450.

Éster etílico del ácido {(R)-4-[(3-Fluoro-5-trifluorometil-bencenosulfonil)-metil-amino]-4,5,6,7-tetra-hidroindazol-1-il}-acético

A partir del éster etílico del ácido [(R)-4-(3-fluoro-5-trifluorometil-benceno-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1il]-acético y yoduro de metilo, y mediante la utilización del procedimiento descrito para el ejemplo 5-1, se preparó el éster etílico del ácido {(R)-4-[(3-fluoro-5-trifluorometilbencenosulfonil)-metil-amino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}acético (500 mg, 94%), como un sólido de color blanco. MS calculado para C19H21F4N3O4S: 463, observado: (ESI+)

15 [(M+H)+] 464.

Éster etílico del ácido ((R)-4-{[3-(4-Cloro-bencenosulfonil)-5-trifluorometil-bencenosulfonil]-metil amino}4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il)-acético

Se procedió a calentar una mezcla de éster etílico del ácido [(R)-4-[(3-fluoro-5-trifluorometil-bencenosulfonilamino)

25 4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético (45,0 mg, 0,10 mmol), 4-cloro-bencenotiol (50 ml), carbonato potásico (55,0 mg, 0,40 mmol) y N,N-dimetilformamida (1,0 ml) se calentó, en un horno microondas, a una temperatura de 150 °C durante un transcurso de tiempo de 30 minutos. La mezcla resultante, se neutralizó con ácido clorhídrico 1 N, y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas, se lavaron con salmuera (20 ml x 3), se secaron sobre sulfato sódico, y se concentraron, para proporcionar el éster etílico del ácido ((R)-4-{[3-(4-cloro

30 bencenosulfanil)-5-trifluorometil-bencenosulfonil]-metilamino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético (41,9 mg, 71,2%) como un aceite viscoso, el cual se utilizó, para la siguiente etapa, sin ninguna purificación adicional.

Éster etílico del ácido ((R)-4-{[3-(4-Cloro-bencenosulfonil)-5-trifluorometil-bencenosulfonil]-metil amino)4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il)-acético

A una solución de éster etílico del ácido ((R)-4-{[3-(4-cloro-bencenosulfanil)-5-trifluorometil-bencenosulfonil]-metil amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético (41,9 mg, 0,07 mmol) en diclorometano, se le añadió ácido 3cloroperoxibenzóico (m-CPBA) (34,7 mg, 0,20 mmol) a una temperatura de 0°C. Después de haberse agitado, a la 45 temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 3 horas, la mezcla resultante, se concentró, y ésta se

purificó, mediante cromatografía de columna (metanol en diclorometano al 5%), para proporcionar el éster etílico del ácido ((R)-4-{[3-(4-cloro-fenilsulfonil)-5-trifluorometil-bencenosulfonil]-metilamino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)acético (23,5 mg, 54,6%) ,como un semisólido. MS calculado para C25H25ClF3N3O6S2: 619, observado: (ESI+) [(M+H)+] 620.

EJEMPLOS 13-2 a 13-6

Los siguientes ejemplos 13-2 a 13-6, se prepararon de una forma análoga a la que se ha descrito para el ejemplo 13-1, mediante la utilización del éster etílico del ácido {(R)-4-[(3-fluoro-5-trifluorometil-bencenosulfonil)-metil-amino]

15 4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}-acético ó el éster metílico del ácido {(R)-4-[(3-fluoro-5-trifluorometil-bencenosulfonil)metil-amino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}-propiónico (preparado a partir del ácido 3-((R)-4-amino-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il)-propiónico y cloruro de 3-fluoro-5-trifluorometil-bencenosulfonilo, mediante la utilización del procedimiento descrito para el ejemplo 13-1, 1ª y 2 ª etapas), y los apropiados bencenotioles sustituidos (Ar5SH), comercialmente disponibles en el mercado.

Nº de Ejemplo

Nombre sistemático MS (ESI+ M +H) Estructura

13-2

Éster etílico del ácido ((R)-4-{Metil-[3-(tolueno-4-sulfonil)-5trifluorometil-bencenosulfonil]-amino}-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il)-acético 600

13-3

Éster metílico del ácido 3-((R)-4-{[3-(4-Fluoro-bencenosulfonil)-5-trifluorometil-bencenosulfonil]-metilamino}4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-propiónico 604

13-4

Éster metílico del ácido 3-((R)-4-{[3-(4-Cloro-bencenosulfonil)-5-trifluorometil-bencenosulfonil]-metilamino}4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-propiónico 620

13-5

Éster metílico del ácido 3-((R)-4-{[3-(4-Metoxi-bencenosulfonil)-5-trifluorometilbencenosulfonil]-metil-amino}4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-propiónico 616

13-6

Éster metílico del ácido 3-((R)-4-{Metil-[3-(tolueno-4sulfonil)-5-trifluorometil-bencenosulfonil]-amino}-4,5,6,7tetrahidro-indazol-1-il)-propiónico 600

EJEMPLO 13-1a

Ácido ((R)-4-{[3-(4-Cloro-bencenosulfonil)-5-trifluorometil-bencenosulfonil]-metilamino}-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il)-acético

10 A partir del éster etílico del ácido ((R)-4-{[3-(4-cloro-bencenosulfonil)-5-trifluorometil-bencenosulfonil)-metil-amino}4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético, y mediante la utilización del procedimiento descrito para el ejemplo 1-1 a, se obtuvo el ácido ((R)-4-{[3-(4-clorobencenosulfonil)-5-trifluorometil-bencenosulfonil]-metil amino}-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il)-acético (10 mg, 44,4%), como un sólido de color blanco. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,62 (s, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 8,07-7,62 (dd, 4 H), 6,31 (s, 1 H), 5,12 (q, 1 H), 4,89 (s, 2 H), 2,63 (s, 3 H), 2,60 (m, 2

15 H), 1,98-1,58 (m, 4 H). MS calculado para C23H21CIF3N3O6S2: 591, observado: (ESI+) [(M+H)+] 592.

EJEMPLO 13-2a a 13-6a

Los siguientes ejemplos 13-2a a 13-6a. se prepararon de una forma análoga a la que se ha descrito para el ejemplo 1-1a a, partir de los correspondientes ésteres 13-2 a 13-6.

Nº de Ejemplo

Nombre sistemático 1H NMR (400 MHz, CDO3) 5 ppm MS (ESI+ M +H) Estructura

13-2a

Ácido ((R)-4-{Metil-[3(tolueno-4-sulfonil)-5-Trifluorometilbencenosulfonil]-amino}-4,5,6,7tetrahidro-indazol-1-il)acético 8,52 (s, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 7,90-7,39 (dd, 4 H), 6,41 (s,1H), 5,07 (q, 1 H), 4,69 (s, 2 H), 2,65 (s, 3 H), 2,58 (m, 2 H), 2,38 (s, 3 H), 1,98-1,58 (m, 4 H) 572

13-3a

13-3a 3-((R)-4-{[3-(4-Fluorobencenosulfonil)-5-trifluorometilbencenosulfonil]-metilamino}-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il)-propiónico 8,61 (s, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 8,15 (m, 2 H), 7,38 (t, 2 H), 6,34 (s, 1 H), 5,09 (q,1H), 4,23 (s, 2 H), 2,81 (t, 2 H), 2,64 (m, 2 H), 2,58 (s, 3 H), 2,02-1,58 (m, 4 H) 590

(Continuación tabla)

Nº de Ejemplo

Nombre sistemático 1H NMR (400 MHz, CDO3) 5 ppm MS (ESI+ M +H) Estructura

13-4a

Ácido 3-((R)-4-{[3-(4-Clorobencenosulfonil)-5-trifluoro 8,61 (s, 1H), 8,58 (s, 606

metilbencenosulfonil]-metil

1 H), 8,44 (s, 1 H),

amino}-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il)-propiónico

8,08-7,63 (dd, 4 H),

6,31 (s,1H), 5,09

(q, 1 H), 4,23 (s, 2 H),

2,81 (t,2H), 2,64 (m,

2 H), 2,57 (s, 3 H),

2,02-1,65 (m, 4 H)

13-5a

Ácido 3-((R)-4-{[3-(4-Metoxibencenosulfonil)-5-trifluoro 8,55 (s, 1 H), 8,51 (s, 602

metilbencenosulfonil]-metil

1 H), 8,39 (s, 1 H),

amino}-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-il)-propiónico

7,99 (d, J=8,84 Hz,

2 H), 7,13 (d, J=8,84

Hz, 2 H), 6,41 (s, 1 H),

5,11 -5,04 (m, 1 H),

4,21 (t, J=6,69 Hz, 2 H),

3,90 (s, 3 H), 2,81 (t,

J=6,69 Hz, 2 H), 2,74

2,52 (m, 5 H), 2,03

1,65 (m, 4 H

13-6a

Ácido 3-((R)-4-{Metil-[3(tolueno-4-sulfonil)-5 8,56 (s, 1H), 8,52 (s, 586

Trifluorometilbencenosul

1 H), 8,40 (s, 1 H),

fonil]-amino}-4,5,6,7-tetra

7,94 (d, J=8,34 Hz,

hidro-indazol-1-il)-propiónico

2 H), 7,46 (d, J=8,08

Hz, 2 H), 6,49 (s, 1

H), 5,12 -5,04 (m, 1

H), 4,22 (t, J=6,69

Hz, 2 H), 2,83 (t, 2 H)

2,74 -2,58 (m, 5 H),

2,44 (s, 3 H), 2,02

-1,94 (m, 1 H), 1,79

-1,65(m,2H),

1,62-1,55 (m, 1 H)

EJEMPLO 14-1 Éster etílico del ácido [4-(3-Benzoilamino-bencenosulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético

Éster etílico del ácido [4-(3-Nitro-bencenosulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético

A partir del éster etílico del ácido (4-amino-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético y cloruro de 3-nitrobencenosulfonilo, y mediante la utilización del procedimiento análogo al que se ha descrito anteriormente, arriba, para el ejemplo 1-1, se obtuvo el éster etílico del ácido [4-(3-nitro-bencenosulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1il]-acético (519 mg, 63,6%), como un sólido de color blanco. MS calculado para C17H20N4O6S: 408, observado (ESI+)

20 [(M+H)+] 409.

Éster etílico del ácido [4-(3-Amino-bencenosulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético

A una solución de éster etílico del ácido [4-(3-nitro-bencenosulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético (390 mg, 0,96 mmol), en ácido acético (3 ml) y etanol (15 ml), se le añadió zinc en polvo, mediante porciones. Después de haberse procedido a calentar a reflujo, durante un transcurso de tiempo de 0°C, la mezcla, se enfrió a la temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano (30 ml) y se filtró a través de un embudo de vidrio, y se concentró, bajo la acción del vacío,. El residuo, se purificó mediante columna flash (de evaporación instantánea) (gradiente de elución, metanol en diclorometano al 0-5%), para proporcionar el éster etílico del ácido [4-(3-aminobencenosulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético (300 mg, 83%), como un semisólido. MS calculado para C17H22N4O4S: 378, observado: (ESI+) [(M+H)+] 379.

Éster etílico del ácido [4-(3-Benzoilamino-bencenosulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético

A una solución de éster etílico del ácido [4-(3-amino-bencenosulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético (30 mg, 0,079 mmol) y cloruro de benzoílo (16,4 mg, 0,119 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml), se le añadió trietilamina (16 mg, 0,158 mmol), a una temperatura de 0°C. Después de haberse agitado, a la temperatura ambiente, durante el transcurso de toda la noche, la mezcla se concentró, bajo la acción del vacío,. El residuo, se purificó mediante columna flash (de evaporación instantánea) (gradiente de elución, metanol en diclorometano 0-5%), para proporcionar el éster etílico del ácido [4-(3-benzoilaminobencenosulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético (27,4 mg, 72%), como un sólido de color blanco. MS calculado para C24H26N4O5S: 482, observado: (ESI+) [(M+H)+]

483.

EJEMPLO 14-1a

Ácido [4-(3-Benzoilamino-bencenosulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético

A partir del éster etílico del ácido [4-(3-benzoilamino-bencenosulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético,

mediante la utilización del procedimiento análogo al que se ha descrito para el ejemplo 1-1a, se obtuvo del ácido [4(3-benzoilamino-bencenosulfonilamino)-6,7-dihidro-indazol-1-il]-acético (11,0 mg, 50%), como un sólido de color blanco, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,48 (s, 1 H), 7,98 (m, 3 H), 7,73-7,52 (m, 5 H), 6,79 (s, 1 H), 4,78 (s, 2 H), 4,42 (s, 1 H), 2,55 (m, 2 H), 2,04-1,77 (m, 4 H). MS calculado para C22H22N4O5S: 454, observado: (ESI+) [(M+H)+] 455.

EJEMPLO 15-1

Éster etílico del ácido [4-(3-Bencenosulfonilamino-bencenosulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]acético

A partir del éster etílico del ácido [4-(3-amino-bencenosulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético y cloruro de bencenosulfonilo, y mediante la utilización del procedimiento análogo al que se ha descrito para el ejemplo 14-1, se obtuvo el éster etílico del ácido [4-(3-bencenosulfonilaminobenceno-sulfonil-amino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]acético (15 mg, 70%), como un sólido de color blanco. MS calculado para C23H26N4O6S2: 518, observado (ESI+) [(M+H)+]:519.

EJEMPLO 15-1a

Ácido [4-(3-Bencenosulfonilamino-bencenosulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético

A partir del éster etílico del ácido [4-(3-bencenosulfonilamino-bencenosulfonilamino)-4,5,6,7-dihidro-indazol-1-il]

15 acético, y mediante la utilización del procedimiento análogo al que se ha descrito para el ejemplo 1-1 a, se obtuvo el ácido [4-(3-bencenosulfonilaminobenceno-sulfonil-amino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético (10 mg, 50%), como un sólido de color blanco. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 7,77 (d, 2 H), 7,70 (s, 1 H), 7,58-7,32 (m, 6 H), 6,45 (s, 1 H), 4,78 (s, 2 H), 4,13 (s, 1 H), 2,55 (m, 2 H), 1,87-1,63 (m, 4 H). MS calculado para C21H22N4O6S2: 490, observado: (ESI+) [(M+H)+] 491.

ACTIVIDAD Y USO DE LOS COMPUESTOS

Los compuestos de la fórmula I, poseen unas valiosas propiedades farmacológicas. Se ha encontrado el hecho de que, tales compuestos, son antagonistas al receptor CRTH2, y que éstos pueden ser de utilidad en el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados con dicho receptor, tal como el asma. La actividad de los presentes compuestos, como antagonistas del receptor CRTH2, se demuestra mediante los siguientes ensayos biológicos.

25 Ensayo de unión del receptor CRTH2 humano

Con objeto de evaluar la actividad de unión del compuesto al CRTH2 humano, se empleó ensayo de unión al receptor celular, en su totalidad, utilizando [3H]ramatroban, como ligando radioactivo de competencia. El ligando radioactivo [3H]ramatroban, se sintetizó en concordancia con las instrucciones de Sugimoto et. al. (Eur. J. Pharmacol. 524, 30 -37, 2005), a una actividad específica de 42 Ci/mmol.

Se estableció una línea celular que expresaba el CRTH2 humano, mediante la transferencia de células CHO-K1, con dos vectores de expresión, de mamíferos, los cuales hospedaban los CRTH2 y cDNAs G-alfa 16, respectivamente, utilizando el reactivo de transfección FuGene® 6 (de la firma Roche). Se seleccionaron clones estables que expresaban CRTH2, procediendo a someter a tinción, cada clon, con BM16 (BD Pharmingen®, de BD Biosciences, una división de la casa matriz Becton, Dickinson and Company), que es un anticuerpo monoclonal de la rata, al

35 CRTH2 humano. Las células, se mantuvieron como cultivos monocapa, en medio de Ham F-12l, que contenía un 10% de suero bovino fetal, 100 unidades/ml de penicilina, 100 µg/ml de estreptomicina, 2 mM de glutamina, 0,5 mg/ml de G418 (geneticina) para CRTH2, y 0,2 mg/ml de higromicina-B (para G-alpha 16). Para el ensayo de unión del receptor de células, en su totalidad, las células monocapa, se lavaron una vez con PBS (solución salina tamponada con fosfato), se disociaron utilizando tetraacetato de etilendiamina (Versen® EDTA Lonza Inc.), y se suspendieron con PBS que contenía 10 mM MgCl2 y 0,06% BSA (albúmina de suero bovino) a 1,5 x 106 células/ml.

Las reacciones de unión (0,2 ml) se realizaron en un placas de 96 pozos, a la temperatura ambiente, en PBS que contenía 1,5 x 105 células, 10 mM MgCl2, 0,06% BSA, 20 nM [3H]ramatroban, y el compuesto de ensayo, a varias concentraciones. Después de un transcurso de tiempo de 1 hora de las reacciones de unión, las células, se recolectaron en microplacas de filtro GF®/B (placas de microtítulo que integraban fibras de vidrio de la firma Perkin

45 Elmer, Inc.) y se lavaron 5 veces con tampón PBS, utilizando un recolector del Filtermat® Harvester (un recolector de células que recolecta y lava las células, de las microplacas de Perkin Elmer Inc.). Las radioactividadades unidas a las células, se determinaron mediante la utilización de un contador de centelleo de microplaca (TopCount® NXT, de Perkin Elmer, Inc.), después de añadir 50 µl de fluido de centelleo Microscint® 20 (de Perkin Elmer, Inc.), a cada pozo de las placas de filtro. La radioactividad de la unión no específica, se determinó procediendo a reemplazar el compuesto con 10 µM de 15(R)-15-metilPGD2 (de la firma Cayman Chemical Company) en la mezcla de reacción. La radioactividad unida a las células, en presencia de compuesto (enlace total), se determinó procediendo a reemplazar el compuesto con un 0,25% de DMSO (dimetilsulfóxido), en la mezcla de reacción. Los datos de unión específicos, se obtuvieron procediendo a substraer la radioactividad de la unión no específica, de cada dato de unión.

El valor de IC50, se define como la concentración del compuesto de ensayo que se requiere para un 50% de inhibición de la unión específica total. Con objeto de calcular el valor de IC50, se procedió a determinar el porcentaje de inhibición para 7 concentraciones, para cada compuesto. El porcentaje de inhibición, para un compuesto, a cada concentración, se calculó en concordancia con la siguiente fórmula [1-(unión específica, en presencia de

5 compuesto)(unión específica total)]x100. El valor de IC50, se obtuvo, a continuación, procediendo a ajustar los datos de porcentaje de inhibición a un modelo de respuesta a unas dosis sigmoidal (logística de 4 parámetros), en el sistema de programa de software informático añadido al programa Excel, del tipo “XLfit® software Excel add-in program” [de procedencia de la firma ID Business Solutions Ltd., modelo 205, en donde, F(x) = (A+(B-A)/(1+((C/x)^D)))].

10 Todos los compuestos de los ejemplos facilitados anteriormente, arriba, se sometieron a test de ensayo, utilizando el Ensayo de Unión del Receptor CRTH2 humano (ejemplos 1 -1 a 8 – 2). Los resultados del ensayo, mostraban el hecho de que la totalidad de estos compuestos, tienen actividad de enlace, exhibiendo unos valores de IC50, los cuales se encontraban comprendidos dentro de unos márgenes que iban desde 0,0021 µM hasta 0,4747 mM. Así, por ejemplo, la tabla que se facilita a continuación, muestra los valores específicos de IC50, para estos compuestos:

Nº de ejemplo

Unión a la CRTH2 humano IC50 (µM)

Ejemplo 1 – 1 a

0,0277

Ejemplo 1 – 2 a

0,0936

Ejemplo 1 – 3 a

0,1994

Ejemplo 1 – 4 a

0,2439

Ejemplo 1 – 5 a

0,1639

Ejemplo 1 – 6 a

0,4747

Ejemplo 2 – 1 a

0,0072

Ejemplo 2 – 2 a

0,0311

Ejemplo 2 – 3 a

0,0194

Ejemplo 2 – 4 a

0,0103

Ejemplo 2 – 5 a

0,1007

Ejemplo 2 – 6 a

0,0264

Ejemplo 2 – 7 a

0,3930

Ejemplo 2 – 8 aª

0,0078

Ejemplo 2 – 9 a

0,0084

Ejemplo 2 – 10 a

0,1961

Ejemplo 2 – 11 a

0,0182

Ejemplo 2 – 12 a

0,0303

Ejemplo 3 – 1 a

0,0349

Ejemplo 4 – 1 a

0,1582

Ejemplo 5 – 1 a

0,0146

Ejemplo 5 – 2 a

0,2019

Ejemplo 5 – 3 a

0,0606

Ejemplo 5 – 4 a

0,0359

Ejemplo 5 – 5 a

0,0069

Ejemplo 5 – 6 a

0,0529

Ejemplo 5 – 7 a

0,0530

(Continuación tabla (1)) Continuación tabla (2))

Ejemplo 6 -1 a

0,0040

Ejemplo 6 -2 a

0,0066

Ejemplo 6 -3 a

0,0265

Ejemplo 6 -4 a

0,0046

Ejemplo 6 -5 a

0,0049

Ejemplo 6 -6 a

0,0068

Ejemplo 6 -7 a

0,0062

Ejemplo 6 -8 a

0,0119

Ejemplo 6 -9 a

0,0071

Ejemplo 6 – 10 a

0,0187

Ejemplo 6 – 11 a

0,0088

Ejemplo 6 – 12 a

0,0084

Ejemplo 6 – 13 a

0,0065

Ejemplo 6 – 14 a

0,0082

Ejemplo 7 – 1 a

0,0121

Ejemplo 8 – 1 a

0,0145

Ejemplo 9 – 1 a

0,0055

Ejemplo 9 – 2 a

0,0122

Ejemplo 9 – 3 a

0,0111

Ejemplo 9 – 4 a

0,0371

Ejemplo 9 – 5 a

0,0082

Ejemplo 9 – 6 a

0,0217

Ejemplo 9 – 7 a

0,0126

Ejemplo 9 – 8 a

0,0914

Ejemplo 9 – 9 a

0,0700

Ejemplo 9 – 10 a

0,0972

Ejemplo 9 – 11 a

0,0072

Ejemplo 9 – 12 a

0,0074

Ejemplo 9 – 13 a

0,0095

Ejemplo 9 – 14 a

0,0044

Ejemplo 9 – 15 a

0,0103

Ejemplo 9 – 16 a

0,0080

Ejemplo 9 – 17 a

0,0129

Ejemplo 9 – 18 a

0,0134

Ejemplo 9 – 19 a

0,0114

Ejemplo 9 – 20 a

0,0102

Ejemplo 9 – 21 a

0,0132

Ejemplo 9 – 22 a

0,0242

Ejemplo 9 – 23 a

0,0067

Ejemplo 9 – 24 a

0,0165

Ejemplo 9 – 25 a

0,0209

Ejemplo 9 – 26 a

0,0237

Ejemplo 9 – 27 a

0,0491

Ejemplo 9 – 28 a

0,0118

Ejemplo 9 – 29 a

0,1507

Ejemplo 9 – 30 a

0,0377

Ejemplo 9 – 31 a

0,0068

Ejemplo 9 – 32 a

0,0076

Ejemplo 9 – 33 a

0,0106

Ejemplo 9 – 34 a

0,0046

Ejemplo 9 – 35 a

0,0171

Ejemplo 9 – 36 a

0,0231

Ejemplo 9 – 37 a

0,0148

Ejemplo 9 – 38 a

0,0080

Ejemplo 9 – 39 a

0,0104

Ejemplo 9 – 40 a

0,0079

Ejemplo 9 – 41 a

0,0075

Ejemplo 9 – 42 a

0,0226

Ejemplo 10 – 1 a

0,2146

Ejemplo 10 – 2 a

0,3710

Ejemplo 10 – 3 a

0,1939

Ejemplo 10 – 4 a

0,2568

Ejemplo 10 – 5 a

0,3688

Ejemplo 10 – 6 a

0,2065

Ejemplo 10 – 7 a

0,3000

Ejemplo 10 – 8 a

0,4121

Ejemplo 10 – 9 a

0,0716

Ejemplo 10 – 10 a

0,3700

Ejemplo 10 – 11 a

0,3206

Ejemplo 10 – 12 a

0,3108

Ejemplo 10 – 13 a

0,1526

Ejemplo 10 – 14 a

0,0581

Ejemplo 10 – 15 a

0,4656

Ejemplo 10 – 16 a

0,0661

Ejemplo 10 – 17 a

0,2619

Ejemplo 10 – 18 a

0,1880

Ejemplo 10 – 19 a

0,2672

Ejemplo 10 – 20 a

0,2716

Ejemplo 10 – 21 a

0,1195

Ejemplo 10 – 22 a

0,1518

Ejemplo 10 – 23 a

0,2384

Ejemplo 10 – 24 a

0,0975

Ejemplo 10 – 25 a

0,0131

Ejemplo 10 – 26 a

0,0021

Ejemplo 10 – 27 a

0,0051

Ejemplo 10 – 28 a

0,0066

Ejemplo 10 – 29 a

0,0275

Ejemplo 10 – 30 a

0,0056

Ejemplo 10 – 31 a

0,0056

Ejemplo 11 – 1 a

0,0073

Ejemplo 11 – 2 a

0,0807

Ejemplo 12 – 1 a

0,1298

Ejemplo 13 – 1 a

0,0029

Ejemplo 13 – 2 a

0,0027

Ejemplo 13 – 3 a

0,0040

Ejemplo 13 – 4 a

0,0025

Ejemplo 13 – 5 a

0,0058

Ejemplo 13 – 6 a

0,0078

Ejemplo 14 – 1 a

0,3556

Ejemplo 15 – 1 a

0,2597

Ensayo de flujo de calcio, utilizando un lector de placa fluorométrico, de creación de imágenes

Condiciones del cultivo celular

Células CHO-K1, que se habían transfectado previamente con G-alfa 16, se transfectaron, a continuación, con el

5 receptor CRH2 humano y el gen de resistencia a la neomicina. A continuación de la selección en 800 µg/ml de G418 (geneticina), los clones individuales, se sometieron a test de ensayo, en cuanto a lo referente a su expresión del receptor, en base en una tinción con el con el anti CRTH2 IgG humano, seguido del ensayo en cuanto a lo referente a su respuesta a la 13,14-dihidro-15-ceto Prostaglandina D2 (DK-PDG2) (ligando) en el ensayo de flujo de Ca2*. Se procedió, a continuación, a clonar clones positivos, mediante la limitación del clonado en la dilución. Las células

10 transfectadas, se cultivaron en medio de Ham F-12, suplementado con un 10% de suero bovino fetal, 2 mM glutamina, 100 U/ml de penicilina / 100 µg/ml de estreptomicina, 200 µg/ml de higromicina B, y 800 µg/ml de G418 (geneticina). Las células, se recolectaron con tripsina-EDTA (ácido tripsin-etilenediaminatetraacético) y se contaron, utilizando un reactivo de recuento del tipo “ViaCount® reagent” (de procedencia de la firma Guava Technologies, Inc., el cual contiene dos colorantes de unión al DNA, que permiten al usuario del reactivo, distinguir entre las células

15 viables y las células no viables). El volumen de la suspensión celular, se ajustó a un valor de 2,5 x 105 células/ml, con medio de crecimiento (de cultivo) completo. Se procedió a dispensar alícuotos de 50 µl, al interior de microplacas negras / claras, de 384 pozos, del tipo “BD Falcon® 384 well black/clear microplates” (de procedencia de BD Biosciences, una división de la firma Dickinson and Company) y, las microplacas, se emplazaron en un incubadora con CO2, a una temperatura de 37°C, durante el transcurso de toda la noche. Al día siguiente, se

20 procedió a utilizar las placas en el ensayo.

Carga y ensayo del colorante:

Se procedió a preparar un tampón de carga, el cual contenía colorante (procedente del equipo de ensayo, a modo de “kit”, “FLIPR® Calcium 3 Assay Kit”, de Molecular Devices, una división de la firma MDS Analytical Technologies and MDS Inc.), mediante las disolución de los contenidos, en un recipiente, en 200 ml de una solución salina 25 equilibrada Hank, la cual contenía 20 mM HEPES (ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazineetanosulfónico) y 2,5 mM probenecid. Se procedió a retirar el medio de cultivo de las placas de células, y se añadieron 25 µl de Solución Salina Equilibrada de Hank (HBSS), que contenía 20 mM HEPES, 0,05% BSA, y se procedió a añadir 2,5 mM probenecid, a cada pozo, seguido de 25 µl de colorante diluido, utilizando un dispensador de gotas del tipo “Multidrop”. Se procedió, a continuación, a incubar las placas, durante un transcurso de tiempo de 1 hora, a una

30 temperatura de 37°C.

Durante la incubación, las placas del compuesto de ensayo, se prepararon mediante la adición de 90 µl tampón HBSS/20 mM HEPES/0,005% BSA, a los dos µl de compuestos diluidos en serie. P ara preparar lo compuestos diluidos en serie, se procedió a disolver 20 mM de caldo de los compuestos, en 100% DMSO. La fase de dilución del compuesto, se ajustó de la siguiente forma: el pozo # 1, recibió 5 µl de compuesto, más 10 µl de DMSO. Los pozos

35 2-10, recibieron 10 µl de DMSO. Se mezclaron 5 µl, y se transfirieron, desde al pozo #1, al interior del pozo #2. se continuó con las diluciones en serie 1 : 3, en 10 etapas. Se transfirieron 2 µl de compuesto diluido, al interior de los pozos duplicados de una “placa de ensayo” de 384 pozos, y se añadieron 90 µl de tampón.

Después de la incubación, ambas placas, la placas de células y la “placa de ensayo”, se condujeron al lector fluorométrico de placa, de formación de imágenes (FLIPR®) y se transfirieron 20 µl de los compuestos diluidos, a las 40 placas de células, mediante el dispositivo “FLIPR®”. Las palcas, se incubaron, a continuación, durante un transcurso de tiempo de 1 hora, a la temperatura ambiente. Después de un transcurso de tiempo de incubación de 1 hora, las placas, se devolvieron al dispositivo FLIPR®, y se procedió a añadir, a las placas de células, 20 µl de ligando concentrado en un valor de 4,5X. Durante el transcurso del ensayo, se procedió a tomar lecturas de fluorescencia, de una forma simultánea, de la totalidad e los 384 pozos de la placa de células, cada 1,5 segundos. Se tomaron 45 cinco lecturas, para establecer una línea de base estable y, a continuación se añadieron 20 µl de muestra, de una forma rápida (a razón de 30 µl/segundo), y simultáneamente, a cada pozo de la placa de células. La fluorescencia, se controló de una forma continua, tanto antes, como durante, y como después de la adición, durante un transcurso de tiempo total de 100 segundos. Se determinaron las respuestas (incremento de la fluorescencia pico), en cada pozo, a continuación de la adición del agonista. Se utilizó la lectura inicial de la fluorescencia, procedente de cada 50 pozo, previamente a la estimulación del ligando, como valor de línea de base cero, para los datos procedentes de cada pozo. Las respuestas, se expresaron como % de inhibición para el control del tampón. El valor de IC50, definido como la concentración de un compuestos que se ha requerido, para una inhibición del 50% del control de tampón, se calculó mediante el ajuste de los datos de porcentaje de inhibición a un modelo de respuesta a unas dosis sigmoidal (logística de 4 parámetros), utilizando un programa de software informático del tipo “Genedata Screener®

Condoseo software program” [de procedencia de la Genedata AG, modelo 205, en donde, F(x) = (A+(B-A)/(1+((C/x)^D)))].

Los compuestos representativos sometidos a test de ensayo, en el ensayo de unión, se ensayaron utilizando el ensayo del lector FLIPR®, que se ha mencionado anteriormente, arriba. Los resultados del ensayo de FLlPR®, mostraron el hecho de que, la totalidad de los compuestos representativos sometidos a test de ensayo, tienen actividad, exhibiendo unos valores de IC50, correspondientes a un valor comprendido dentro unos márgenes que van desde 0,0006 µM hasta 25,44 µM.

Ensayo de producción de IL-13, inducida mediante DK-PGD2, en células Th2.

Se procedió a establecer cultivos de células Th2 (linfocitos T colaboradores del tipo 2), procedentes de voluntarios humanos, sanos, en concordancia con el procedimiento que se facilita a continuación. Se procedió, en primer lugar, a aislar células mononucleares periféricas (PBMC), a partir de 50 ml de cuerpo fresco, mediante centrifugación de gradiente de densidad Ficoll-Hypaque, seguido de la purificación de las células T CD4+, (linfocitos T CD4+), utilizando un equipo de aislamiento, a modo de “kit”, del tipo “CD4+ T Cell Isolation Kit II” (de procedencia de la firma Miltenyi Bistec Inc.). Se procedió, a continuación, a diferenciar las células T CD4+, con respecto a las células Th2, mediante el cultivo de las células, en medio del “X-VIVO 15® médium” (de procedencia de la firma Cambrex-BioScience Walkersville Inc.), con un contenido de un 10% de suero AB humano(suero del tipo de sangre, humana AB, procedente de la firma Invitrogen Corporation), 50 U/ml de interleucina-2 recombinante humana (rhIL-2)(de procedencia de la firma PeproTech Inc.) y 100 ng/ml interleucina-4 recombinante humana (rhIL-4)(de procedencia de la firma PeproTech Inc.), durante un transcurso de tiempo de 7 días. Las células Th2, se aislaron, mediante la utilización de un equipo, a modo de “kit”, del tipo CD294 (CRTH2) MicroBead Kit” (de procedencia de la firma Miltenyi Biotec Inc.), y se amplificaron, en medio de cultivo del tipo “X-VIVO 15® médium” que contenía un 10% de suero humano del tipo AB y 50 U/ml de rhIL-2, durante un transcurso de tiempo de 2 a 5 semanas. De una forma general, un porcentaje del 70% al 80% de las células Th2 utilizadas en el ensayo, son CRTH2-positivas, cuando se analizan mediante clasificación de células activada por fluorescencia, utilizando el anticuerpo BM16 (tal y como se ha descrito anteriormente, arriba), conjugado a la ficoeritrina (PE).

Con objeto de determinar la potencia celular inhibitoria, se procedió a incubar los compuestos, a varias concentraciones, 2,5 x 104 células th2 y 500 nM DK-PGD2, durante un transcurso de tiempo de 4 horas, a una temperatura de 3 °C, en 200 ml medio del tipo “X-VIVO 15® medium” que contenía un 10% se suero humano del tipo AB. La producción de IL-13, en el medio, se detectó mediante un ensayo de ELISA (ensayo inmunoabsorbente enlazado a enzimas), utilizando un equipo, a modo de “kit”, del tipo "Instant ELISA®" (de procedencia de la firma Bender MedSystems Inc.), en concordancia con el procedimiento sugerido por parte del vendedor. Se determinó la producción espontánea de IL-13, mediante células Th2, en ausencia de estimulación mediante DK-PGD2 y, el valor, se substrajo del correspondiente, en presencia de cada compuesto, para el porcentaje de inhibición, y los cálculos de valor de IC50.

El porcentaje de inhibición de la producción de interleucina 13 (IL-13), para un compuesto, a varias concentraciones, se calculó en concordancia con las siguiente fórmula, [producción de 1-(IL-13, en presencia de compuesto)/(producción de IL-13, en presencia de un 0,15% de DMSO)]x100. El valor de IC50, el cual se define como la concentración de un compuesto, la cual se requiere para una inhibición del 50%, de la producción de IL-13, se calculó procediendo a ajustar los datos de porcentaje de inhibición, para 7 concentraciones, a un modelo de respuesta a unas dosis sigmoidal (logística de 4 parámetros), en el sistema de programa de software informático añadido al programa Excel, del tipo “XLfit® software Excel add-in program” [de procedencia de la firma ID Business Solutions Ltd., modelo 205, en donde, F(x) = (A+(B-A)/(1+((C/x)^D)))].

Los compuestos representativos sometidos a test de ensayo, n el ensayo de unión o enlace, se ensayaron mediante la utilización del ensayo de producción de IL-13, inducida mediante DK-PGD2, anteriormente descrito, arriba. Los resultados del ensayo de producción de IL-13, inducida mediante DK-PGD2, mencionado, mostraron el hecho de que, todos los compuestos sometidos a tests de ensayo, en este ensayo, tienen actividad en la inhibición de la producción de IL-13, exhibiendo unos valores de IC50, correspondientes a un valor comprendido dentro de unos márgenes que van desde 0,0021 µM hasta 10 µM.

Así, de este modo, los compuestos de la presente invención, poseen una utilidad específica, substancial y digna de crédito, debido al hecho de que, los compuestos sometidos a test de ensayo, mostraban alguna actividad, en por lo menos uno de los tres ensayos descritos anteriormente, arriba (a saber, unión al receptor CRTH2) y, así, por lo tanto, éstos pueden ser de utilidad como antagonistas, en el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados con este receptor, tal como el asma.

En una forma de presentación, la presente invención, se refiere a un procedimiento para el tratamiento y / o la prevención de enfermedades y trastornos, los cuales se encuentran asociados con la modulación de los receptores CRTH2, procedimiento éste, el cual comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva, de un compuesto de la fórmula I, a un ser humano o a un animal. Tales tipos de enfermedades o trastornos, pueden incluir (aunque no de una forma limitativa en cuanto éstos), al asma, a la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), a la rinitis alérgica, a la inflamación alérgica, y a la dermatitis atrópica.

La presente invención, se dirige, también, a la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva, de un compuesto de la fórmula I, en combinación o en asociación con otros fármacos o agentes activos, para el tratamiento de enfermedades y trastornos inflamatorios o alérgicos. En una forma de presentación, la presente invención, se refiere a un procedimiento para el tratamiento y / o la prevención de tales tipos de enfermedades o 5 trastornos, el cual comprende la administración, a un humano o a un animal, simultáneamente, secuencialmente o separadamente, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, y otro fármaco o agente activo (tal como el consistente en otro fármaco o agente antiinflamatorio ó antialérgico). Estos otros fármacos o agentes activos, pueden tener el mismo modo de acción, un modo de acción similar, o un modo de acción completamente diferente. Los otros fármacos o agentes activos apropiados, pueden incluir, aunque no de una 10 forma limitativa en cuanto a éstos, a: los agonistas beta2-adrenérgicos, tales como el albuterol o el salmeterol; los corticosteroides, tales como la dexametasona o la fluticasona; las antihistaminas tales como la loratidina; los antagonistas del leucotrieno, tales como el montelucast o el zafirlucast; las terapias con anticuerpos anti-IgE, tales como el omalizumab; los compuestos anti-infecciones, tales como el ácido fusídico (de una forma particular, para el tratamiento de la dermatitis atópica); anti-fúngicos, tales como el clotrimazol (de una forma particular, para el

15 tratamiento de la dermatitis atópica); los inmunosupresores, tales como el tacrolimo y el pimecrolimo;

otros antagonistas de PGD2, que actúan en otros receptores, tales comos los antagonistas de DP; los inhibidores de fosfodiestearasa del tipo 4, tales como el cilomilast; los fármacos que modulan la producción de citocinas, tales como lo inhibidores de la enzima de conversión del TNF-alfa (TACE); los fármacos que modulan la actividad las citocinas Th2 IL-4 y IL-5, tales como los anticuerpos bloqueantes monoclonales y los receptores solubles; los gama

20 agonistas PPAR tales como la rosiglitazona; y los inhibidores de 5-lipoxigenasa, tales como el zileuton.

Claims (6)

1. REIVINDICACIONES

   1.-Un compuesto de la fórmula I:

   O una sal ó éster de éste, farmacéuticamente aceptable, en donde,

   X, es un enlace directo, oxígeno ó S(O)2; y X, se encuentra enlazada al anillo que contiene Q, mediante la sustitución de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono del anillo;

   Q y W, de una forma independiente la una con respecto a la otra, son átomos de nitrógeno, con la condición de que, cuando Q ó W es nitrógeno, el nitrógeno, se encuentra insustituido.

   R1 es hidrógeno ó metilo;

   R2 y R3, se encuentran enlazadas al anillo que contiene Q, mediante la sustitución de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono del anillo; y R2 y R3, de una forma independiente la una con respecto a la otra, se seleccionan de entre el grupo consistente en:

   (1)

   hidrógeno;

   (2)

   halógeno;

   (3)

   alquilo C1-7, opcionalmente sustituido por halógeno; y

   (4)

   cicloalquilo C1-7, opcionalmente sustituido por alquilo inferior;

   R4 y R5, se encuentran enlazadas al anillo que contiene W, mediante la sustitución de un átomo de hidrógeno del átomo del anillo de carbono; y R4 y R5, de una forma independiente la una con respecto a la otra, se seleccionan de entre el grupo consistente en:

   (1)

   hidrógeno;

   (2)

   hidroxilo;

   (3)

   halógeno;

   (4)

   nitro;

   (5)

   ciano;

   (6)

   alquilo C1-7, opcionalmente sustituido por halógeno;

   (7)

   alcoxi C1-7, opcionalmente sustituido por halógeno;

   (8)

   cicloalcoxi C3-7;

   (9)

   heterocicloalquiloxi inferior;

   (10)

   alcanoilo C1-7;

   (11)

   carbamoilo, alquilaminocarbonilo C1-7, ó dialquilaminocarbonilo C1-7;

   (12)

   alquilcarbonilamino C1-7;

   (13)

   alquilsulfanilo C1-7 ó cicloalquilsulfanilo C3-7

   (14)

   alquilsulfinilo C1-7 ó cicloalquilsulfinilo C3-7r;

   (15)

   alquilsulfonilo C1-7 ó cicloalquilsulfonilo C3-7inferior; y

   (16)

   trimetilsililo; y n, es 1 ó 2. en donde, el término “heterocicloalquilo inferior”, se refiere a una porción de anillo, no aromático, saturado o parcialmente

   insaturado, que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, unidos conjuntamente, para formar una estructura de anillo, en donde, uno, dos o tres átomos del anillo, es un heteroátomo, mientras que, el resto de los átomos del anillo, son átomos de carbono;

   el término “heterocicloalquiloxii inferior”, ser refiere a la porción R-O, en donde, R, es un heterocicloalquilo inferior, de la forma que se ha definido anteriormente, arriba. 2.-Un compuesto de la reivindicación 1, el cual es enantiómero (R). 3.-Un compuesto, según la reivindicación 1 ó 2, en donde, Q y W, son carbono. 4.-Un compuesto, según la reivindicación 1 ó 2, en donde, Q, es nitrógeno y, W, es carbono. 5.-Un compuesto, según la reivindicación 1 ó 2, en donde, W, es nitrógeno y, Q, es carbono.

   de la reivindicación 1, 6.-Un compuesto, según una de las reivindicaciones 1 a 5, en donde, R2 y R3, de una forma independiente la una con respecto a la otra, se seleccionan de entre el grupo consistente en:

   (1)

   hidrógeno;

   (2)

   halógeno y

   (3)

   alquilo C1-7, opcionalmente sustituido por halógeno;

2. 7.-Un compuesto, según una de las reivindicaciones 1 a 6, en donde, R4 y R5, de una forma independiente la una con respecto a la otra, se seleccionan de entre el grupo consistente en:

   (1)

   hidrógeno;

   (2)

   halógeno;

   (3)

   ciano;

   (4)

   alquilo C1-7, opcionalmente sustituido por halógeno,

   (5)

   alcoxi C1-7, opcionalmente sustituido por halógeno, y

   (6)

   alquilsulfonilo C1-7, ó cicloalquilsulfonilo C3-7.

3. 8.-Un compuesto, según una de las reivindicaciones 1 a 6, en donde, R4 y R5, de una forma independiente la una con respecto a la otra, se seleccionan de entre el grupo consistente en:

   (1)

   hidrógeno;

   (2)

   hidroxilo;

   (3)

   fluoro ó cloro;

   (4)

   ciano;

   (5)

   metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec.-butilo, ó tert.-butilo;

   (6)

   difluorometilo ó trifluorometilo;

   (7)

   metoxi, etoxi, isopropoxi ó trifluorometoxi;

   (8)

   metilcarbonilamino;

   (9)

   carbamoilo;

   (10)

   acetilo;

   (11)

   nitro;

   (12)

   trimetilsililo;

   (13)

   metilsulfinilo ó etilsulfinilo; y

   (14)

   metilsulfonilo ó etilsulfonilo.

4. 9.-Un compuesto, según luna de las reivindicaciones 1 a 8, en donde. X es oxígeno, unido a la posición 3, 4 ó 5 del anillo que contiene Q. por lo menos una de las R2 ó R3, se encuentra unida a las posición 5, en el anillo que contiene Q, y por lo menos una de las R4 ó R5, se encuentra unida a la posición 8 ó 10, en el anillo que contiene W.
5. 10.-Un compuesto, según luna de las reivindicaciones 1 a 8, en donde. X es –S(O)2-unido a la posición 3, 4 ó 5 del anillo que contiene Q. por lo menos una de las R2 ó R3, se encuentra unida a las posición 5, en el anillo que contiene Q, y por lo menos una de las R4 ó R5, se encuentra unida a la posición 8 ó 10, en el anillo que contiene W.
6. 11.-Un compuesto, según luna de las reivindicaciones 1 a 8, en donde. X es un enlace directo, unido a la posición 3, 4 ó 5 del anillo que contiene Q. por lo menos una de las R2 ó R3, se encuentra unida a las posición 5, en el anillo que contiene Q, y por lo menos una de las R4 ó R5, se encuentra unida a la posición 8 ó 10, en el anillo que contiene

   W. 12.-Un compuesto, según la reivindicación 1, seleccionado de entre el grupo consistente en: Ácido {(R)-4-[4-(2-Cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}-acético; Ácido [(R)-4-(Bifenil-4-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético; Ácido [4-(4-Fenoxi-bencenosulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético; Ácido [4-(3-Fenoxi-bencenosulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético; Ácido 3-[4-(Bifenil-4-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-propiónico; Ácido {4-[5-Bromo-6-(4-cloro-fenoxi)-piridin-3-sulfonilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}-acético; Ácido {4-[5-Bromo-6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-sulfonilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}-acético; Ácido {4-[5-Bromo-6-(3-cloro-fenoxi)-piridin-3-sulfonilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}-acético; Ácido {4-[5-Bromo-6-(4-ciano-fenoxi)-piridin-3-sulfonilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}-acético; Ácido {4-[5-Bromo-6-(4-metanosulfonil-fenoxi)-piridin-3-sulfonilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}-acético; Ácido [4-(5-Bromo-6-p-toliloxi-piridin-3-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético; Ácido {4-[5-Bromo-6-(4-trifluorometil-fenoxi)-piridin-3-sulfonilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}-acético; Ácido {(R)-4-[5-Bromo-6-(4-cloro-fenoxi)-piridin-3-sulfonilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}-acético; Ácido {(R)-4-[5-Bromo-6-(2-cloro-fenoxi)-piridin-3-sulfonilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}-acético; Ácido {4-[5-Bromo-6-(3,4-difluoro-fenoxi)-piridin-3-sulfonilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}-acético; Ácido 3-{(R)-4-[5-Bromo-6-(2-cloro-fenoxi)-piridin-3-sulfonilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}-propiónico; Ácido 3-{(R)-4-[5-Bromo-6-(4-cloro-fenoxi)-piridin-3-sulfonilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}-propiónico; Ácido {4-[6-(4-Cloro-fenoxi)-5-metil-piridin-3-sulfonilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}-acético; Ácido {4-[6-(4-Fluoro-fenoxi)-piridin-3-sulfonilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}-acético; Ácido {(R)-4-[3-Cloro-4-(2-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}-acético; Ácido {4-[4-(3-Cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}-acético; Ácido {4-[4-(4-Cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}-acético; Ácido [4-(3-Fenoxi-5-trifluorometil-bencenosulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético; Ácido {(R)-4-[2-Cloro-4-(2-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}-acético;

   Ácido {(R)-4-[2-Cloro-5-fluoro-4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}-acético; Ácido 3-{(R)-4-[3-Cloro-4-(2-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}-propiónico; Ácido ((R)-4-{[5-Bromo-6-(4-cloro-fenoxi)-piridin-3-sulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido ((R)-4-{[5-Bromo-6-(2-cloro-fenoxi)-piridin-3-sulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido ((R)-4-{[5-Bromo-6-(3,5-dicloro-fenoxi)-piridin-3-sulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido ((R)-4-{[5-Bromo-6-(2,4-dicloro-fenoxi)-piridin-3-sulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido ((R)-4-{[5-Bromo-6-(2,5-dicloro-fenoxi)-piridin-3-sulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido ((R)-4-{[5-Bromo-6-(2-cloro-4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-sulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acéti

   co; Ácido ((R)-4-{[5-Bromo-6-(2,4-difluoro-fenoxi)-piridin-3-sulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido ((R)-4-{[5-Bromo-6-(3-cloro-fenoxi)-piridin-3-sulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido ((R)-4-{[5-Bromo-6-(4-cloro-2-fluoro-fenoxi)-piridin-3-sulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acét

   ico;

   Ácido ((R)-4-{[5-Bromo-6-(4-cloro-3-fluoro-fenoxi)-piridin-3-sulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido ((R)-4-{[5-Bromo-6-(4-isopropil-fenoxi)-piridin-3-sulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido ((R)-4-{[5-Bromo-6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-sulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido ((R)-4-{[5-Bromo-6-(4-fluoro-2-metoxi-fenoxi)-piridin-3-sulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acé

   tico; Ácido ((R)-4-{[5-Bromo-6-(4-ciano-fenoxi)-piridin-3-sulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido ((R)-4-{[6-(4-Cloro-fenoxi)-5-isopropil-piridin-3-sulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido ((R)-4-{[6-(4-Cloro-fenoxi)-5-(1-metil-ciclopropil)-piridin-3-sulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)

   acético; Ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(2-cloro-fenoxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(3-cloro-fenoxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido ((R)-4-{[2-Cloro-4-(4-clorofenoxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido ((R)-4-{[4-(4-Cloro-fenoxi)-3-trifluorometil-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(2,4-dicloro-fenoxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido ((R)-4-{[4-(4-tert.-Butil-fenoxi)-3-cloro-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido ((R)-4-{[2-Cloro-4-(2,4-dicloro-fenoxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido ((R)-4-{[2-Cloro-4-(2-cloro-4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; ácido ((R)-4-{[2-Cloro-4-(2-cloro-fenoxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(4-cloro-2-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético ácido ((R)-4-{[4-(4-Cloro-fenoxi)-3-fluoro-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido {(R)-4-[(3-Cloro-4-fenoxi-bencenosulfonil)-metil-amino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}-acético; Ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido {(R)-4-[(3-Cloro-4-p-toliloxi-bencenosulfonil)-metil-amino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}-acético; Ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(2-cloro-4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético;

   Ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(4-fluoro-2-metoxi-fenoxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(2-cloro-5-metil-fenoxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético;

   Ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(2,4-dimetil-fenoxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(4-cloro-2-metoxi-fenoxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético;

   Ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(4-cloro-3-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(2,5-difluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido ((R)-4-{[4-(4-Bromo-fenoxi)-3-cloro-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(3-cloro-4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(4-metanosulfonil-fenoxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acé

   tico; Ácido {(R)-4-[(3-Cloro-4-o-toliloxi-bencenosulfonil)-metil-amino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}-acético; Ácido ((R)-4-{[4-(4-Acetilamino-fenoxi)-3-cloro-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(4-trifluorometoxi-fenoxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acé

   tico;

   Ácido ((R)-4-{[2-Cloro-5-fluoro-4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido ((R)-4-{[5-Cloro-2-fluoro-4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acéti

   co; Ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(4-metoxi-fenoxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(2,6-difluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(4-ciano-fenoxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido ((R)-4-{[4-(4-Fluoro-fenoxi)-3-metil-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido ((R)-4-{[4-(4-Carbamoil-fenoxi)-3-cloro-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(2-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido ((R)-4-{[3-Cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenoxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido ((R)-4-{[3,5-Difluoro-4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido ((R)-4-{[3-Bromo-4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido ((R)-4-{[4-(4-Fluoro-fenoxi)-3-trifluorometil-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido ((R)-4-{[5-(4-Fluoro-fenoxi)-3-trifluorometil-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido [4-(4’-Metoxi-bifenil-4-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético; Ácido [4-(4-Piridin-3-il-bencenosulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético; Ácido [4-(4’-Etoxi-bifenil-4-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético; Ácido [4-(2’-Cloro-bifenil-4-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético; [4-(4’-Metoxi-bifenil-3-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético; Ácido [4-(4’-Cloro-bifenil-4-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético; Ácido [4-(4’-Fluoro-bifenil-4-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético;

   Ácido [4-(2-Fluoro-bifenil-4-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético; Ácido [4-(2-Trifluorometil-bifenil-4-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético; Ácido [4-(3’-Metoxi-bifenil-4-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético; Ácido [4-(3’-Ciano-bifenil-4-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético; Ácido [4-(2’-Cloro-bifenil-3-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético; Ácido [(R)-4-(3’-Cloro-bifenil-4-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético; Ácido [4-(3’-Trifluorometoxi-bifenil-4-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético; Ácido [4-(3’-Cloro-4’-fluoro-bifenil-4-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético; Ácido [4-(5-Trifluorometil-bifenil-3-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético; Ácido [4-(2’-Trifluorometil-bifenil-4-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético; Ácido [4-(3’,5’-Dimetil-bifenil-4-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético; Ácido [4-(3’-Hidroxi-bifenil-4-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético; Ácido [4-(3’-Etoxi-bifenil-4-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético; Ácido [4-(3’-Isopropoxi-bifenil-4-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético; Ácido [4-(3’-Acetil-bifenil-4-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético; Ácido [4-(3’-Nitro-bifenil-4-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético; Ácido [4-(3’,5’-Bis-trifluorometil-bifenil-4-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético; Ácido [(R)-4-(3’-Trifluorometil-bifenil-4-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético; Ácido [(R)-4-(3-Trimetilsilanil-bifenil-4-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético; Ácido [(R)-4-(3’-Isopropil-bifenil-4-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético; Ácido [(R)-4-(3’-Metanosulfonil-bifenil-4-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético; Ácido [(R)-4-(3’-Metanosulfinil-bifenil-4-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético; Ácido (R)-3-[4-(bifenil-4-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-propiónico; Ácido 3-[(R)-4-(3’-Trifluorometil-bifenil-4-sulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-propiónico; Ácido {(R)-4-[Metil-(3’-trifluorometil-bifenil-4-sulfonil)-amino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}-acético; Ácido 3-{(R)-4-[Metil-(3’-trifluorometil-bifenil-4-sulfonil)-amino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}-propiónico; Ácido {(R)-4-[(4’-Fluoro-5-trifluorometil-bifenil-3-sulfonil)-metil-amino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}-acético; Ácido ((R)-4-{[3-(4-Cloro-fenilsulfonil)-5-trifluorometil-bencenosulfonil]-metil amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)

   acético;

   Ácido ((R)-4-{Metil-[3-(tolueno-4-sulfonil)-5-trifluorometil-bencenosulfonil]-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)-acético; Ácido 3-((R)-4-{[3-(4-Fluoro-bencenosulfonil)-5-trifluorometil-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol

   1-il)-propiónico;

   Ácido 3-((R)-4-{[3-(4-Cloro-bencenosulfonil)-5-trifluorometil-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol1-il)-propiónico; Ácido 3-((R)-4-{[3-(4-Metoxi-bencenosulfonil)-5-trifluorometil-bencenosulfonil]-metil-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol

   1-il)-propiónico; Ácido 3-((R)-4-{Metil-[3-(tolueno-4-sulfonil)-5-trifluorometil-bencenosulfonil]-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il)propiónico;

   y cualesquiera sales o ésteres de éstos, farmacéuticamente aceptables. 13.-Un compuesto, seleccionado de entre el grupo consistente en: Ácido {4-[3-(5-Metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-bencenosulfonilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il}-acético; Ácido [4-(3-Benzoilamino-bencenosulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il]-acético;

   5 Ácido [(R)-4-(3-Bencenosulfonilamino-bencenosulfonilamino)-4,5,6,7-dihidro-indazol-1-il]-acético; y cualquier sal o éster de éstos, farmacéuticamente aceptables. 14.-Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva, de un compuesto

   según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, y un portador o soporte farmacéuticamente aceptable. 15.-Un compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para su uso como substancias 10 terapéuticamente activas para el tratamiento y / o la profilaxis de enfermedades susceptibles de poderse tratar con antagonistas de receptores de XRTH2.